Противоопухолевые Со скидкой

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. речовина, що діє: оксаліплатин 50,0 мг; лактози моногідрат 450,00 мг. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, 50 мг та 100 мг. По 50 мг і 100 мг скляний флакон, герметично закупорений бромбутилової гумовою пробкою з силікатним наповнювачем і обкатаний алюмінієвим ковпачком з поліпропіленовим диском. Флакони можуть бути покриті прозорим захисним шаром з термозбіжної плівки. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню картонну пачку, на яку додатково можуть бути нанесені захисні наклейки.Опис лікарської формиБіла або майже біла, спресована чи пориста маса чи шматочки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаВсмоктування Фармакокінетика окремих активних похідних не визначена. Нижче наведені фармакокінетичні показники для ультрафільтрованої платини, що є сумішшю всіх незв'язаних, активних і неактивних сполук платини після двогодинної інфузії оксаліплатину в дозі 130 мг/м поверхні тіла кожні 3 тижні протягом 1-5 циклів або в дозі 85 мг/м2 поверхні тіла 2 тижні протягом 1-3 циклів. Узагальнені результати фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті після кількох введень оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла кожні два тижні або у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні три тижні. Доза Максимальна концентрація у плазмі (Сmax), мкг/мл Площа під фармакокінетичною кривою "концентрація-час" (AUC0-48), мкг * год / мл AUC, мкг*год/мл α-період напіввиведення (t1/2α), год β-період напіввиведення (t1/2β), год γ-період напіввиведення (t1/2γ), год Об'єм розподілу (Vss), л Кліренс (CL), л/год 85 мг/м2 Середні показники 0,814 4,190 4,68 0,43 16,80 391 440 17,40 Стандартне відхилення 0,1936 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 мг/м2 Середні показники 1,210 8,200 11,90 0,28 16,30 273 582 10,10 Стандартне відхилення 0,100 2,400 4,60 0,06 2,90 19 261 3,07 Середні значення AUC0-48 та Cmax були визначені на 3-му циклі (85 мг/м2) або на 5-му циклі (130 мг/м2). Середні значення AUC, Vss, CL були визначені на 1-му циклі. Визначення показників кінцевої концентрації Сmах, AUC, AUC0-48, Vss та CL виконано некомпартментним аналізом. Визначення показників t1/2α, t1/2β, t1/2γ виконано компартментним аналізом (комбінація циклів 1-3). Розподіл Наприкінці 2-годинного введення оксаліплатину 15% платини перебувають у системному кровотоку, інші 85% швидко розподіляються по тканинам чи виводяться через нирки. Внаслідок необоротного зв'язування з еритроцитами та альбуміном плазми крові періоди напіввиведення платини у цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів та альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла та кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові (УФП) не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників зазвичай невелика. Метаболізм Біотрансформація in vitro є результатом безферментної деградації. Не виявлено ознак цитохрому Р450-опосередкованого метаболізму ДАЦГ кільця. В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується, і після закінчення 2-годинної інфузії препарату постійний оксаліплатин не визначається в УФП. У системному кровообігу було ідентифіковано кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і диакво-ДАЦГ сполуки платини. Виведення Похідні платини виводяться переважно через нирки, переважно протягом перших 48 годин після введення препарату. До 5-го дня близько 54% ​​всієї дози виявляється у сечі та Особливі групи пацієнтів Ниркова недостатність Вплив порушення функції нирок на розподіл оксаліплатину був вивчений у пацієнтів з різними ступенями ниркової недостатності. Оксаліплатин вводили у дозі 85 мг/м2 у контрольній групі пацієнтам з нормальною функцією нирок (CLcr (кліренс креатиніну) > 80 мл/хв, n=12) та пацієнтам з легкою (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, n=13 ) та середньої (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, n=l 1) ступенями порушення функції нирок, а також у дозі 65 мг/м2 у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок (CLcr Було відзначено збільшення AUC платини, AUC/доза в УФП та зниження загального та ниркового CL та Vss зі збільшенням ступеня вираженості порушення функції нирок, особливо у невеликій групі пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок: точкова оцінка (90% ДІ (довірчий інтервал) ) оцінених середніх відносин залежно від стану функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза склала: 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) та 4, 81 (3,49; 6,64) для пацієнтів з легким, помірним і тяжким ступенем порушення функції нирок, відповідно. Виведення оксаліплатину значно корелювало з кліренсом креатиніну. Загальний кліренс платини в УФП склав 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) та 0,21 (0,15; 0,29), a Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) та 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенями ниркової недостатності, відповідно. Загальний кліренс платини в УФП був, таким чином, знижений на 26% у разі легкої, на 57% у разі помірної та на 79% у разі тяжкого ступеня порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією відповідно. Нирковий кліренс платини в УФП був знижений у пацієнтів з нирковою недостатністю на 30% у разі легкої, на 65% у разі середньої та на 84% у разі тяжкого ступеня порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією. Спостерігалося збільшення t1/2β, платини в УФП при наростанні ступеня порушення функції нирок, переважно у групі тяжкого ступеня ниркової недостатності. Незважаючи на невелику кількість пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, ці дані цікаві, їх необхідно враховувати при призначенні оксаліплатину даній групі пацієнтів.ФармакодинамікаОксаліплатин є протипухлинним препаратом, що відноситься до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ). Оксаліплатин представлений єдиним енантіомером - цис-[оксалато(транс-1-1,2-ДАЦГ)платина].Оксаліплатин виявляє широкий спектр як цитотоксичної дії in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи модель колоректального раку людини. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних стійких до цисплатину культурах клітин. У комбінації з фторурацилом спостерігається синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo. Механізм дії Вивчення механізму дії оксаліплатину підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину, взаємодіючи з дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК) шляхом утворення між- та внутрішньотяжових містків, пригнічують синтез ДНК, що обумовлює цитотоксичність та протипухлинний ефект.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після радикальної резекції первинної пухлини у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом; метастатичний колоректальний рак (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом); метастатичний колоректальний рак (як терапія першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом); рак яєчників (як терапія 2-ї лінії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до оксаліплатину або інших компонентів препарату, а також до інших похідних платини; мієлосупресія (число нейтрофілів периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями на початок першого курсу лікування; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. З обережністю: У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатинінуВагітність та лактаціяВагітність На даний момент немає доступної інформації щодо безпеки застосування оксаліплатину у вагітних жінок. У дослідженнях на тваринах спостерігали репродуктивну токсичність. Застосування препарату Плаксат протипоказане у жінок під час вагітності. Необхідно застосовувати надійні заходи контрацепції під час лікування та після його припинення протягом 4 місяців для жінок та протягом 6 місяців для чоловіків. Період грудного вигодовування Виділення у грудне молоко жінок не було вивчене. Під час лікування препаратом Плаксат годування груддю протипоказане. Фертильність Препарат Плаксат має властивість пригнічувати фертильність.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів, перерахованих нижче, визначалася відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Комбінована терапія оксаліплатином та фторурацилом/кальцію фолінатом Лабораторні та інструментальні дані Дуже часто - підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази, гіпербілірубінемії, підвищення активності лактатдегідрогенази, підвищення маси тіла. Часто – гіперкреатинінемія, зниження маси тіла. Інфекційні та паразитарні захворювання Дуже часто – інфекції; Часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис (включаючи летальні наслідки). Нечасто – Сепсис (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто – анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія. Частота виникнення цих побічних ефектів збільшується при лікуванні оксаліплатином (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацил +/- кальцію фолінат у порівнянні з монотерапією оксаліплатином у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні, наприклад, частота анемії (80 порівняно з 60%), частота нейтропенії (70% порівняно з 15%), частота тромбоцитопенії (80% порівняно з 40%). Тяжка анемія (гемоглобін Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 1000/мкл) виникала з більшою частотою при застосуванні оксаліплатину в комбінації з фторурацилом порівняно з монотерапією оксаліплатином (40% порівняно з Часто - фебрильна нейтропенія (включаючи 3-4 ступінь). Рідко – імуно-алергічні тромбоцитопенії та гемолітична анемія; Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, включаючи летальні наслідки. Порушення з боку травної системи Дуже часто – Нудота, діарея, блювання, запор; Стоматит або мукозит (запалення слизових оболонок); Болі в животі; Часто – диспепсія; Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба; Шлунково-кишкова кровотеча; Кровотеча із прямої кишки; Рідко Коліт, включаючи псевдомембранозний коліт, що викликається Clostridium difficile; панкреатит. З важкими діареєю та/або блюванням може бути пов'язаний розвиток дегідратації, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції тонкого кишечника, порушень функції нирок, особливо при застосуванні комбінації оксаліплатину та фторурацилу. Порушення з боку печінки жовчовивідних шляхів Дуже рідко - Синдром печінкової синусоїдальної обструкції, також відомий як венооклюзійна хвороба печінки або патологічні прояви, пов'язані з цим захворюванням печінки, включаючи пеліозний гепатит, вузлову регенеративну гіперплазію, перисинусоїдальний фіброз, клінічні прояви. трансаміназ у сироватці крові. Порушення з боку нервової системи Дуже часто – гострі нейросенсорні прояви; Дизестезія або парестезія кінцівок та периферична сенсорна нейропатія; Дисгевзія (порушення смакових відчуттів); Головний біль; Часто – запаморочення; Менінгізм; Рідко – Дизартрія; Зникнення глибоких сухожильних рефлексів; Симптом Лермітта; Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Ці симптоми зазвичай виникають наприкінці 2-годинної інфузії оксаліплатину або протягом декількох годин після введення препарату та самостійно зменшуються протягом кількох наступних годин або днів і часто знову виникають у наступних циклах. Вони можуть виникати або посилюватися при дії низьких температур чи холодних предметів. Зазвичай вони виражаються у появі минущої парестезії, дизестезії та гіпестезії. Гострий синдром гортанно-глоточної дизестезії виникає у 1-2% пацієнтів і характеризується суб'єктивними відчуттями дисфагії або задишки/відчуття задухи без будь-яких об'єктивних дихальних розладів (відсутність ціанозу або гіпоксії), або ларингоспазму або бронхоспазму (без стри. Інші симптоми, що іноді зустрічаються, зокрема, порушення функції черепних нервів, як асоціюються з вищепереліченими небажаними явищами, так і зустрічаються ізольовано: птоз; диплопія (двоєння в очах); афонія, дисфонія, захриплість голосу, що іноді описуються як параліч голосових зв'язок; порушення чутливості мови або дизартрію, що іноді описується як афазія; невралгія трійчастого нерва, лицьові болі, біль в очах, зниження гостроти зору, звуження полів зору. Крім цього, спостерігалися такі симптоми: спазм жувальних м'язів, м'язові спазми, мимовільні м'язові скорочення, м'язові посмикування, міоклонус; порушення координації, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги; відчуття здавлення/відчуття тиску/дискомфорт/біль у глотці або грудній клітці. Лімітує токсичністю оксаліплатину є неврологічна токсичність. Вона проявляється у вигляді периферичної сенсорної нейропатії, що характеризується периферичною дизестезією та/або парестезією з розвитком або без розвитку судомних м'язових скорочень, які часто провокуються холодом (85%-95% пацієнтів). Тривалість цих симптомів (вираженість яких зазвичай зменшується між циклами лікування) зростає із збільшенням кількості проведених циклів терапії. Виникнення болю або функціональних порушень, а також їх тривалість є показаннями для корекції дозування або навіть відміни лікування. Ці функціональні порушення, включаючи труднощі під час виконання точних рухів, є наслідками сенсорних порушень. Ризик виникнення функціональних порушень для кумулятивної дози становить приблизно 800 мг/м2 (наприклад, 10 циклів) ≤ 15%. У більшості випадків неврологічні прояви та симптоми зменшуються після припинення лікування. Порушення психіки Часто – депресія; Безсоння; Нечасто – Нервозність. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто – біль у спині; Часто – Артралгія; Біль у кістках. У разі появи такої небажаної реакції слід обстежити пацієнта для виключення гемолізу, оскільки були рідкісні повідомлення щодо його розвитку. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто – Задишка; Кашель; Часто – Ікота; Легенева емболія; Рідко - гостре інтерстиціальне ураження легень, іноді з летальним результатом; легеневий фіброз. Порушення з боку судин Дуже часто - Носова кровотеча; Часто – "Припливи"; Тромбоз глибоких вен; Тромбоемболія; Підвищення артеріального тиску. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Часто – Гематурія; Дизурія; Дуже рідко – гострий канальцевий некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто – ураження шкіри; Часто – алопеція (менше ніж у 5% пацієнтів при монотерапії); Еритематозний висип; Долонно-підошовна еритродизестезія; Підвищена пітливість; Зміни нігтів. Порушення з боку органу зору Рідко - минуще зниження гостроти зору; звуження полів зору, неврит зорового нерва; Минуща втрата зору, оборотна після припинення лікування. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Нечасто – ототоксичність; Рідко – Глухота. Порушення з боку імунної системи Дуже часто - Алергічні реакції, такі як шкірні висипи (зокрема, кропив'янка), кон'юнктивіт, риніт; Часто – анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску, відчуття болю у грудній клітині та анафілактичний шок. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто - підвищена стомлюваність; Лихоманка, озноб (тремтіння) або через розвиток інфекції (з фебрильною нейтропенією або без неї), або, можливо, внаслідок імунологічних механізмів; Астенія; Реакції у місці введення. Повідомлялося про розвиток реакцій у місці введення, включаючи біль, гіпертермію, набряк та тромбоз. Екстравазація (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) може також призводити до виникнення локальних болів та запалення, які можуть бути різко вираженими та призводити до ускладнень, включаючи некроз, особливо коли оксаліплатин вводиться через периферичну вену. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто – анорексія, гіперглікемія, гіпернатріємія. Постмаркетинговий досвід Інфекційні та паразитарні захворювання Частота невідома - септичний шок (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Частота невідома – Гемолітико-уремічний синдром. Порушення з боку нервової системи Частота невідома – Судоми. Порушення з боку серця Частота невідома - Подовження інтервалу QT, яке може призвести до розвитку тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливе з летальним кінцем. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Частота невідома – Ларингоспазм. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Частота невідома - ішемія кишечника (включаючи летальні наслідки); Виразка дванадцятипалої кишки та її потенційні ускладнення, такі як виразкова кровотеча та перфорація виразки (включаючи летальні наслідки). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Частота невідома - Рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки). Комбінована терапія оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом Безпека застосування комбінації оксаліплатину з фторурацилом/кальцію фолінатом (FOLFOX) та бевацизумабом як терапія першої лінії була оцінена у 71 пацієнта з метастатичним колоректальним раком (дослідження TREE). На додаток до небажаних реакцій, очікуваних внаслідок застосування режиму FOLFOX, небажані реакції при комбінації FOLFOX з бевацизумабом включали кровотечі, протеїнурію, погіршення загоєння ран, шлунково-кишкові перфорації, артеріальну гіпертензію. Для більш докладної інформації щодо безпеки застосування бевацизумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиУ пацієнтів, які отримували одноразово дозу 85 мг/м2 оксаліплатину безпосередньо до застосування фторурацилу, не було виявлено змін експозиції фторурацилу. In vitro не спостерігалося значного витіснення оксаліплатину через білки плазми при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранісетроном, паклітакселом і вальпроатом натрію. Фармацевтична несумісність Не слід змішувати розчин препарату з іншими лікарськими засобами в одній ємності, крапельниці чи інфузійній системі. Не змішувати розчин препарату з лужними препаратами або розчинами, зокрема фторурацилом, препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол як допоміжну речовину, та іншими активними речовинами у вигляді солей трометамолу. Лужні препарати та розчини негативно впливають на стабільність оксаліплатину. Не розводити оксаліплатин 0,9 % розчином натрію хлориду або іншими розчинами, що містять хлорид-іон (у тому числі хлориди кальцію, калію та натрію). Не використовувати ін'єкційне обладнання, що містить алюміній.Спосіб застосування та дозиПрепарат Плаксат застосовується лише у дорослих. Режим дозування Ад'ювантна терапія раку ободової кишки III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після радикальної резекції первинної пухлини у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом: внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фо2 6 місяців). Лікування метастатичного колоректального раку (у комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом (до прогресування захворювання або розвитку явищ неприйнятної токсичності). Лікування метастатичного колоректального раку (в якості терапії першої лінії в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні в комбінації з фторурацилом/кальцію фолінатом і бевацизумабом (до прогресування захворювання або розвитку ). Режими дозування фторурацилу, кальцію фолінату та бевацизумабу при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. При застосуванні цієї комбінації інфузія оксаліплатину завжди повинна проводитися після введення бевацизумабу, але передувати введенню фторурацилу. Лікування раку яєчників (як терапія 2-ї лінії): внутрішньовенно по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні в монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Режими дозування інших препаратів при їх комбінації з оксаліплатином див. в інструкціях із застосування цих препаратів. Спосіб застосування Інфузія оксаліплатину завжди повинна передувати введенню фторурацилу. Внутрішньовенна інфузія препарату Плаксат проводиться через інфузійну систему в периферичні вени або через центральний венозний катетер одночасно з внутрішньовенною інфузією кальцію фолінату в 5% розчині декстрози протягом 2-6 годин за допомогою Y-подібної системи для внутрішньовенного введення, підключеної безпосередньо перед місцем. Ці два препарати не можна змішувати в одній інфузійній ємності. Кальція фолінат не повинен містити у своєму складі трометамол як допоміжну речовину і повинен розводитися тільки 5% розчином декстрози і ніколи не повинен розлучатися лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і розчинами хлориду. Розчин оксаліплатину не слід змішувати в одній і тій же інфузійній ємності з іншими препаратами. У разі екстравазації (попадання інфузійного розчину з препаратом у навколишні вену тканини) введення його має бути негайно припинено та розпочато звичайне місцеве симптоматичне лікування. При застосуванні оксаліплатину не потрібна гіпергідратація. Повторне введення оксаліплатину проводять лише при кількості нейтрофілів ≥ 1500/мкл та тромбоцитів ≥ 75000/мкл. Рекомендації щодо корекції режиму введення оксаліплатину Доза, що вводиться, повинна коригуватися залежно від переносимості. У разі гематологічних порушень (кількість нейтрофілів 75000/мкл). До початку лікування та перед кожним наступним циклом повинен проводитися загальний аналіз крові з визначенням кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули та тромбоцитів. При розвитку тяжкого/загрозливого життя діареї, тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів 38,3 °С або стійким підвищенням температури тіла > 38 °С протягом більш ніж 1 години), тяжкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів При виникненні неврологічних симптомів (парестезії, дизестезії – проявів периферичної сенсорної нейропатії) рекомендуються наступні зміни режиму дозування, виходячи з їхньої тривалості виразності: при неврологічних симптомах, що спостерігаються у пацієнта протягом більш ніж 7 днів або за збереження до наступного циклу лікування парестезії без функціональних порушень, подальша доза оксаліплатину повинна бути знижена на 25%; при парестезії з функціональними порушеннями, що зберігається до наступного циклу, введення оксаліплатину має бути припинено; при зменшенні виразності неврологічних симптомів після відміни оксаліплатину можна розглянути питання щодо відновлення лікування. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легким та середнім ступенем тяжкості рекомендована доза препарату Плаксат становить 85 мг/м2. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок потрібне зниження початкової дози оксаліплатину до 65 мг/м2. Пацієнти з порушенням функції печінки Зміни дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки не потрібні. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти похилого віку Профіль безпеки оксаліплатину при комбінації з фторурацилом у пацієнтів віком від 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів до 65 років. Корекції режиму дозування у пацієнтів похилого віку не потрібні. Інструкція з приготування розчину При приготуванні та введенні препарату Плаксат не можна використовувати голки та інше обладнання, що містять алюміній. Для розведення препарату слід використовувати лише рекомендовані розчинники. Не розводити 0,9% розчином натрію хлориду і не змішувати з іншими лужними розчинами або розчинами натрію хлориду і хлоридсодержащими розчинами. Відновлений розчин Для відновлення розчину використовують виключно воду для ін'єкцій або 5% розчин декстрози: Дозування оксаліплатину – 50 мг. Кількість розчинника – 10 мл. Концентрація отриманого розчину – 5 мг/мл. Відновлений розчин повинен бути одразу розведений 5% розчином декстрози. Готовий розчин для інфузій Необхідну кількість відновленого розчину розводять у 250-500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації оксаліплатину не менше ніж 0,2 мг/мл. Плаксат у вигляді розчину для інфузій рекомендується ввести відразу після приготування. Якщо розчин не був введений відразу після приготування, його можна зберігати протягом 24 годин при температурі від +2 °С до +8 °С. Розчин із ознаками випадання осаду підлягає знищенню. Вводити пацієнту можна лише прозорий розчин. Не можна вводити відновлений розчин без подальшого розведення.ПередозуванняСимптоми При передозуванні посилюються дозозалежні побічні ефекти. Алергічні реакції, описані в розділі Побічна дія, не залежать від дози Плаксату. Лікування Антидот до оксаліплатину невідомий. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та суворий контроль гематологічних показників. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиОксаліплатин слід застосовувати лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях, введення препарату Плаксат слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Препарат Плаксат не можна вводити внутрішньочеревно, тому що при такому введенні може розвинутись кровотеча в черевну порожнину. При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки розвитку ішемії кишечника, включаючи летальні наслідки, сепсису, нейтропенічного сепсису, септичного шоку, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, виразки дванадцятипалої кишки та її потенційних ускладнень (виразкова кровотеча, перфорація). У цьому випадку слід припинити застосування препарату Плаксат та провести відповідні лікувальні заходи. Гемолітико-уремічний синдром Гемолітико-уремічний синдром є життєзагрозною побічною дією. Застосування препарату Плаксат має бути припинено з появою перших симптомів мікроангіопатичної гемолітичної анемії (швидке зниження гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення концентрації білірубіну, креатиніну, азоту, сечовини, активності лактатдегідрогенази у сироватці). Ниркова недостатність, що при цьому розвивається, може бути незворотною після припинення терапії і може вимагати застосування діалізу. Подовження інтервалу QT При застосуванні оксаліплатину можливий розвиток подовження інтервалу QT, який може призвести до виникнення тяжких шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует", можливо з летальним кінцем. У пацієнтів, в анамнезі яких відзначалося подовження інтервалу QT або пацієнтів з факторами, що спричиняють подовження інтервалу QT (наприклад, при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT, при електролітних порушеннях, таких як гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпомагніємія) препарат Плакс . При розвитку подовження інтервалу QT лікування препаратом Плаксат слід припинити. Рабдоміоліз При застосуванні оксаліплатину відзначався розвиток рабдоміолізу, включаючи летальні наслідки. У разі появи болю в м'язах та набряку в поєднанні зі слабкістю, лихоманкою або потемнінням сечі лікування препаратом має бути припинено. Якщо діагноз рабдоміоліз підтвердився, повинні бути проведені відповідні лікувальні заходи. При цьому, рекомендується бути обережними при одночасному призначенні з препаратом Плаксат лікарських препаратів, які можуть викликати розвиток рабдоміолізу. Порушення функції нирок У пацієнтів з порушенням функції нирок необхідно проводити ретельний контроль на предмет виникнення небажаних реакцій та коригувати дозу відповідно до токсичності та ступеня порушення (див. розділ Спосіб застосування та дози). Реакції підвищеної чутливості У разі розвитку реакції анафілактичного типу на оксаліплатин, інфузію слід негайно припинити та розпочати відповідну симптоматичну терапію. Повторне запровадження оксаліплатину для таких пацієнтів протипоказане. Повідомлення про перехресні реакції, іноді смертельні, надходили при застосуванні всіх сполук платини. При екстравазації оксаліплатину введення має бути негайно припинено та призначено стандартне місцеве симптоматичне лікування. Неврологічна токсичність Неврологічна токсичність оксаліплатину повинна ретельно відстежуватися, особливо якщо він вводиться з іншими препаратами, що мають специфічну неврологічну токсичність. Неврологічне обстеження слід проводити перед кожним введенням та через певні проміжки часу надалі. Ларингофарингеальна дизестезія Якщо у пацієнта виникла гостра ларингофарингеальна дизестезія під час 2-годинної або протягом декількох годин після неї, тривалість наступної інфузії оксаліплатину повинна становити 6 годин. Неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія) У разі прояву неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) залежно від тривалості та тяжкості цих симптомів рекомендується наступна корекція дози: Якщо симптоми тривають більше 7 днів і завдають занепокоєння, наступна доза оксаліплатину повинна бути знижена з 85 мг до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при застосуванні у вигляді ад'ювантної терапії). Якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, подальша доза оксаліплатину повинна бути знижена з 85 мг до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при застосуванні у вигляді ад'ювантної терапії). Якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, оксаліплатин слід скасувати. Якщо ці симптоми нормалізуються після припинення лікування оксапіплатином, може бути розглянуто поновлення лікування. Пацієнти повинні бути поінформовані про можливість розвитку стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Помірні локалізовані парестезії або парестезії, що ускладнюють функціональну активність, можуть зберігатися до 3 років після припинення ад'ювантного лікування. Синдром задньої оборотної лейкоенцефапопатії (СЗОЛ) Були описані випадки виникнення синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ, також відомий як синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ)) у пацієнтів, які отримують оксаліплатин під час проведення комбінованої хіміотерапії. СЗОЛ є рідкісним, оборотним, швидко розвивається неврологічним станом, який може включати судоми, підвищення артеріального тиску, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові та неврологічні порушення. Діагноз СЗОЛ заснований на візуалізаційних дослідженнях головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансна томографія). Нудота, блювання, діарея, зневоднення, гематологічні зміни Шлунково-кишкова непрохідність, що виявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує профілактичної та/або протиблювотної терапії з метою лікування небажаних явищ. Дегідратація, кишкова непрохідність, у тому числі паралітична, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ниркова недостатність можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні оксаліплатину у комбінації з фторурацилом. При виникненні гематологічної токсичності (число нейтрофілів Пацієнти повинні бути детально проінформовані про ризик виникнення діареї та/або блювоти, мукозиту та/або стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та фторурацилу, таким чином, вони можуть негайно зв'язатися з лікарем для початку відповідного лікування. При появі мукозиту та/або стоматиту з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування необхідно відкласти до відновлення мукозиту та/або стоматиту до 1 стадії або менше та/або до досягнення числа нейтрофілів > 1,5 х 109/л. При комбінації оксаліплатину з фторурацилом (і кальцію фолінат або без нього) необхідно використовувати звичайні схеми корекції дози для токсичності, асоційованої із застосуванням фторурацилу. При діареї 4 ступеня, нейтропенії 3-4 ступеня (число нейтрофілів Порушення з боку дихальної системи При появі респіраторних симптомів невідомої етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, хрипи або видимі на рентгенограмі легеневі інфільтрати, слід припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту. Гепатит У разі змінених результатів функціональних проб печінки або портальної гіпертензії, не пов'язаної очевидно з печінковими метастазами, слід враховувати ймовірність дуже рідкісних випадків судинних розладів печінки, викликаних оксаліплатином. Вплив на фертильність У доклінічних дослідженнях оксаліплатину спостерігалися генотоксичні ефекти. Тому пацієнтам чоловічої статі, які отримували оксаліплатин, рекомендується застосовувати надійні методи контрацепції під час і не менше 6 місяців після лікування, а також рекомендовано отримати консультацію з консервації сперми до початку лікування, оскільки оксаліплатин може мати пригнічуючий, іноді необоротний вплив на гонади. Жінки репродуктивного віку мають застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не вивчалася. Однак застосування оксаліплатину збільшує ризик виникнення запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, що впливають на ходу та рівновагу, що впливає на здатність керувати автомобілем або механізмами, що рухаються. Зорові порушення, зокрема, короткочасна втрата зору (зворотна після припинення лікування) можуть вплинути на здатність пацієнта керувати автомобілем і використовувати механізми. Тому пацієнти повинні бути попереджені про потенційний вплив цих ускладнень на здатність керувати автомобілем або механізмами, що рухаються.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: Фактор некрозу пухлин-тимозин альфа 1 рекомбінантний – 100 000 ОД; Допоміжні речовини: маніт (манітол), натрію хлорид, натрію фосфат дигідрат (натрію фосфат однозаміщений 2-водний), натрію фосфат додекагідрат (натрію фосфат двозаміщений 12-водний). По 100000 ОД активної речовини на 1 флакон. По 1, 5, 10 або 20 флаконів препарату з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону або по 1, 5, 10 або 20 флаконів препарату в контурній комірковій упаковці або в касетній контурній упаковці з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиПрепарат є пухкою або пористою масою білого кольору, гігроскопічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакодинамікаРЕФНОТ® має пряму протипухлинну дію in vitro та in vivo на різних лініях пухлинних клітин. За спектром цитотоксичної та цитостатичної дії на пухлинні клітини препарат відповідає фактору некрозу пухлин α (ФНП) людини, проте РЕФНОТ® має більш ніж у 100 разів меншу загальну токсичність, ніж ФНП. Механізм протипухлинної дії РЕФНОТ® in vivo включає кілька шляхів, якими препарат знищує пухлину або зупиняє її ріст: безпосередній вплив білка фактор некрозу пухлин-тимозин альфа 1 (ФНП-Т) на пухлинну клітину-мішень через відповідні рецептори на її поверхні, внаслідок чого відбувається апоптоз клітини (цитотоксична дія) або арешт клітинного циклу (цитостатична дія). У разі останньої події клітина стає більш диференційованою та експресує ряд антигенів; каскад хімічних реакцій, що включає активацію коагуляційної системи крові та місцевих запальних реакцій, зумовлених РЕФНОТ®-активованими клітинами ендотелію та лімфоцитами і що веде до "геморагічного" некрозу пухлин; блокування ангіогенезу, що призводить до зменшення проростання новими судинами швидкої пухлини і, як наслідок, до зниження кровопостачання аж до некрозу центру пухлини; вплив клітин імунної системи, цитотоксичність яких виявилася тісно пов'язана з наявністю молекул ФНП-Т на їх поверхні або процес дозрівання/активації цих клітин пов'язаний з відповіддю на ФНП-Т. Комбінації РЕФНОТу® з α2- або γ-інтерферонами мають синергічний цитотоксичний ефект. РЕФНОТ® посилює противірусну активність рекомбінантного інтерферону гама у 100-1000 разів (проти вірусу везикулярного стоматиту). РЕФНОТ® збільшує ефективність хіміопрепаратів: актиноміцину Д, цитозару, доксорубіцину проти пухлинних клітин слабо чутливих до них, ліквідуючи цю резистентність. Це дозволяє розглядати Рефнот як модифікатор протипухлинної дії хімічних цитостатиків у випадках множинної лікарської стійкості пухлинних клітин. РЕФНОТ не надає цитотоксичної дії на нормальні клітини, і у високих концентраціях in vitro стимулює проліферацію клітин селезінки та лімфатичних вузлів. Підсилює продукцію антитіл на Т-залежні антигени, надає стимулюючий вплив на цитотоксичну дію природних кілерних клітин протипухлинних клітин, надає стимулюючий вплив на фагоцитоз, посилює експресію антигенів ГКГС І класу Н-2К, CD-4 та CD-8, будучи фактором диференціювання хелперів та Т-кілерів.Показання до застосуванняРак молочної залози у комплексній терапії з хіміопрепаратами. Як імуномодулятор при меланомі в дисемінованій стадії захворювання.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до фактору некрозу пухлин-тимозин альфа 1 рекомбінантний або до будь-якого іншого складового компонента препарату. Вагітність та період годування груддю.Побічна діяЗазначається індивідуальна чутливість до препарату. У деяких пацієнтів РЕФНОТ викликає короткочасне (до декількох годин) підвищення температури на 1-2 °С, озноб. Побічні ефекти знімаються додатковим прийомом індометацину або ібупрофену, які не впливають на цитотоксичну дію препарату.Спосіб застосування та дозиДля лікування раку молочної залози у комбінації із хіміотерапією середня добова доза препарату становить 200 000 ОД. Вводять препарат підшкірно у день хіміотерапії (за 30 хвилин) та протягом 4-х днів після хіміотерапії 1 раз на добу. Як імуномодулятор при меланомі в дисемінованій стадії захворювання препарат Рефнот® вводиться підшкірно в дозі 100 000 ОД 1 раз на день, п'ять разів на тиждень (потім 2 дні перерва) або в дозі 400 000 ОД 1 раз на добу, 3 рази на тиждень ( через день) протягом 2-4 тижнів до хіміотерапії. Можливе введення препарату підшкірно у дозі 400 000 ОД в одне або кілька місць, місця проведення ін'єкцій рекомендується чергувати. При застосуванні без подальшої хіміотерапії препарат Рефнот вводиться підшкірно в дозі 100 000 ОД 1 раз на день, п'ять разів на тиждень (потім 2 дні перерва) протягом 4 тижнів. За відсутності прогресування хвороби введення препарату може бути продовжено. Безпосередньо перед застосуванням вміст флакона розчиняють у 1 мл води для ін'єкцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПорошок - 1 фл. Активна речовина: бендамустину гідрохлорид 100 мг. допоміжні речовини: маннітол – 120 мг. 220 мг – флакони з коричневого скла об'ємом 60 мл (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиПорошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій; білого кольору, ліофілізований, мікрокристалічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб з біфункціональною алкілуючої активністю. Механізм дії переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової та дволанцюжкової ДНК внаслідок алкілування. Внаслідок цього порушується матрична функція ДНК та її синтез. Існують також дані про те, що бендамустин має додаткові антиметаболічні властивості (ефект пуринового аналога). Антинеопластичний ефект бендамустину був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирковоклітинна. мозку) та in vivo – на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз та дрібноклітинний рак легені). Показано відсутність або присутність лише в незначній мірі перехресної резистентності у пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості. Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яка, порівняно з іншими алкілуючі засоби, триває довше (наприклад, була виявлена ​​тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючі засоби, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином та антрациклінами або алкілатами.ФармакокінетикаПісля одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м2 поверхні тіла T1/2; в бета-фазі становить 28.3 хв. Vd ;при 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії становить 19.3 л, при подальшому систематичному введенні та досягненні рівноважної концентрації Vd ;становить від 15.8 до 20.5 л. У системному кровотоку бендамустин активно зв'язується з білками плазми (> 95%), головним чином з альбуміном. Здатність бендамустину до зв'язування з білками плазми не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів старше 70 років і при пізніх стадіях пухлин. Бендамустин метаболізується переважно в печінці головним чином шляхом гідролізу з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. В утворенні гамма-гідроксибендамустину (М3) та N-десметилбендамустину (М4) у печінці задіяний ізофермент СYР1А2 цитохрому Р450. In vitro бендамустин не інгібує СУР1А4, СУР2С9/10, СУР2D6, СУР2Е1 і СУР3А4. Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 суб'єктам у дозі 120 мг/м2; поверхні тіла склало 639.4 мл/хв. Близько 20% дози препарату екскретувалося нирками протягом 24 год. Кількість екскретованого з нирками незміненого бендамустину та його метаболітів розташовується в порядку зменшення наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин. З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти. При 30-70% пухлинному ураженні печінки та незначно зниженій функції печінки (сироватковий білірубін <1.2 мг/дл), фармакокінетика не мала значних відмінностей від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок щодо Cmax , Tmax, AUC, T1/2 , Vd; і виведення. Фармакокінетичні параметри у пацієнтів із КК > 10 мл/хв, зокрема. які перебувають на діалізі, не відрізнялися істотно від таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок щодо C max , Tmax, AUC, T1/2β, Vd ;і виведення. У осіб старше 18 і молодших 84 років фармакокінетичні параметри суттєво не відрізнялися.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняХронічний лімфоцитарний лейкоз (ефективність застосування в терапії першої лінії порівняно з іншими хіміопрепаратами, крім хлорамбуцилу, не була встановлена). Індолентні неходжкінські лімфоми в монотерапії у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування на фоні або протягом 6 місяців після закінчення терапії з включенням ритуксимабу та в комбінованій терапії як терапія 1-ї лінії.Протипоказання до застосуванняПомірна та виражена печінкова недостатність, жовтяниця, кількість нейтрофілів менше 1500/мкл та/або тромбоцитів менше 75 000/мкл, хірургічні втручання менш ніж за 30 днів до початку терапії, інфекції, що особливо супроводжуються лейкоцитопенією, дитячий вік, вагітність вигодовування), підвищена чутливість до бендамустину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Бендамустин має тератогенну та мутагенну дію. Пацієнтам на фоні терапії та як мінімум протягом 6 місяців після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням бендамустину. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія; часто – кровотечі; дуже рідко – гемоліз. З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, запалення слизових оболонок ШКТ, біль у животі, диспепсія; часто – діарея, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, концентрації білірубіну; дуже рідко – геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча. З боку серцево-судинної системи: часто - аритмія, тахікардія, зниження АТ; нечасто – випіт у порожнині перикарда; рідко – гостра судинна недостатність; дуже рідко – інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність, флебіт. З боку дихальної системи: часто - порушення функції дихання, кашель, задишка, свистяче дихання, назофарингіт; дуже рідко – фіброз легень, первинна атипова пневмонія. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, безсоння; часто – порушення смаку, тривожність, депресія; рідко – підвищена сонливість, афонія; дуже рідко – парестезії, периферична сенсорна невропатія, антихолінергічний синдром, атаксія, енцефаліт. Дерматологічні реакції: дуже часто - алопеція; часто – шкірний висип, свербіж шкіри, сухість шкіри, підвищена нічна пітливість, гіпергідроз; дуже рідко – еритема, дерматит, свербіж, макуло-папульозний висип. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – біль у спині; часто – артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках. Алергічні реакції: часто - реакції гіперчутливості (алергічний дерматит, кропив'янка); рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції; дуже рідко – анафілактичний шок. З боку статевої системи: часто - аменорея; дуже рідко – безпліддя. Місцеві реакції: часто - біль у місці ін'єкції, еритема; рідко – некроз оточуючих тканин. Інші: дуже часто – підвищення температури тіла, озноб, посилення болю, слабкість, підвищена втома, зниження маси тіла, дегідратація, приєднання вторинних інфекцій, гіперурикемія; часто – периферичні набряки, гіпокаліємія; рідко – сепсис; дуже рідко – синдром лізису пухлини. При аналізі даних безпеки залежно від статі чи раси був виявлено клінічно значимих відмінностей.Взаємодія з лікарськими засобамиАктивні метаболіти бендамустину, гамма-гідроксибендамустин (М3) та N-десметил-бендамустин (М4) утворюються під дією CYP1A2. Інгібітори CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин) потенційно можуть збільшити концентрацію бендамустину та зменшити концентрацію активних метаболітів у плазмі крові. Індуктори CYP1A2 (наприклад, омепразол, куріння) потенційно можуть зменшити плазмові концентрації бендамустину та збільшити концентрацію його активних метаболітів у плазмі крові. Потрібна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів або індукторів CYP1A2 або розглянути можливість альтернативного лікування. Бендамустин у комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами посилює ефект пригнічення кісткового мозку та токсичні властивості. Як і інші цитостатики, бендамустин пригнічує вироблення антитіл, посилюючи ризик інфекції при вакцинації.Спосіб застосування та дозиВводять внутрішньовенно. Дозу встановлюють індивідуально, залежно від показань.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю при порушеннях функції нирок. Пацієнти з наявністю в анамнезі серйозних кардіологічних захворювань (інфаркт міокарда, епізоди ішемії, аритмія) потребують ретельного моніторингу водно-електролітного балансу, особливо калію, та контролю ЕКГ у процесі терапії бендамустином. Лікування бендамустином слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. На тлі терапії слід регулярно, як мінімум 1 раз на тиждень контролювати показники периферичної крові та показники активності печінкових ферментів. Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14-20 день, відновлення - через 3-5 тижнів. При використанні бендамустину відмічено зміну функції нирок, тому під час лікування необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок. При попаданні на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПорошок - 1 фл. Активна речовина: бендамустину гідрохлорид 25 мг. допоміжні речовини: маннітол – 30 мг. 25 мг – флакони з коричневого скла об'ємом (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиПорошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій; білого кольору, ліофілізований, мікрокристалічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб з біфункціональною алкілуючої активністю. Механізм дії переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової та дволанцюжкової ДНК внаслідок алкілування. Внаслідок цього порушується матрична функція ДНК та її синтез. Існують також дані про те, що бендамустин має додаткові антиметаболічні властивості (ефект пуринового аналога). Антинеопластичний ефект бендамустину був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирковоклітинна. мозку) та in vivo – на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз та дрібноклітинний рак легені). Показано відсутність або присутність лише в незначній мірі перехресної резистентності у пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості. Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яка, порівняно з іншими алкілуючі засоби, триває довше (наприклад, була виявлена ​​тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючі засоби, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином та антрациклінами або алкілатами.ФармакокінетикаПісля одноразової 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м2 поверхні тіла T1/2; в бета-фазі становить 28.3 хв. Vd ;при 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії становить 19.3 л, при подальшому систематичному введенні та досягненні рівноважної концентрації Vd ;становить від 15.8 до 20.5 л. У системному кровотоку бендамустин активно зв'язується з білками плазми (> 95%), головним чином з альбуміном. Здатність бендамустину до зв'язування з білками плазми не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів старше 70 років і при пізніх стадіях пухлин. Бендамустин метаболізується переважно в печінці головним чином шляхом гідролізу з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. В утворенні гамма-гідроксибендамустину (М3) та N-десметилбендамустину (М4) у печінці задіяний ізофермент СYР1А2 цитохрому Р450. In vitro бендамустин не інгібує СУР1А4, СУР2С9/10, СУР2D6, СУР2Е1 і СУР3А4. Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 суб'єктам у дозі 120 мг/м2; поверхні тіла склало 639.4 мл/хв. Близько 20% дози препарату екскретувалося нирками протягом 24 год. Кількість екскретованого з нирками незміненого бендамустину та його метаболітів розташовується в порядку зменшення наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин. З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти. При 30-70% пухлинному ураженні печінки та незначно зниженій функції печінки (сироватковий білірубін <1.2 мг/дл), фармакокінетика не мала значних відмінностей від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок щодо Cmax , Tmax, AUC, T1/2 , Vd; і виведення. Фармакокінетичні параметри у пацієнтів із КК > 10 мл/хв, зокрема. які перебувають на діалізі, не відрізнялися істотно від таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок щодо C max , Tmax, AUC, T1/2β, Vd ;і виведення. У осіб старше 18 і молодших 84 років фармакокінетичні параметри суттєво не відрізнялися.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняХронічний лімфоцитарний лейкоз (ефективність застосування в терапії першої лінії порівняно з іншими хіміопрепаратами, крім хлорамбуцилу, не була встановлена). Індолентні неходжкінські лімфоми в монотерапії у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування на фоні або протягом 6 місяців після закінчення терапії з включенням ритуксимабу та в комбінованій терапії як терапія 1-ї лінії.Протипоказання до застосуванняПомірна та виражена печінкова недостатність, жовтяниця, кількість нейтрофілів менше 1500/мкл та/або тромбоцитів менше 75 000/мкл, хірургічні втручання менш ніж за 30 днів до початку терапії, інфекції, що особливо супроводжуються лейкоцитопенією, дитячий вік, вагітність вигодовування), підвищена чутливість до бендамустину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Бендамустин має тератогенну та мутагенну дію. Пацієнтам на фоні терапії та як мінімум протягом 6 місяців після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик безпліддя, зумовлений застосуванням бендамустину. Застосування у дітей Протипоказаний у дитячому віці.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія; часто – кровотечі; дуже рідко – гемоліз. З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, запалення слизових оболонок ШКТ, біль у животі, диспепсія; часто – діарея, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, концентрації білірубіну; дуже рідко – геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча. З боку серцево-судинної системи: часто - аритмія, тахікардія, зниження АТ; нечасто – випіт у порожнині перикарда; рідко – гостра судинна недостатність; дуже рідко – інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність, флебіт. З боку дихальної системи: часто - порушення функції дихання, кашель, задишка, свистяче дихання, назофарингіт; дуже рідко – фіброз легень, первинна атипова пневмонія. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, безсоння; часто – порушення смаку, тривожність, депресія; рідко – підвищена сонливість, афонія; дуже рідко – парестезії, периферична сенсорна невропатія, антихолінергічний синдром, атаксія, енцефаліт. Дерматологічні реакції: дуже часто - алопеція; часто – шкірний висип, свербіж шкіри, сухість шкіри, підвищена нічна пітливість, гіпергідроз; дуже рідко – еритема, дерматит, свербіж, макуло-папульозний висип. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – біль у спині; часто – артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках. Алергічні реакції: часто - реакції гіперчутливості (алергічний дерматит, кропив'янка); рідко – анафілактичні/анафілактоїдні реакції; дуже рідко – анафілактичний шок. З боку статевої системи: часто - аменорея; дуже рідко – безпліддя. Місцеві реакції: часто - біль у місці ін'єкції, еритема; рідко – некроз оточуючих тканин. Інші: дуже часто – підвищення температури тіла, озноб, посилення болю, слабкість, підвищена втома, зниження маси тіла, дегідратація, приєднання вторинних інфекцій, гіперурикемія; часто – периферичні набряки, гіпокаліємія; рідко – сепсис; дуже рідко – синдром лізису пухлини. При аналізі даних безпеки залежно від статі чи раси був виявлено клінічно значимих відмінностей.Взаємодія з лікарськими засобамиАктивні метаболіти бендамустину, гамма-гідроксибендамустин (М3) та N-десметил-бендамустин (М4) утворюються під дією CYP1A2. Інгібітори CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин) потенційно можуть збільшити концентрацію бендамустину та зменшити концентрацію активних метаболітів у плазмі крові. Індуктори CYP1A2 (наприклад, омепразол, куріння) потенційно можуть зменшити плазмові концентрації бендамустину та збільшити концентрацію його активних метаболітів у плазмі крові. Потрібна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів або індукторів CYP1A2 або розглянути можливість альтернативного лікування. Бендамустин у комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами посилює ефект пригнічення кісткового мозку та токсичні властивості. Як і інші цитостатики, бендамустин пригнічує вироблення антитіл, посилюючи ризик інфекції при вакцинації.Спосіб застосування та дозиВводять внутрішньовенно. Дозу встановлюють індивідуально, залежно від показань.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю при порушеннях функції нирок. Пацієнти з наявністю в анамнезі серйозних кардіологічних захворювань (інфаркт міокарда, епізоди ішемії, аритмія) потребують ретельного моніторингу водно-електролітного балансу, особливо калію, та контролю ЕКГ у процесі терапії бендамустином. Лікування бендамустином слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. На тлі терапії слід регулярно, як мінімум 1 раз на тиждень контролювати показники периферичної крові та показники активності печінкових ферментів. Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14-20 день, відновлення - через 3-5 тижнів. При використанні бендамустину відмічено зміну функції нирок, тому під час лікування необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок. При попаданні на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: гідразину сульфат (Сегідрин®) – 60 мг; Допоміжні речовини ядра: кальцію гідрофосфат – 304 мг, повідон К-17 – 24 мг, магнію стеарат – 4 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 8 мг; Допоміжні речовини: Опадрай - 6,0 мг (гіпромелоза - 84,1%, тріацетин - 8,4%, тальк - 7,5%); Допоміжні речовини оболонки: Акриліз - 12,7 мг (сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату 1:1 - 66,0%, тальк - 16,5%, барвник заліза оксид червоний (заліза [III] оксид) (Е172) - 10,7 %, алюмінієвий лак на основі барвника алюру червоний (Е129) – 2,3%, титану діоксид – 1,3%, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 1,0%, натрію гідрокарбонат – 1,0%, алюмінієвий лак на основі барвника індиго кармін (Е132) – 0,7%, лаурилсульфат – 0,5%), тріацетин – 1,3 мг. По 10 таблеток у контурній осередковій упаковці з полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої друкованої лакованої; По 50 таблеток у полімерних банках з амортизатором або без кришки. По 5 блістерів або 1 баночка разом з інструкцією для медичного застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою червоно-коричневого кольору, круглі, двоопуклі. На зламі білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВміст препарату Сегідрин у крові пацієнтів досягає максимуму через 2 години після прийому 60 мг (1 таблетка); через добу в сироватці крові все ще визначаються невеликі його кількості. При заборі крові через 9 годин після закінчення 30-денного курсу лікування у різних пацієнтів виявляється від 0 до 89 нг/мл Сегідрину®. Вивчення фармакокінетики Сегідрину було виконано також на безпородних інтактних щурах і тварин з саркомою 45. Препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту; очищення від нього крові закінчується до 25-28-ї години після внутрішньошлункового введення в дозі 100 мг/кг. Максимальна концентрація препарату в крові інтактних тварин настає приблизно через 50 хвилин після введення, у пухлини (саркома 45) – через 3 години. Зареєстровано підвищене у 3-5 разів накопичення препарату у печінці, нирках та легенях у порівнянні з кров'ю, але не у пухлини; очищення інтактних органів здорових тварин та пухлини закінчується до кінця 4-х діб. Виведення препарату із сечею у здорових тварин триває до 3 діб та становить приблизно 50% від введеної кількості; у пухлини виведення препарату закінчується між першою та другою добою, причому виводиться лише 25% препарату. Об'єм розподілу препарату у інтактних щурів становить 14 мл, за наявності пухлини – 29,4 мл. Пухлини схильні до кумуляції препарату Сегідрин. Препарат Сегідрин в організмі окислюється, а його неруйнована частина виділяється із сечею, частково в ацетильованій формі (у щурів та кролів).ФармакодинамікаПрепарат Сегідрин пригнічує ріст пухлин, впливає на ряд біохімічних показників: інгібує моноамінооксидазну активність, знижує проникність мембран клітин та біомембран субклітинних структур, є інгібітором метаболізму ксенобіотиків. Препарат Сегідрин® має симптоматичну лікувальну дію при злоякісних новоутвореннях у стадіях, що далеко зайшли. Препарат Сегідрин не володіє мієлодепресивними та іншими побічними діями, характерними для багатьох інших протипухлинних препаратів.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування місцевопоширених та дисемінованих форм злоякісних новоутворень. При цьому препарат Сегідрин надає виражену симптоматичну дію: зниження або усунення больового синдрому (аж до відмови від наркотиків), відчуття слабкості, явищ дихальної недостатності (задишки), кашлю, гарячки, поліпшення апетиту, підвищення рухової активності. Препарат Сегідрин® призначають хворим на злоякісні новоутворення в далеко зайшлих стадіях (в т.ч. у претермінальній фазі процесу).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідразину сульфату та інших допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування препарату з усіма видами алкоголю та барбітуратами. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік (у зв'язку із відсутністю досвіду застосування). З обережністю: При виражених порушеннях функції печінки та нирок препарат призначають пацієнтам з обережністю. Застосування препарату при жовтяниці, викликаної метастазами в печінку (особливо обтураційної), не протипоказане.Вагітність та лактаціяБезпека застосування препарату Сегідрин при вагітності та в період грудного вигодовування не вивчена, тому препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяМожливі диспептичні явища (нудота, блювання, відрижка), що швидко проходять при зниженні дози або короткочасній (дво-, триденній) перерві в лікуванні. Рідкісні ускладнення - безсоння, загальне збудження, не різко виражені і минущі явища поліневриту. При диспептичних явищах призначають внутрішньо в'яжучі та протизапальні засоби (настій ромашки, ромазулан, вікаліну), спазмолітики та антиеметики. При нейротоксичних ефектах доцільно застосування піридоксину гідрохлориду (5% розчин вітаміну В6 по 1 мл внутрішньом'язово 1-2 рази на день), тіаміну хлориду (вітаміну В1), полівітамінних препаратів внутрішньо та внутрішньовенного введення 20-40% розчину декстрози (глюкози).Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасний прийом препарату Сегідрин з барбітуратами, етанолом, транквілізаторами, антипсихотичними лікарськими препаратами (нейролептиками) може призвести до різкого посилення токсичності препарату Сегідрин. В експериментах на лабораторних тваринах, у разі попереднього прийому препарату Сегідрин®, ефективність лікування багатьма протипухлинними препаратами збільшується (виняток - циклофосфамід).Спосіб застосування та дозиПрепарат Сегідрин призначають внутрішньо за 1-2 години до або через 1-2 години після їди або прийому інших препаратів. Дорослі приймають препарат по 1 таблетці 3 десь у день. Курсова доза – 100 таблеток. При незадовільній переносимості добову дозу знижують до 2 таблеток на день. Доза препарату на курс лікування може не змінюватися. Повторний курс лікування препаратом Сегідрин проводиться з інтервалом не менше 14 днів. Кількість курсів не обмежується, при цьому інтервали між курсами збільшуються на 1-2 тижні.ПередозуванняВипадків передозування препарату Сегідрин не описано.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Сегідрин слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Необхідно виключити спільне вживання з препаратом Сегідрин® напоїв, що містять етанол, а також продуктів, багатих тираміном: сир, родзинки, консервовані продукти, ковбаси, йогурти. З огляду на відсутність мієлотоксичності, препарат Сегідрин застосовують хворим з цитопенією, що виникла в результаті променевої терапії та хіміотерапії. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Відсутня інформація щодо впливу препарату Сегідрин на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, які вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: Паклітаксел 6 мг. Допоміжні речовини: безводна лимонна кислота - 2 мг, макроголгліцерол рицинолеат (Cremophor® EL) - 527 мг, етанол абсолютний - до 920 мг (екв. 1 мл). 5 мл - флакони скляні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій трохи в'язкий, прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні протягом 3 годин у дозі 135 мг/м2 C max  становить 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/год/мл; при введенні тієї ж дози протягом 24 год - 195 нг/мл та 6300 нг/ч/мл відповідно. C max  і AUC дозозалежні: при 3 годинних інфузіях збільшення дози до 175 мг/м2 призводить до підвищення цих параметрів на 68% та 89%, відповідно, при 24 годинному – на 87% та 26% відповідно. При повторних інфузіях не кумулює. Зв'язок із білками плазми – 88-98%. Час напіврозподілу з крові у тканині – 30 хв. Легко проникає та адсорбується тканинами, накопичується переважно у печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м'язах. Метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання за участю ізоферментів цитохрому Р450 CYP2D8 (з утворенням метаболіту - 6-альфа-гідроксипаклітаксел) та CYP3CA4 (з утворенням метаболітів 3-пара-гідроксипаклітаксел та 6-альфа, 3-пара-ди). T1/2 та загальний кліренс варіабельні та залежать від дози та тривалості внутрішньовенного введення: 13.1-52.7 год та 12.2-23.8 л/год/м2, відповідно. 90% препарату виводиться із жовчю у вигляді метаболітів. У невеликій кількості (від 1.3 до 12.6%, залежно від рівня введеної дози) виводиться у незміненому вигляді із сечею.ФармакодинамікаСиндаксел (паклітаксел) є протипухлинним препаратом природного походження, що отримується напівсинтетичним шляхом з рослини Taxus Baccata. Механізм дії пов'язаний зі здатністю стимулювати "складання" мікротрубочок з димерних молекул тубуліна, стабілізувати їх структуру та гальмувати динамічну реорганізацію в інтерфазі, що порушує мітотичну функцію клітини. Викликає дозозалежне пригнічення кістковомозкового кровотворення. Але експериментальним даним має мутагенні та ембріотоксичні властивості, викликає зниження репродуктивної функції.Показання до застосуванняРак яєчників (терапія першої лінії хворих з поширеною формою захворювання або залишковою пухлиною (більше 1 см) після лапаротомії (у комбінації з цисплатином) та терапія другої лінії при метастазах після стандартної терапії, що не дала позитивного результату); рак молочної залози (наявність уражених лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії (ад'ювантне лікування); після рецидиву захворювання, протягом б місяців після початку ад'ювантної терапії – терапія першої лінії; метастатичний рак молочної залози після неефективної стандартної терапії – терапія другої лінії); недрібноклітинний рак легень (терапія першої лінії хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії (у комбінації з цисплатином). саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії, після неефективної терапії ліпосомальними антрациклінами)Протипоказання до застосуванняВагітність та період годування груддю; вихідний вміст нейтрофілів менше 1500/мкл у пацієнтів із солідними пухлинами; вихідне (або зареєстроване в процесі лікування) вміст нейтрофілів менше 1000/мкл у пацієнтів з саркомою Капоші у хворих на СНІД; підвищена чутливість до препарату, а також інших препаратів, лікарська форма яких включає поліоксіетильовану касторову олію. З обережністю: тромбоцитопенія (менше 100000/мкл), печінкова недостатність, гострі інфекційні захворювання (в т.ч. лишай, вітряна віспа, герпес), тяжкий перебіг ішемічної хвороби серця, інфаркт міокарда (в анамнезі),Вагітність та лактаціяЗастосування у педіатрії. Безпека та ефективність препарату Синдаксел у дітей не встановлена.Побічна діяЧастота та виразність побічних ефектів носять дозозалежний характер. З боку органів кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Пригнічення функції кісткового мозку, головним чином гранулоцитарного паростка, було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Максимальне зниження рівня нейтрофілів зазвичай спостерігається на 8-11 день, нормалізація настає на 22 день. Алергічні реакції: у перші години після введення Синдаксела можуть спостерігатися реакції підвищеної чутливості, що виявляються бронхоспазмом, зниженням артеріального тиску, болями за грудиною, припливами крові до обличчя, шкірними висипаннями, генералізованою кропив'янкою, ангіоневротичним набряком. Описані поодинокі випадки ознобу та болю у спині. З боку серцево-судинної системи: зниження артеріального тиску, рідше підвищення артеріального тиску, брадикардія, можливі тахікардія, атріовентрикулярна блокада, зміни на ЕКГ, тромбоз судин та тромбофлебіт. З боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень, емболія легеневої артерії, а також частіший розвиток променевого пневмоніту у хворих, що одночасно проходять курс променевої терапії. З боку нервової системи: головним чином парестезії. Рідко – судомні напади типу grand mal, порушення зору, атаксія, енцефалопатія, вегетативна нейропатія, що проявляється паралітичною непрохідністю кишечника та ортостатичною гіпотонією. З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, мукозити, анорексія, запор. Поодинокі повідомлення про гостру кишкову непрохідність, перфорацію кишечника, тромбоз брижової артерії, ішемічний коліт. З боку функції печінки: збільшення активності "печінкових" трансаміназ (частіше ACT), лужної фосфатази та білірубіну у сироватці крові. Описано випадки розвитку гепатонекрозу та печінкової енцефалопатії. З боку шкіри та шкірних придатків: алопеція, рідко порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа. Місцеві реакції: больові відчуття, набряк, еритема, індурація та пігментація шкіри у місці ін'єкції; екстравазація може викликати запалення та некроз підшкірної клітковини. Інші: астенія та загальне нездужання.Взаємодія з лікарськими засобамиЦисплатин знижує загальний кліренс Сіндаксела на 20% (при цьому більш виражена мієлосупресія спостерігається у разі коли Синдаксел вводять після цисплатину). Одночасне застосування з циметидином, ранітидином, дексаметазоном або димедролом не впливає на зв'язування Сіндакселу з білками плазми. Інгібітори мікросомального окиснення (в т.ч. кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин та ін) пригнічують метаболізм Сіндаксела. Поліоксіетильована рицинова олія, що входить до складу препарату Синдаксел, може викликати екстракцію ДЕГП [ді-(2-гексил)фталату] з пластифікованих ПВХ контейнерів, причому ступінь вимивання ДЕГП збільшується при збільшенні концентрації розчину і з часом.Спосіб застосування та дозиДля попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості всім хворим повинна проводитися премедикація з використанням глюкокортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н2-гістамінових рецепторів: 20 мг дексаметазону (або його еквівалент) всередину приблизно за 12 і 6 годин. ) внутрішньовенно та 300 мг циметидину або 50 мг ранитидину внутрішньовенно за 30-60 хв до введення Сіндакселу. При виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціалізованої літератури. Синдаксел вводиться внутрішньовенно у вигляді 3-х годинної або 24-х годинної інфузії в дозі 135-175 мг/м2 з інтервалом між курсами 3 тижні. Препарат застосовується у вигляді монотерапії або у комбінації з цисплатином (рак яєчників та недрібноклітинний рак легень) або доксорубіцином (рак молочної залози). Рекомендована доза Синдакселу для лікування Саркоми Капоші у хворих зі СНІДом становить 100 мг/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії кожні 2 тижні. Введення препарату Синдаксел не слід повторювати доти, доки вміст нейтрофілів не становитиме принаймні 1500/мкл крові, а вміст тромбоцитів – принаймні 100000/мкл крові. Хворим, у яких після введення Синдаксела спостерігалася виражена нейтропенія (зміст нейтрофілів <500/мкл крові протягом 7 днів або більше тривалого часу) або важка форма периферичної нейропатії під час подальших курсів лікування дозу Сіндаксела слід знизити на 20%. Розчин препарату готують безпосередньо перед введенням, розводячи концентрат 0.9% розчином хлориду натрію, або 5% розчином декстрози, або 5% розчином декстрози в 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій,або 5% розчином декстрози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації від 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовлені розчини можуть опалесцювати через присутню у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. При приготуванні, зберіганні та введенні препарату паклітаксел слід користуватись обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ. Паклітаксел слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір часу не більше 0.22 мікрон).ПередозуванняСимптоми: аплазія кісткового мозку, периферична пейропатія, мукозити. Лікування: симптоматичне. Антидот до паклітакселу не відомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування Синдаксела має здійснюватися під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами. Якщо Синдаксел використовується в комбінації з цисплатином, слід вводити Синдаксел, а потім цисплатин. Під час лікування необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, АТ, ЧСС та кількість дихань (особливо протягом першої години інфузії), ЕКГ-контроль (до початку та в процесі лікування). У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості вливання Синдакселу слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід. У разі розвитку порушень атріовентрикулярної провідності при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардіомоніторинг. Пацієнтам під час лікування Синдакселом та принаймні протягом 3-х місяців після закінчення терапії слід використовувати надійні методи контрацепції. У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Синдаксел є цитотоксичною речовиною, при роботі з якою необхідно бути обережними, користуватися рукавичками і уникати його попадання на шкіру або слизові оболонки, які у разі контакту з препаратом необхідно ретельно промити милом і водою або (очі) великою кількістю води.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина: Паклітаксел 6 мг. Допоміжні речовини: лимонна кислота безводна – 2 мг, макроголгліцерол рицинолеат (Cremophor®; EL) – 527 мг, етанол абсолютний – до 920 мг (екв. 1 мл). 5 мл - флакони скляні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; злегка в'язкий, прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаСиндаксел (паклітаксел) є протипухлинним препаратом природного походження, що отримується напівсинтетичним шляхом з рослини Taxus Baccata. Механізм дії пов'язаний зі здатністю стимулювати "складання" мікротрубочок з димерних молекул тубуліна, стабілізувати їх структуру та гальмувати динамічну реорганізацію в інтерфазі, що порушує мітотичну функцію клітини. Викликає дозозалежне пригнічення кістковомозкового кровотворення. Але експериментальним даним має мутагенні та ембріотоксичні властивості, викликає зниження репродуктивної функції.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні протягом 3 годин у дозі 135 мг/м2; C max ; становить 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/год/мл; при введенні тієї ж дози протягом 24 год - 195 нг/мл та 6300 нг/ч/мл відповідно. C max ;і AUC дозозалежні: при 3 годинної інфузії збільшення дози до 175 мг/м2 ;приводить до підвищення цих параметрів на 68% і 89%, відповідно, при 24 годинному - на 87% і 26%, відповідно. При повторних інфузіях не кумулює. Зв'язок із білками плазми – 88-98%. Час напіврозподілу з крові у тканині – 30 хв. Легко проникає та адсорбується тканинами, накопичується переважно у печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м'язах. Метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання за участю ізоферментів цитохрому Р450 CYP2D8 (з утворенням метаболіту - 6-альфа-гідроксипаклітаксел) та CYP3CA4 (з утворенням метаболітів 3-пара-гідроксипаклітаксел та 6-альфа, 3-пара-ди). T1/2 ;і загальний кліренс варіабельні та залежать від дози та тривалості внутрішньовенного введення: 13.1-52.7 год та 12.2-23.8 л/год/м2, відповідно. 90% препарату виводиться із жовчю у вигляді метаболітів. У невеликій кількості (від 1.3 до 12.6%, залежно від рівня введеної дози) виводиться у незміненому вигляді із сечею.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняРак яєчників (терапія першої лінії хворих з поширеною формою захворювання або залишковою пухлиною (більше 1 см) після лапаротомії (у комбінації з цисплатином) та терапія другої лінії при метастазах після стандартної терапії, що не дала позитивного результату); рак молочної залози (наявність уражених лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії (ад'ювантне лікування); після рецидиву захворювання, протягом б місяців після початку ад'ювантної терапії – терапія першої лінії; метастатичний рак молочної залози після неефективної стандартної терапії – терапія другої лінії); недрібноклітинний рак легень (терапія першої лінії хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії (у комбінації з цисплатином). саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії, після неефективної терапії ліпосомальними антрациклінами)Протипоказання до застосуванняВагітність та період годування груддю; вихідний вміст нейтрофілів менше 1500/мкл у пацієнтів із солідними пухлинами; вихідне (або зареєстроване в процесі лікування) вміст нейтрофілів менше 1000/мкл у пацієнтів з саркомою Капоші у хворих на СНІД; підвищена чутливість до препарату, а також інших препаратів, лікарська форма яких включає поліоксіетильовану касторову олію. З обережністю: ;тромбоцитопенія (менше 100000/мкл), печінкова недостатність, гострі інфекційні захворювання (в т.ч. оперізуючий лишай, вітряна віспа, герпес), тяжкий перебіг ішемічної хвороби серця, інфаркт міокарда (в анамнезі).Вагітність та лактаціяЗастосування у педіатрії. Безпека та ефективність препарату Синдаксел у дітей не встановлена.Побічна діяЧастота та виразність побічних ефектів носять дозозалежний характер. З боку органів кровотворення: ; нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Пригнічення функції кісткового мозку, головним чином гранулоцитарного паростка, було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Максимальне зниження рівня нейтрофілів зазвичай спостерігається на 8-11 день, нормалізація настає на 22 день. Алергічні реакції: у перші години після введення Синдаксела можуть спостерігатися реакції підвищеної чутливості, що виявляються бронхоспазмом, зниженням артеріального тиску, болями за грудиною, припливами крові до обличчя, шкірними висипаннями, генералізованою кропив'янкою, ангіоневротичним набряком. Описані поодинокі випадки ознобу та болю у спині. З боку серцево-судинної системи: зниження АТ, рідше підвищення АТ, брадикардія, можливі тахікардія, атріовентрикулярна блокада, зміни на ЕКГ, тромбоз судин і тромбофлебіт. З боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень, емболія легеневої артерії, а також частіший розвиток променевого пневмоніту у хворих, що одночасно проходять курс променевої терапії. З боку нервової системи: головним чином парестезії. Рідко – судомні напади типу grand mal, порушення зору, атаксія, енцефалопатія, вегетативна нейропатія, що проявляється паралітичною непрохідністю кишечника та ортостатичною гіпотонією. З боку кістково-м'язової системи: ; артралгія, міалгія. З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, мукозити, анорексія, запор. Поодинокі повідомлення про гостру кишкову непрохідність, перфорацію кишечника, тромбоз брижової артерії, ішемічний коліт. З боку функції печінки: збільшення активності "печінкових" трансаміназ (частіше ACT), лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові. Описано випадки розвитку гепатонекрозу та печінкової енцефалопатії. З боку шкіри та шкірних придатків: алопеція, рідко порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа. Місцеві реакції: больові відчуття, набряк, еритема, індурація та пігментація шкіри в місці ін'єкції; екстравазація може викликати запалення та некроз підшкірної клітковини. Інші: ; астенія та загальне нездужання.Взаємодія з лікарськими засобамиЦисплатин знижує загальний кліренс Сіндаксела на 20% (при цьому більш виражена мієлосупресія спостерігається у разі коли Синдаксел вводять після цисплатину). Одночасне застосування з циметидином, ранітидином, дексаметазоном або димедролом не впливає на зв'язування Сіндакселу з білками плазми. Інгібітори мікросомального окиснення (в т.ч. кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин та ін) пригнічують метаболізм Сіндаксела. Поліоксіетильована рицинова олія, що входить до складу препарату Синдаксел, може викликати екстракцію ДЕГП [ді-(2-гексил)фталату] з пластифікованих ПВХ контейнерів, причому ступінь вимивання ДЕГП збільшується при збільшенні концентрації розчину і з часом.Спосіб застосування та дозиДля попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості всім хворим повинна проводитися премедикація з використанням глюкокортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н2-гістамінових рецепторів: 20 мг дексаметазону (або його еквівалент) всередину приблизно за 12 і 6 годин. ) внутрішньовенно та 300 мг циметидину або 50 мг ранитидину внутрішньовенно за 30-60 хв до введення Сіндакселу. При виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціалізованої літератури. Синдаксел вводиться внутрішньовенно у вигляді 3-х годинної або 24-х годинної інфузії в дозі 135-175 мг/м2 з інтервалом між курсами 3 тижні. Препарат застосовується у вигляді монотерапії або у комбінації з цисплатином (рак яєчників та недрібноклітинний рак легень) або доксорубіцином (рак молочної залози). Рекомендована доза препарату Синдаксел для лікування Саркоми Капоші у хворих зі СНІДом становить 100 мг/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії кожні 2 тижні. Введення препарату Синдаксел не слід повторювати доти, доки вміст нейтрофілів не становитиме принаймні 1500/мкл крові, а вміст тромбоцитів – принаймні 100000/мкл крові. Хворим, у яких після введення Синдаксела спостерігалася виражена нейтропенія (зміст нейтрофілів <500/мкл крові протягом 7 днів або більше тривалого часу) або важка форма периферичної нейропатії під час подальших курсів лікування дозу Сіндаксела слід знизити на 20%. Розчин препарату готують безпосередньо перед введенням, розводячи концентрат 0.9% розчином хлориду натрію, або 5% розчином декстрози, або 5% розчином декстрози в 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій,або 5% розчином декстрози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації від 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовлені розчини можуть опалесцювати через присутню у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. При приготуванні, зберіганні та введенні препарату паклітаксел слід користуватись обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ. Паклітаксел слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір часу не більше 0.22 мікрон).ПередозуванняСимптоми: аплазія кісткового мозку, периферична пейропатія, мукозити. Лікування: симптоматичне. Антидот до паклітакселу не відомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування Синдаксела має здійснюватися під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами. Якщо Синдаксел використовується в комбінації з цисплатином, слід вводити Синдаксел, а потім цисплатин. Під час лікування необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, АТ, ЧСС та кількість дихань (особливо протягом першої години інфузії), ЕКГ-контроль (до початку та в процесі лікування). У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості вливання Синдакселу слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід. У разі розвитку порушень атріовентрикулярної провідності при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардіомоніторинг. Пацієнтам під час лікування Синдакселом та принаймні протягом 3-х місяців після закінчення терапії слід використовувати надійні методи контрацепції. У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Синдаксел є цитотоксичною речовиною, при роботі з якою необхідно бути обережними, користуватися рукавичками і уникати його попадання на шкіру або слизові оболонки, які у разі контакту з препаратом необхідно ретельно промити милом і водою або (очі) великою кількістю води.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: регорафеніб – 40 мг; допоміжні речовини: МКЦ – 100 мг; кроскармелоза натрію – 154 мг; магнію стеарат – 3,6 мг; повідон 25 - 160 мг; кремнію діоксид колоїдний – 2,4 мг; оболонка плівкова: Opadry II™ 85G35294 рожевий (заліза оксид червоний Е172 - 0,0648 мг, заліза оксид жовтий Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 2,28 мг, полівініловий спирт, частково гідролізований -5,28 мг, ,4 мг, титану діоксид Е171 - - 2,28 мг) - 12 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 40 мг. За 28 табл. з вологопоглиначем у непрозорому флаконі білого кольору з ПЕВП з кришкою, що загвинчується, з герметизуючою вставкою і пристроєм проти розкриття флакона дітьми. 1 або 3 фл. поміщені у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні пігулки, покриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, на одному боці методом видавлювання нанесено «40», з іншого боку — «BAYER».Фармакотерапевтична групаПротипухлинний.ФармакокінетикаВсмоктування. Після прийому таблеток регорафенібу його середня відносна біодоступність у порівнянні з розчином для внутрішнього прийому становить 69-83%. Середнє значення Cmax регорафенібу в плазмі становить близько 2,5 мг/л приблизно через 3-4 години після одноразової пероральної дози регорафенібу 160 мг (4 табл. по 40 мг). Найбільша концентрація регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) досягається після прийому сніданку з низьким вмістом жирів у порівнянні з прийомом після сніданку з високим вмістом жирів або прийомом натще. У порівнянні з прийомом натще експозиція регорафенібу збільшується на 48% - при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів і на 36% - при прийомі після сніданку з низьким вмістом жирів. У порівнянні з прийомом натще експозиція метаболітів М-2 і М-5 вище при прийомі регорафенібу після сніданку з низьким вмістом жирів і нижче при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів. Розподіл. AUC демонструє кілька піків як для регорафенібу, так і для його основних циркулюючих метаболітів протягом 24 годин після прийому дози, що пов'язано з печінково-кишковою рециркуляцією препарату. Зв'язок регорафенібу з білками плазми in vitro високий і становить 99,5%. Метаболізм. Метаболізм регорафенібу здійснюється головним чином у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронування, опосередкованого UGT1A9. У плазмі виявляються два основних та шість другорядних метаболітів регорафенібу. Основні циркулюючі в плазмі крові метаболіти регорафенібу М-2 (N-оксид) і М-5 (N-оксид і N-дезметил) мають фармакологічну активність і їх Css, подібні до Css регорафенібу. In vitro зв'язок М-2 та М-5 з білками крові вищий, ніж у регорафенібу і становить 99,8 та 99,95% відповідно. Метаболіти можуть бути відновлені та гідролізовані мікрофлорою ШКТ, при цьому можливе повторне всмоктування некон'югованого препарату та його метаболітів (печінково-кишкова рециркуляція). Виведення. T1/2 регорафенібу та його метаболіту М-2 з плазми становить від 20 до 30 годин після прийому внутрішньо. Середній T1/2 метаболіту М-5 становить близько 60 годин (40-100 годин). Приблизно 90% дози радіоактивного препарату виводяться протягом 12 днів після його прийому, при цьому 71% виводиться через кишечник (47% у вигляді вихідної сполуки і 24% у вигляді метаболітів) і близько 19% нирками у вигляді глюкуронідів. У рівноважному стані виведення глюкуронідів нирками зменшується та становить менше 10%. Вихідна сполука, виявлена ​​в калових масах, може бути продуктом шлунково-кишкового розщеплення глюкуронідів або продуктом відновлення метаболіту М-2 (N-оксиду), або залишком неабсорбованого препарату. Лінійність/нелінійність. Системна дія регорафенібу при Css зростає пропорційно дозі при дозі до 60 мг і менш пропорційно при дозах понад 60 мг. Накопичення препарату при Css приблизно в 2 рази перевищує концентрацію у плазмі, яка відповідає T1/2 та частоті прийому ЛЗ. Після перорального прийому регорафенібу у дозі 160 мг його середня Css у плазмі досягає 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Співвідношення Cmax і Cmin регорафенібу у плазмі становить менше 2. Для обох метаболітів М-2 та М-5 властиве нелінійне накопичення у плазмі крові. Після одноразового прийому регорафенібу концентрації метаболітів М-2 та М-5 набагато нижчі, ніж у вихідної сполуки. Css М-2 і М-5 можна порівняти з Css регорафенібу. Фармакокінетика у різних груп пацієнтів Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлд-Пью) або помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності, фармакокінетичні параметри регорафенібу були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю) фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Оскільки печінка має велике значення у виведенні регорафенібу, у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату. Порушення функції нирок. У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності експозиція регорафенібу та його метаболітів М-2 та М-5 у рівноважному стані є такою самою, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності або термінальною стадією ниркової недостатності фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Літній вік. Вплив віку на фармакокінетику регорафенібу у пацієнтів віком від 29 до 85 років не виявлено. Підлога. Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці регорафенібу залежно від статі. Етнічна приналежність. Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних параметрах регорафенібу залежно від приналежності до етнічної групи. Електрофізіологія серця/подовження QT. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями не було виявлено подовження інтервалу QT у рівноважному стані при прийомі регорафенібу у дозі 160 мг.ФармакодинамікаМеханізм дії. Регорафеніб є інгібітором численних протеїнкіназ, включаючи кінази, що беруть участь в ангіогенезі пухлини (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезі (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а також входять до складу мікро PDGFR, FGFR). Зокрема, регорафеніб інгібує мутантну кіназу KIT, ключовий онкогенний фактор у розвитку стромальних пухлин ШКТ. Завдяки цьому регорафеніб блокує проліферацію пухлинних клітин. У доклінічних дослідженнях було показано, що регорафеніб має виражену протипухлинну дію на широкому спектрі пухлинних моделей, включаючи колоректальний рак та гастроінтестинальні стромальні пухлини. Ефект препарату пов'язаний з його антиангіогенним та антипроліферативним впливом. Крім того, регорафеніб показує антиметастатичну дію in vivo. Основні метаболіти препарату в організмі людини (М-2 та М-5) за своєю ефективністю на моделях in vitro та in vivo можна порівняти з регорафенібом.Показання до застосуванняметастатичний колоректальний рак у пацієнтів, яким уже проводилася або не показана хіміотерапія фторпіримідиновими препаратами, терапія, спрямована проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та терапія, спрямована проти рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) при дикому типі KRAS; неоперабельні або метастатичні гастроінтестинальні стромальні пухлини у пацієнтів при прогресуванні на терапії іматинібом та сунітінібом або непереносимості даного виду лікування.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до регорафенібу або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату; тяжкий ступінь печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю); тяжкий ступінь ниркової недостатності (досвід клінічного застосування відсутній); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. З ОБЕРЕЖНІСТЮ Необхідно дотримуватись додаткової обережності при призначенні препарату в наступних ситуаціях: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості; за наявності мутації KRAS у пухлини; за наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному застосуванні з антикоагулянтами та іншими препаратами, що підвищують ризик кровотеч; при ішемічній хворобі серця.Вагітність та лактаціяЖінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про небезпеку препарату Стіварга для плода. Під час лікування та протягом 8 тижнів після терапії препаратом Стіварга® жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. Дані щодо застосування препарату Стіварга® у вагітних жінок відсутні. Враховуючи механізм дії регорафенібу, можливий негативний вплив препарату Стіварга на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність регорафенібу. Не встановлено, чи виділяються регорафеніб та його метаболіти з жіночим молоком. Дослідження на тваринах показали, що регорафеніб та його метаболіти виділяються з грудним молоком. Оскільки не можна виключити можливість негативного впливу регорафенібу на ріст та розвиток дітей раннього віку, слід припинити грудне вигодовування у період лікування препаратом Стіварга®. Фертильність. Не проводилося спеціальних досліджень застосування регорафенібу з метою оцінки його впливу на фертильність людини. У дослідженнях на тваринах спостерігалося зниження чоловічої та жіночої фертильності.Побічна діяЗагальний профіль безпеки препарату Стіварга® оцінюється на даних клінічних досліджень за участю понад 1200 пацієнтів, які отримували терапію у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ІІІ фази. Ця група включала 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 132 пацієнти з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. У клінічних дослідженнях найчастішими небажаними реакціями (≥30% пацієнтів) були астенія/втома, долонно-підошовна еритродизестезія, діарея, зниження апетиту та споживання їжі, підвищення артеріального тиску, дисфонія, інфекції. Найбільш серйозними небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга були ураження печінки, кровотечі, проходження ШКТ. Наведені нижче небажані явища, зазначені при застосуванні препарату Стіварга® під час клінічних досліджень, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до Для класифікації та опису конкретної реакції, її синонімів та пов'язаних з нею станів, використовується найбільш відповідний термін із MedDRA. У кожній частотній групі небажані явища представлені порядку зменшення їх значимості. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія; часто – лейкопенія. З боку серця та судин: дуже часто – кровотечі1, підвищення артеріального тиску; нечасто інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертонічний криз. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дисфонія. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовна еритродизестезія, висипання на шкірі, алопеція; часто – сухість шкіри, ексфоліативний дерматит; нечасто – ураження нігтів, мультиформна еритема; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, стоматит, блювання, нудота; часто - порушення смаку, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит; нечасто - прорив ШКТ1, нориць ШКТ. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – гіпербілірубіємія; часто – підвищення активності трансаміназ; нечасто - тяжке порушення функції печінки ^ 1,2. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - тремор; рідко – синдром задньої оборотної енцефалопатії. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язово-скелетна ригідність. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – протеїнурія. З боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту та споживання їжі; часто - гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – збільшення активності амілази та ліпази, відхилення від нормального значення MHO. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – астенія/загальна слабкість, біль різної локалізації, підвищення температури тіла, запалення слизових оболонок. 1 Повідомлялося про смерть в результаті несприятливої ​​реакції. 2 Відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи експертів з лікарського ураження печінки. Ураження печінки. Тяжке лікарське ураження печінки зі смертельним наслідком спостерігалося у трьох пацієнтів з більш ніж 1200 пацієнтів, які брали участь у всіх клінічних дослідженнях та отримували терапію препаратом Стіварга (0,25%). У двох із цих пацієнтів відзначалися метастази у печінці. Дисфункція печінки у цих пацієнтів почалася протягом перших двох місяців терапії та характеризувалася пошкодженням гепатоцитів з підвищенням активності трансаміназ >20×ВГН, що супроводжується збільшенням концентрації білірубіну. В результаті біопсії печінки у двох пацієнтів було виявлено некроз клітин печінки із запальним інфільтратом. Кровотечі. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази загальна частота кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, склала 19,3%. Більшість випадків кровотечі мали легкий або помірний ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступінь: 16,9%). Найчастіше відзначалася носова кровотеча (7,6%). Літальні наслідки у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, відзначалися рідко (0,6%) і частіше були пов'язані з ураженням дихальної, травної та сечостатевої систем. інфекції. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази інфекційні захворювання найчастіше відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга®, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (все ступеня: 31% порівняно з 14,4%). Найчастіше інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, мали легкий або помірний ступінь виразності (1-й та 2-й ступінь: 22,9%) та включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8%), назофарингіт (4,2%). , а також кандидоз шкіри та слизових та системний мікоз (2,4%). Не спостерігалися відмінності щодо частоти летальних випадків у зв'язку з розвитком інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® (0,6%) та у пацієнтів, які отримували плацебо (0,6%). Долонно-підошовна еритродизестезія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які приймали препарат Стіварга, склала 45,2% і у пацієнтів, які отримують плацебо – 7,1%. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії склала 66,7% – у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та 15,2% – у пацієнтів, які одержували. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® відзначалося під час першого циклу лікування та мало легкий або середній ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступеня: 28,6% у пацієнтів – з метастатичним колоректальним раком та 44,7% – у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії 3-го ступеня склала 16,6% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 22% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. Підвищення артеріального тиску. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком загальна частота випадків підвищення АТ становила 30,4% у пацієнтів, які приймали препарат Стіварга®, та 7,9% у пацієнтів, які приймали плацебо. У плацебо-контрольованому дослідженні Ш фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків підвищення АТ становила 59,1% – у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, та 27,3% – у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків підвищення артеріального тиску у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані протягом першого циклу лікування. При цьому випадки підвищення АТ мали легкий та помірний ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступінь: 22,8% - у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 31,1% – у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота випадків підвищення АТ 2-го ступеня склала 7,6% (у пацієнтів з колоректальним раком) та 27,3% (у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Було зареєстровано один випадок підвищення АТ 4-го ступеня у пацієнта з гастроінтестинальною стромальною пухлиною. Протеїнурія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з метастатичним колоректальним раком частота випадків протеїнурії, пов'язаної з лікуванням, склала 7,4% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 2,4% у пацієнтів, які приймали плацебо. Після розвитку протеїнурії у 40,5% пацієнтів із групи препарату Стіварга® та 66,7% пацієнтів із групи плацебо стан не повернувся до вихідного значення. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків протеїнурії склала 6,8% у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 1,5% у пацієнтів, які приймали плацебо. З боку серця та судин. У всіх клінічних дослідженнях, що проводилися, небажані явища у вигляді порушень з боку серця (все ступеня) частіше реєструвалися (20,5 щодо 10,4%) у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, у віці 75 років або старше (N=78), ніж у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, віком до 75 років (N=995). Лабораторні та інструментальні дані. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази у 26,1% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, і у 15,1% пацієнтів, які отримували плацебо, концентрація ТТГ була вищою за ВГН. Значення ТТГ, що в 4 рази перевищують ВГН, були зареєстровані у 6,9% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. Концентрація вільного трийодтироніну (Т3 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 25,6% пацієнтів, які отримують терапію Стіварга®, та у 20,9% пацієнтів, які отримують плацебо. Концентрація вільного тироксину (Т4 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 8% пацієнтів у групі терапії препаратом Стіварга® та у 6,6% пацієнтів із групи плацебо. Загалом, приблизно у 7% пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, розвинувся гіпотиреоз,що вимагає застосування замісної гормонотерапії.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Індуктори СУР3А4/інгібітори CYP3A4 та UGT1А9. In vitro було показано, що регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3A4 та УДФ-ГТ (UGT1A9). Застосування кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) — сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 — у поєднанні з однократним прийомом регорафенібу (160 мг на 5-й день) призводило до збільшення середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) приблизно на 90%. Не рекомендується застосовувати препарат Стиварга® разом з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на вплив регорафенібу в стабільному стані. не вивчалося. Не рекомендується застосовувати сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамінова кислота, дифлунізал та ніфлумова кислота) під час терапії регорафенібом, оскільки їх вплив на експозицію регорафенібу та його метаболітів у рівноважному стані не вивчався. Застосування рифампіну (600 мг протягом 9 днів) – сильного індуктора CYP3A4 – у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на 7-й день) призводило до зниження середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 50%, збільшення середнього впливу активного мета. -5 у 3-4 рази, при цьому не відзначалося зміни експозиції активного метаболіту М-2. Інші сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал) можуть збільшувати метаболізм регорафенібу. Не рекомендується застосовувати препарат Стіварга разом з сильними індукторами CYP3A4 або підбирати ЛЗ, які не впливають на CYP3A4 або індукують його мінімальною мірою. Субстрати UGT1A1 та UGT1A9. In vitro було показано, що регорафеніб, як і його активний метаболіт М-2, пригнічує глюкуронізацію під дією UGT1А1 і UGT1A9, тоді як метаболіт М-5 пригнічує UGT1A1 тільки в концентраціях, які досягаються в рівноважному стані in vivo. Застосування регорафенібу з подальшою 5-денною перервою перед призначенням іринотекану призводило до збільшення середньої дії (AUC) SN-38-субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану приблизно на 44%. Також відзначалося збільшення AUC іринотекану приблизно на 28%. Ці дані показують, що комбіноване застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9. Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та Р-глікопротеїну. In vitro було показано, що регорафеніб (IC50 близько 40-70 нмоль) та його метаболіти М-2 (IC50 390 нмоль) та М-5 (IC50 150 нмоль) є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози BCRP (breast cancer). Регорафеніб (IC50 близько 2 мкмоль) та його метаболіт М-2 (IC50 1,5 мкмоль) пригнічують Р-глікопротеїн. Комбіноване застосування з регорафенібом може підвищувати концентрацію у плазмі супутніх субстратів BCRP (наприклад, метотрексат) або субстратів Р-глікопротеїну (наприклад, дигоксин). Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/стимулятори Р-глікопротеїну та BCRP. Дослідження in vitro показують, що метаболіти регорафенібу М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну та BCRP. Інгібітори та стимулятори BCRP та Р-глікопротеїну можуть перешкоджати експозиції М-2 та М-5. Клінічна значимість даних результатів досліджень невідома. Селективні субстрати ізоформи CYP. In vitro було показано, що регорафеніб є конкурентоспроможним інгібітором цитохромів CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 у концентраціях, які досягаються in vivo у стабільному стані (Cmax у плазмі 8,1 мкмоль). In vitro інгібуюча дія щодо CYP3A4 та CYP2C19 менш виражена. Було проведено дослідження з метою оцінки впливу прийому регорафенібу у дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам). Фармакокінетичні дані показують, що регорафеніб можна застосовувати спільно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19. При цьому не наголошується на клінічно значущій взаємодії між лікарськими препаратами. Антибіотики. Профіль концентрація-час показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції. Комбіноване застосування антибіотиків, що впливають на флору ШКТ, може порушити печінково-кишкову циркуляцію регорафенібу та призвести до зменшення його експозиції. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома, але може бути причиною зниження ефективності регорафенібу. Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот. Існує ймовірність, що регорафеніб та його метаболіти М-2 та М-5 можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції (див. «Фармакокінетика). Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель можуть взаємодіяти з регорафенібом, утворюючи нерозчинні комплекси, що впливають на абсорбцію (або реабсорбцію), що потенційно може призвести до зниження експозиції. Клінічне значення даних потенційних взаємодій невідоме, але може призвести до зниження ефективності регорафенібу.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат Стіварга повинен призначатися тільки лікарем, який має досвід протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Стіварга становить 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат призначається 1 раз на день протягом 3 тижнів. Наступного тижня (4-й тиждень від початку лікування) слідує перерва в прийомі препарату. Період, тривалістю 4 тижні від початку прийому, є одним курсом лікування препаратом Стіварга®. Таблетки приймають щодня (1 раз на добу) в один і той же час після їди, що містить низьке ( Якщо черговий прийом препарату пропущений, пацієнт повинен прийняти таблетку того ж дня, щойно про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу препарату протягом одного дня, щоб компенсувати пропущений прийом. У разі блювання після прийому препарату Стіварга додаткову таблетку приймати не слід. Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії. Корекція дози Індивідуальна переносимість та безпека лікування може вимагати тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози препарату Стіварга®. Коригування дози на кожному етапі зниження дози становить 40 мг (1 табл.). Найменша рекомендована доза препарату Стіварга становить 80 мг на добу. Максимальна добова доза становить 160 мг. Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при розвитку долонно-підошовної еритродизестезії Ступінь шкірної токсичності Епізоди шкірної токсичності Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® 1-й ступінь Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжити в тій же дозі та негайно розпочати підтримуючу симптоматичну терапію 2-й ступінь 1-й епізод Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) і негайно розпочати підтримуючу терапію У разі відсутності покращення протягом 7 днів, призупинити терапію препаратом Стіварга® доти , доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів або 2-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 3-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 4-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити 3-й ступінь 1-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 2-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) 3-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при погіршенні біохімічних показників функції печінки Ступінь підвищення активності АЛТ та/або АСТ Епізоди Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® ≤5 перевищень ВГН (максимально 2-й ступінь) Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжують Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН (1-ий ступінь). від >5 до ≤20 перевищень ВГН (третій ступінь) 1-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга® . Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН. Терапію відновити, якщо очікувана користь пацієнта перевищує ризик розвитку гепатотоксичності. Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Проводити щотижневий моніторинг функції печінки протягом мінімум 4 тижнів. Повторний епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити >20 перевищень ВГН (4-й ступінь) Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити >3 перевищень ВГН (2-й ступінь або вище) з перевищенням рівня білірубіну >2 Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити Проводити щотижневий моніторинг функції печінки до стану дозволу або доти, доки показники функції печінки не повернуться до початкового рівня Виняток: пацієнти з синдромом Жільбера, у яких відмічено підвищення активності трансаміназ, повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених вище та що стосуються підвищення активності АЛТ та/або ACT Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. Не було виявлено клінічно значимих відмінностей у впливі препарату Стіварга® у пацієнтів із середнім (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) порушенням функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Пацієнтам із середнім та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки на фоні терапії препаратом Стіварга у даної категорії пацієнтів. Не рекомендується лікування препаратом Стіварга® пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С класифікації Чайлд-П'ю), оскільки застосування препарату у даної категорії пацієнтів не вивчене. Пацієнти із порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності показник швидкості клубочкової фільтрації (рСКФ) — 60–89 мл/хв/1,73 м2 у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Обмежені дані з фармакокінетики не виявили відмінностей в експозиції у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності (РСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2). Пацієнтам з легким та середнім ступенем ниркової недостатності зниження дози препарату не потрібне. Застосування препарату Стіварга® у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (РСКФ Діти. Безпека та ефективність призначення препарату Стіварга® у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Пацієнти похилого віку. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у літніх (65 років і старше) пацієнтів у порівнянні з молодшими пацієнтами. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна. Підлога. У клінічних дослідженнях не відзначалося значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Етнічна приналежність. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів різних етнічних груп. Коригування дози препарату в залежності від етнічної приналежності пацієнта не потрібне.ПередозуванняСимптоми: у клінічних дослідженнях максимальна добова доза препарату Стіварга складала 220 мг. Найчастішими небажаними реакціями при даній дозі були небажані реакції з боку шкіри, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість слизової оболонки порожнини рота, зниження апетиту, підвищення АТ, загальна слабкість. Лікування: специфічний антидот не відомий. У разі передозування прийом препарату Стіварга слід припинити та застосовувати стандартну симптоматичну терапію. Пацієнт повинен бути під наглядом лікаря до стабілізації стану.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на печінку У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга, часто реєструвалися відхилення значень біохімічних показників функції печінки (АЛТ, ACT та білірубін). У невеликій частині пацієнтів відзначалися тяжкі порушення показників функції печінки (3-4-го ступеня тяжкості) та клінічно виражені порушення функції печінки (в т.ч. з летальним результатом). До початку лікування препаратом Стіварга рекомендується визначити показники функції печінки (ACT, АЛТ, білірубін). Протягом перших двох місяців терапії слід проводити контроль функції печінки щонайменше кожні 2 тижні, потім не рідше 1 разу на місяць, а також згідно з клінічними показниками. Оскільки регорафеніб є інгібітором УДФ-ГТ (UGTEA1), у пацієнтів із синдромом Жильбера можлива поява слабкої непрямої (некон'югованої) гіпербілірубінемії. Якщо у хворих, які отримують лікування препаратом Стіварга®, відзначається погіршення показників функції печінки, пов'язане з терапією (без явної альтернативної причини, наприклад механічної жовтяниці або прогресування основного захворювання), лікарю слід змінити дозу препарату та спостерігати за станом пацієнта. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. При застосуванні препарату Стіварга® у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки слід проводити ретельний контроль за станом пацієнта. Не рекомендується застосування препарату Стіварга у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), оскільки він не вивчений у даної категорії пацієнтів (можливе збільшення експозиції препарату). Пацієнти з пухлинами та мутаціями в гені KRAS У пацієнтів з мутаціями в гені KRAS спостерігалося значне поліпшення показників виживання без прогресування (ВБП) і було зареєстровано чисельно слабший вплив на загальне виживання (ВВ). Зважаючи на значну токсичність, пов'язану з терапією, лікарям рекомендують уважно оцінювати користь та ризик при призначенні регорафенібу пацієнтам з пухлинами, що мають мутації у гені KRAS. Кровотечі У хворих, які отримували препарат Стіварга, було зареєстровано підвищення частоти епізодів кровотеч, у деяких випадках з летальним результатом. За наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному призначенні з антикоагулянтами (наприклад, варфарин, фенпрокумон) або іншими лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі, слід контролювати показники коагулограми та загального аналізу крові. При появі тяжкої кровотечі, яка потребує екстреного медичного втручання, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Стіварга®. Ішемія міокарда та інфаркт міокарда При прийомі препарату Стіварга відзначалося збільшення частоти випадків ішемії міокарда та інфаркту міокарда. Пацієнти з нестабільною стенокардією або появою стенокардії (протягом 3 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®), недавнім інфарктом міокарда (у період 6 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®) та пацієнти з серцевою недостатністю 2 класу та вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації були виключені з клінічних досліджень. У пацієнтів з ІХС необхідно відстежувати клінічні ознаки та симптоми ішемії міокарда. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід припинити терапію препаратом Стіварга до нормалізації стану. При прийнятті рішення щодо відновлення терапії лікар повинен оцінювати співвідношення користі від прийому препарату з потенційним ризиком у кожного окремого пацієнта. Якщо клінічні прояви ішемії зберігаються, відновлювати терапію годі було. Синдром оборотної задньої енцефалопатії У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, були зареєстровані випадки розвитку оборотної задньої енцефалопатії. Зворотна задня енцефалопатія виявлялася у вигляді судом, головного болю, зміни свідомості, порушення зору або кіркової сліпоти, іноді у поєднанні з артеріальною гіпертензією. Для підтвердження діагнозу пацієнтам слід провести томографію мозку. У разі розвитку оборотної задньої енцефалопатії слід припинити лікування препаратом Стіварга, проводити контроль АТ та підтримуючу терапію. Проведення і свищ ШКТ У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані випадки прокидання ШКТ та утворення свища ШКТ. Ці події були пов'язані з пухлинами у черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ або утворення нориці терапію препаратом Стіварга слід припинити. Підвищення АТ На фоні терапії препаратом Стіварга було зареєстровано збільшення частоти підвищення АТ. Перед початком та під час лікування препаратом Стіварга® слід регулярно контролювати АТ та коригувати його підвищення відповідно до прийнятих стандартів лікування. У разі розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, стійкої до адекватної антигіпертензивної терапії, лікар повинен тимчасово перервати терапію та/або знизити дозу препарату. У разі розвитку гіпертонічного кризу лікування препаратом Стіварга слід відмінити. Порушення загоєння ран У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Стіварга®, оскільки лікарські препарати, що мають антиангіогенні властивості, можуть пригнічувати або погіршувати загоєння ран. Рішення про відновлення терапії після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани. Шкірна токсичність Найчастішими небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга® були долонно-підошовна еритродизестезія та висипання. З метою профілактики розвитку долонно-підошовної еритродизестезії слід контролювати утворення мозолів та використовувати спеціальні вкладиші для взуття та рукавички для запобігання тиску на підошви та долоні. Для лікування долонно-підошовної еритродизестезії можна використовувати кератолітичні креми (наприклад, креми на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксильної кислоти, які слід наносити тільки на уражені ділянки шкіри) та зволожуючі креми у великій кількості для полегшення симптомів. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або знижують дозу препарату Стіварга® або у тяжких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Стіварга® припиняють. Відхилення значень лабораторних показників При застосуванні препарату Стіварга було зареєстровано підвищення частоти електролітних порушень (включаючи гіпофосфатемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію та гіпокаліємію) та порушень метаболізму (включаючи збільшення концентрації ТТГ, збільшення активності амілази). Відхилення від норми зазвичай мали легкий або помірний характер і не супроводжувалися клінічними проявами. У разі виникнення електролітних порушень або порушень метаболізму корекція дози або припинення терапії не потрібна. Під час терапії препаратом Стіварга® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні показники. При необхідності призначають замісну терапію відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках стійких або рецидивуючих порушень слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування або зниження дози.або повного припинення терапії препаратом Стіварга®. Інформація про деякі інгредієнти Добова доза регорафенібу 160 г містить 2427 ммоль (або 558 мг) натрію. На це слід звернути увагу пацієнтів, які дотримуються дієти, що контролює споживання натрію. Добова доза регорафенібу 160 г містить 1,68 мг лецитину (отриманий із сої). Системна токсичність Після повторного введення дози у мишей, щурів та собак спостерігалися небажані реакції з боку низки органів, насамперед нирок, печінки, травного тракту, щитовидної залози, лімфатичної/кровотворної системи, ендокринної системи, репродуктивної системи та шкіри. У 26-тижневому дослідженні токсичності при введенні повторних доз щурів спостерігалося невелике збільшення частоти випадків потовщення AV клапанів серця. Причиною цього явища може бути прискорення вікового фізіологічного процесу. Дані реакції спостерігалися при системних експозиціях, що знаходяться в діапазоні або нижче діапазону передбачуваної експозиції у людини (основано на порівнянні AUC). Зміни зубів і кісток, а також небажані явища в репродуктивній системі були найбільш виражені у молодих тварин, а також у молодих щурів, що вказує на потенційний ризик для дітей і підлітків. Тератогенність та ембріотоксичність Спеціальних досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводилися. Слід враховувати здатність регорафенібу надавати несприятливий вплив на репродуктивну систему чоловіків та жінок. У дослідженні на щурах і собаках після багаторазового застосування регорафенібу при експозиціях нижче за передбачувану експозицію у людини (при порівнянні AUC) спостерігалися морфологічні зміни в яєчках, яєчниках та матці. Спостережені зміни були оборотні лише частково. У дослідженні на кроликах при експозиції нижче за передбачувану експозицію у людини спостерігалася ембріотоксичність (при порівнянні AUC). В основному були виявлені порушення формування сечовидільної системи, серця та великих судин, кісток. Вплив на здатність керувати автомобілем, механізмами. Спеціальні дослідження не проводилися, проте при виникненні небажаних явищ, які можуть впливати на зазначені здібності, рекомендується уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (до зникнення цих симптомів).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 фл. активна речовина: доцетаксел, тригідрат (кількість, еквівалентно безводному доцетакселу) 20 мг; допоміжна речовина: полісорбат від 80 до 0,5 мл; розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): етанол 95% (V/V) 191,1 мг, вода для ін'єкцій до 1,5 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій: по 0,61 мл концентрату у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off" зеленого кольору. Розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): по 1,98 мл розчинника у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off". Флакон з концентратом разом з флаконом з розчинником у контурне осередкове пакування з ПВХ, запаяну поліетиленовою плівкою. Контурне осередкове впакування разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій: прозорий, маслянистий розчин від жовтого до коричнево-жовтого кольору. Розчинник: прозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика у дорослих Фармакокінетика доцетакселу не залежить від дози і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α, β та γ фаз - 4 хв, 36 хв та 11,1 год відповідно. Після одногодинної інфузії доцетакселу в дозі 100 мг/м2 середні значення максимальної концентрації (Сmах) доцетакселу в плазмі крові становили 3,7 мкг/мл із відповідною площею під кривою "концентрація-час" (AUC) 4,6 мкг.ч/мл. Середні значення для загального кліренсу та обсягу розподілу у рівноважному стані становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Значення загального кліренсу доцетакселу у різних пацієнтів відрізнялися приблизно на 50%. Доцетаксел більш ніж на 95% зв'язується із білками плазми крові. Доцетаксел після окислення терт-бутилової ефірної групи за допомогою ізоферментів цитохрому Р450 протягом 7 днів виводиться через нирки із сечею (6% введеної дози) та через шлунково-кишковий тракт із калом (75% введеної дози). Близько 80% від введеної дози доцетакселу протягом 48 годин виводиться з калом у вигляді метаболітів (основного неактивного метаболіту та трьох менш значущих неактивних метаболітів) та у дуже незначній кількості – у незміненому вигляді. Фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку та статі пацієнта. При слабко та помірно виражених порушеннях функції печінки (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) ≥ 1,5 їх верхніх меж норми (ВГН) у поєднанні з активністю лужної фосфатази ≥ 2,5 ВГН) загальний кліренс доцетакселу %. При слабкій чи помірній затримці рідини кліренс доцетакселу не змінюється; відомостей про його кліренс при вираженій затримці рідини немає. При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та концентрацію доксорубіцинолу (метаболіту доксорубіцину) у плазмі крові. Фармакокінетичні показники доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при їх одночасному застосуванні. Капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу (Cmax, AUC), а доцетаксел, у свою чергу, не впливає на фармакокінетику капецитабіну та найважливішого метаболіту капецитабіну (5'-DFUR). Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії з цисплатином не змінюється проти його кліренсом при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що вводиться незабаром після інфузії доцетакселу, не відрізнявся від такого при введенні одного цисплатину. Преднізон не впливає на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться після стандартної премедикації дексаметазоном.Комбінована терапія доцетакселом, цисплатином та фторурацилом не змінює їх фармакокінетичних показників. Фармакокінетика у дітей У дітей фармакокінетичні показники при монотерапії доцетакселом та терапії доцетакселом у комбінації з цисплатином та фторурацилом були аналогічними таким у дорослих.ФармакодинамікаДоцетаксел – протипухлинний препарат рослинного походження (з групи таксоїдів). Накопичує тубулін у мікротрубочках, перешкоджає їх розпаду, що порушує процес розподілу пухлинних клітин. Доцетаксел тривалий час зберігається у клітинах, де концентрація його досягає високих значень. Крім того, доцетаксел проявляє активність щодо деяких, хоча і не всіх, клітин, що продукують у надмірній кількості Р-глікопротеїн (P-gP), що кодується геном множинної резистентності до хіміотерапевтичних препаратів. In vivo доцетаксел має широкий спектр активності щодо пухлин мишей і пухлинних клітин людини, що перевиваються. Ефективність доцетакселу була доведена при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку яєчників, гормонорезистентному раку передміхурової залози, раку шлунка, раку голови та шиї.Показання до застосуванняРак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна та неоад'ювантна терапія Ад'ювантна терапія Операбельний РМЗ (препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом, ад'ювантна хіміотерапія): операбельний РМЗ із поразкою регіонарних лімфовузлів; операбельний РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів у пацієнток, яким показано проведення хіміотерапії згідно з встановленими міжнародними критеріями відбору для первинної хіміотерапії ранніх стадій РМЗ (за наявності одного або більше факторів високого ризику розвитку рецидиву: розмір пухлини більше 2 см, негативний статус естроген гістологічний/нуклеарний рівень злоякісності пухлини (ступінь 2-3), вік менше 35 років). Операбельний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер у комбінації з трастузумабом (схема АС ТН)). Неоад'ювантна терапія Операбельний та місцево-поширений РМЗ (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер®). Метастатичний та/або місцево-поширений РМЗ Місцево-поширений або метастатичний РМЗ (Таксотер у комбінації з доксорубіцином, терапія 1-ої лінії). Метастатичний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом, терапія 1-ої лінії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни або алкілуючі засоби (препарат Таксотер у монотерапії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни (препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном). Недрібноклітинний рак легені Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені при неефективності попередньої хіміотерапії (препарат Таксотер у монотерапії). Нерезектабельний місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином, препарат Таксотер у комбінації з карбоплатином представляє альтернативний варіант лікування для заснованої на цисплатині терапії, терапія 1-ої лінії). Рак яєчників Метастатичний рак яєчників при неефективності попередньої терапії 1-ої лінії (препарат Таксотер у монотерапії, терапія 2-ої лінії). Рак передміхурової залози Метастатичний гормонорезистентний (андроген-незалежний) рак передміхурової залози (препарат Таксотер у комбінації з преднізоном або преднізолоном). Рак шлунку Метастатичний рак шлунка, включаючи рак зони стравохідно-шлункового переходу (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, терапія 1-ої лінії). Рак голови та шиї Місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї (препарат Таксотер® у комбінації з цисплатином та фторурацилом, індукційна терапія).Протипоказання до застосуванняВиражені реакції підвищеної чутливості до доцетакселу або полісорбату 80. Початкова кількість нейтрофілів у периферичній крові Виражені порушення функції печінки. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік віком до 18 років. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами слід також враховувати протипоказання до їх застосування. З обережністю: При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телитроміцином, вориконазолом). При одночасному застосуванні препаратів, що індукують або інгібують ізоферменти CYP3A, або метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP3A, таких як циклоспорин, терфенадин, еритроміцин та тролеандоміцин.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних побічних реакцій (НПР) використовується класифікація НПР Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто ≥ 10%; часто ≥ 1% та < 10%; нечасто ≥ 0,1% та < 1%; рідко ≥ 0,01% та Монотерапія препаратом Таксотер® (75 мг/м2 та 100 мг/м2) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Оборотна і некумулятивна (не посилюється при повторних введеннях) нейтропенія, що спостерігалася у 96,6% пацієнтів, які не отримували ГКСФ. Кількість нейтрофілів знижується до мінімальних значень у середньому через 7 днів (у пацієнтів з інтенсивною попередньою хіміотерапією цей період може бути коротшим), середня тривалість вираженої нейтропенії ( Фебрильна нейтропенія, інфекції. Часто Тяжкі інфекції, що поєднуються зі зниженням кількості нейтрофілів у периферичній крові Не часто Тяжка тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи Дуже часто Алергічні реакції, які зазвичай виникають протягом декількох хвилин після початку внутрішньовенної інфузії препарату Таксотер® і бувають легко або помірно вираженими ("припливи" крові до шкірних покривів; висипання у поєднанні із свербінням і без нього; почуття сорому в грудях; біль у спині; задишка, лікарська лихоманка або озноб). Часто Тяжкі алергічні реакції, що характеризуються зниженням артеріального тиску та/або бронхоспазмом або генералізованим висипом/еритемою, що зникали після припинення внутрішньовенної інфузії та проведення відповідної терапії. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин У деяких випадках додатковий вплив на виникнення цих реакцій чинило поєднання кількох факторів, таких як супутні інфекції, супутня терапія та основне захворювання. Дуже часто Оборотні шкірні реакції, зазвичай слабкі або помірно виражені: локалізовані висипання, головним чином, на руках і ногах, а також на обличчі та грудній клітці, які часто супроводжуються свербінням. Висипання зазвичай виникали протягом одного тижня після внутрішньовенної інфузії доцетакселу. Порушення з боку нігтів характеризуються гіпо- та гіперпігментацією, болем та оніхолізом (втратою нігтів з боку вільного краю нігтя). Алопеція. Часто Тяжкі шкірні реакції, такі як висипання з подальшою десквамацією, включаючи важкий долоново-підошовний синдром, які можуть вимагати переривання або припинення лікування доцетакселом. Не часто Тяжка алопеція. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит. Часто Тяжка нудота; важке блювання; важка діарея; запор; тяжкий стоматит; езофагіт; біль у животі, включаючи сильні; шлунково-кишкові кровотечі. Не часто Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, важкі запори, важкий езофагіт. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Підвищення активності ACT, АЛТ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові, що більш ніж у 2,5 рази перевищує ВГН. Порушення з боку нервової системи Дуже часто Легкі або помірно виражені нейросенсорні реакції (парестезія, дизестезія, болі, включаючи відчуття печіння) і нейромоторні реакції, що головним чином проявляються м'язовою слабкістю; порушення смакових відчуттів. Часто Тяжкі нейросенсорні та нейромоторні реакції (3-4 ступеня тяжкості). Не часто Тяжке порушення смакових відчуттів. У разі виникнення цих неврологічних симптомів слід провести корекцію режиму дозування. Якщо симптоми нейропатії вперто зберігаються, лікування слід припинити. Середній час до спонтанного дозволу нейротоксичних реакцій становило 81 день від початку (від 1 до 741 дня). Порушення з боку серця Часто Порушення серцевого ритму. Не часто Серцева недостатність. Порушення з боку судин Часто Підвищення чи зниження артеріального тиску, кровотеча. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто Задишка. Часто Тяжка задишка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто Міалгія. Часто Артралгія. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто Астенія, включаючи тяжку астенію; генералізований та локалізований больовий синдром, включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Затримка рідини: повідомлялося про розвиток периферичних набряків та збільшення маси тіла і менш часто про появу випоту в плевральну та перикардіальну порожнину, асциту та збільшення маси тіла. Периферичні набряки зазвичай починалися з нижніх кінцівок і могли переходити до генералізованих зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини є кумулятивною (збільшується при повторному введенні препарату). Затримка рідини не супроводжувалася гострими епізодами олігурії чи зниження артеріального тиску. Часто Реакції в місці введення препарату, зазвичай слабко виражені, і виявляються у вигляді гіперпігментації, запалення, почервоніння або сухості шкіри, флебітів, крововиливів з пунктованої вени або набряку вени. Різко виражений генералізований та локалізований больовий синдром; включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Тяжкі форми затримки рідини. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у монотерапії в дозі 100 мг/м2, медіана сумарної дози до закінчення лікування через затримку рідини становила більше 1000 мг/м2, а медіана часу до зворотного розвитку затримки рідини – 16,4 тижня (від 0 до 42). тижнів). У пацієнтів, яким проводилася премедикація, спостерігалося відстрочення початку помірної або вираженої затримки рідини (середні сумарні дози доцетакселу, при яких спостерігалася затримка рідини, становили при проведенні премедикації 818,9 мг/м2 та без проведення премедикації – 489,7 мг/м2), однак у деяких випадках затримка рідини розвивалася вже під час перших курсів терапії. Препарат Таксотер у комбінації з іншими препаратами Препарат Таксотера® комбінації з доксорубіцином При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином у порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер спостерігалася велика частота нейтропенії, включаючи важку нейтропенію; фебрильної нейтропенії; тромбоцитопенії, включаючи тяжку тромбоцитопенію; анемії; інфекцій, включаючи тяжкі інфекції; нудоти; блювання; діареї, включаючи тяжку діарею; запору; стоматиту, включаючи тяжкий стоматит; серцевої недостатності; алопеції; та менша частота алергічних реакцій; шкірних реакцій, зокрема і тяжких; ураження нігтів, у тому числі і тяжкого; затримки рідини, зокрема і важкої; анорексії; нейросенсорних та нейромоторних реакцій, включаючи важкі форми; гіпотензії; порушень ритму; підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази; підвищення концентрації білірубіну в крові; міалгії; астенії. Препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС) При застосуванні цієї хіміотерапевтичної схеми в порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер® спостерігалася менша частота розвитку нейтропенії, тяжкої анемії, фебрильної нейтропенії, інфекцій, алергічних реакцій, периферичних набряків, нейросенсорних та нейромоторних реакцій, ураження нігтів, діареї анемії, тромбоцитопенії, нудоти, блювання, стоматиту, порушень смаку, запору, астенії, артралгії, алопеції. Додатково спостерігалися: коліт, ентероколіт, перфорація товстого кишечника без летальних наслідків (у 2-х з 4-х пацієнтів знадобилося припинення лікування), гострий мієлоїдний лейкоз/мієлодіспластичний синдром. При довгостроковому періоді спостереження (10 років та 5 місяців) було відзначено: 3 випадки розвитку застійної серцевої недостатності; 1 випадок дилатаційної кардіоміопатії з летальним кінцем; алопеція, аменорея, астенія, які зберігалися до кінця періоду спостереження. Профілактичне застосування Г-КСФ зменшувало частоту виникнення нейтропенії (на 60%) та нейтропенічних інфекцій 2-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном спостерігався частіший розвиток небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, діарея, блювання, запор, біль у животі, порушення смакового сприйняття); артралгії; тяжкої тромбоцитопенії та анемії; гіпербілірубінемії; долонно-підошовного синдрому (гіперемія шкіри кінцівок (долонь і стоп) з наступним набряком та десквамацією); але більш рідкісний розвиток тяжкої нейтропенії; алопеції; порушень з боку нігтів, включаючи оніхоліз; астенії; міалгії; зниження апетиту та анорексії. Додатково спостерігалися: диспепсія, сухість у роті, біль у горлі, кандидоз порожнини рота, дерматит, еритематозний висип, зміна кольору нігтів, пірексія, біль у кінцівках, біль, біль у спині, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння) , носова кровотеча, парестезія, запаморочення, біль голови, периферична нейропатія, дегідратація, сльозотеча, зниження маси тіла. У порівнянні з пацієнтами молодшого віку у пацієнтів 60 років і старше, які отримували комбінацію препарату Таксотер з капецитабіном, частіше відзначався розвиток токсичності 3-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом У пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Таксотер® з трастузумабом (порівняно з монотерапією препаратом Таксотер®), частіше виявлялися нудота, діарея, запор, біль у животі, порушення смаку, фебрильна нейтропенія, артралгія, анорексія, токсичні явища 4 ступеня тяжкості серцевої недостатності, особливо у пацієнтів, які попередньо отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, проте рідше спостерігалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, астенія, слабкість, алопеція, ураження нігтів, шкірні висипання, блювання, стоматит та міалгія. Додатково спостерігалися: сльозотеча, кон'юнктивіт, запалення слизових оболонок, назофарингіт, біль у горлянці та гортані, носова кровотеча, ринорея, грипоподібні захворювання, кашель, пірексія, озноб, біль, біль у грудній клітці, біль у кінцівках, біль у спині кістках, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), безсоння, задишка, еритема, диспепсія, парестезія, біль голови, гіпестезія. У порівнянні з монотерапією доцетакселом спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Препарат Таксатер у схемі АС-ТН Застосування цих схем порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® супроводжувалося збільшенням частоти виникнення багатьох побічних ефектів: частіше спостерігалися алопеція, анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості, нудота, включаючи нудоту тяжкості, стоматит, блювання, діарея, запор, анорексія, біль у животі, підвищення активності ACT, АЛТ та лужної фосфатази, міалгія, ураження нігтів, артралгія, інфекції 3-4 ступеня тяжкості, серцева недостатність. Не спостерігалося збільшення фебрильної нейтропенії. Рідше відзначалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, затримка рідини, нейросенсорні та нейромоторні реакції, висип та десквамація, алергічні реакції. Додатково спостерігалися безсоння, підвищення концентрації креатиніну в крові. Комбінація препарату Таксотер з цисплатином або карбоплатином При застосуванні цієї схеми хіміотерапії порівняно з монотерапією препаратом Таксотер частіше виникали тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості; нудота, включаючи нудоту 3-4 ступеня тяжкості; діарея 3-4 ступеня тяжкості; анорексія (переважно при застосуванні цисплатину), включаючи анорексію 3-4 ступеня тяжкості; реакції у місці введення. Однак рідше спостерігалися нейтропенія, включаючи нейтропенію 3-4 ступеня тяжкості; анемія, включаючи анемію 3-4 ступенів тяжкості, інфекції; фебрильна нейтропенія; алергічні реакції; шкірні реакції; ураження нігтів; затримка рідини; включаючи затримку рідини 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); стоматит, нейросенсорна та, меншою мірою, нейромоторна нейропатія;алопеція; астенія та міалгія. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції, зокрема 3-4 ступеня тяжкості; біль. Комбінація препарату Таксотер з преднізолоном або преднізоном При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з преднізолоном або преднізоном порівняно з монотерапією препаратом Таксотер значно зменшувалась частота виникнення побічних ефектів, таких як: анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; інфекції; нейтропенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія; фебрильна нейтропенія; слабкість; алергічні реакції; нейросенсорні та нейромоторні реакції; алопеція; висип; десквамація; нудота; діарея; стоматит; блювання; анорексія; міалгія; артралгія; затримка рідини; але частіше спостерігалися порушення смаку та серцева недостатність. Додатково спостерігалися носова кровотеча, кашель, задишка, слабкість, сльозотеча. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином та фторурацилом При застосуванні цієї комбінації порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® частіше спостерігалася анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; фебрильна нейтропенія; нейтропенічні інфекції (навіть у разі застосування Г-КСФ); нудота; блювання; анорексія; стоматит; діарея; езофагіт/дисфагія/болі при ковтанні; та рідше спостерігалися інфекції; алергічні реакції; затримка рідини; нейросенсорні та нейромоторні реакції; міалгія; алопеція; висип; свербіння; ураження нігтів; шкірна десквамація; порушення ритму серця. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції; летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння); зміни слуху; запаморочення; сльозотеча; сухість шкіри; печія; ішемія міокарда; венозні порушення; болі, зумовлені пухлиною; кон'юнктивіт; зниження маси тіла. Профілактичне застосування Г-КСФ знижує частоту розвитку фебрильної нейтропенії та/або нейтропенічних інфекційних ускладнень. Дані, отримані при застосуванні препарату після його реєстрації Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже рідко Гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром, пов'язані з доцетакселом, при його застосуванні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичним та засобами та та/або опроміненням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Повідомлялося про пригнічення кістковомозкового кровотворення та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдрому), часто у поєднанні із сепсисом або мультиорганною недостатністю. Порушення з боку імунної системи Рідко Анафілактичний шок, іноді зі смертельним наслідком, У пацієнтів, які отримували премедикацію, ці випадки закінчувалися летальним кінцем дуже рідко. Порушення з боку нервової системи Рідко Судоми або минущі втрати свідомості, що іноді розвилися під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату. Порушення з боку органу зору Рідко Сльозотеча у поєднанні з кон'юнктивітом або без нього і дуже рідко – випадки обструкції слізного каналу, що призводять до надмірної сльозотечі. Минущі візуальні розлади (спалахи світла в очах, поява худобою) зазвичай виникають під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату і поєднуються з розвитком реакцій гіперчутливості, які зазвичай зникали після припинення внутрішньовенної інфузії. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про випадки розвитку кістозного набряку макули. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко Ототоксична дія препарату, порушення слуху та/або втрата слуху, включаючи випадки, що асоціюються з іншими ототоксичними препаратами. Порушення з боку серця та судин Рідко Випадки венозних тромбоемболічних ускладнень та інфаркту міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Рідко Гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт, інтерстиціальна хвороба легень, легеневий фіброз, дихальна недостатність, які могли призводити до летального результату. При одночасному проведенні опромінення поодинокі випадки радіаційного пневмоніту. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Рідко Дегідратація як наслідок розвитку реакцій з боку шлунково-кишкового тракту; перфорація шлунка чи кишечника; коліт, включаючи ішемічний; нейтропенічний ентероколіт; випадки ілеуса (кишкової непрохідності) та кишкової обструкції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Рідко Випадки гепатиту, іноді зі смертельним наслідком, переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко Випадки шкірного червоного вовчаку, бульозного висипу, такий як багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про розвиток змін, подібних до склеродермії, яким зазвичай передував периферичний лімфангіектатичний набряк. У деяких випадках у розвиток цих станів вносили свій внесок кілька факторів, такі як супутні інфекції, одночасно прийняті інші лікарські засоби та супутні захворювання. Загальні розлади та порушення у місці введення Рідко Феномен повернення місцевої променевої реакції в раніше опроміненій ділянці, дегідратація, набряк легенів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Повідомлялося про погіршення функції нирок та розвиток ниркової недостатності, що у більшості випадків асоціюються з одночасним застосуванням нефротоксичних препаратів. Порушення з боку обміну речовин та харчування Повідомлялося про розвиток випадків гіпонатріємії, головним чином, у поєднанні з дегідратацією, блюванням та пневмонією.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватися при одночасному застосуванні речовин, що індукують або інгібують ізоферменти цитохрому CYP3A, або метаболізуються (конкурентне інгібування) за допомогою ізоферментів цитохрому CYP3A, таких як циклоспорин, теріне У зв'язку з цим необхідно бути обережними при одночасному призначенні подібних препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії. При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 частота розвитку побічних ефектів препарату Таксотер може збільшуватися внаслідок зниження його метаболізму. У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів, спільне застосування доцетакселу та сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 кетоконазолу призводило до значного зменшення (на 49%) кліренсу доцетакселу. Якщо неможливо уникнути спільного застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телитроміцин і вориконазол), то дану комбінацію слід означати. при цьому потрібне ретельне клінічне спостереження та можливість корекції дози препарату Таксотер. Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізолону була вивчена у хворих на метастатичний рак передміхурової залози. Незважаючи на те, що доцетаксел метаболізується за допомогою ізоферменту CYP3A4, а преднізолон є індуктором ізоферменту CYP3A4, не спостерігалося статистично достовірного впливу преднізолону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел має високий зв'язок з білками плазми (>95%). In vitro лікарські препарати, що міцно зв'язуються з білками плазми крові, такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат, не порушують зв'язування доцетакселу білками плазми крові. Дексаметазон також не впливає на рівень зв'язування доцетакселу з білками плазми. Доцетаксел не впливає на зв'язування дигітоксину з білками плазми. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх спільному застосуванні. Є відомості про взаємодію доцетакселу та карбоплатину. При застосуванні комбінації карбоплатину та доцетакселу кліренс карбоплатину збільшується на 50% порівняно з монотерапією карбоплатином.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Таксотер слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії в умовах спеціалізованого стаціонару. Для попередження реакцій підвищеної чутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім пацієнтам, які отримують препарат Таксотер® (крім пацієнтів з раком передміхурової залози, рекомендації щодо премедикації у яких див. нижче), у разі відсутності протипоказань до його введення проводиться премедикація глюкокортикостероїдом, наприклад , дексаметазоном внутрішньо у дозі 16 мг/добу (по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення препарату Таксотер. У пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують супутнє лікування переднізоном або преднізолоном, проводиться премедикація дексаметазоном у дозі 8 мг за 12, 3 та 1 годину до початку введення препарату Таксотер Для зниження ризику розвитку гематологічних ускладнень рекомендується профілактичне введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 1 години 1 раз на 3 тижні. Рак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна терапія При ад'ювантній терапії операбельного РМЗ з ураженням регіонарних лімфовузлів та операбельного РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 через 1 годину після введення доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфами (схема ТАС). Усього 6 циклів (див. також далі "Корекція доз при хіміотерапії"). При ад'ювантній терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер. Хіміотерапія за схемою АС ТН АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. ТН (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли та трастузумаб (Н), що вводиться щотижня відповідно до наступної схеми: Цикл 5 (починається через 3 тижні після останнього циклу АС): день 1 – трастузумаб 4 мг/кг (навантажувальна доза), день 2 - доцетаксел 100 мг/м2 день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Цикли 6-8: день 1: доцетаксел 100 мг/м2 та трастузумаб 2 мг/кг, день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Через три тижні після дня 1 циклу 8: трастузумаб 6 мг/кг кожні 3 тижні. Трастузумаб вводиться загалом протягом 1 року. Неоад'ювантна терапія Для проведення неоад'ювантної терапії пацієнтів з операбельним та місцево-поширеним раком молочної залози рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер®: АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 - з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. Т (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли. Місцево-поширений або метастатичний РМЗ При місцево-поширеному або метастатичному РМЗ як терапія першої лінії доцетаксел 75 мг/м2-вводиться в комбінації з доксорубіцином 50 мг/м2; як терапія 2 лінії рекомендована доза доцетакселу в монотерапії становить 100 мг/м2. Для комбінації препарат Таксотер плюс трастузумаб рекомендована доза препарату Таксотер становить 100 мг/м2 кожні 3 тижні з щотижневим введенням трастузумабу. Початкова внутрішньовенна інфузія доцетакселу проводиться наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводяться безпосередньо після закінчення внутрішньовенної інфузії трастузумабу (при хорошій переносимості попередньої дози трастузумабу). Для отримання інформації про дози та спосіб введення трастузумабу див. інструкцію з медичного застосування трастузумабу. При комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні, а капецитабіну – 1250 мг/м2 внутрішньо двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2-х тижнів з наступним однотижневим періодом відпочинку. Для розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла див. інструкцію щодо застосування капецитабіну. Недрібноклітинний рак легені У пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, рекомендується наступна схема лікування: доцетаксел 75 мг/м2, відразу після нього введення цисплатину 75 мг/м2 протягом 30-60 хв або карбоплатину (AUC 6 мг/мл/хв) протягом 30- 60 хв. Для лікування після неефективності хіміотерапії на основі препаратів платини рекомендується монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2. Метастатичний рак яєчників Для терапії 2-ої лінії раку яєчників рекомендується доза доцетакселу 100 мг/м2 кожні 3 тижні у монотерапії. Рак передміхурової залози Для лікування пацієнтів з раком передміхурової залози рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 раз на три тижні. Преднізон або преднізолон застосовують тривало по 5 мг внутрішньо 2 рази на добу. Рак шлунку Для лікування раку шлунка рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з наступною внутрішньовенною інфузією цисплатину 75 мг/м2 протягом 1-3 годин (обидва препарати лише в перший день кожного циклу хіміотерапії). Після завершення введення цисплатину проводять 24-годинну внутрішньовенну інфузію фторурацилу 750 мг/м2/добу протягом 5 діб. Лікування повторюється кожні 3 тижні. Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними препаратами та відповідне додаткове введення рідини (гідратацію) для введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічної токсичності (див. "Корекція доз при хіміотерапії") з ​​профілактичною метою показано введення Г-КСФ. Рак голови та шиї Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними засобами, їм повинна проводитися відповідна гідратація (до та після введення цисплатину). Слід проводити профілактику розвитку нейтропенічних інфекцій. Усі пацієнти, у яких застосовувалися схеми лікування Таксотер®, профілактично отримували антибіотики. Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією Для індукційної терапії при місцево-поширеному неоперабельному плоскоклітинному раку голови та шиї рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м2 протягом 1 години. кожного циклу хіміотерапії). Після цього проводиться безперервна внутрішньовенна інфузія фторурацилу в дозі 750 мг/м2 на добу протягом 5 діб. Ця схема повторюється кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена променева терапія. Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією Для індукційної терапії місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї (технічно нерезектабельного, з низькою ймовірністю хірургічного лікування або при вирішенні збереження органу) рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшою годинної внутрішньовенної інфузією цисплатину 100 мг/м2 (обидва препарати вводяться тільки в перший день кожного циклу хіміотерапії) та з наступною безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 1000 мг/м2/добу з 1 по 4 день. Ця схема лікування повторюється кожні 3 тижні, лише 3 цикли. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена хіміопроменева терапія. Для отримання відомостей про корекцію доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо застосування цих препаратів. Корекція доз при хіміотерапії Загальні принципи Препарат Таксотер® повинен вводитись при кількості нейтрофілів у периферичній крові ≥ 1500/мкл. У разі розвитку фебрильної нейтропенії, зниження кількості нейтрофілів Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер для лікування РМЗ Ад'ювантна терапія раку молочної залози Пацієнткам з раком молочної залози, які отримують ад'ювантну терапію препаратом Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС), з метою первинної профілактики рекомендується введення Г-КСФ. Пацієнткам, які перенесли фебрильну нейтропенію або нейтропенічну інфекцію, у всіх наступних циклах необхідно зменшити дозу препарату Таксотер до 60 мг/м2. У пацієнток, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня тяжкості, потрібне зниження дози доцетакселу до 60 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АСТ При операбельному та місцевопоширеному раку молочної залози після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на фоні неоад'ювантної терапії за схемою АСТ необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза препарату Таксотер у схемі АСТ повинна бути знижена з 1 75 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АС ТН При операбельному раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на тлі ад'ювантної терапії за схемою АС ТН необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза доцетакселу у схемі АС ТН0 м2 до 75 мг/м2. Так як у клінічній практиці спостерігався розвиток нейтропенії на першому ж циклі хіміотерапії, слід враховувати нейтропенічний ризик та загальноприйняті в даний час рекомендації та при необхідності застосовувати Г-КСФ. У разі розвитку стоматиту 3 або 4 ступеня тяжкості, залежно від схеми хіміотерапії, дозу доцетакселу у схемі АС ТН слід зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для корекції дози трастузумабу див. інструкції із застосування трастузумабу. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. Для корекції дози капецитабіну при його комбінації з препаратом Таксотер див. інструкцію з медичного застосування капецитабіну. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном при першій появі токсичності 2 ступеня тяжкості, яка зберігається на початок наступного циклу, наступний цикл лікування може бути відкладений до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, при цьому під час наступного циклу лікування вводиться 100% початкової дози. У пацієнтів з повторним розвитком токсичності 2 ступеня тяжкості або першим розвитком токсичності 3 ступеня тяжкості в будь-який час циклу лікування відкладається до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, потім лікування препаратом Таксотер відновлюється в дозі 55 мг/м2. При будь-якій подальшій появі токсичності або появі будь-якої токсичності 4 ступеня тяжкості введення препарату Таксотер® має бути припинено. Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер®, при недрібноклітинному раку легені Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином або карбоплатином У пацієнтів, які спочатку отримували доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином або карбоплатином і у яких кількість тромбоцитів у попередньому циклі знижувалася до 25000/мкл, або у пацієнтів, у яких розвинулася фебрильна нейтропенія, або у пацієнтів з тяжкою Доза доцетакселу в наступних циклах повинна бути знижена до 65 мг/м2. Для корекції дози цисплатину див. інструкцію із застосування цисплатину. Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом при раку шлунка або раку голови та шиї. Пацієнти, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, відповідно до існуючих загальноприйнятих рекомендацій повинні отримувати протиблювотні препарати та достатню гідратацію. Для зменшення ризику ускладненої нейтропенії слід застосовувати ГКСФ. Якщо незважаючи на застосування Г-КСФ, виникає фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція, дозу препарату Таксотер слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. При подальшому розвитку епізодів ускладненої нейтропенії рекомендовано зменшити дозу препарату Таксотер з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості дозу препарату Таксотер® рекомендується зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Наступні цикли із застосуванням доцетакселу можливі за кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 100000/мкл. При завзятому збереженні даних токсичних проявів лікування слід припинити. Рекомендована корекція доз при розвитку токсичності у пацієнтів, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом (ФУ): Діарея 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Діарея 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: зменшити дози препарату Таксотер та ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити лікування. Стоматит/мукозит 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Третій епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20% Стоматит/мукозит 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Для отримання рекомендацій щодо корекції доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо їх застосування. У пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (включаючи пролонговану нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекцію), у всіх наступних циклах з профілактичною метою рекомендується застосування Г-КСФ (наприклад, з 1 по 15 день циклу). Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність препарату Таксотер у дітей не вивчена. Є обмежений досвід застосування препарату Таксотер у дітей. Поки не встановлена ​​ефективність та безпека застосування препарату Таксотер при раку носоглотки у дітей та підлітків від 1 міс до 18 років. Препарат Таксотер® не застосовувався у дітей за показаннями: рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, рак шлунка та рак голови та шиї, за винятком малодиференційованого раку носоглотки (тип I та II). Пацієнти похилого віку Виходячи з даних популяційного фармакокінетичного аналізу, відсутні спеціальні вказівки щодо застосування препарату Таксотер у пацієнтів похилого віку. У пацієнтів 60 років і старше при комбінації препарату Таксотер з капецитабіном рекомендується зниження дози капецитабіну на 25% (див. інструкцію щодо застосування капецитабіну). Пацієнти з печінковою недостатністю Виходячи з фармакокінетичних даних, отриманих для препарату Таксотер® у монотерапії в дозі 100 мг/м2, у пацієнтів з активністю АЛТ та/або ACT > 1,5 ВГН або активністю лужної фосфатази >2,5 ВГН, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2. У пацієнтів з підвищенням концентрації білірубіну в крові (> 1 ВГН) та/або з підвищенням активності АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 6 ВГН), не може бути рекомендовано зниження дози та не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином і фторурацилом при лікуванні раку шлунка не застосовувалася у пацієнтів з підвищенням активності АЛТ та/або ACT (> 1,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 2,5 ВГН) та підвищеною концентрацією білірубіну в крові (> 1 ВГН). У таких пацієнтів не може бути рекомендовано зниження дози і не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушеннями функції нирок Відсутні дані щодо застосування доцетакселу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Приготування інфузійного розчину Концентрат для приготування розчину для інфузії 20 мг/0,5 мл: реальний вміст у флаконі 24,4 мг/0,61 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого" простору". Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 2 мл, що містять 10 мг/мл донетакселу, що відповідає 20 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). Концентрат для приготування розчину для інфузій 80 мг/2 мл: реальний вміст у флаконі 94,4 мг/2,36 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого простору" . Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 8 мл, що містять 10 мг/мл доцетакселу, що відповідає 80 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). При проведенні однієї внутрішньовенної інфузії НЕ МОЖНА використовувати препарат Таксотер®, концентрат для приготування інфузійного розчину (20 мг/0,5 мл та 80 мг/2 мл), у формах випуску у двох флаконах (концентрат та розчинник), разом з формами випуску препарату Таксотер ® в одному флаконі (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл або 160 мг/8 мл). а) Приготування попередньо змішаного розчину препарату Таксотер (з концентрацією доцетакселу 10 мг/мл) Концентрат для приготування розчину для інфузій препарату Таксотер® необхідно попередньо розвести в розчиннику, що додається. Якщо флакони з препаратом і розчинником зберігалися в холодильнику, перед розведенням їх необхідно протягом 5 хв витримати при кімнатній температурі (нижче 25 °С). Весь вміст флакона з розчинником в асептичних умовах набирається за допомогою голки в шприц (флакон розміщується трохи під кутом) і вводиться у флакон з препаратом Таксотер®. Після вилучення голки вміст флакона з отриманою сумішшю перемішують шляхом перевертання флакона вгору і вниз протягом 45 с (не струшувати!) і залишають на 5 хв при кімнатній температурі, після чого розчин перевіряється на гомогенність та прозорість (наявність піни навіть через 5 хв є нормою через вміст полісорбату 80 у складі препарату). Попередньо змішаний розчин містить доцетаксел у концентрації 10 мг/мл і має бути негайно використаний для приготування розчину для інфузій. б) Приготування розчину для інфузії Необхідний об'єм попередньо змішаного розчину відповідно до необхідної дози вводиться в мішок для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% натрію розчину хлориду. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, її слід розводити у більшому обсязі розчину для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою 0,74 мг/мл. Вміст мішка для інфузій або флакона слід перемішати за допомогою обертальних рухів. Інфузія отриманого розчину повинна бути проведена не пізніше 4 годин після приготування (включаючи 1 год введення) при зберіганні при кімнатній температурі (нижче 25 ° С) та звичайних умовах освітленості. Попередньо змішаний розчин препарату Таксотер і розчин для інфузії, як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду розчин слід знищити. Залишки препарату та всі матеріали, використані для його розведення та введення, слід утилізувати відповідно до стандартних приписів.ПередозуванняСимптоми Є незначна кількість повідомлень про передозування. Основними проявами передозування були пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит (запалення слизових оболонок). Лікування Нині антидот до доцетакселу не відомий. У разі передозування хворого слід госпіталізувати до спеціалізованого відділення та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Хворим слід, якнайшвидше, призначити Г-КСФ. При необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНейтропенія Слід проводити частий контроль клінічного аналізу крові у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Таксотер. Максимальне зниження нейтрофілів настає до 7 дня, але у пацієнтів, які раніше проходили інтенсивний курс хіміотерапії, цей інтервал може бути коротшим. При розвитку вираженої нейтропенії ( У разі введення Г-КСФ пацієнтам, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічні інфекції розвиваються рідше. Тому при застосуванні цієї комбінації необхідно з профілактичною метою введення ГКСФ для зменшення ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції). Слід ретельно стежити за станом та лабораторними показниками пацієнтів, які отримують цю хіміотерапевтичну схему. Якщо пацієнти отримують первинну профілактику Г-КСФ (з першого циклу) при застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (режим хіміотерапії ТАС) фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція розвиваються рідше. Тому при ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози за схемою ТАС для зменшення ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції) слід розглядати питання про профілактичне введення Г-КСФ з першого циклу. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які отримують хіміотерапевтичну схему ТАС. Реакції гіперчутливості З метою виявлення реакцій підвищеної чутливості пацієнтів слід ретельно спостерігати, особливо під час першої та другої інфузій. Розвиток реакцій гіперчутливості можливий на перших хвилинах інфузії препарату Таксотер, тому при його введенні необхідно мати лікарські засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотонії та бронхоспазму. Легкі прояви гіперчутливості (почервоніння обличчя або локалізовані шкірні реакції) не вимагають переривання препарату. Незважаючи на премедикацію, у пацієнтів спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, такі як виражене зниження артеріального тиску, бронхоспазм або генералізований висип/еритема та дуже рідко летальні анафілактичні реакції. Поява реакцій гіперчутливості вимагає негайного припинення введення препарату Таксотер і проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжкі реакції гіперчутливості, не слід відновлювати лікування препаратом Таксотер. Шкірні реакції При застосуванні доцетакселу спостерігалася локалізована еритема кінцівок (долонь та ступнів) з набряком та подальшим лущенням (долонно-підошовний синдром). Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів, які отримують монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 та мають підвищену активність "печінкових" трансаміназ (АЛТ та/або ACT), що більш ніж у 1,5 рази перевищує ВГН, у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази, більш ніж у 2 ,5 рази вище ВГН, дуже високий ризик розвитку тяжких побічних ефектів, таких як сепсис, шлунково-кишкові кровотечі, фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, тяжкі токсичні ураження шкіри аж до летального результату, а також стоматиту та астенії. У зв'язку з цим у таких пацієнтів з підвищеними показниками функціональних проб печінки рекомендована доза препарату Tacoter® становить 75 мг/м2. Функціональні проби печінки повинні проводитися до початку лікування та перед кожним наступним циклом терапії препаратом Таксотер. У пацієнтів з підвищеними концентраціями білірубіну та/або підвищеною активністю АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази > 6 ВГН препарат Таксотер® застосовувати не рекомендується. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Затримка рідини Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з вираженою затримкою рідини: з випотом у плевральну порожнину, перикард або асцитом. При появі набряків показано обмеження сольового та питного режиму та застосування діуретиків. Лейкоз При застосуванні комбінації препарату Таксотер з доксорубіцином та циклофосфамідом з приводу операбельного РМЗ у зв'язку з ризиком розвитку відстрочених мієлодисплазії та/або мієлоїдного лейкозу потрібен гематологічний контроль. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом з приводу метастатичного РМЗ з пухлинною гіперекспресією НER2, особливо після хіміотерапії, що містить антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), можливий розвиток серцевої недостатності, яка може бути середньої тяжкості або тяжкої і може призвести до смерті. Коли пацієнтці показано лікування препаратом Таксотер у комбінації з трастузумабом, вона повинна пройти кардіологічне обстеження до початку терапії. Кожні три місяці слід контролювати серцеву функцію, що дозволяє виявити пацієнток, у яких може розвинутись серцева недостатність. Докладніше див. Інструкцію із застосування трастузумабу. Порушення з боку органу зору У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про розвиток кістозного набряку макули. Пацієнти, які мають порушення зору, терміново мають пройти повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування кістозного набряку макули лікування доцетакселом слід припинити, і пацієнту має бути розпочато відповідне лікування. Пацієнти похилого віку У порівнянні з пацієнтами молодше 60 років у пацієнтів віком 60 років і старших, які отримують комбіновану хіміотерапію Таксотер+капецитабін, спостерігалося збільшення частоти пов'язаних з лікуванням несприятливих явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, пов'язаних з лікуванням серйозних НПР та ранньої відміни лікування внаслідок розвитку НПР . Є обмежені дані про застосування комбінації доцетакселу з доксорубіцином та циклофосфамідом у пацієнток віком від 70 років. У пацієнтів 65 років і старше, які отримували лікування препаратом Таксотер кожні 3 тижні з приводу раку передміхурової залози, частота змін нігтів, розвитку анемії, інфекцій, анорексії, зниження маси тіла була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів 75 років і старше частота лихоманки, діареї, анорексії та периферичних набряків була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку. Однак відмінностей щодо ефективності терапії при порівнянні літніх та молодших пацієнтів виявлено не було. При застосуванні комбінації доцетакселу з цисплатином і фторурацилом наступні побічні реакції (всіх ступенів тяжкості): летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), стоматит, фебрильна нейтропенія/нейтропенічна інфекція, діарея у пацієнтів старше 65 років. молодшого віку. Тому пацієнти старше 65 років, які отримують цю комбінацію, потребують ретельного спостереження. Необхідність контрацепції Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Таксотер необхідно застосовувати надійні методи контрацепції. Так як у доклінічних дослідженнях було показано, що доцетаксел має генотоксичну дію і може порушити чоловічу фертильність (здатність до зачаття), чоловікам, які отримують лікування доцетакселом, рекомендується утримуватися від зачаття дитини під час лікування доцетакселом та протягом не менше 6 місяців після закінчення хіміотерапії та порадити до лікування зробити консервацію сперми. Жінкам у разі настання у них вагітності під час лікування слід терміново повідомити про це свого лікаря. Нейротоксичність Розвиток тяжкої сенсорної нейропатії потребує зниження дози препарату Таксотер. Зміст етанолу У препараті Таксотер міститься етанол у концентрації 50 об'ємних відсотків (тобто до 0,385 г (0,5 мл) безводного етанолу у флаконі 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного етанолу у флаконі 80 мг/4 мл). Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів з алкоголізмом та пацієнтів із групи ризику (пацієнтів із захворюваннями печінки, печінковою недостатністю та епілепсією). Також слід брати до уваги можливий вплив етанолу на центральну нервову систему. Етанол, що міститься у даній лікарській формі, може змінювати дію інших лікарських засобів. Звернення та запобіжні заходи при поводженні з препаратом Таксотер® Препарат Таксотер є протипухлинним препаратом; як і у випадку інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні та приготуванні розчинів. Рекомендується користуватися рукавичками. Якщо розчин препарату Таксотер або інфузійний розчин препарату Таксотер потрапляє на шкіру, то її слід негайно ретельно вимити водою з милом. При попаданні концентрату або інфузійного розчину препарату Таксотер на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Неоад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози При досягненні повного або часткового морфологічного регресу пухлини на неоад'ювантній хіміотерапії проводиться хірургічне видалення пухлини та при можливості пахвова лімфодисекція. Проведення додаткової ад'ювантної хіміотерапії після досягнення повного або часткового морфологічного регресу не покращує виживання пацієнтів. Тому проведення ад'ювантної хіміотерапії не обґрунтовано для хворих, які досягли повного або часткового морфологічного регресу пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії. Якщо відповідь є мінімальною після кількох циклів неоад'ювантної хіміотерапії, або хвороба прогресує у будь-який момент, необхідно розглянути альтернативний режим хіміотерапії та/або передопераційної променевої терапії з подальшим хірургічним втручанням у вигляді мастектомії з пахвою лімфодисекцією. Післяопераційна ад'ювантна терапія для цих пацієнтів складається із завершення запланованої хіміотерапії, якщо вона не була завершена до хірургічного втручання, з подальшою гормональною терапією у жінок з позитивним статусом естрогенових та/або прогестеронових рецепторів. Хворим на рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 призначається трастузумаб до одного року. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Спеціальних досліджень не проводилось. Однак розвиток побічних реакцій з боку нервової системи, органу зору, шлунково-кишкового тракту та ін., а також наявність у складі препарату етанолу можуть призвести до зниження швидкості психомоторної реакції та уваги. У зв'язку з цим не рекомендується під час лікування препаратом Таксотер® керувати автомобілем та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 фл. активна речовина: доцетаксел, тригідрат (кількість еквівалентна безводному доцетакселу) 80 мг; допоміжна речовина: полісорбат від 80 до 2,0 мл; розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): етанол 95% (V/V) 764,4 мг, вода для ін'єкцій до 6,0 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій: по 2,36 мл концентрату у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off" червоного кольору. Розчинник (13% розчин етанолу у воді для ін'єкцій): по 7,33 мл розчинника у флакон безбарвного скла, закупорений гумовою пробкою та обжатий алюмінієвим ковпачком із пластмасовою кришечкою типу "flip-off". Флакон з концентратом разом з флаконом з розчинником у контурне осередкове пакування з ПВХ, запаяну поліетиленовою плівкою. Контурне осередкове впакування разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій: прозорий, маслянистий розчин від жовтого до коричнево-жовтого кольору. Розчинник: прозорий безбарвний розчин.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика у дорослих Фармакокінетика доцетакселу не залежить від дози і відповідає трифазній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α, β та γ фаз - 4 хв, 36 хв та 11,1 год відповідно. Після одногодинної інфузії доцетакселу в дозі 100 мг/м2 середні значення максимальної концентрації (Сmах) доцетакселу в плазмі крові становили 3,7 мкг/мл із відповідною площею під кривою "концентрація-час" (AUC) 4,6 мкг.ч/мл. Середні значення для загального кліренсу та обсягу розподілу у рівноважному стані становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Значення загального кліренсу доцетакселу у різних пацієнтів відрізнялися приблизно на 50%. Доцетаксел більш ніж на 95% зв'язується із білками плазми крові. Доцетаксел після окислення терт-бутилової ефірної групи за допомогою ізоферментів цитохрому Р450 протягом 7 днів виводиться через нирки із сечею (6% введеної дози) та через шлунково-кишковий тракт із калом (75% введеної дози). Близько 80% від введеної дози доцетакселу протягом 48 годин виводиться з калом у вигляді метаболітів (основного неактивного метаболіту та трьох менш значущих неактивних метаболітів) та у дуже незначній кількості – у незміненому вигляді. Фармакокінетика доцетакселу не залежить від віку та статі пацієнта. При слабко та помірно виражених порушеннях функції печінки (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) ≥ 1,5 їх верхніх меж норми (ВГН) у поєднанні з активністю лужної фосфатази ≥ 2,5 ВГН) загальний кліренс доцетакселу %. При слабкій чи помірній затримці рідини кліренс доцетакселу не змінюється; відомостей про його кліренс при вираженій затримці рідини немає. При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та концентрацію доксорубіцинолу (метаболіту доксорубіцину) у плазмі крові. Фармакокінетичні показники доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалися при їх одночасному застосуванні. Капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу (Cmax, AUC), а доцетаксел, у свою чергу, не впливає на фармакокінетику капецитабіну та найважливішого метаболіту капецитабіну (5'-DFUR). Кліренс доцетакселу при комбінованій терапії з цисплатином не змінюється проти його кліренсом при монотерапії. Фармакокінетичний профіль цисплатину, що вводиться незабаром після інфузії доцетакселу, не відрізнявся від такого при введенні одного цисплатину. Преднізон не впливає на фармакокінетику доцетакселу, що вводиться після стандартної премедикації дексаметазоном.Комбінована терапія доцетакселом, цисплатином та фторурацилом не змінює їх фармакокінетичних показників. Фармакокінетика у дітей У дітей фармакокінетичні показники при монотерапії доцетакселом та терапії доцетакселом у комбінації з цисплатином та фторурацилом були аналогічними таким у дорослих.ФармакодинамікаДоцетаксел – протипухлинний препарат рослинного походження (з групи таксоїдів). Накопичує тубулін у мікротрубочках, перешкоджає їх розпаду, що порушує процес розподілу пухлинних клітин. Доцетаксел тривалий час зберігається у клітинах, де концентрація його досягає високих значень. Крім того, доцетаксел проявляє активність щодо деяких, хоча і не всіх, клітин, що продукують у надмірній кількості Р-глікопротеїн (P-gP), що кодується геном множинної резистентності до хіміотерапевтичних препаратів. In vivo доцетаксел має широкий спектр активності щодо пухлин мишей і пухлинних клітин людини, що перевиваються. Ефективність доцетакселу була доведена при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку яєчників, гормонорезистентному раку передміхурової залози, раку шлунка, раку голови та шиї.Показання до застосуванняРак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна та неоад'ювантна терапія Ад'ювантна терапія Операбельний РМЗ (препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом, ад'ювантна хіміотерапія): операбельний РМЗ із поразкою регіонарних лімфовузлів; операбельний РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів у пацієнток, яким показано проведення хіміотерапії згідно з встановленими міжнародними критеріями відбору для первинної хіміотерапії ранніх стадій РМЗ (за наявності одного або більше факторів високого ризику розвитку рецидиву: розмір пухлини більше 2 см, негативний статус естроген гістологічний/нуклеарний рівень злоякісності пухлини (ступінь 2-3), вік менше 35 років). Операбельний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер у комбінації з трастузумабом (схема АС ТН)). Неоад'ювантна терапія Операбельний та місцево-поширений РМЗ (доксорубіцин та циклофосфамід з подальшим застосуванням препарату Таксотер®). Метастатичний та/або місцево-поширений РМЗ Місцево-поширений або метастатичний РМЗ (Таксотер у комбінації з доксорубіцином, терапія 1-ої лінії). Метастатичний РМЗ з пухлинною гіперекспресією HER2 (препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом, терапія 1-ої лінії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни або алкілуючі засоби (препарат Таксотер у монотерапії). Місцево-поширений або метастатичний РМЗ при неефективності попередньої хіміотерапії, що включала антрацикліни (препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном). Недрібноклітинний рак легені Місцево-поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені при неефективності попередньої хіміотерапії (препарат Таксотер у монотерапії). Нерезектабельний місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легені (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином, препарат Таксотер у комбінації з карбоплатином представляє альтернативний варіант лікування для заснованої на цисплатині терапії, терапія 1-ої лінії). Рак яєчників Метастатичний рак яєчників при неефективності попередньої терапії 1-ої лінії (препарат Таксотер у монотерапії, терапія 2-ої лінії). Рак передміхурової залози Метастатичний гормонорезистентний (андроген-незалежний) рак передміхурової залози (препарат Таксотер у комбінації з преднізоном або преднізолоном). Рак шлунку Метастатичний рак шлунка, включаючи рак зони стравохідно-шлункового переходу (препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, терапія 1-ої лінії). Рак голови та шиї Місцево-поширений плоскоклітинний рак голови та шиї (препарат Таксотер® у комбінації з цисплатином та фторурацилом, індукційна терапія).Протипоказання до застосуванняВиражені реакції підвищеної чутливості до доцетакселу або полісорбату 80. Початкова кількість нейтрофілів у периферичній крові Виражені порушення функції печінки. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік віком до 18 років. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами слід також враховувати протипоказання до їх застосування. З обережністю: При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телитроміцином, вориконазолом). При одночасному застосуванні препаратів, що індукують або інгібують ізоферменти CYP3A, або метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP3A, таких як циклоспорин, терфенадин, еритроміцин та тролеандоміцин.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних побічних реакцій (НПР) використовується класифікація НПР Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я: дуже часто ≥ 10%; часто ≥ 1% та < 10%; нечасто ≥ 0,1% та < 1%; рідко ≥ 0,01% та Монотерапія препаратом Таксотер® (75 мг/м2 та 100 мг/м2) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Оборотна і некумулятивна (не посилюється при повторних введеннях) нейтропенія, що спостерігалася у 96,6% пацієнтів, які не отримували ГКСФ. Кількість нейтрофілів знижується до мінімальних значень у середньому через 7 днів (у пацієнтів з інтенсивною попередньою хіміотерапією цей період може бути коротшим), середня тривалість вираженої нейтропенії ( Фебрильна нейтропенія, інфекції. Часто Тяжкі інфекції, що поєднуються зі зниженням кількості нейтрофілів у периферичній крові Не часто Тяжка тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи Дуже часто Алергічні реакції, які зазвичай виникають протягом декількох хвилин після початку внутрішньовенної інфузії препарату Таксотер® і бувають легко або помірно вираженими ("припливи" крові до шкірних покривів; висипання у поєднанні із свербінням і без нього; почуття сорому в грудях; біль у спині; задишка, лікарська лихоманка або озноб). Часто Тяжкі алергічні реакції, що характеризуються зниженням артеріального тиску та/або бронхоспазмом або генералізованим висипом/еритемою, що зникали після припинення внутрішньовенної інфузії та проведення відповідної терапії. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин У деяких випадках додатковий вплив на виникнення цих реакцій чинило поєднання кількох факторів, таких як супутні інфекції, супутня терапія та основне захворювання. Дуже часто Оборотні шкірні реакції, зазвичай слабкі або помірно виражені: локалізовані висипання, головним чином, на руках і ногах, а також на обличчі та грудній клітці, які часто супроводжуються свербінням. Висипання зазвичай виникали протягом одного тижня після внутрішньовенної інфузії доцетакселу. Порушення з боку нігтів характеризуються гіпо- та гіперпігментацією, болем та оніхолізом (втратою нігтів з боку вільного краю нігтя). Алопеція. Часто Тяжкі шкірні реакції, такі як висипання з подальшою десквамацією, включаючи важкий долоново-підошовний синдром, які можуть вимагати переривання або припинення лікування доцетакселом. Не часто Тяжка алопеція. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота, блювання, діарея, анорексія, стоматит. Часто Тяжка нудота; важке блювання; важка діарея; запор; тяжкий стоматит; езофагіт; біль у животі, включаючи сильні; шлунково-кишкові кровотечі. Не часто Тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, важкі запори, важкий езофагіт. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто Підвищення активності ACT, АЛТ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові, що більш ніж у 2,5 рази перевищує ВГН. Порушення з боку нервової системи Дуже часто Легкі або помірно виражені нейросенсорні реакції (парестезія, дизестезія, болі, включаючи відчуття печіння) і нейромоторні реакції, що головним чином проявляються м'язовою слабкістю; порушення смакових відчуттів. Часто Тяжкі нейросенсорні та нейромоторні реакції (3-4 ступеня тяжкості). Не часто Тяжке порушення смакових відчуттів. У разі виникнення цих неврологічних симптомів слід провести корекцію режиму дозування. Якщо симптоми нейропатії вперто зберігаються, лікування слід припинити. Середній час до спонтанного дозволу нейротоксичних реакцій становило 81 день від початку (від 1 до 741 дня). Порушення з боку серця Часто Порушення серцевого ритму. Не часто Серцева недостатність. Порушення з боку судин Часто Підвищення чи зниження артеріального тиску, кровотеча. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто Задишка. Часто Тяжка задишка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто Міалгія. Часто Артралгія. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто Астенія, включаючи тяжку астенію; генералізований та локалізований больовий синдром, включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Затримка рідини: повідомлялося про розвиток периферичних набряків та збільшення маси тіла і менш часто про появу випоту в плевральну та перикардіальну порожнину, асциту та збільшення маси тіла. Периферичні набряки зазвичай починалися з нижніх кінцівок і могли переходити до генералізованих зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини є кумулятивною (збільшується при повторному введенні препарату). Затримка рідини не супроводжувалася гострими епізодами олігурії чи зниження артеріального тиску. Часто Реакції в місці введення препарату, зазвичай слабко виражені, і виявляються у вигляді гіперпігментації, запалення, почервоніння або сухості шкіри, флебітів, крововиливів з пунктованої вени або набряку вени. Різко виражений генералізований та локалізований больовий синдром; включаючи біль у грудній клітці некардіального генезу. Тяжкі форми затримки рідини. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у монотерапії в дозі 100 мг/м2, медіана сумарної дози до закінчення лікування через затримку рідини становила більше 1000 мг/м2, а медіана часу до зворотного розвитку затримки рідини – 16,4 тижня (від 0 до 42). тижнів). У пацієнтів, яким проводилася премедикація, спостерігалося відстрочення початку помірної або вираженої затримки рідини (середні сумарні дози доцетакселу, при яких спостерігалася затримка рідини, становили при проведенні премедикації 818,9 мг/м2 та без проведення премедикації – 489,7 мг/м2), однак у деяких випадках затримка рідини розвивалася вже під час перших курсів терапії. Препарат Таксотер у комбінації з іншими препаратами Препарат Таксотера® комбінації з доксорубіцином При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином у порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер спостерігалася велика частота нейтропенії, включаючи важку нейтропенію; фебрильної нейтропенії; тромбоцитопенії, включаючи тяжку тромбоцитопенію; анемії; інфекцій, включаючи тяжкі інфекції; нудоти; блювання; діареї, включаючи тяжку діарею; запору; стоматиту, включаючи тяжкий стоматит; серцевої недостатності; алопеції; та менша частота алергічних реакцій; шкірних реакцій, зокрема і тяжких; ураження нігтів, у тому числі і тяжкого; затримки рідини, зокрема і важкої; анорексії; нейросенсорних та нейромоторних реакцій, включаючи важкі форми; гіпотензії; порушень ритму; підвищення активності "печінкових" трансаміназ, лужної фосфатази; підвищення концентрації білірубіну в крові; міалгії; астенії. Препарат Таксотер® у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС) При застосуванні цієї хіміотерапевтичної схеми в порівнянні з монотерапією препаратом Таксотер® спостерігалася менша частота розвитку нейтропенії, тяжкої анемії, фебрильної нейтропенії, інфекцій, алергічних реакцій, периферичних набряків, нейросенсорних та нейромоторних реакцій, ураження нігтів, діареї анемії, тромбоцитопенії, нудоти, блювання, стоматиту, порушень смаку, запору, астенії, артралгії, алопеції. Додатково спостерігалися: коліт, ентероколіт, перфорація товстого кишечника без летальних наслідків (у 2-х з 4-х пацієнтів знадобилося припинення лікування), гострий мієлоїдний лейкоз/мієлодіспластичний синдром. При довгостроковому періоді спостереження (10 років та 5 місяців) було відзначено: 3 випадки розвитку застійної серцевої недостатності; 1 випадок дилатаційної кардіоміопатії з летальним кінцем; алопеція, аменорея, астенія, які зберігалися до кінця періоду спостереження. Профілактичне застосування Г-КСФ зменшувало частоту виникнення нейтропенії (на 60%) та нейтропенічних інфекцій 2-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном спостерігався частіший розвиток небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, діарея, блювання, запор, біль у животі, порушення смакового сприйняття); артралгії; тяжкої тромбоцитопенії та анемії; гіпербілірубінемії; долонно-підошовного синдрому (гіперемія шкіри кінцівок (долонь і стоп) з наступним набряком та десквамацією); але більш рідкісний розвиток тяжкої нейтропенії; алопеції; порушень з боку нігтів, включаючи оніхоліз; астенії; міалгії; зниження апетиту та анорексії. Додатково спостерігалися: диспепсія, сухість у роті, біль у горлі, кандидоз порожнини рота, дерматит, еритематозний висип, зміна кольору нігтів, пірексія, біль у кінцівках, біль, біль у спині, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння) , носова кровотеча, парестезія, запаморочення, біль голови, периферична нейропатія, дегідратація, сльозотеча, зниження маси тіла. У порівнянні з пацієнтами молодшого віку у пацієнтів 60 років і старше, які отримували комбінацію препарату Таксотер з капецитабіном, частіше відзначався розвиток токсичності 3-4 ступеня тяжкості. Препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом У пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Таксотер® з трастузумабом (порівняно з монотерапією препаратом Таксотер®), частіше виявлялися нудота, діарея, запор, біль у животі, порушення смаку, фебрильна нейтропенія, артралгія, анорексія, токсичні явища 4 ступеня тяжкості серцевої недостатності, особливо у пацієнтів, які попередньо отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, проте рідше спостерігалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, астенія, слабкість, алопеція, ураження нігтів, шкірні висипання, блювання, стоматит та міалгія. Додатково спостерігалися: сльозотеча, кон'юнктивіт, запалення слизових оболонок, назофарингіт, біль у горлянці та гортані, носова кровотеча, ринорея, грипоподібні захворювання, кашель, пірексія, озноб, біль, біль у грудній клітці, біль у кінцівках, біль у спині кістках, летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), безсоння, задишка, еритема, диспепсія, парестезія, біль голови, гіпестезія. У порівнянні з монотерапією доцетакселом спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Препарат Таксатер у схемі АС-ТН Застосування цих схем порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® супроводжувалося збільшенням частоти виникнення багатьох побічних ефектів: частіше спостерігалися алопеція, анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості, нудота, включаючи нудоту тяжкості, стоматит, блювання, діарея, запор, анорексія, біль у животі, підвищення активності ACT, АЛТ та лужної фосфатази, міалгія, ураження нігтів, артралгія, інфекції 3-4 ступеня тяжкості, серцева недостатність. Не спостерігалося збільшення фебрильної нейтропенії. Рідше відзначалися нейтропенія 3-4 ступеня тяжкості, затримка рідини, нейросенсорні та нейромоторні реакції, висип та десквамація, алергічні реакції. Додатково спостерігалися безсоння, підвищення концентрації креатиніну в крові. Комбінація препарату Таксотер з цисплатином або карбоплатином При застосуванні цієї схеми хіміотерапії порівняно з монотерапією препаратом Таксотер частіше виникали тромбоцитопенія, включаючи тромбоцитопенію 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); анемія, включаючи анемію 3-4 ступеня тяжкості; нудота, включаючи нудоту 3-4 ступеня тяжкості; діарея 3-4 ступеня тяжкості; анорексія (переважно при застосуванні цисплатину), включаючи анорексію 3-4 ступеня тяжкості; реакції у місці введення. Однак рідше спостерігалися нейтропенія, включаючи нейтропенію 3-4 ступеня тяжкості; анемія, включаючи анемію 3-4 ступенів тяжкості, інфекції; фебрильна нейтропенія; алергічні реакції; шкірні реакції; ураження нігтів; затримка рідини; включаючи затримку рідини 3-4 ступеня тяжкості (переважно при застосуванні карбоплатину); стоматит, нейросенсорна та, меншою мірою, нейромоторна нейропатія;алопеція; астенія та міалгія. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції, зокрема 3-4 ступеня тяжкості; біль. Комбінація препарату Таксотер з преднізолоном або преднізоном При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з преднізолоном або преднізоном порівняно з монотерапією препаратом Таксотер значно зменшувалась частота виникнення побічних ефектів, таких як: анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; інфекції; нейтропенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія; фебрильна нейтропенія; слабкість; алергічні реакції; нейросенсорні та нейромоторні реакції; алопеція; висип; десквамація; нудота; діарея; стоматит; блювання; анорексія; міалгія; артралгія; затримка рідини; але частіше спостерігалися порушення смаку та серцева недостатність. Додатково спостерігалися носова кровотеча, кашель, задишка, слабкість, сльозотеча. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином та фторурацилом При застосуванні цієї комбінації порівняно з монотерапією препаратом Таксотер® частіше спостерігалася анемія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія, у тому числі 3-4 ступеня тяжкості; фебрильна нейтропенія; нейтропенічні інфекції (навіть у разі застосування Г-КСФ); нудота; блювання; анорексія; стоматит; діарея; езофагіт/дисфагія/болі при ковтанні; та рідше спостерігалися інфекції; алергічні реакції; затримка рідини; нейросенсорні та нейромоторні реакції; міалгія; алопеція; висип; свербіння; ураження нігтів; шкірна десквамація; порушення ритму серця. Додатково спостерігалися: лихоманка за відсутності інфекції; летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння); зміни слуху; запаморочення; сльозотеча; сухість шкіри; печія; ішемія міокарда; венозні порушення; болі, зумовлені пухлиною; кон'юнктивіт; зниження маси тіла. Профілактичне застосування Г-КСФ знижує частоту розвитку фебрильної нейтропенії та/або нейтропенічних інфекційних ускладнень. Дані, отримані при застосуванні препарату після його реєстрації Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Дуже рідко Гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром, пов'язані з доцетакселом, при його застосуванні у поєднанні з іншими хіміотерапевтичним та засобами та та/або опроміненням. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Повідомлялося про пригнічення кістковомозкового кровотворення та інші гематологічні побічні реакції. Повідомлялося про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВС-синдрому), часто у поєднанні із сепсисом або мультиорганною недостатністю. Порушення з боку імунної системи Рідко Анафілактичний шок, іноді зі смертельним наслідком, У пацієнтів, які отримували премедикацію, ці випадки закінчувалися летальним кінцем дуже рідко. Порушення з боку нервової системи Рідко Судоми або минущі втрати свідомості, що іноді розвилися під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату. Порушення з боку органу зору Рідко Сльозотеча у поєднанні з кон'юнктивітом або без нього і дуже рідко – випадки обструкції слізного каналу, що призводять до надмірної сльозотечі. Минущі візуальні розлади (спалахи світла в очах, поява худобою) зазвичай виникають під час внутрішньовенного інфузійного введення препарату і поєднуються з розвитком реакцій гіперчутливості, які зазвичай зникали після припинення внутрішньовенної інфузії. У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про випадки розвитку кістозного набряку макули. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Рідко Ототоксична дія препарату, порушення слуху та/або втрата слуху, включаючи випадки, що асоціюються з іншими ототоксичними препаратами. Порушення з боку серця та судин Рідко Випадки венозних тромбоемболічних ускладнень та інфаркту міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Рідко Гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт, інтерстиціальна хвороба легень, легеневий фіброз, дихальна недостатність, які могли призводити до летального результату. При одночасному проведенні опромінення поодинокі випадки радіаційного пневмоніту. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Рідко Дегідратація як наслідок розвитку реакцій з боку шлунково-кишкового тракту; перфорація шлунка чи кишечника; коліт, включаючи ішемічний; нейтропенічний ентероколіт; випадки ілеуса (кишкової непрохідності) та кишкової обструкції. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Рідко Випадки гепатиту, іноді зі смертельним наслідком, переважно у пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко Випадки шкірного червоного вовчаку, бульозного висипу, такий як багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про розвиток змін, подібних до склеродермії, яким зазвичай передував периферичний лімфангіектатичний набряк. У деяких випадках у розвиток цих станів вносили свій внесок кілька факторів, такі як супутні інфекції, одночасно прийняті інші лікарські засоби та супутні захворювання. Загальні розлади та порушення у місці введення Рідко Феномен повернення місцевої променевої реакції в раніше опроміненій ділянці, дегідратація, набряк легенів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Повідомлялося про погіршення функції нирок та розвиток ниркової недостатності, що у більшості випадків асоціюються з одночасним застосуванням нефротоксичних препаратів. Порушення з боку обміну речовин та харчування Повідомлялося про розвиток випадків гіпонатріємії, головним чином, у поєднанні з дегідратацією, блюванням та пневмонією.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження in vitro показали, що біотрансформація препарату може змінюватися при одночасному застосуванні речовин, що індукують або інгібують ізоферменти цитохрому CYP3A, або метаболізуються (конкурентне інгібування) за допомогою ізоферментів цитохрому CYP3A, таких як циклоспорин, теріне У зв'язку з цим необхідно бути обережними при одночасному призначенні подібних препаратів, враховуючи можливість вираженої взаємодії. При одночасному застосуванні з сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 частота розвитку побічних ефектів препарату Таксотер може збільшуватися внаслідок зниження його метаболізму. У фармакокінетичному дослідженні за участю 7 пацієнтів, спільне застосування доцетакселу та сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 кетоконазолу призводило до значного зменшення (на 49%) кліренсу доцетакселу. Якщо неможливо уникнути спільного застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телитроміцин і вориконазол), то дану комбінацію слід означати. при цьому потрібне ретельне клінічне спостереження та можливість корекції дози препарату Таксотер. Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізолону була вивчена у хворих на метастатичний рак передміхурової залози. Незважаючи на те, що доцетаксел метаболізується за допомогою ізоферменту CYP3A4, а преднізолон є індуктором ізоферменту CYP3A4, не спостерігалося статистично достовірного впливу преднізолону на фармакокінетику доцетакселу. Доцетаксел має високий зв'язок з білками плазми (>95%). In vitro лікарські препарати, що міцно зв'язуються з білками плазми крові, такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат, не порушують зв'язування доцетакселу білками плазми крові. Дексаметазон також не впливає на рівень зв'язування доцетакселу з білками плазми. Доцетаксел не впливає на зв'язування дигітоксину з білками плазми. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх спільному застосуванні. Є відомості про взаємодію доцетакселу та карбоплатину. При застосуванні комбінації карбоплатину та доцетакселу кліренс карбоплатину збільшується на 50% порівняно з монотерапією карбоплатином.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Таксотер слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії в умовах спеціалізованого стаціонару. Для попередження реакцій підвищеної чутливості, а також з метою зменшення затримки рідини всім пацієнтам, які отримують препарат Таксотер® (крім пацієнтів з раком передміхурової залози, рекомендації щодо премедикації у яких див. нижче), у разі відсутності протипоказань до його введення проводиться премедикація глюкокортикостероїдом, наприклад , дексаметазоном внутрішньо у дозі 16 мг/добу (по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення препарату Таксотер. У пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримують супутнє лікування переднізоном або преднізолоном, проводиться премедикація дексаметазоном у дозі 8 мг за 12, 3 та 1 годину до початку введення препарату Таксотер Для зниження ризику розвитку гематологічних ускладнень рекомендується профілактичне введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 1 години 1 раз на 3 тижні. Рак молочної залози (РМЗ) Ад'ювантна терапія При ад'ювантній терапії операбельного РМЗ з ураженням регіонарних лімфовузлів та операбельного РМЗ без ураження регіонарних лімфовузлів, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 через 1 годину після введення доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфами (схема ТАС). Усього 6 циклів (див. також далі "Корекція доз при хіміотерапії"). При ад'ювантній терапії пацієнтів з операбельним раком молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер. Хіміотерапія за схемою АС ТН АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. ТН (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли та трастузумаб (Н), що вводиться щотижня відповідно до наступної схеми: Цикл 5 (починається через 3 тижні після останнього циклу АС): день 1 – трастузумаб 4 мг/кг (навантажувальна доза), день 2 - доцетаксел 100 мг/м2 день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Цикли 6-8: день 1: доцетаксел 100 мг/м2 та трастузумаб 2 мг/кг, день 8 та 15: трастузумаб 2 мг/кг. Через три тижні після дня 1 циклу 8: трастузумаб 6 мг/кг кожні 3 тижні. Трастузумаб вводиться загалом протягом 1 року. Неоад'ювантна терапія Для проведення неоад'ювантної терапії пацієнтів з операбельним та місцево-поширеним раком молочної залози рекомендуються наведені нижче дози препарату Таксотер®: АС (цикли 1-4): доксорубіцин (А) 60 мг/м2 - з наступним введенням циклофосфаміду (С) 600 мг/м2 кожні 3 тижні, 4 цикли. Т (цикли 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз на 3 тижні, 4 цикли. Місцево-поширений або метастатичний РМЗ При місцево-поширеному або метастатичному РМЗ як терапія першої лінії доцетаксел 75 мг/м2-вводиться в комбінації з доксорубіцином 50 мг/м2; як терапія 2 лінії рекомендована доза доцетакселу в монотерапії становить 100 мг/м2. Для комбінації препарат Таксотер плюс трастузумаб рекомендована доза препарату Таксотер становить 100 мг/м2 кожні 3 тижні з щотижневим введенням трастузумабу. Початкова внутрішньовенна інфузія доцетакселу проводиться наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводяться безпосередньо після закінчення внутрішньовенної інфузії трастузумабу (при хорошій переносимості попередньої дози трастузумабу). Для отримання інформації про дози та спосіб введення трастузумабу див. інструкцію з медичного застосування трастузумабу. При комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні, а капецитабіну – 1250 мг/м2 внутрішньо двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2-х тижнів з наступним однотижневим періодом відпочинку. Для розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла див. інструкцію щодо застосування капецитабіну. Недрібноклітинний рак легені У пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, рекомендується наступна схема лікування: доцетаксел 75 мг/м2, відразу після нього введення цисплатину 75 мг/м2 протягом 30-60 хв або карбоплатину (AUC 6 мг/мл/хв) протягом 30- 60 хв. Для лікування після неефективності хіміотерапії на основі препаратів платини рекомендується монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2. Метастатичний рак яєчників Для терапії 2-ої лінії раку яєчників рекомендується доза доцетакселу 100 мг/м2 кожні 3 тижні у монотерапії. Рак передміхурової залози Для лікування пацієнтів з раком передміхурової залози рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 раз на три тижні. Преднізон або преднізолон застосовують тривало по 5 мг внутрішньо 2 рази на добу. Рак шлунку Для лікування раку шлунка рекомендована доза препарату Таксотер становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з наступною внутрішньовенною інфузією цисплатину 75 мг/м2 протягом 1-3 годин (обидва препарати лише в перший день кожного циклу хіміотерапії). Після завершення введення цисплатину проводять 24-годинну внутрішньовенну інфузію фторурацилу 750 мг/м2/добу протягом 5 діб. Лікування повторюється кожні 3 тижні. Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними препаратами та відповідне додаткове введення рідини (гідратацію) для введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічної токсичності (див. "Корекція доз при хіміотерапії") з ​​профілактичною метою показано введення Г-КСФ. Рак голови та шиї Пацієнти повинні отримувати премедикацію протиблювотними засобами, їм повинна проводитися відповідна гідратація (до та після введення цисплатину). Слід проводити профілактику розвитку нейтропенічних інфекцій. Усі пацієнти, у яких застосовувалися схеми лікування Таксотер®, профілактично отримували антибіотики. Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією Для індукційної терапії при місцево-поширеному неоперабельному плоскоклітинному раку голови та шиї рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м2 протягом 1 години. кожного циклу хіміотерапії). Після цього проводиться безперервна внутрішньовенна інфузія фторурацилу в дозі 750 мг/м2 на добу протягом 5 діб. Ця схема повторюється кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена променева терапія. Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією Для індукційної терапії місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї (технічно нерезектабельного, з низькою ймовірністю хірургічного лікування або при вирішенні збереження органу) рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2 у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії з подальшою годинної внутрішньовенної інфузією цисплатину 100 мг/м2 (обидва препарати вводяться тільки в перший день кожного циклу хіміотерапії) та з наступною безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 1000 мг/м2/добу з 1 по 4 день. Ця схема лікування повторюється кожні 3 тижні, лише 3 цикли. Після хіміотерапії пацієнтам має бути проведена хіміопроменева терапія. Для отримання відомостей про корекцію доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо застосування цих препаратів. Корекція доз при хіміотерапії Загальні принципи Препарат Таксотер® повинен вводитись при кількості нейтрофілів у периферичній крові ≥ 1500/мкл. У разі розвитку фебрильної нейтропенії, зниження кількості нейтрофілів Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер для лікування РМЗ Ад'ювантна терапія раку молочної залози Пацієнткам з раком молочної залози, які отримують ад'ювантну терапію препаратом Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (схема ТАС), з метою первинної профілактики рекомендується введення Г-КСФ. Пацієнткам, які перенесли фебрильну нейтропенію або нейтропенічну інфекцію, у всіх наступних циклах необхідно зменшити дозу препарату Таксотер до 60 мг/м2. У пацієнток, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня тяжкості, потрібне зниження дози доцетакселу до 60 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АСТ При операбельному та місцевопоширеному раку молочної залози після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на фоні неоад'ювантної терапії за схемою АСТ необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза препарату Таксотер у схемі АСТ повинна бути знижена з 1 75 мг/м2. Препарат Таксотер® у хіміотерапевтичній схемі АС ТН При операбельному раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 після епізоду фебрильної нейтропенії або інфекції на тлі ад'ювантної терапії за схемою АС ТН необхідно з профілактичною метою застосовувати Г-КСФ на всіх наступних циклах, а доза доцетакселу у схемі АС ТН0 м2 до 75 мг/м2. Так як у клінічній практиці спостерігався розвиток нейтропенії на першому ж циклі хіміотерапії, слід враховувати нейтропенічний ризик та загальноприйняті в даний час рекомендації та при необхідності застосовувати Г-КСФ. У разі розвитку стоматиту 3 або 4 ступеня тяжкості, залежно від схеми хіміотерапії, дозу доцетакселу у схемі АС ТН слід зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для корекції дози трастузумабу див. інструкції із застосування трастузумабу. Препарат Таксотер у комбінації з капецитабіном. Для корекції дози капецитабіну при його комбінації з препаратом Таксотер див. інструкцію з медичного застосування капецитабіну. При застосуванні препарату Таксотер у комбінації з капецитабіном при першій появі токсичності 2 ступеня тяжкості, яка зберігається на початок наступного циклу, наступний цикл лікування може бути відкладений до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, при цьому під час наступного циклу лікування вводиться 100% початкової дози. У пацієнтів з повторним розвитком токсичності 2 ступеня тяжкості або першим розвитком токсичності 3 ступеня тяжкості в будь-який час циклу лікування відкладається до зниження токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, потім лікування препаратом Таксотер відновлюється в дозі 55 мг/м2. При будь-якій подальшій появі токсичності або появі будь-якої токсичності 4 ступеня тяжкості введення препарату Таксотер® має бути припинено. Комбінована терапія, що включає препарат Таксотер®, при недрібноклітинному раку легені Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином або карбоплатином У пацієнтів, які спочатку отримували доцетаксел у дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином або карбоплатином і у яких кількість тромбоцитів у попередньому циклі знижувалася до 25000/мкл, або у пацієнтів, у яких розвинулася фебрильна нейтропенія, або у пацієнтів з тяжкою Доза доцетакселу в наступних циклах повинна бути знижена до 65 мг/м2. Для корекції дози цисплатину див. інструкцію із застосування цисплатину. Препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом при раку шлунка або раку голови та шиї. Пацієнти, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином і фторурацилом, відповідно до існуючих загальноприйнятих рекомендацій повинні отримувати протиблювотні препарати та достатню гідратацію. Для зменшення ризику ускладненої нейтропенії слід застосовувати ГКСФ. Якщо незважаючи на застосування Г-КСФ, виникає фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція, дозу препарату Таксотер слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. При подальшому розвитку епізодів ускладненої нейтропенії рекомендовано зменшити дозу препарату Таксотер з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості дозу препарату Таксотер® рекомендується зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Наступні цикли із застосуванням доцетакселу можливі за кількості нейтрофілів > 1500/мкл та тромбоцитів > 100000/мкл. При завзятому збереженні даних токсичних проявів лікування слід припинити. Рекомендована корекція доз при розвитку токсичності у пацієнтів, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом (ФУ): Діарея 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Діарея 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: зменшити дози препарату Таксотер та ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити лікування. Стоматит/мукозит 3 ступеня тяжкості. Перший епізод – зменшити дозу ФУ на 20%. Повторний епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Третій епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20% Стоматит/мукозит 4 ступеня тяжкості. Перший епізод: припинити прийом ФУ у всіх наступних циклах. Повторний епізод: зменшити дозу препарату Таксотер на 20%. Для отримання рекомендацій щодо корекції доз цисплатину та фторурацилу див. інструкції щодо їх застосування. У пацієнтів із плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких розвинулася ускладнена нейтропенія (включаючи пролонговану нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекцію), у всіх наступних циклах з профілактичною метою рекомендується застосування Г-КСФ (наприклад, з 1 по 15 день циклу). Особливі групи пацієнтів Діти Безпека та ефективність препарату Таксотер у дітей не вивчена. Є обмежений досвід застосування препарату Таксотер у дітей. Поки не встановлена ​​ефективність та безпека застосування препарату Таксотер при раку носоглотки у дітей та підлітків від 1 міс до 18 років. Препарат Таксотер® не застосовувався у дітей за показаннями: рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, рак шлунка та рак голови та шиї, за винятком малодиференційованого раку носоглотки (тип I та II). Пацієнти похилого віку Виходячи з даних популяційного фармакокінетичного аналізу, відсутні спеціальні вказівки щодо застосування препарату Таксотер у пацієнтів похилого віку. У пацієнтів 60 років і старше при комбінації препарату Таксотер з капецитабіном рекомендується зниження дози капецитабіну на 25% (див. інструкцію щодо застосування капецитабіну). Пацієнти з печінковою недостатністю Виходячи з фармакокінетичних даних, отриманих для препарату Таксотер® у монотерапії в дозі 100 мг/м2, у пацієнтів з активністю АЛТ та/або ACT > 1,5 ВГН або активністю лужної фосфатази >2,5 ВГН, рекомендована доза препарату Таксотер® становить 75 мг/м2. У пацієнтів з підвищенням концентрації білірубіну в крові (> 1 ВГН) та/або з підвищенням активності АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 6 ВГН), не може бути рекомендовано зниження дози та не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. Комбінація препарату Таксотер® з цисплатином і фторурацилом при лікуванні раку шлунка не застосовувалася у пацієнтів з підвищенням активності АЛТ та/або ACT (> 1,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази (> 2,5 ВГН) та підвищеною концентрацією білірубіну в крові (> 1 ВГН). У таких пацієнтів не може бути рекомендовано зниження дози і не слід без суворих показань застосовувати доцетаксел. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушеннями функції нирок Відсутні дані щодо застосування доцетакселу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Приготування інфузійного розчину Концентрат для приготування розчину для інфузії 20 мг/0,5 мл: реальний вміст у флаконі 24,4 мг/0,61 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого" простору". Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 2 мл, що містять 10 мг/мл донетакселу, що відповідає 20 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). Концентрат для приготування розчину для інфузій 80 мг/2 мл: реальний вміст у флаконі 94,4 мг/2,36 мл, що дозволяє компенсувати втрати рідини при приготуванні попередньо змішаного розчину, зумовлені спінюванням, адгезією до стінок флакона та наявністю "мертвого простору" . Таким чином, надлишок препарату у флаконі гарантує, що після розведення його вмісту розчинником, що додається, мінімальний обсяг набраного попередньо змішаного розчину складе 8 мл, що містять 10 мг/мл доцетакселу, що відповідає 80 мг (доза, зазначена на етикетці флакона). При проведенні однієї внутрішньовенної інфузії НЕ МОЖНА використовувати препарат Таксотер®, концентрат для приготування інфузійного розчину (20 мг/0,5 мл та 80 мг/2 мл), у формах випуску у двох флаконах (концентрат та розчинник), разом з формами випуску препарату Таксотер ® в одному флаконі (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл або 160 мг/8 мл). а) Приготування попередньо змішаного розчину препарату Таксотер (з концентрацією доцетакселу 10 мг/мл) Концентрат для приготування розчину для інфузій препарату Таксотер® необхідно попередньо розвести в розчиннику, що додається. Якщо флакони з препаратом і розчинником зберігалися в холодильнику, перед розведенням їх необхідно протягом 5 хв витримати при кімнатній температурі (нижче 25 °С). Весь вміст флакона з розчинником в асептичних умовах набирається за допомогою голки в шприц (флакон розміщується трохи під кутом) і вводиться у флакон з препаратом Таксотер®. Після вилучення голки вміст флакона з отриманою сумішшю перемішують шляхом перевертання флакона вгору і вниз протягом 45 с (не струшувати!) і залишають на 5 хв при кімнатній температурі, після чого розчин перевіряється на гомогенність та прозорість (наявність піни навіть через 5 хв є нормою через вміст полісорбату 80 у складі препарату). Попередньо змішаний розчин містить доцетаксел у концентрації 10 мг/мл і має бути негайно використаний для приготування розчину для інфузій. б) Приготування розчину для інфузії Необхідний об'єм попередньо змішаного розчину відповідно до необхідної дози вводиться в мішок для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% натрію розчину хлориду. Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 200 мг, її слід розводити у більшому обсязі розчину для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою 0,74 мг/мл. Вміст мішка для інфузій або флакона слід перемішати за допомогою обертальних рухів. Інфузія отриманого розчину повинна бути проведена не пізніше 4 годин після приготування (включаючи 1 год введення) при зберіганні при кімнатній температурі (нижче 25 ° С) та звичайних умовах освітленості. Попередньо змішаний розчин препарату Таксотер і розчин для інфузії, як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду розчин слід знищити. Залишки препарату та всі матеріали, використані для його розведення та введення, слід утилізувати відповідно до стандартних приписів.ПередозуванняСимптоми Є незначна кількість повідомлень про передозування. Основними проявами передозування були пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність та мукозит (запалення слизових оболонок). Лікування Нині антидот до доцетакселу не відомий. У разі передозування хворого слід госпіталізувати до спеціалізованого відділення та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів. Хворим слід, якнайшвидше, призначити Г-КСФ. При необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНейтропенія Слід проводити частий контроль клінічного аналізу крові у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Таксотер. Максимальне зниження нейтрофілів настає до 7 дня, але у пацієнтів, які раніше проходили інтенсивний курс хіміотерапії, цей інтервал може бути коротшим. При розвитку вираженої нейтропенії ( У разі введення Г-КСФ пацієнтам, які отримують препарат Таксотер у комбінації з цисплатином та фторурацилом, фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічні інфекції розвиваються рідше. Тому при застосуванні цієї комбінації необхідно з профілактичною метою введення ГКСФ для зменшення ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції). Слід ретельно стежити за станом та лабораторними показниками пацієнтів, які отримують цю хіміотерапевтичну схему. Якщо пацієнти отримують первинну профілактику Г-КСФ (з першого циклу) при застосуванні препарату Таксотер у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом (режим хіміотерапії ТАС) фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція розвиваються рідше. Тому при ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози за схемою ТАС для зменшення ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії, нейтропенічної інфекції) слід розглядати питання про профілактичне введення Г-КСФ з першого циклу. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які отримують хіміотерапевтичну схему ТАС. Реакції гіперчутливості З метою виявлення реакцій підвищеної чутливості пацієнтів слід ретельно спостерігати, особливо під час першої та другої інфузій. Розвиток реакцій гіперчутливості можливий на перших хвилинах інфузії препарату Таксотер, тому при його введенні необхідно мати лікарські засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотонії та бронхоспазму. Легкі прояви гіперчутливості (почервоніння обличчя або локалізовані шкірні реакції) не вимагають переривання препарату. Незважаючи на премедикацію, у пацієнтів спостерігалися тяжкі реакції гіперчутливості, такі як виражене зниження артеріального тиску, бронхоспазм або генералізований висип/еритема та дуже рідко летальні анафілактичні реакції. Поява реакцій гіперчутливості вимагає негайного припинення введення препарату Таксотер і проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжкі реакції гіперчутливості, не слід відновлювати лікування препаратом Таксотер. Шкірні реакції При застосуванні доцетакселу спостерігалася локалізована еритема кінцівок (долонь та ступнів) з набряком та подальшим лущенням (долонно-підошовний синдром). Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів, які отримують монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 та мають підвищену активність "печінкових" трансаміназ (АЛТ та/або ACT), що більш ніж у 1,5 рази перевищує ВГН, у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази, більш ніж у 2 ,5 рази вище ВГН, дуже високий ризик розвитку тяжких побічних ефектів, таких як сепсис, шлунково-кишкові кровотечі, фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, тяжкі токсичні ураження шкіри аж до летального результату, а також стоматиту та астенії. У зв'язку з цим у таких пацієнтів з підвищеними показниками функціональних проб печінки рекомендована доза препарату Tacoter® становить 75 мг/м2. Функціональні проби печінки повинні проводитися до початку лікування та перед кожним наступним циклом терапії препаратом Таксотер. У пацієнтів з підвищеними концентраціями білірубіну та/або підвищеною активністю АЛТ та ACT (> 3,5 ВГН) у поєднанні з підвищенням активності лужної фосфатази > 6 ВГН препарат Таксотер® застосовувати не рекомендується. На даний момент відсутні дані щодо застосування препарату Таксотер у комбінації з іншими препаратами у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Затримка рідини Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами з вираженою затримкою рідини: з випотом у плевральну порожнину, перикард або асцитом. При появі набряків показано обмеження сольового та питного режиму та застосування діуретиків. Лейкоз При застосуванні комбінації препарату Таксотер з доксорубіцином та циклофосфамідом з приводу операбельного РМЗ у зв'язку з ризиком розвитку відстрочених мієлодисплазії та/або мієлоїдного лейкозу потрібен гематологічний контроль. Серцева недостатність У пацієнтів, які отримували препарат Таксотер у комбінації з трастузумабом з приводу метастатичного РМЗ з пухлинною гіперекспресією НER2, особливо після хіміотерапії, що містить антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), можливий розвиток серцевої недостатності, яка може бути середньої тяжкості або тяжкої і може призвести до смерті. Коли пацієнтці показано лікування препаратом Таксотер у комбінації з трастузумабом, вона повинна пройти кардіологічне обстеження до початку терапії. Кожні три місяці слід контролювати серцеву функцію, що дозволяє виявити пацієнток, у яких може розвинутись серцева недостатність. Докладніше див. Інструкцію із застосування трастузумабу. Порушення з боку органу зору У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом, а також іншими таксанами, повідомлялося про розвиток кістозного набряку макули. Пацієнти, які мають порушення зору, терміново мають пройти повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування кістозного набряку макули лікування доцетакселом слід припинити, і пацієнту має бути розпочато відповідне лікування. Пацієнти похилого віку У порівнянні з пацієнтами молодше 60 років у пацієнтів віком 60 років і старших, які отримують комбіновану хіміотерапію Таксотер+капецитабін, спостерігалося збільшення частоти пов'язаних з лікуванням несприятливих явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, пов'язаних з лікуванням серйозних НПР та ранньої відміни лікування внаслідок розвитку НПР . Є обмежені дані про застосування комбінації доцетакселу з доксорубіцином та циклофосфамідом у пацієнток віком від 70 років. У пацієнтів 65 років і старше, які отримували лікування препаратом Таксотер кожні 3 тижні з приводу раку передміхурової залози, частота змін нігтів, розвитку анемії, інфекцій, анорексії, зниження маси тіла була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів 75 років і старше частота лихоманки, діареї, анорексії та периферичних набряків була на ≥ 10% більше, ніж у пацієнтів молодшого віку. Однак відмінностей щодо ефективності терапії при порівнянні літніх та молодших пацієнтів виявлено не було. При застосуванні комбінації доцетакселу з цисплатином і фторурацилом наступні побічні реакції (всіх ступенів тяжкості): летаргія (сонливість, загальмованість, заціпеніння), стоматит, фебрильна нейтропенія/нейтропенічна інфекція, діарея у пацієнтів старше 65 років. молодшого віку. Тому пацієнти старше 65 років, які отримують цю комбінацію, потребують ретельного спостереження. Необхідність контрацепції Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Таксотер необхідно застосовувати надійні методи контрацепції. Так як у доклінічних дослідженнях було показано, що доцетаксел має генотоксичну дію і може порушити чоловічу фертильність (здатність до зачаття), чоловікам, які отримують лікування доцетакселом, рекомендується утримуватися від зачаття дитини під час лікування доцетакселом та протягом не менше 6 місяців після закінчення хіміотерапії та порадити до лікування зробити консервацію сперми. Жінкам у разі настання у них вагітності під час лікування слід терміново повідомити про це свого лікаря. Нейротоксичність Розвиток тяжкої сенсорної нейропатії потребує зниження дози препарату Таксотер. Зміст етанолу У препараті Таксотер міститься етанол у концентрації 50 об'ємних відсотків (тобто до 0,385 г (0,5 мл) безводного етанолу у флаконі 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного етанолу у флаконі 80 мг/4 мл). Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів Це слід брати до уваги при застосуванні препарату у пацієнтів з алкоголізмом та пацієнтів із групи ризику (пацієнтів із захворюваннями печінки, печінковою недостатністю та епілепсією). Також слід брати до уваги можливий вплив етанолу на центральну нервову систему. Етанол, що міститься у даній лікарській формі, може змінювати дію інших лікарських засобів. Звернення та запобіжні заходи при поводженні з препаратом Таксотер® Препарат Таксотер є протипухлинним препаратом; як і у випадку інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні та приготуванні розчинів. Рекомендується користуватися рукавичками. Якщо розчин препарату Таксотер або інфузійний розчин препарату Таксотер потрапляє на шкіру, то її слід негайно ретельно вимити водою з милом. При попаданні концентрату або інфузійного розчину препарату Таксотер на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою. Неоад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози При досягненні повного або часткового морфологічного регресу пухлини на неоад'ювантній хіміотерапії проводиться хірургічне видалення пухлини та при можливості пахвова лімфодисекція. Проведення додаткової ад'ювантної хіміотерапії після досягнення повного або часткового морфологічного регресу не покращує виживання пацієнтів. Тому проведення ад'ювантної хіміотерапії не обґрунтовано для хворих, які досягли повного або часткового морфологічного регресу пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії. Якщо відповідь є мінімальною після кількох циклів неоад'ювантної хіміотерапії, або хвороба прогресує у будь-який момент, необхідно розглянути альтернативний режим хіміотерапії та/або передопераційної променевої терапії з подальшим хірургічним втручанням у вигляді мастектомії з пахвою лімфодисекцією. Післяопераційна ад'ювантна терапія для цих пацієнтів складається із завершення запланованої хіміотерапії, якщо вона не була завершена до хірургічного втручання, з подальшою гормональною терапією у жінок з позитивним статусом естрогенових та/або прогестеронових рецепторів. Хворим на рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 призначається трастузумаб до одного року. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Спеціальних досліджень не проводилось. Однак розвиток побічних реакцій з боку нервової системи, органу зору, шлунково-кишкового тракту та ін., а також наявність у складі препарату етанолу можуть призвести до зниження швидкості психомоторної реакції та уваги. У зв'язку з цим не рекомендується під час лікування препаратом Таксотер® керувати автомобілем та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Дозування: 10 мг Фасування: N30 Форма випуску таб. Действующее вещество: Тамоксифен. .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: тамоксифену цитрат – 30,4 мг, у перерахунку на тамоксифен – 20,0 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 124,0 мг, целюлоза мікрокристалічна (МКЦ-101) - 20,0 мг, крохмаль кукурудзяний - 14,6 мг, повідон-К25 - 7,0 мг, карбоксиметилкрохмаль, натрію 0 мг, магнію стеарат – 2,0 мг. По 10, 30 таблеток в контурну осередкову упаковку з полівінілхлоридної плівки, або плівки полівінілхлоридної/полівініліденхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 30 таблеток у контурну осередкову упаковку з матеріалу комбінованого на основі фольги (тришаровий матеріал, що включає алюмінієву фольгу, плівку з орієнтованого поліаміду, полівінілхлоридну плівку) і фольги алюмінієвої лакованої друкованої друкованої. Одну банку або 1, 2, 3, 4, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиКруглі плоскоциліндричні пігулки білого або майже білого кольору, допускається незначна мармуровість, з фаскою та ризиком.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиестроген.ФармакокінетикаВсмоктування При вживанні тамоксифен добре всмоктується. Максимальна концентрація в сироватці досягається в межах від 4 до 7 годин після прийому одноразової дози внутрішньо. Рівноважна концентрація тамоксифену в сироватці при застосуванні 20-40 мг/добу зазвичай досягається після 3-4 тижнів прийому. Розподіл Зв'язок із білками плазми крові – 98 %. Метаболізм Метаболізується у печінці з утворенням кількох метаболітів. Основний сироватковий метаболіт, N-дезметилтамоксифен, і наступні метаболіти мають практично такі ж антиестрогенні властивості, як і вихідна речовина. Тамоксифен та його метаболіти накопичуються в печінці, легенях, головному мозку, підшлунковій залозі, шкірі та кістках. Тамоксифен метаболізується головним чином за допомогою ізоферменту CYP3A4 до N-дезметилтамоксифену, який надалі метаболізується за допомогою ізоферменту CYP2D6 до іншого активного метаболіту – ендоксифену. У пацієнтів з недостатністю ферменту CYP2D6 концентрація ендоксифену приблизно на 75% нижча, ніж у пацієнтів із нормальною активністю CYP2D6. Застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP2D6 так само знижує концентрацію ендоксифену в крові. Виведення Виведення тамоксифену з організму має двофазний характер з початковим періодом напіввиведення (Т1/2) від 7 до 14 годин та з наступним повільним кінцевим Т1/2 протягом 7 днів. Виводиться переважно через кишечник, переважно у вигляді метаболітів; Незначна кількість – нирками.ФармакодинамікаТамоксифен є нестероїдним препаратом із групи трифенілетиленів, що має комбінований спектр фармакологічної дії, як антагоніста, так і агоніста естрогенів у різних тканинах. У пацієнтів з раком молочної залози у клітинах пухлини тамоксифен головним чином виявляє антиестрогенну дію, перешкоджаючи зв'язуванню естрогенів з естрогеновими рецепторами. Тамоксифен, а також деякі його метаболіти, конкурують з естрадіолом за місця зв'язування з цитоплазматичними рецепторами естрогену в тканинах молочної залози, матки, піхви, передньої частки гіпофізу та пухлинах з високим вмістом рецепторів естрогену. На противагу рецепторному комплексу естрогену рецепторний комплекс тамоксифену не стимулює синтез ДНК в ядрі, а пригнічує поділ клітини, що призводить до регресії пухлинних клітин та їх загибелі. У жінок з естроген-позитивними/неспецифікованими пухлинами молочної залози ад'ювантна терапія тамоксифеном значно скорочує рецидиви захворювання та збільшує тривалість життя до 10 років. Більш виражений ефект досягається при лікуванні протягом 5 років, ніж при однорічному або 2-річному лікуванні і не залежить від віку, клімактеричного стану, дози тамоксифену або допоміжної хіміотерапії. Приблизно у 10-20% жінок у постменопаузальному періоді застосування тамоксифену призводить до зниження концентрації загального холестерину та ліпопротеїдів низької щільності у плазмі крові. Крім того, є повідомлення, що у жінок у менопаузальному періоді тамоксифен зберігає мінеральну щільність кісткової тканини. Мінливість клінічної відповіді застосування тамоксифену може бути пов'язана з поліморфізмом ізоферменту CYP2D6. Низька швидкість метаболізму може бути пов'язана зі зниженою терапевтичною відповіддю на лікування. Не вироблено рекомендації щодо лікування тамоксифеном "повільних" метаболізаторів ізоферменту CYP2D6.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього раку молочної залози з естрогенпозитивними рецепторами; лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами; рак грудної залози (в т.ч. чоловіки після кастрації). Препарат також може бути застосований при інших солідних пухлинах, резистентних до стандартних методів лікування, за наявності гіперекспресії рецепторів естрогену.Протипоказання до застосуванняПідвищена Чутливість до тамоксифену та/або будь-якого іншого компонента препарату; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки у дітей відсутні); одночасне застосування з анастрозолом. З обережністю: ниркова недостатність, цукровий діабет, захворювання очей (у тому числі катаракта), тромбоз глибоких вен і тромбоемболічна хвороба (у тому числі і в анамнезі), гіперліпідемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, гіперкальціємія, супутня терапія непрямими CYP2D6, рідкісні спадкові форми непереносимості лактози, дефіцит лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (бо у складі таблетки міститься лактоза).Побічна діяЗа даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, небажані реакції класифіковані відповідно до їх частоти розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – транзиторна анемія; нечасто – лейкопенія, транзиторна тромбоцитопенія; рідко – нейтропенія, агранулоцитоз; дуже рідко – важка нейтропенія, панцитопенія. Порушення з боку ендокринної системи: часто – гіперкальціємія (особливо у пацієнтів з метастазами у кістки на початку терапії). Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – затримка рідини в організмі; часто – збільшення концентрації тригліцеридів у плазмі крові; дуже рідко – значне підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові (іноді у поєднанні з панкреатитом); частота невідома – збільшення маси тіла, анорексія. Порушення з боку нервової системи, часто – головний біль, запаморочення, порушення чутливості (включаючи парестезію та дисгевзію); частота невідома – депресія, сплутаність свідомості, світлобоязнь, сонливість. Порушення з боку органу зору: часто - порушення зору (зворотне лише частково, внаслідок розвитку катаракти, зміни рогівки та/або ретинопатії. Ризик розвитку катаракти зростає зі збільшенням тривалості терапії тамоксифеном); рідко - нейропатія зорового нерва, неврит зорового нерва (у поодиноких випадках з розвитком сліпоти). Порушення з боку судин: часто - судоми ніг, транзиторні ішемічні атаки, тромбоемболія, у тому числі тромбоз дрібних судин, тромбоемболія легеневої артерії (ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень підвищується при комбінованій терапії з цитостатичними препаратами); нечасто – інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – інтерстиціальний пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто – блювання, діарея, запор. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – збільшення активності “печінкових” трансаміназ, жирова дистрофія печінки; нечасто – цироз печінки; дуже рідко – холестаз, гепатит, жовтяниця, некроз гепатоцитів, печінкова недостатність (у тому числі з летальним наслідком). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірний висип (включаючи окремі повідомлення про поліморфну ​​еритему, синдром Стівенса-Джонсона, бульозний пемфігоїд); часто - алопеція, реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк (набряк Квінке)); рідко – шкірний васкуліт; дуже рідко - шкірний червоний вовчак; частота невідома – кропив'янка. Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто – міалгія. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: дуже часто – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, порушення менструального циклу (включаючи аменорею у жінок у передменопаузальному періоді); часто – свербіж у ділянці геніталій, збільшення фіброміоми матки, проліферативні зміни ендометрію (неоплазія, гіперплазія, поліпи, рідко – ендометріоз); нечасто – рак ендометрію; рідко – полікістоз яєчників, саркома матки (частіше злоякісна змішана пухлина Мюллера), поліпоз піхви, зниження лібідо у чоловіків, імпотенція у чоловіків. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – пізня шкірна порфірія. Загальні порушення та порушення в місці введення: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи") (внаслідок антиестрогенного ефекту тамоксифену), підвищена стомлюваність; рідко – оссалгія (біль у кістках), біль у ділянці уражених тканин (особливо на початку терапії); частота невідома – підвищення температури тіла. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: дуже рідко – реактивація променевих опіків.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні тамоксифену та цитостатичних препаратів підвищується ризик тромбоемболічних ускладнень. Застосування інгібіторів ароматази в адьювантному режимі з тамоксифеном не підвищує ефективність терапії проти монотерапії тамоксифеном. Є повідомлення про значне посилення антикоагулянтного ефекту препаратів кумаринового ряду (наприклад, варфарину) при спільній терапії з тамоксифеном. Рекомендується бути обережним при застосуванні комбінації цих препаратів. Слід уникати одночасного застосування тамоксифену з аітіагрегантами, щоб уникнути розвитку кровотеч у разі тромбоцитопенії. Супутня терапія препаратами, що знижують виведення кальцію (наприклад, діуретики ряду тіазіду), збільшує ризик розвитку гіперкальціємії. На тлі комбінованої терапії тамоксифеном та тегафуром може підвищуватись ризик активізації хронічного гепатиту та розвитку цирозу печінки. Одночасне застосування тамоксифену з гормональними препаратами (наприклад, естрогеновмісними пероральними контрацептивами) може призвести до послаблення специфічної дії обох препаратів. При одночасному застосуванні тамоксифену з препаратами, метаболізм яких пов'язаний з ізоферментом CYP3A4 (наприклад, рифампіцин), можливе зниження плазмової концентрації тамоксифену. Клінічний ефект цієї взаємодії не відомий. При застосуванні інгібіторів ізоферменту CYP2D6 плазмова концентрація одного з найбільш активних метаболітів тамоксифену (ендоксифену) знижується на 65-75%, що може спричинити зниження ефективності терапії тамоксифеном. До таких препаратів відносяться (але не обмежуючись цим списком): селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (пароксетин, флуоксетин, хінідин, цинакальцет, бупропіон). Рекомендується уникати призначення цих препаратів у пацієнтів, які приймають тамоксифен. При одночасному застосуванні тамоксифену та бромокриптину спостерігається збільшення плазмової концентрації тамоксифену та N-дезметилтамоксифену. Не слід застосовувати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакокінетичну дію останнього.Спосіб застосування та дозиНе розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, в один прийом вранці, або, розділяючи необхідну дозу на два прийоми (вранці та ввечері). Режим дозування зазвичай встановлюється індивідуально, залежно від показань. Максимальна добова доза становить 40 мг. Як стандартна доза рекомендується прийом 20 мг тамоксифену. З появою ознак прогресування захворювання прийом препарату скасовують. Тривалість лікування залежить від тяжкості захворювання, зазвичай потрібне тривале лікування. Як ад'ювантна терапія у жінок з раком молочної залози рекомендується тривалість лікування тамоксифеном близько 5 років.ПередозуванняГостре передозування тамоксифеном у людини не спостерігалося. Слід очікувати, що передозування може спричинити посилення вищеописаних побічних реакцій. Також є поодинокі повідомлення, що при застосуванні тамоксифену у стандартній дозі кілька разів на день може подовжуватись інтервал QT на ЕКГ. Дослідження на тваринах показали, що передозування у 100-200 разів у порівнянні з рекомендованою добовою дозою, може чинити естрогенний ефект. Лікування: специфічного антидоту немає, лікування має бути симптоматичним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток у передменопаузальному періоді, які отримують лікування тамоксифеном щодо раку грудей, менструації можуть припинитися або стати нерегулярними. Жінки, які приймають тамоксифен, мають регулярно проходити гінекологічні огляди. При появі кров'янистих виділень із піхви або вагінальних кровотечах рекомендується відміна препарату та проведення термінового комплексного обстеження. У пацієнтів із метастатичним ураженням кісток під час початкового періоду лікування слід регулярно визначати концентрацію кальцію у плазмі. У разі виявлення виражених порушень прийом тамоксифену слід припинити тимчасово. У період терапії тамоксифеном необхідно періодично контролювати показники коагулограми, концентрацію кальцію в плазмі, картину периферичної крові (число лейкоцитів, тромбоцитів), показники функції печінки, регулярно контролювати рівень артеріального тиску. У пацієнтів з вихідною гіперліпідемією в процесі лікування необхідно регулярно контролювати концентрацію холестерину та тригліцеридів у плазмі. На тлі терапії тамоксифеном підвищується ризик розвитку раку ендометрію та саркоми матки (частіше злоякісної змішаної пухлини Мюллера). Механізм розвитку даної патології невідомий, однак він може бути пов'язаний з естроген-подібною дією тамоксифену. Є повідомлення, що у пацієнтів з раком молочної залози після лікування тамоксифеном виникають додаткові вогнища первинної пухлини у тканинах, відмінних від ендометрію, та у протилежній ураженій молочній залозі. Причинно-наслідковий зв'язок виникнення цих пухлин не було встановлено, клінічна значимість спостережень залишається неясною. При відстроченій мікрохірургічній реконструкції молочної залози тамоксифен може збільшувати ризик розвитку мікроваскулярних ускладнень з боку клаптя. Перед початком лікування тамоксифеном пацієнт повинен пройти офтальмологічне обстеження. Якщо в період лікування тамоксифеном виникають порушення органу зору (катаракта або ретинопатія), необхідно в найкоротші терміни провести офтальмологічне обстеження, оскільки деякі подібні порушення можуть регресувати за умови скасування тамоксифену на ранній стадії їх розвитку. У разі розвитку тяжкої тромбоцитопенії, лейкопенії або гіперкальціємії, необхідно провести індивідуальну оцінку ризику та користі проведення подальшої терапії та ретельно контролювати стан пацієнта. Поліморфізм ізоферменту CYP2D6 може бути причиною недостатньої ефективності препарату - у пацієнтів, гомозиготних за нефункціональними алелями CYP2D6, спостерігається уповільнення метаболізму тамоксифену, що знижує концентрацію ендоксифену (одного з найбільш важливих активних метаболітів тамоксифену) у плазмі. Рекомендації щодо застосування препарату у пацієнтів - "повільних" метаболізаторів не вироблено. Спільне застосування тамоксифену та інгібіторів ізоферменту CYP2D6 може знижувати плазмову концентрацію ендоксифену та ефективність терапії. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Через можливий розвиток таких побічних ефектів як запаморочення, сонливість, порушення зору, в період лікування препаратом Тамоксифен слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. З появою описаних небажаних реакцій слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тамоксифен цитрат 30.4 мг, що відповідає вмісту тамоксифену 20 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 142.6 мг, натрію крохмалю гликолат – 20 мг, повідон – 5 мг, целюлоза мікрокристалічна – 49.6 мг, магнію стеарат – 2.4 мг. Склад оболонки: ;барвник білий опадрай - 5 мг (лактоза - 1.8 мг, титану діоксид - 1.3 мг, гіпромелоза - 1.4 мг, поліетиленгліколь 4000 - 0.5 мг). 10 шт. - упаковки контурні осередкові (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті оболонкою; білого або злегка жовтуватого кольору, круглі, двоопуклі, з насічкою на одному боці, з однорідною гладкою поверхнею.Фармакотерапевтична групаТамоксифен є нестероїдним антиестрогенним засобом, що має також слабкі естрогенні властивості. Його дія ґрунтується на здатності блокувати рецептори естрогенів. Тамоксифен, а також деякі його метаболіти конкурують з естрадіолом за місцями зв'язування з цитоплазматичними рецепторами естрогену в тканинах молочної залози, матки, піхви, передньої частки гіпофізу та пухлинах з високим вмістом рецепторів естрогену. На противагу рецепторному комплексу естрогену рецепторний комплекс тамоксифену не стимулює синтез ДНК в ядрі, а пригнічує поділ клітини, що призводить до регресії пухлинних клітин та їх загибелі.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після прийому внутрішньо тамоксифен добре всмоктується. C max ;у сироватці досягається в межах від 4 до 7 год після прийому одноразової дози. Рівнова концентрація тамоксифену в сироватці крові зазвичай досягається після 3-4 тижневого прийому. Зв'язок із білками плазми – 99%. Метаболізм та виведення Метаболізується у печінці з утворенням кількох метаболітів. Виведення тамоксифену з організму має двофазний характер з початковим T1/2; від 7 до 14 год і з наступним повільним термінальним T1/2; протягом 7 днів. Виділяється головним чином як кон'югатів, переважно, з каловими масами і лише невеликі його кількості виділяються із сечею.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняЕстрогенозалежний рак молочних залоз у жінок (особливо в менопаузі) та грудних залоз у чоловіків. Препарат може бути застосований для лікування раку яєчників, раку ендометрію, раку нирки, меланоми, сарком м'яких тканин за наявності пухлини естрогенних рецепторів, а також для лікування раку передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Протипоказання до застосуванняВагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до тамоксифену та/або будь-якого іншого інгредієнта препарату. З обережністю: ниркова недостатність, цукровий діабет, захворювання очей (в т.ч. катаракта), тромбоз глибоких вен і тромбоемболічна хвороба (в т.ч. в анамнезі), гіперліпідемія, лейкопенія, тромбоцитоієнія, гіперкальціємія, супутняВагітність та лактаціяПротипоказане застосування препарату при вагітності. Немає достатніх даних про те, чи проникає тамоксифен у грудне молоко, тому в період лактації не слід застосовувати препарат або необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяПри лікуванні тамоксифеном найчастіше зустрічаються ;побічні реакції, пов'язані з його антиестрогенною дією, що проявляються у вигляді нападоподібних відчуттів жару (припливів), вагінальних кровотеч або виділень, сверблячки в області геніталій, алопеції, болю в області вогнища ураження, оссалгії, збільшення маси тіла. Менш часто або рідко спостерігалися такі побічні реакції: затримка рідини, анорексія, нудота, блювання, запор, підвищена стомлюваність, депресія, сплутаність свідомості, головний біль, запаморочення, сонливість, підвищення температури тіла, шкірні висипання, порушення зору, включаючи зміни рогівки катаракту, ретинопатію та ретробульбарний неврит. На початку лікування можливе місцеве загострення хвороби – збільшення розміру м'якотканних утворень, що іноді супроводжується вираженою еритемою уражених ділянок та прилеглих областей – яке зазвичай проходить протягом 2-х тижнів. Може зрости ймовірність виникнення тромбофлебітів та тромбоемболій. Іноді можуть спостерігатися транзиторна лейкопенія та тромбоцитопепія, а також збільшення рівня печінкових ферментів, що дуже рідко супроводжується тяжкими порушеннями функції печінки, таких як жирова інфільтрація печінки, холестаз та гепатит. У деяких пацієнтів із метастазами в кістки на початку лікування спостерігалась гіперкальціємія. Тамоксифен викликає аменорею або нерегулярність настання менструацій у жінок у передклімактеричному періоді, а також оборотний розвиток кістозних пухлин яєчників. При тривалому лікуванні тамоксифеном можуть спостерігатися зміни ендометрію, що включають гіперплазію, поліпи та у поодиноких випадках – рак ендометрію, а також розвиток фіброми матки.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні тамоксифену та цитостатиків підвищується ризик тромбоутворення. Антациди, блокатори гістамінових H2-рецепторів та інші препарати подібної дії, підвищуючи значення рН у шлунку, можуть викликати передчасне розчинення та втрату захисного ефекту кишковорозчинної таблетки. Інтервал між прийомом тамоксифену та цих препаратів має становити 1-2 год. Є повідомлення про посилення тамоксифен антикоагуляційного ефекту препаратів кумаринового ряду (наприклад варфарину). Препарати, що знижують виведення кальцію (наприклад, діуретики ряду тіазиду), можуть збільшувати ризик розвитку гіперкальціємії. Спільне застосування тамоксифену та тегафуру може сприяти розвитку активного хронічного гепатиту та цирозу печінки. Одночасне застосування тамоксифену з іншими гормональними препаратами (особливо, контрацептивами, що містять естроген) призводить до послаблення специфічної дії обох препаратів.Спосіб застосування та дозиРежим дозування зазвичай встановлюється індивідуально, залежно від показань. Добова доза становить 20-40 мг. Як стандартна доза рекомендується прийом 20 мг тамоксифену внутрішньо щодня тривало. З появою ознак прогресування захворювання прийом препарату скасовують. Таблетки слід приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, в 1 прийом вранці, або розділивши необхідну дозу на 2 прийоми вранці і ввечері.ПередозуванняГостре передозування тамоксифеном у людини не спостерігалося. Слід очікувати, що передозування може спричинити посилення вищеописаних побічних реакцій. Специфічних антидотів немає, лікування має бути симптоматичним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЖінки, які отримують тамоксифен, повинні піддаватися регулярному гінекологічному обстеженню. При появі кров'янистих виділень з піхви або піхвових кровотеч прийом препарату слід припинити. У хворих із метастазами у кістки періодично під час початкового періоду лікування слід визначати концентрацію кальцію у сироватці крові. У разі виражених порушень прийом тамоксифену слід припинити тимчасово. При появі ознак тромбозу вен нижніх кінцівок (біль у ногах або їх набряклість), емболії легеневої артерії (задишка) прийом препарату слід припинити. Тамоксифен може викликати овуляцію, що підвищує ризик вагітності, у зв'язку з чим жінкам, які ведуть активне статеве життя, під час (і протягом приблизно 3 місяців після) лікування тамоксифеном рекомендується застосування механічного або негормонального протизаплідного засобу. У період терапії необхідно періодично контролювати показники зсідання крові, вміст кальцію в крові, картину крові (лейкоцити, тромбоцити), показники функції печінки, артеріальний тиск, проводити огляд у окуліста. У хворих з гіперліпідемією в процесі лікування необхідно контролювати концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: Лапатінібу дитозилат моногідрат - 405,0 мг (у перерахунку на лапатініб - 250,0 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна – 387,0 мг; Повідон К30 – 58,5 мг; Карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) – 40,5 мг; Магнію стеарат – 9,0 мг; Вода очищена1-qs; Оболонка таблетки: Опадрай* жовтий YS-1-12524-A (гіпромелоза - 17,23 мг; титану діоксид - 7,13 мг; барвник заліза оксид червоний (Е172) - 0,005 мг; барвник заліза оксид жовтий (Е172) - 0, 21 мг; макрогол-400 - 2,16 мг; полісорбат-80 - 0,27) - 27,0 мг. 1 - видаляється у процесі виробництва. По 10 таблеток у блістері із подвійної алюмінієвої фольги. Кожен блістер перфорований розділовою лінією на 2 частини. У кожній частині знаходиться по 5 таблеток. По 7 блістерів разом із інструкцією із застосування у картонній пачці. По 2 картонні пачки в груповій упаковці. У разі первинної, вторинної упаковки та здійснення контролю якості, що випускає, на виробничому прощадку "Глаксо Веллком С.А.": по 140 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з пристроєм проти розтину дітьми. Флакон укупорений кришкою, що загвинчується, і забезпечений мембраною з паперу і алюмінієвої фольги, поліестеру і поліетилену. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки овальної форми, двоопуклі, від світло-жовтого до жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою. Одна сторона пігулки гладка, на іншій вигравіруваний напис "GS XJG".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Зворотний інгібітор тирозинкінази.ФармакокінетикаВсмоктування Абсорбція лапатинібу після прийому внутрішньо неповна та варіабельна. Коефіцієнт варіабельності площі під фармакокінетичною кривою "концентрація - час" (AUC) становить від 50 до 100%. Лапатініб визначається в системному кровотоку в середньому через 0,25 годин (діапазон 0-1,5 год). Максимальна концентрація лапатинібу в плазмі (Сmaх) досягається приблизно через 4 години після прийому. Стах у рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить у середньому 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х год/мл. Системна експозиція лапатінібу збільшується при прийомі препарату одночасно з їжею. При прийомі з їжею з низьким (5% жиру або 500 калорій) або високим (50% жиру або 1000 калорій) вмістом жирів AUC зростає у 3 та 4 рази (Сmах – приблизно у 2,5 та 3 рази), відповідно. Розподіл Лапатініб має високий ступінь зв'язування (більше ніж 99%) з альбуміном та альфа1-кислим глікопротеїном плазми крові. Дослідження in vitro показали, що лапатініб є субстратом для переносників BCRP (білок резистентності раку молочної залози, ABCG2 - АТФ-зв'язуючий касетний транспортер G2) та Р-глікопротеїну (АВСВ1 АТФ-зв'язуючий касетний транспортер В1). Також in vitro лапатініб мав інгібуючий ефект щодо даних переносників. Клінічне значення цих ефектів і вплив на фармакокінетику інших препаратів, а також препаратів, що мають протипухлинну активність, поки що невідомо. Лапатініб незначно пригнічує транспортер органічних аніонів (ОАТ) або транспортер органічних катіонів (ОСТ). Метаболізм Лапатініб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином, ізоферментами CYP3A4 та CYP3A5, меншою мірою ізоферментами CYP2C19 та CYP2C8 з утворенням різних окислених метаболітів. Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує ізоферменти CYP3A та CYP2C8 in vitro. Лапатініб незначно пригнічує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. У здорових добровольців, які отримують кетоконазол (інгібітор ізоферменту CYP3A4) у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, системний розподіл лапатінібу збільшувався приблизно у 3,6 раза, період напіввиведення – у 1,7 раза. У здорових добровольців, які отримують карбамазепін (індуктор ізоферменту CYP3A4) у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів, системний розподіл лапатінібу знижувався на 72%. Виведення Період напіввиведення лапатінібу (Т 1/2) збільшується дозозалежно прийому одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб прийому лапатінібу, Т1/2 рівноважного стану становить 24 години. Лапатініб в основному виводиться через кишечник: у середньому 27% (від 3% до 67%) у незміненому вигляді, менше 2% прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Фармакокінетика лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спеціально не вивчалась. Проте малоймовірний вплив порушення функції нирок на фармакокінетику лапатінібу, т.к. нирками виводиться менше 2% введеної дози (у вигляді лапатінібу та його метаболітів). Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика лапатінібу вивчалася при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки. AUC лапатинібу після прийому одноразової дози 100 мг внутрішньо збільшується приблизно на 56 % та 85 % у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки відповідно. Призначати лапатініб пацієнтам із порушенням функції печінки необхідно з обережністю. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю в анамнезі рекомендується зниження дози лапатінібу. Необхідна відміна терапії лапатінібом, без подальшого відновлення його застосування, пацієнтам з тяжкою гепатотоксичністю, що розвинулася на фоні його застосування.ФармакодинамікаМеханізм дії Лапатініб - це новий оборотний, селективний інгібітор внутрішньоклітинної тирозинкінази, що зв'язується з EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор епідермального фактора росту, ErbBl) та HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор епідермального фактора росту людини, ЕгЬВ2). Відрізняється від інших швидкооборотних інгібіторів тирозинкінази повільнішою дисоціацією з ErbB 1 і ЕrbВ2 рецепторами (період дисоціації 50% ліганду з ліганд-рецепторного комплексу становить приблизно 300 хв). Крім власної активності in vitro була показана адитивна активність лапатінібу та фторурацилу (активний метаболіт капецитабіну) при використанні комбінації на чотирьох лініях пухлинних клітин. Інгібуючий ефект оцінювався на оброблених трастузумабом клітинах. Комбінація лапатінібу та трастузумабу може забезпечити адитивний механізм дії, а також можливі непаралельні механізми подолання резистентності до анти-НЕR терапії. Лапатініб продемонстрував значну активність на лініях НЕR2-позитивних пухлинних клітин у середовищах, що містять трастузумаб, і в комбінації з трастузумабом виявляв у цих клітинних лініях синергічну дію. Ці результати демонструють відсутність перехресної резистентності між двома лігандами рецептора HER2 (ErbB2).Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2: у комбінації з капецитабіном у пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни та таксани, у яких мало місце прогресування на фоні або після терапії трастузумабом, що призначалася з приводу метастатичного раку. Метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2: у комбінації з трастузумабом у пацієнтів з відсутністю експресії гормональних рецепторів, які мали місце прогресування на фоні або після терапії трастузумабом у комбінації з хіміотерапією, що призначалася з приводу метастатичного раку. Метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 та експресією гормональних рецепторів: у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнтів у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до лапатинібу або будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (відсутність досвіду застосування). З обережністю: Стани, які можуть призводити до лівошлуночкової недостатності. Порушення функції печінки помірного або тяжкого ступеня (7 балів та більше за шкалою Чайлд-П'ю). Вік старше 65 років. Тяжка ниркова недостатність. Слід уникати одночасного прийому індукторами або потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 грейпфрутовим соком. Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Слід уникати одночасного прийому з лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферментів CYP3A4 та CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном. Слід уникати одночасного прийому з лікарськими засобами, що підвищують pH шлункового соку (зниження розчинності та абсорбції лапатінібу).Вагітність та лактаціяФертильність Немає даних. Вагітність Не проводилося відповідних та добре контрольованих досліджень лапатинібу за участю вагітних жінок. Вплив лапатінібу на плід невідомий. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні засоби контрацепції, а також уникати настання вагітності під час лікування лапатінібом. Лапатініб не мав тератогенних властивостей у дослідженнях на вагітних щурах і кроликах, але, водночас, був причиною виникнення деяких порушень у розвитку при застосуванні в дозах, токсичних для матері. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється лапатініб у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато препаратів надходять у грудне молоко, під час терапії лапатинибом рекомендується припинити грудне вигодовування через можливе виникнення характерних небажаних реакцій у немовляти.Побічна діяБезпека лапатінібу оцінювалася в ході клінічних досліджень як при монотерапії, так і при застосуванні у комбінації з трастузумабом, капецитабіном та летрозолом. Післяреєстраційні дані відповідають даним, отриманим в ході клінічних досліджень. Небажані явища, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів, систем органів та частоти народження. Частота народження визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000, включаючи окремі випадки). Монотерапія лапатінібом Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку серця: Часто: зниження ФВЛШ відзначалося приблизно у 1% пацієнтів, які отримували лапатініб, і протікало безсимптомно більш ніж у 70% випадків. Після відміни лапатинібу, більш ніж у 70% випадків спостерігалися нормалізація або покращення з боку ФЗЛШ. Симптомне зниження ФВЛШ спостерігалося приблизно у 0,3% пацієнтів, які отримували лапатініб. Небажані явища, що спостерігалися при цьому, включали задишку, серцеву недостатність, серцебиття. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – Нечасто: інтерстиційна хвороба легень/пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту - Дуже часто: діарея (яка може призводити до дегідратації, однак, у більшості випадків діарея 1-го або 2-го ступеня не призводила до відміни препарату), нудота, блювання. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Нечасто: гіпербілірубінемія, гепатотоксичність. Підвищення концентрації білірубіну можливе внаслідок пригнічення лапатинибом кон'югації в печінці ОАТР1В1 (поліпептид, що переносить органічні аніони1В1) або пригнічення виділення білірубіну з жовчю за допомогою Р-глікопротеїну або BCRP. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: висип (включаючи акнеформний дерматит, що в більшості випадків проходить, що не вимагає відміни препарату); Часто: ураження нігтів, включаючи пароніхію. Порушення з боку імунної системи: - Рідко: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: слабкість. Призначення лапатінібу у комбінації з капецитабіном Додатково до небажаних явищ, що спостерігалися на фоні монотерапії лапатінібом, наступні небажані явища спостерігалися на фоні застосування лапатинібу в комбінації з капецитабіном з частотою вище 5% порівняно з монотерапією капецитабіном. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: диспепсія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: сухість шкіри. Небажані явища, що спостерігалися при застосуванні лапатінібу в комбінації з капецитабіном з тією ж частотою народження, що і при монотерапії капецитабіном. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: стоматит, запор, біль у животі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Дуже часто: біль у кінцівках, біль у спині. Порушення з боку нервової системи: - Часто: головний біль. Порушення з боку психіки - Дуже часто: безсоння. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: запалення слизової оболонки рота. Призначення лапатінібу у комбінації з трастузумабом При застосуванні лапатінібу в комбінації з трастузумабом додаткових небажаних явищ, пов'язаних з лапатінібом, не було зазначено. Спостерігалася підвищена частота кардіотоксичності. Проте дані явища характером і тяжкості були аналогічні раніше спостеріганим явищам у програмі клінічних досліджень лапатиниба. Призначення лапатінібу у комбінації з летрозолом Додатково до небажаних явищ, що спостерігаються на фоні монотерапії лапатінібом, наступні небажані явища спостерігалися при застосуванні лапатінібу в комбінації з летрозолом із частотою понад 5 % порівняно з монотерапією летрозолом. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Дуже часто: носова кровотеча. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, сухість шкіри.Взаємодія з лікарськими засобамиІнгібітори або індуктори ізоферменту CYP3A можуть впливати на фармакокінетику лапатінібу. При одночасному застосуванні лапатинібу та деяких інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, грейпфрутового соку) необхідно дотримуватись обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними явищами. При необхідності одночасного застосування пацієнтом потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4 необхідно зменшити дозу лапатінібу до 500 мг на добу, розраховану таким чином, щоб скоригувати AUC лапатінібу до величини, яка відповідає застосуванню лапатінібу без інгібіторів. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу при такій корекції дози у пацієнтів, які отримують потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4. Після відміни потужного інгібітора,тільки після виведення його з організму, приблизно через 1 тиждень слід знову збільшувати дозу лапатінібу до рекомендованої. При одночасному застосуванні лапатинібу та відомих індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, звіробою продірявленого) необхідно дотримуватися обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними явищами. При необхідності одночасного застосування пацієнтом потужного індуктора ізоферменту CYP3A4 дозу лапатінібу необхідно підбирати, ґрунтуючись на переносимості, поступово підвищуючи її з 1250 мг/добу до 4500 мг/добу або з 1500 мг/добу до 5500 мг/добу. Ця доза розраховується так, щоб скоригувати AUC лапатінібу до величини, що відповідає застосуванню лапатінібу без індукторів CYP3A4. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу у пацієнтів, які отримують сильний індуктор ізоферменту CYP3A4. Після відміни потужного індуктора ізоферменту,Тільки приблизно через 2 тижні слід знову зменшити дозу лапатінібу до рекомендованої. Розчинність лапатінібу залежить від pH. Слід уникати супутнього застосування речовин, що збільшують pH шлункового соку, оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи.оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи.оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи. Лапатініб інгібує in vitro ізофермент CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатинібу з перорально призначеним мідазоламом призводить до підвищення AUC мідазоламу приблизно на 45%. При внутрішньовенному введенні мідазоламу не було клінічно значущого підвищення AUC. Необхідна обережність при одночасному застосуванні лапатінібу з перорально призначеними препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Лапатініб інгібує CYP2C8 in vitro у клінічно значущих концентраціях. Слід з обережністю застосовувати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами CYP2C8. Одночасне застосування лапатінібу з паклітакселом підвищує вплив паклітакселу на 23% у зв'язку з інгібуванням лапатінібу CYP2C8 та/або Р-глікопротеїну (Pgp). Підвищення частоти народження та вираженості діареї та нейтропенії спостерігалося при використанні комбінації лапатінібу та паклітакселу у клінічних дослідженнях. Рекомендується з обережністю застосовувати лапатініб одночасно з паклітакселом. Одночасне застосування лапатінібу з доцетакселом не мало значного впливу на AUC або Сmах будь-яких активних речовин. Однак відзначалося підвищення частоти виникнення спричиненої доцетакселом нейтропенії. Одночасне застосування лапатінібу з іринотеканом (при введенні в рамках схеми лікування FOLFIRI) призводило до підвищення AUC активного метаболіту іринотекану, SN-38, приблизно на 40%. Точний механізм цієї взаємодії невідомий. Рекомендується з обережністю застосовувати лапатініб одночасно з іринотеканом. Лапатініб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP. Інгібітори та індуктори даних білків можуть змінювати активність та/або розподіл лапатінібу. Лапатініб пригнічує транспортний білок Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатінібу з дигоксином призводить до підвищення AUC дигоксину приблизно на 98%. Слід з обережністю застосовувати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами PgP. Лапатиніб пригнічує транспортні білки BCRP та ОАТР1В1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалося, але не виключено, що лапатініб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад, топотекану) та ОАТР1В1 (наприклад, розувастатину). Застосування лапатінібу у комбінації з капецитабіном, летрозолом або трастузумабом не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів. Біодоступність лапатінібу залежить від їди.Спосіб застосування та дозиПрепарат Тайверб приймають за 1 годину до їди або через 1 годину після їжі. Добову дозу, що рекомендується, не можна ділити на прийоми. Пропущені дози лапатинибу не поповнюються, тобто. приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами, не слід. Місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 У комбінації з капецитабіном Рекомендована доза лапатинібу становить 1250 мг (п'ять таблеток) одноразово на добу, щодня у комбінації з капецитабіном. Рекомендована доза капецитабіну - 2000 мг/м2 на добу, в 2 прийоми (кожні 12 годин) щодня з 1 по 14 день кожного 21 денного циклу терапії. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди. У комбінації з трастузумабом Рекомендована доза лапатінібу становить 1000 мг (чотири таблетки) одноразово на добу, щодня у комбінації з трастузумабом. Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг у вигляді внутрішньовенної навантажувальної дози, потім 2 мг/кг внутрішньовенно один раз на тиждень. Гормон-рецептор-позитивний метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 Рекомендована доза лапатинібу становить 1500 мг (шість таблеток) одноразово на добу, щодня у комбінації з інгібітором ароматази. Рекомендована доза летрозолу (одного з можливих препаратів - інгібіторів ароматазу) при прийомі в комбінації з лапатінібом становить 2,5 мг одноразово на добу, щодня. Якщо лапатініб призначений у комбінації з іншим інгібітором ароматази, необхідно вивчити режим дозування відповідного препарату цієї групи. Припинення прийому лапатинібу або зменшення дози (усі показання) Порушення з боку серцево-судинної системи Лікування лапатинибом має бути припинено у разі появи симптомів зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до 3 ступеня або більше (згідно з загальним критерієм токсичності Національного онкологічного інституту США) або у разі зниження нижче за межу допустимої норми. Лікування лапатинібом може бути відновлено не раніше, ніж через 2 тижні в меншій дозі (зменшеної з 1000 мг на добу до 750 мг на добу при призначенні комбінації з трастузумабом, з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу при призначенні комбінації з капецитабіном або с 1500 мг на добу до 1250 мг на добу при призначенні з інгібітором ароматази), якщо ФВЛШ знаходиться в межах норми, і у пацієнта відсутні симптоми серцевої недостатності. За наявними даними, більшість випадків зниження ФВЛШ відбувається протягом перших 12 тижнів лікування,проте поки що недостатньо даних про тривалий вплив лапатінібу. Інтерстиціальна хвороба легень та/або пневмоніти Лікування лапатінібом має бути припинено у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легень та/або пневмоніту 3-го ступеня або вище (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Діарея Лікування лапатінібом повинно бути призупинено у пацієнтів з діареєю 3-го ступеня, або 1-го або 2-го ступеня з ускладненими симптомами (згідно з загальним критерієм токсичності Національного онкологічного інституту США) (спастичні болі в животі від помірного до тяжкого ступеня, нудота або блювання. 2-го ступеня або вище (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США), зниження працездатності, лихоманка, сепсис, нейтропенія, виражені кровотечі або зневоднення). Лікування лапатинібом може бути відновлено в нижчій дозі (зниження з 1000 мг на добу до 750 мг на добу, з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу або з 1500 мг на добу до 1250 мг на добу) якщо вираженість діареї зменшилася до 1 -й ступеня та нижче.Лікування лапатінібом має бути повністю припинено у пацієнтів з діареєю 4-го ступеня (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Інші прояви токсичності препарату Рішення про припинення лікування або перерву в лікуванні препаратом може бути прийняте, коли вираженість токсичних ефектів, що розвиваються, вища або дорівнює 2-му ступеню (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Лікування може бути відновлено з дози 1000мг/сут при призначенні в комбінації з трастузумабом, 1250мг/сут при призначенні в комбінації з капецитабіном або 1500 мг/сут при призначенні в комбінації з інгібітором ароматази, якщо вираженість токсичних ефектів нижче . У разі повторного виникнення токсичних ефектів доза лапатинібу повинна бути знижена з 10000 мг добу до 750 мг на добу при призначенні в комбінації з трастузумабом,з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу при призначенні в комбінації з капецитабіном або з 1500 мг на добу до 1250 мг на добу при призначенні в комбінації з інгібітором ароматази. Особливі групи пацієнтів Діти Немає досвіду застосування. Пацієнти похилого віку Недостатньо даних про застосування лапатінібу у пацієнтів старше 65 років. Пацієнти з порушенням функції нирок Немає досвіду застосування лапатинібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, однак малоймовірно, що буде потрібна корекція режиму дозування у зв'язку з тим, що менше 2% введеної дози виводиться нирками. Пацієнти з порушенням функції печінки Лапатініб метаболізується у печінці. Помірні та тяжкі порушення функції печінки асоційовані з підвищенням системної експозиції на 56 % та 85 % відповідно. Слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) необхідно знижувати дозу лапатінібу. Зменшення дози з 1250 мг на добу до 750 мг на добу (при призначенні в комбінації з капецитабіном) або з 1500 мг на добу до 1 ТОВ мг на добу (при застосуванні в комбінації з інгібітором ароматази) у таких пацієнтів призводить до нормалізації AUC. При розвитку тяжких проявів гепатотоксичності під час застосування лапатінібу необхідно відмінити препарат, повторне призначення неприпустимо.ПередозуванняНе існує специфічного антидоту для інгібування EGFR (ERBB1) та/або HER2/neu (ERBB2) фосфорилювання тирозину. Максимальна добова доза у клінічних дослідженнях становила 1800 мг. У клінічних дослідженнях було показано, що частіший прийом препарату може призводити до підвищення концентрацій лапатінібу в сироватці крові, тому не слід приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами. Прийом препарату необхідно відновлювати, починаючи з наступної запланованої добової дози. Симптоми Безсимптомні та симптоматичні ознаки передозування відзначалися у пацієнтів, які приймали лапатініб. Символи, що спостерігалися, включали наслідки, пов'язані з побічними діями лапатинібу, і в деяких випадках виразка шкіри, синусову тахікардію (проте, з нормальною ЕКГ) та/або ураження слизової оболонки. Лікування Симптоматична терапія. Виведення лапатиніпу нирками незначне у зв'язку з високим зв'язком з білками плазми. Тому очікується, що гемодіаліз буде неефективним для посилення виведення лапатінібу. Подальше лікування слід проводити за клінічними показаннями або за рекомендаціями національного токсикологічного центру, якщо є.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування лапатінібом слід проводити лише під контролем спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Кардіотоксичність Застосування лапатінібу супроводжувалося зниженням ФВЛШ. Перед початком лікування необхідно обов'язково визначати ФВЛШ, щоб переконатися, що ФВЛШ знаходиться у допустимих межах. Під час лікування лапатинібом контроль ФВЛШ повинен бути продовжений, щоб не пропустити зниження за межі допустимих значень. Невелике, залежне від концентрації, збільшення інтервалу QTc спостерігали у неконтрольованому відкритому дослідженні з підвищенням дози лапатінібу у пацієнтів з поширеним пухлинним процесом. Слід дотримуватися обережності при призначенні лапатінібу пацієнтам, у яких вже є або може виникнути подовження інтервалу QTc, включаючи пацієнтів з гіпокаліємією або гіпомагніємією, уродженим синдромом подовженого інтервалу QT; пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби,які призводять до подовження інтервалу QT. Перед початком застосування лапатінібу слід усунути гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію. Інтерстиційна хвороба легень та пневмоніт Є повідомлення про випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень та пневмоніту у зв'язку з прийомом лапатінібу. Пацієнти повинні бути під наглядом фахівця для виключення виникнення легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легень та/або пневмоніту. Діарея Є повідомлення про випадки діареї, у тому числі діареї важкого ступеня при лікуванні лапатінібом. Діарея може мати важкий характер, були описані випадки зі смертельним результатом. Як правило, діарея виникала на ранніх етапах лікування лапатінібом, при цьому майже половина таких пацієнтів діарея виникала протягом перших 6 днів. Діарея зазвичай триває 4-5 днів. Лапатініб-індукована діарея проявляється, як правило, легкою мірою; діарея 3-го та 4-го ступеня (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США) спостерігається менш ніж у 10 % і менш ніж у 1 % пацієнтів, відповідно. Раннє виявлення та своєчасне лікування мають велике значення для оптимального контролю діареї. Пацієнтів необхідно проінструктувати про те, що вони негайно повинні повідомляти про будь-які симптоми порушення кишечника.Рекомендується своєчасне лікування діареї протидіарейними засобами (наприклад, лоперамідом) після першого випадку неоформленого випорожнення. При діареї тяжкого ступеня може знадобитися призначення електролітів і рідини для підтримки адекватного водно-сольового обміну (перорально або внутрішньовенно), використання антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-й або 4-й й ступеня), зупинення прийому або відміна препарату.таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-го або 4-го ступеня), зупинення прийому або відміна препарату.таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-го або 4-го ступеня), зупинення прийому або відміна препарату. Контрацепція Під час терапії лапатінібом та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Гепатотоксичність Прояви гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (ACT), що перевищують верхню межу норми в 3 рази; вміст загального білірубіну, що перевищує верхню межу норми в 1,5 рази) спостерігалися в клінічних дослідженнях (менше 1% пацієнтів) та в період . Гепатотоксичність може бути тяжкою. Випадки з летальним результатом були зареєстровані, хоча причинно-наслідковий зв'язок з прийомом лапатінібу не було встановлено. Гепатотоксичність може виникати від декількох днів до декількох місяців після початку терапії. Необхідно проводити контроль лабораторних показників функції печінки (трансамінази, білірубіну та лужної фосфатази) до початку терапії, далі кожні 4-6 тижнів протягом курсу лікування та за клінічними показаннями.При виникненні тяжкого ступеня порушення функції печінки необхідно відмінити лапатініб, повторне призначення препарату неприпустимо. Пацієнти, носії алелів HLA DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик виникнення гепатотоксичності, пов'язаний із застосуванням лапатінібу. У пацієнтів, які застосовували лапатініб як монотерапію, загальний ризик розвитку тяжкого ступеня порушення функції печінки (АЛТ більш ніж у 5 разів вищий за межі норми, 3-й ступінь (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США)) був вищим (близько 8 %) у носіїв DQA1 *02:01 та DRB1*07:01, ніж у не носіїв (0,5%). Носіння алелі HLA властиве (від 15% до 25%) європеоїдної, азіатської, африканської та латиноамериканської популяцій, але нижче (1%) у японській популяції. При призначенні лапатінібу пацієнтам із наявними порушеннями функції печінки тяжкого ступеня в анамнезі рекомендовано застосування лапатінібу у зниженій дозі. У пацієнтів з вираженою гепатоксичністю, що виникла під час терапії, необхідно відмінити лапатініб та не відновлювати його застосування. Одночасне застосування інгібіторів або індукторів CYP3A4 Необхідно обережно призначати лапатініб разом з інгібіторами або індукторами ізоферменту CYP3A4 через ризик підвищення або зниження (відповідно) системного впливу лапатінібу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не вивчалося. З механізму дії лапатиниба, не можна припустити несприятливий вплив препарату такі види діяльності. Однак слід брати до уваги загальний стан пацієнта та профіль побічних дій лапатінібу, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Анастрозол 1 мг. Допоміжні речовини: алюмометасилікат магнію 9 мг, кроскармеллозу натрію 3 мг, кремнію діоксид колоїдний 3 мг, магнію стеарат 0.5 мг, лудипрес 83.5 мг. Склад плівкової оболонки: Опадрай II білий 85F48105 (спирт полівініловий від 35 до 49%, тальк від 9.8 до 25%, макрогол 3350 від 7.35 до 35.2%, діоксид титану від 15.15 до 30%). 30 пігулок в упаковці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі, на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Селективний нестероїдний інгібітор ароматази. У постменопаузі естрадіол здебільшого утворюється з естрону, який продукується в периферичних тканинах шляхом перетворення з андростендіону (за участю ферменту ароматази). Зниження рівня циркулюючого естрадіолу має терапевтичний ефект у жінок із раком молочної залози. У постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг спричиняє зниження рівня естрадіолу на 80%. Анастрозол не має прогестагенної, андрогенної та естрогенної активності; у терапевтичних дозах не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо анастрозол швидко абсорбується із ШКТ. C max  у плазмі досягається протягом 2 год (натще). Їжа дещо зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування. Зв'язування із білками плазми становить 40%. Відомостей про кумуляцію немає. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронізацією. Триазол, основний метаболіт, що визначається у плазмі та сечі, не інгібує ароматазу. Анастрозол та його метаболіти виводяться, переважно, із сечею, (менше 10% – у незміненому вигляді), протягом 72 годин після введення одноразової дози. T1/2 із плазми - 40-50 год. Кліренс анастрозолу після прийому внутрішньо у добровольців зі стабілізованим цирозом печінки або порушенням функції нирок не відрізняється від кліренсу, який визначається у здорових добровольців. Фармакокінетика анастрозолу у жінок у постменопаузі не змінюється.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Інгібітор ароматази.Показання до застосуванняРак молочної залози у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПеріод пременопаузи, виражена ниркова недостатність (КК менше 20 мл/хв), помірна та виражена печінкова недостатність, вагітність, лактація, дитячий вік, підвищена чутливість до анастрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказання: дитячий вік.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: "припливи", сухість піхви та витончення волосся. З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, діарея. У пацієнток з поширеним раком молочної залози здебільшого з метастазами в печінку відзначалися підвищення рівня ГГТ, рідше – ЛФ. З боку центральної нервової системи: астенія, сонливість, головний біль. З боку обміну речовин: невелике зростання рівня загального холестерину. Алергічні реакції: шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиАнастрозол знижує ефективність естрогену. Клінічні дослідження показали, що при одночасному застосуванні анастрозолу з антипірином та циметидином лікарська взаємодія, зумовлена ​​індукцією мікросомальних ферментів печінки, є малоймовірною.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 1 мг 1 раз на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі невизначеності гормонального статусу пацієнтки, стан менопаузи необхідно підтвердити додатковими біохімічними дослідженнями. Безпека застосування анастрозолу у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки не встановлена. Анастрозол не слід застосовувати одночасно з естрогенами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування не слід виконувати роботу, яка потребує високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлена ​​тератогенна дія тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: ; нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко - депресія, запаморочення, головний біль, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко - ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок - гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висип, свербіж. Інші: ; болі в кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: темозоломід 100 мг; Допоміжні речовини: маніітол 600,0 мг, треонін 160,0 мг, полісорбат-80 120,0 мг, цитрату натрію дигідрат 235,2 мг, хлористоводнева кислота концентрована 160,0 мг. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, еквівалентний 100 мг діючої речовини, у флакон з безбарвного скла типу I (Євр. Фарм.) місткістю 100 мл, закупорений гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком з пластиковим клаптиком. По I флакону разом з інструкцією та застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізувальний порошок білого з рожевим відтінком кольору, що не містить механічних включень.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 15.2 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 10 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну дію тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко – депресія, запаморочення, біль голови, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко – ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок – гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. Серцево-судинна система: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висипання, свербіж. Інші: біль у кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В експериментальних дослідженнях встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 100 мг; Допоміжні речовини: лактоза 175,7 мг, карбоксимстилкрохмаль натрію 15,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,3 мг, винна кислота 3,0 мг, стеаринова кислота 6,0 мг; Склад оболонки капсули: титану діоксид 2,160 мг, барвник заліза оксид червоний 0,029 мг, лаурилсульфат натрію 0,106 мг, желатин qs; Склад чорнила для напису напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шеллак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, прогшленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид і барвник заліза оксид чорний. * Видаляються під час виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон поміщають згорнуту грудку вати. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності і зовні шаром поліетилснтсрефталату (ПЕТ). По 1, 5 або 20 саші разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиКапсули Uni-Lock* розміру № 1, з непрозорими кришкою рожевого кольору та корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "100 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 100 мг, лактози моногідрат – 103.1 мг, повідон К30 – 14 мг, магнію стеарат – 2.5 мг, натрію крохмалю гліколат – 20 мг. 100 шт. - банки полімерні (1) з контролем першого розтину - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки; від білого з жовтуватим до білого з кремово-жовтим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "20" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлена ​​тератогенна дія тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: ; нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко - депресія, запаморочення, головний біль, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко - ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок - гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висип, свербіж. Інші: ; болі в кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлена ​​тератогенна дія тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: ; нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко - депресія, запаморочення, головний біль, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко - ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок - гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висип, свербіж. Інші: ; болі в кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему