Противоопухолевые Со скидкой

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 140,0 мг; Допоміжні речовини: лактоза 246,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 21,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,4 мг, винна кислота 4,2 мг, стеаринова кислота 8.4 мг; склад оболонки капсули: титану діоксид 1,827 мг, індигокармін 0,028 мг, натрію лаурилсульфат 0,138 мг, желатин qs; Склад чорнила для нанесення напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид та барвник заліза оксид чорний. * видаляються у процесі виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон вкладають грудку вати. По 1 флакону поміщають в картонну пачку разом з інструкцією але застосування. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності та зовні шаром ноліетилентерефталату (ПЕТ). По 1,5 або 20 саші поміщають в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.Опис лікарської формиКапсули розміру № 0, з прозорою кришкою блакитного кольору та непрозорим корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці- "TEMODAL", на корпусі - "140 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну дію тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко – депресія, запаморочення, біль голови, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко – ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок – гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. Серцево-судинна система: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висипання, свербіж. Інші: біль у кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В експериментальних дослідженнях встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 180,0 мг; Допоміжні речовини: лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 27,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0.5 мг, винна кислота 5,4 мг, стеаринова кислота 10.8 мг; Склад оболонки капсули: титану діоксид 1,921 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,115 мг, барвник заліза оксид червоний 0.402 мг, лаурилсульфат натрію 0,137 мг, желатин qs; Склад чорнила для нанесення напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид та барвник заліза оксид чорний. * видаляються у процесі виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон вкладають грудку вати. По 1 флакону поміщають в картонну пачку разом з інструкцією але застосування. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності та зовні шаром ноліетилентерефталату (ПЕТ). По 1,5 або 20 саші поміщають в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.Опис лікарської формиКапсули розміру № 0, з непрозорими кришкою червоно-коричневого кольору та корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "180 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: топотекану гідрохлорид 4.35 мг, що відповідає вмісту топотекану 4 мг. Допоміжні речовини: маннітол – 48 мг, винна кислота – 20 мг, натрію гідроксид – до pH 3.0±0.2 (2.8-3.2). Флакони безбарвного скла об'ємом 8 мл (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузій; у вигляді пористої маси жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат, інгібітор топоізомерази I. Топоізомераза I - фермент, що безпосередньо бере участь у реплікації ДНК. Топотекан стабілізує ковалентний комплекс ферменту та спірально-розщепленої ДНК, який є проміжною ланкою каталітичного механізму. Інгібування топоізомерази I призводить до розриву односпіральної ДНК та зупинки реплікації ДНК.ФармакокінетикаРозподіл При внутрішньовенному введенні топотекану дорослим у дозах 0.5-1.5 мг/м у вигляді 30-хвилинної щоденної інфузії протягом 5 днів площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалася пропорційно збільшенню дози. Зв'язування топотекану з білками плазми – 35%. Розподіл між клітинами крові та плазмою однорідний. Об'єм розподілу (Vd) становить близько 132 л. Метаболізм Метаболізується у печінці. Основним шляхом метаболізму топотекану є рН-залежний гідроліз лактонового кільця, при якому утворюється карболова кислота з відкритим кільцем. Топотекан не інгібував ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а також не інгібував цитозольних ферментів дигідропіримідиноксидазу або ксантиноксид. Виведення При внутрішньовенному введенні топотекану дорослим у дозах 0.5-1.5 мг/м у вигляді 30-хвилинної щоденної інфузії протягом 5 днів кліренс топотекану - 64 л/год, що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Період напіввиведення (T1/2) становить 2-3 год. 20-60% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках У пацієнтів із нирковою недостатністю (КК 41-60 мл/хв) плазмовий кліренс зменшується на 67%. Vd; дещо зменшується і, таким чином, T1/2 збільшується тільки на 14%. У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану скорочується до 34%. У пацієнтів із печінковою недостатністю плазмовий кліренс лактону топотекану знижується до 67%, а загальний плазмовий кліренс – на 10% порівняно з контрольною групою. T1/2; топотекана збільшується приблизно на 30%, при цьому значних змін Vd; не спостерігається. При призначенні топотекану в комбінації з цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й та 5-й день) кліренс топотекану зменшується на 5-й день порівняно з першим днем ​​(19.1 л/ч/м2; порівняно з 21.3 л/год/м2).Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняДрібноклітинний рак легені; рак яєчника; рецидивуючий або персистуючий рак шийки матки, що не піддається хірургічному лікуванню та/або променевій комбінованій терапії (стадія IVB), у складі комбінованої терапії з цисплатином.Протипоказання до застосуванняВиражене пригнічення функції кісткового мозку (кількість нейтрофілів менше 1.5×109/л, тромбоцитів – менше 100×109/л); вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (відсутність достатнього досвіду застосування); підвищена чутливість до топотекану або до інших компонентів, що входять до складу препарату. З обережністю: жінки дітородного віку і чоловіки в період прийому топотекана повинні використовувати надійні засоби контрацепції.Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Застосування у дітей Використання топотекана на лікування дітей рекомендується, т.к. Наявний досвід застосування препарату у даної категорії пацієнтів недостатній.Побічна діяТривале застосування не спричиняє підвищення токсичної дії препарату. Серйозних проявів кардіотоксичності, нейротоксичності, органної токсичності не відмічено. Частота виникнення небажаних явищ класифікувалася так: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000) , < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи окремі випадки). З боку системи кровотворення: дуже часто - нейтропенія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; часто – панцитопенія; рідко – виражені кровотечі, зумовлені тромбоцитопенією. З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальна хвороба легень. З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання (в т.ч. тяжкого ступеня), біль в абдомінальній ділянці*, запор, стоматит, анорексія (включаючи тяжкий ступінь); часто – гіпербілірубінемія. З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - алопеція. Алергічні реакції: часто - реакції гіперчутливості, включаючи шкірний висип (у тому числі еритематозний, макулопапульозний висип, дерматит, бульозну еритему); рідко – анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка. Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена стомлюваність, астенія, приєднання вторинних інфекцій; часто – слабкість, сепсис; дуже рідко – екхімози, крововиливи (слабко виражені і не потребували специфічного лікування). У дуже поодиноких випадках повідомлялося про екстравазацію. У разі екстравазації можливе виникнення гематоми або гіперемії шкіри у місці введення. * на фоні застосування топотекану в результаті нейтропенії, що розвинулася, були повідомлення про нейтропенічний коліт, включаючи нейтропенічний коліт з летальним результатом.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними засобами (наприклад, паклітакселом або етопозидом) можливе посилення мієлосупресії (потрібна корекція дози топотекану). Характер взаємодії топотекану з препаратами платини залежить від послідовності призначення платини, а саме, чи призначають препарати платини в 1-й або 5-й день застосування топотекану. Якщо препарати платини призначають у 1-й день, слід застосовувати зменшені дози кожного препарату порівняно з дозами при призначенні препаратів платини в 5-й день. Нижче наведено дози та схеми застосування топотекану та препаратів платини: цисплатин в 1-й день у дозі 50 мг/м та топотекан у дозі 0.75 мг/м з 1-го по 5-й день. цисплатин у 5-й день у дозі 50 мг/м та топотекан у дозі 1.25 мг/м з 1-го по 5-й день. карбоплатин в 1 день: AUC5 (формула Калверта); топотекан у дозі 0.5 мг/м з 1-го до 5-го дня. карбоплатин у 5-й день: AUC5 (кліренс; 51 Cr-EDTA); топотекан у дозі 1.0 мг/м 2 з 1-го до 5-го дня. Топотекан не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р450. Спільне застосування з ондансетроном, гранісетроном, морфіном або кортикостероїдами не суттєво впливає на фармакокінетичні параметри топотекану.Спосіб застосування та дозиТопотекан вводять у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Дорослі та літні пацієнти Перед призначенням першого курсу терапії топотеканом кількість нейтрофілів має бути ≥1.5×109/л, тромбоцитів ≥100×109/л, рівень гемоглобіну ≥9 г/дл. При дрібноклітинному раку легені та раку яєчників призначають по 1.5 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 5 послідовних днів з інтервалом у 3 тижні. Для досягнення ефекту рекомендується провести мінімум 4 курси терапії (середній час настання ефекту у хворих на рак яєчників становить 8-11.7 тижня, у хворих на дрібноклітинний рак легені - 6.1 тижня. Приблизно у 18% хворих на рак яєчника ефект був досягнутий після проведення 5 і більше курсів терапії ). Повторні курси терапії топотеканом можна проводити тільки за наступними показниками: нейтрофіли ≥1×109/л, тромбоцити ≥100×109/л, гемоглобін ≥9 г/дл (в т.ч. після переливання крові, якщо це необхідно). При вираженій нейтропенії (кількість нейтрофілів <0.5×109/л) протягом 7 днів або більше, або фебрильної нейтропенії, або у разі відстрочення лікування через нейтропенію, слід зменшити дозу препарату до 1.25 мг/м/добу або за необхідності до 1 мг/м/добу або наступні курси проводити з призначенням профілактичного введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), починаючи з 6-го дня лікування (не раніше ніж через 24 години після закінчення терапії топотеканом). Якщо нейтропенія на тлі ГКСФ зберігається, дози препарату повинні бути зменшені. При зниженні кількості тромбоцитів при попередньому курсі хіміотерапії <25×109/л дози мають бути зменшені аналогічним чином. Якщо у зв'язку з побічними ефектами потрібне зниження дози нижче 1 мг/м, терапію топотеканом слід припинити. При раку шийки матки рекомендована доза топотекану становить 0.75 мг/м у 1-й, 2-й та 3-й дні. У 1-й день терапії перед введенням топотекану проводиться інфузія цисплатину в дозі 50 мг/м . Ця схема повторюється кожен 21 день, лише 6 курсів. З появою ознак прогресування захворювання топотекан слід відмінити. Повторні курси терапії топотеканом можна проводити лише за таких показників: нейтрофіли ≥1.5×109/л, тромбоцити ≥100×109/л, гемоглобін ≥9 г/дл (в т.ч. після переливання крові, якщо це необхідно). При фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла до 38°С і вище за кількості нейтрофілів <1×109/л) для наступних курсів рекомендується знизити дозу топотекану на 20% до 0.6 мг/м2. При зниженні кількості тромбоцитів <10×109/л дози мають бути зменшені аналогічним чином. В якості альтернативи зниженню дози при фебрильній нейтропенії пацієнтам рекомендується введення Г-КСФ після закінчення кожного наступного курсу (перш ніж вдатися до зниження дози), починаючи з 4-го дня лікування (не раніше ніж через 24 години після закінчення терапії топотеканом). Якщо фебрильна нейтропенія на тлі Г-КСФ зберігається, дози препарату для наступних курсів мають бути зменшені на 20% до 0.45 мг/м2. При монотерапії для пацієнтів з КК > 40 мл/хв корекція режиму дозування не потрібна. Рекомендована доза для пацієнтів з КК від 20 до 39 мл/хв становить 0.75 мг/м/добу. Рекомендації щодо режиму дозування у пацієнтів зі зниженням КК < 20 мл/хв відсутні. При комбінованій терапії топотеканом з цисплатином для лікування раку шийки матки починати терапію рекомендується лише хворим, у яких концентрація креатиніну у плазмі не перевищує 1.5 мг/дл. Якщо під час лікування рівень креатиніну в плазмі перевищить 1.5 мг/дл, слід виконувати рекомендації інструкції щодо застосування цисплатину щодо зменшення його дози/скасування. У разі відміни цисплатину немає достатніх даних щодо продовження монотерапії топотеканом у хворих на рак шийки матки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки (рівень білірубіну від 1.5 до 10 мг/дл) корекції дози не потрібно. Використання топотекану ;для лікування дітей ;не рекомендується, т.к. Наявний досвід застосування препарату у даної категорії пацієнтів недостатній. Правила приготування розчину Вміст флакону слід розчинити у 4 мл стерильної води для ін'єкцій до концентрації 1 мг/мл. Отриманий розчин необхідно розбавити 0.9% розчином хлориду натрію або 5% розчином декстрози до концентрації 25-50 мкг/мл.ПередозуванняСимптоми: гноблення функції кісткового мозку, стоматит. Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; симптоматична терапія; при необхідності - переливання компонентів крові, призначення антибіотиків широкого спектра дії. Специфічний антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування топотеканом має проводитися під наглядом фахівця, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Не рекомендується призначати монотерапію топотеканом як першу лінію терапії. Гематологічна токсичність топотекану залежить від його дози, необхідно регулярно проводити розгорнуті аналізи крові з визначенням рівня гемоглобіну, гематокриту, підрахунку кількості лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. При поєднанні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами необхідно коригувати його дозу. При розвитку вираженої нейтропенії потрібне ретельне спостереження для своєчасної діагностики інфекційних ускладнень. Нейтропенія, індукована застосуванням топотекану, може бути причиною розвитку нейтропенічного коліту (зокрема з летальним результатом). У пацієнтів з лихоманкою, нейтропенією, сполученим болем у животі у проекції товстої кишки слід враховувати можливість розвитку нейтропенічного коліту. Випадки інтерстиціальної хвороби легень було зареєстровано і натомість терапії топотеканом (зокрема з летальним результатом). Пацієнти з інтерстиціальною хворобою легень, фіброзом легені, раком легені в анамнезі, а також пацієнти, які зазнали опромінення грудної клітки, які приймали пневмотоксичні препарати та/або колонієстимулюючі фактори, знаходяться у групі високого ризику розвитку цього ускладнення. Пацієнтів необхідно спостерігати на предмет появи симптомів інтерстиціальної хвороби легень (наприклад, кашель, лихоманка,задишка та/або гіпоксія) при підтвердженні нововиявленої інтерстиціальної хвороби легень топотекан слід відмінити. Послаблює ефективність імунізації інактивованими вакцинами; при використанні живих вірусних вакцин посилює реплікацію вірусу та побічні ефекти вакцинації. Інтервал між введенням топотекану та вакцинацією живими вірусними або інактивованими вірусними вакцинами варіює від 3 до 12 місяців. При виникненні вираженої тромбоцитопенії необхідні крайня обережність при виконанні інвазивних процедур, регулярний огляд шкірних покривів та слизових оболонок, а також виділень (для виявлення ознак кровотечі). При роботі з препаратом необхідно дотримуватись загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. При випадковому попаданні препарату на шкіру або очі необхідно промити їх великою кількістю води. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі небажані ефекти препарату, такі як підвищена стомлюваність та слабкість, можуть негативно впливати на здатність до концентрації уваги та швидкість психомоторних реакцій. Слід враховувати загальний клінічний стан пацієнта та можливий розвиток небажаних явищ при оцінці здатності до керування автомобілем та роботи з механізмами, що потребує швидкості реакції.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Діюча речовина: рамуцірумаб 10 мг; Допоміжні речовини: гліцин – 9,98 мг, L-гістидин – 0,65 мг, L-гістидин моногідрохлорид – 1,22 мг, полісорбат 80 – 0,10 мг, натрію хлорид – 4,38 мг, вода для ін'єкцій – qs до 1 мл. Концентрат для виготовлення розчину для інфузій 10 мг/мл. По 10 мл (100 мг/10 мл) або 50 мл (500 мг/50 мл) препарату в безбарвний скляний флакон типу I, закупорений гумовою пробкою з хлорбутилу, алюмінієвою обкаткою та поліпропіленовим ковпачком. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиРідина, від прозорої до слабко опалесцентної, від безбарвної до жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинні засоби, моноклональні антитіла.ФармакокінетикаЗгідно з результатами популяційного аналізу, фармакокінетичні показники рамуцирумабу у хворих на рак шлунка, недрібноклітинний рак легені та колоректальний рак схожі між собою. Рак шлунку При проведенні монотерапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні середні значення мінімальної концентрації (Cmin) рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з пізніми стадіями раку шлунка становили 49,5 мкг/мл (діапазон: 6,3 - 228 мкг) 74,4 мкг/мл (діапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої доз відповідно. Недрібноклітинний рак легені При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 10 мг/кг з доцетакселом кожні 3 тижні Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з недрібноклітинним раком легені становили 28,3 мкг/мл (діапазон: 2,5 - 108 мк /мл (діапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Колоректальний рак При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом (режим FOLFIRI) кожні 2 тижні, Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з метастатичним колоректальним раком становили 46,3 119 мкг/мл) та 65,1 мкг/мл (діапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Всмоктування Рамуцірумаб призначений лише для внутрішньовенних інфузій. Розподіл Середній обсяг розподілу рамуцірумабу у рівноважному стані становить 5,4 л. Метаболізм Метаболізм рамуцірумабу не вивчений. Антитіла переважно виводяться у процесі катаболізму. Виведення Середній кліренс рамуцірумабу становить 0,015 л/год, а середній період напіввиведення (Т1/2) – 14 днів. Тимчасова та дозова залежність Чіткого відхилення від пропорційності дози для дослідження фармакокінетики рамуцирумаба в дозах від 6 мг/кг до 20 мг/кг не виявлено. При введенні рамуцірумабу кожні 2 тижні спостерігався коефіцієнт накопичення, що дорівнює 1,5. З моделей, побудованих методом популяційного фармакокінетичного моделювання, рівноважний стан досягається після введення шостої дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку За результатами популяційного аналізу фармакокінетики відмінності між експозицією рамуцирумабу (площа під кривою "концентрація-час", AUC) у пацієнтів віком 65 років та старших та пацієнтів віком до 65 років відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC була приблизно однаковою у пацієнтів із легким ступенем ниркової недостатності (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну). Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1,0-1,5 рази вище верхньої межі норми (ВГН) при будь-якій активності аспартатамінотрансферази (ACT) або активність ACT вище ВГН при загальному білірубіні не більше згідно з критеріями Національного інституту раку США (NCI СТСАЕ) і з помірним ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1.5-3,0 рази вище ВГН при будь-якій активності ACT) була приблизно такою ж, як і у пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін та ACT нижче ВДН). Дослідження рамуцирумабу за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Інші групи пацієнтів За результатами популяційного аналізу фармакокінетики було показано, що вік (від 19 до 86 років), стать, расова приналежність, маса тіла, рівень альбуміну не впливають на фармакокінетику рамуцірумабу.ФармакодинамікаРамуцирумаб являє собою людське моноклональне антитіло, що відноситься до класу імуноглобулінів IgG1, яке специфічно зв'язується з рецептором 2 типу фактора росту ендотелію судин (VEGF) та блокує зв'язування рецептора 2 типу VEGF з лігандами VEGF-A, VEG. Рецептор 2 типу VEGK є ключовим медіатором ангіогенезу, що індукується VEGF. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора 2 типу VEGF і компонентів його низхідного сигнального каскаду, у тому числі мітоген-активованих протеїнкіназ р44/р42, нейтралізуючи ліганд-індуковану проліферацію та міграцію енд. Імуногенність Як і всі терапевтичні протеїни, рамуцірумаб має потенційну імуногенність. Антитіла до рамуцирумабу були виявлені у 2,2% пацієнтів, включених у дослідження та отримували терапію рамуцирумабом. У жодного з пацієнтів, які мали антитіла до рамуцирумабу, інфузійні реакції не зареєстровані. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл до рамуцірумабу. Даних для того, щоб оцінити дію антитіл на ефективність та безпеку рамуцірумабу, недостатньо.Показання до застосуванняРак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу у складі комбінованої терапії з паклітакселом або як монотерапія у пацієнтів з прогресуванням захворювання після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини та фторпіримідину. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) у складі комбінованої терапії з доцетакселом у пацієнтів з прогресуванням захворювання при проведенні або після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини. Метастатичний колоректальний рак (мКРР) у складі комбінованої терапії з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом у пацієнтів з прогресуванням захворювання під час проведення або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином та фторпіримідином.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Пацієнти з НМРЛ за наявності інвазії пухлиною великих кровоносних судин чи розпаду пухлини. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). Вагітність. Період грудного вигодовування. З обережністю артеріальна тромбоемболія в анамнезі; артеріальна гіпертензія; шлунково-кишкові перфорації в анамнезі; кровотечі в анамнезі; уповільнення процесу загоєння ран (див. розділ "Особливі вказівки"); цироз печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю); цироз печінки з печінковою енцефалопатією; клінічно значущий асцит унаслідок цирозу чи гепаторенальний синдром; протеїнурія; тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі.Вагітність та лактаціяЖінкам дітородного віку рекомендується уникати настання вагітності під час терапії Цирамзом. Пацієнток слід проінформувати про потенційний ризик для вагітності та плода. Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після введення останньої дози рамуцирумабу. Вагітність Дані щодо застосування рамуцірумабу у вагітних жінок відсутні. Даних щодо репродуктивної токсичності, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, недостатньо. Оскільки ангіогенез дуже важливий задля збереження вагітності та розвитку плода, придушення ангіогенезу, викликане введенням рамуцирумаба, може негативно позначитися протягом вагітності, зокрема стані плода. У разі настання вагітності під час терапії рамуцирумабом пацієнтку слід поінформувати про можливий ризик, пов'язаний із збереженням вагітності, а також ризик для плода. Застосування препарату Цирамза не рекомендовано під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Період грудного вигодовування Інформація щодо проникнення рамуцирумабу у грудне молоко відсутня. Оскільки ризик для новонароджених/грудних дітей виключити не можна, під час терапії Цирамзом® і протягом як мінімум 3 місяців після введення останньої дози грудне вигодовування слід припинити. Фертильність Дані щодо впливу рамуцирумабу на фертильність у людини відсутні. На підставі результатів, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, терапія Цирамзом може негативно позначитися на фертильності.Побічна діяНайбільш поширеними серйозними небажаними реакціями, пов'язаними з терапією препаратом Цирамза® (як монотерапія або комбінація з цитотоксичною хіміотерапією) є шлунково-кишкові перфорації, важкі шлунково-кишкові кровотечі, артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Також спостерігаються часті небажані реакції: стомлюваність/астенія, нейтропенія, лейкопенія, діарея, стоматит, носові кровотечі та артеріальна гіпертензія. Відповідно до класифікації, представленої в Медичному словнику для нормативно-правової діяльності (MedDRA), небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, розподілені та представлені нижче за системами органів, частотою розвитку та ступенем тяжкості: Дуже часті (≥ 1/10); Часті (від ≥ 1/100 до Рак шлунка (Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія (включаючи кардіоміопатію на фоні артеріальної гіпертензії). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, діарея. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, периферичний набряк. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Рак шлунка (Цирамза® як монотерапія) Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, діарея. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Найбільш поширені небажані реакції (включаючи реакції ≥3 ступеня), пов'язані з проведенням антиангіогенної терапії, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Цирамза® – при проведенні різних клінічних досліджень: шлунково-кишкові перфорації, інфузійні реакції та протеїнурія. Недрібноклітинний рак легені (Цирамза® у складі комбінованої терапії з доцетакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – стоматит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, запалення слизової оболонки, периферичний набряк. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені У ^1% і Метастатичний колоректальний рак (Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил)) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит. Загальні розлади та порушення разом: дуже часто - периферичний набряк. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія (включаючи випадки нефротичного синдрому). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, зареєстровані у ≥1% іВзаємодія з лікарськими засобамиПаклітаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику паклітакселу, а паклітаксел не впливає на фармакокінетику рамуцирумабу. Доцетаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику доцетакселу. Іринотекан - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту, SN-38.Спосіб застосування та дозиДля внутрішньовенних інфузій. Терапія препаратом Цирамза може бути призначена і проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Після розведення препарат Цирамза вводять методом внутрішньовенної інфузії протягом періоду тривалістю близько 60 хвилин. Не слід вводити препарат внутрішньовенним болюсним методом або у вигляді швидкого внутрішньовенного введення. Для досягнення необхідної тривалості інфузії, що становить близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв або слід збільшити тривалість інфузії. Під час інфузії рекомендується стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Крім того, необхідно забезпечити доступність відповідної реанімаційної апаратури. Премедикація Перед проведенням інфузій рамуцирумабу рекомендується проводити премедикацію антигістамінними препаратами (наприклад, дифенгідрамін). У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості згідно з класифікацією NCI СТСАЕ, премедикацію необхідно проводити перед усіма наступними інфузіями рамуцирумабу. У разі повторного розвитку інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості пацієнту необхідно проводити премедикацію глюкокортикостероїдами (наприклад, дексаметазон). Надалі перед проведенням подальших інфузій рамуцирумабу необхідно проводити премедикацію із застосуванням наступних лікарських препаратів або їх аналогів: антигістамінні препарати (наприклад, дифенгідрамін) внутрішньовенно, парацетамол та дексаметазон. Рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу Комбінована терапія з паклітакселом Рекомендована доза препарату Цирамза становить 8 мг/кг у 1-й та 15-й дні 28-денного циклу до проведення інфузії паклітакселу. Рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провести клінічний та біохімічний аналіз крові з метою оцінки стану функції печінки. Перед кожною інфузією паклітакселу потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед кожною інфузією паклітакселу: Нейтрофіли - 1-й день: ≥ 1,5 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 1,0 х 109/л. Тромбоцити – 1-й день: ≥ 100 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 75 х 109/л. Білірубін - ≤ 1,5 х ВДН. АСТ/Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - Відсутність метастазів у печінку: АЛТ/АСТ ≤ 3 х ВГН; Метастази в печінку – АЛТ/АСТ ≤ 5 х ВГН. Застосування препарату Цирамза як монотерапія Рекомендована доза Цирамза при проведенні монотерапії становить 8 мг/кг, кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії 25 мг/хв. Місцевий або метастатичний НМРЛ Рекомендована доза Цирамзи становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Доцетаксел у дозі 75 мг/м2 необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин на 1 день 21-денного циклу. Метастатичний колоректальний рак Рекомендована доза Цирамзи становить 8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин кожні два тижні перед проведенням комбінованої хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Перед початком хіміотерапії пацієнтам слід здійснити клінічний аналіз крові. Перед проведенням хіміотерапії за схемою FOLFIRI потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед хіміотерапією за схемою FOLFIRI: Нейтрофіли - ≥ 1,5 х 109/л; Тромбоцити – ≥ 100 х 109/л; Токсичні явища з боку шлунково-кишкового тракту на фоні хіміотерапії - ≤ 1 ступеня (згідно з критеріями NCI СТСАЕ). Тривалість терапії Терапію препаратом Цирамза слід продовжувати до появи ознак прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування Інфузійні реакції У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості слід знизити швидкість інфузії препарату Цирамза на 50% для проведення, а також для всіх подальших інфузій. У разі розвитку інфузійної реакції 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія Перед кожним введенням препарату Цирамза слід контролювати артеріальний тиск з проведенням терапії відповідно до клінічних показань. У разі розвитку артеріальної гіпертензії тяжкого ступеня терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до досягнення адекватного контролю на тлі лікарської терапії. Якщо проведення гіпотензивної терапії не призводить до досягнення безпечного рівня артеріального тиску, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Протеїнурія Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення ознак розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Рекомендована початкова доза Цирамзу - 8 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 5 мг/кг. Рекомендована початкова доза Цирамзу - 10 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 8 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Планові операції або уповільнення процесу загоєння ран Терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити як мінімум за 4 тижні до проведення планової операції. У разі виникнення ускладнень, пов'язаних із уповільненням процесу загоєння ран, терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до повного загоєння ран. Корекція режиму дозування паклітакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза паклітакселу може бути знижена. При розвитку гематологічної токсичності 4 ступеня або негематологічної токсичності 3 ступеня тяжкості, пов'язаної з терапією паклітакселом, відповідно до критеріїв NCI СТСАЕ рекомендується знизити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 на час усіх наступних циклів терапії. Наступне зниження дози на 10 мг/м2 рекомендовано у разі збереження або повторного розвитку токсичності. Корекція режиму дозування схеми FOLFIRJ (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил) У разі розвитку певних проявів токсичності дози окремих препаратів схеми FOLFIRI можуть бути знижені. Зміна дози кожного окремого препарату схеми FOLFIRI повинна здійснюватися незалежно один від одного за алгоритмом, представленим у таблиці 4. У таблиці 5 представлена ​​докладна інформація про відстрочення введення або зниження дози препаратів схеми FOLFIRI під час наступного циклу на підставі максимального ступеня вираженості певних небажаних явищ. Зниження дози препаратів FOLFIRI. Препарат схеми FOLFIRI Рівень дози Початкова доза -1 -2 -3 Іринотекан 180 мг/м2 150 мг/м2 120 мг/м2 100 мг/м2 5-фторурацил болюсно 400 мг/м2 200 мг/м2 0 мг/м2 0 мг/м2 5-фторурацил інфузійно 2400 мг/м2 за 46-48 годин 2000 мг/м2 за 46-48 годин 1600 мг/м2 за 46-48 годин 1200 мг/м2 за 46-48 годин Зміна дози препаратів схеми FOLFIRI у разі розвитку певних небажаних явищ Небажане явище Ступінь NCI СТСАЕ Зміна дози в 1-й день циклу лікування, що настає за розвитком НЯ Діарея 2 Якщо виразність діареї зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні діареї 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурцилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Якщо діарея 4 ступеня виразності не дозволилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня. Нейтропенія або тромбоцитопенія За відповідністю гематологічним критеріям у таблиці 2 За невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 2 Корекція дози не потрібна. Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Стоматит/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 3 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. Якщо 3 ступінь виразності стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини не зменшилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 4 Введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. Фебрильна нейтропенія При відповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки При невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. До початку наступного циклу слід розглянути можливість використання колонієстимулюючих факторів. * - 28-денний період починається в 1-й день циклу, що іде за розвитком НЯ. Корекція режиму дозування доцетакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза доцетакселу може бути знижена. Пацієнти, у яких під час лікування доцетакселом спостерігається розвиток фебрильної нейтропенії, зниження рівня нейтрофілів. Пацієнти похилого віку Під час проведення клінічних досліджень не було отримано даних щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років та старших порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Згідно з наявними клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або важкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Згідно з клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Діти та підлітки до 18 років Безпека та ефективність препарату Цирамза® при застосуванні у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Інструкції з приготування та введення інфузійного розчину Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду. Препарат Цирамза не слід призначати або змішувати з розчинами декстрози. Кожен флакон призначений для одноразового застосування. Перед розведенням необхідно перевірити вміст флакона на наявність механічних включень та зміну кольору. У разі виявлення механічних увімкнень або зміни кольору флакон не слід використовувати. Щоб гарантувати стерильність приготовленого інфузійного розчину необхідно дотримання методів асептики. У разі використання попередньо заповнених контейнерів для внутрішньовенних інфузій На підставі розрахованого об'єму рамуцирумабу необхідно видалити відповідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію з попередньо заповненого контейнера для внутрішньовенних інфузій об'ємом 250 мл. З дотриманням методів асептики ввести розрахований обсяг рамуцірумабу у контейнер для внутрішньовенних інфузій. Загальний обсяг контейнера повинен становити 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. У разі використання порожніх контейнерів для внутрішньовенних інфузій З дотриманням методів асептики необхідно ввести розрахований обсяг рамуцірумабу в порожній контейнер для внутрішньовенних інфузій. Додати відповідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію, щоб загальний обсяг становив 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. Невикористаний розчин препарату слід утилізувати відповідним способом, оскільки препарат Цирамза не містить протимікробних консервантів. Вводити препарат рекомендується з використанням інфузійної помпи. Для інфузії слід використовувати окрему систему для інфузій з вбудованим фільтром з низьким ступенем зв'язування білків з розміром пор 0,22 мкм. Наприкінці інфузії систему слід промити 0,9% розчином хлориду натрію. Приготовлений інфузійний розчин Розчин для інфузій Цирамза®, приготовлений відповідно до інструкції, не містить консервантів протимікробів. Розчин для інфузій Цирамза залишається стабільним з точки зору хімічних і фізичних властивостей протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С або протягом 4 годин при кімнатній температурі нижче 30 °С. Однак розчин слід використовувати відразу ж після приготування, щоб уникнути мікробіологічної контамінації. Якщо отриманий розчин не може бути використаний негайно, відповідальність за його зберігання та подальше використання несе користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.ПередозуванняДані про передозування у людини відсутні. Препарат Цирамза призначали під час проведення дослідження I фази в дозах до 10 мг/кг кожні 2 тижні, при цьому максимально переносима доза досягнута не була. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАртеріальні тромбоемболічні ускладнення У ході клінічних досліджень було зареєстровано серйозні артеріальні тромбоемболічні ускладнення, що включають інфаркт міокарда, зупинку серця, інсульт, ішемію головного мозку. При виникненні серйозного артеріального тромбоемболічного ускладнення терапію препаратом Цирамза® слід повністю припинити. Шлунково-кишкові перфорації Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик шлунково-кишкових перфорацій. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Тяжка кровотеча Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик розвитку тяжкої кровотечі. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. У пацієнтів із схильністю до кровотеч, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антикоагулянтами або іншими лікарськими препаратами, що підвищують ризик кровотечі, необхідно контролювати клінічний аналіз крові та параметри згортання. У пацієнтів з раком шлунка, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом, та у пацієнтів з мКРР, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI, були відмічені тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, у тому числі з летальними. результатом. Легенева кровотеча при НМРЛ Пацієнти з плоскоклітинним гістологічним типом пухлини схильні до підвищеного ризику розвитку серйозних легеневих кровотеч. Однак збільшення частоти випадків легеневої кровотечі 5 ступеня вираженості серед пацієнтів з плоскоклітинним типом пухлини, які отримували терапію рамуцирумабом, у рамках клінічного дослідження не було відзначено. Пацієнти з НМРЛ, у яких в анамнезі була легенева кровотеча в недавньому минулому (>2,5 мл або артеріальна кров), а також пацієнти з ознаками утворення порожнини розпаду в пухлини (незалежно від гістологічного типу) на початковому етапі та пацієнти з будь-якими ознаками інвазії пухлиною великих кровоносних судин або проростання пухлини поблизу великих кровоносних судин не допускалися до участі у клінічних дослідженнях (див. розділ "Протипоказання").У клінічне дослідження за показанням НМРЛ не включалися пацієнти, які отримували терапію антикоагулянтами за будь-якою схемою та/або тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами або антитромбоцитарними препаратами. Допускалося застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозах не більше 325 мг на добу. Інфузійні реакції У ході клінічних досліджень з рамуцирумабом було відзначено інфузійні реакції. Більшість реакцій була зареєстрована при першій або другій інфузії Цирамзу. Під час інфузії необхідно стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати: м'язову ригідність/тремор, біль у спині/спазми, біль у грудях та/або відчуття здавленості, озноб, гіперемію шкіри, задишку, свистяче дихання, гіпоксію та парестезію. Тяжкі випадки можуть супроводжуватися такими симптомами: бронхоспазм, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія. При виникненні інфузійних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія: Повідомлялося про підвищення частоти випадків тяжкої артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували препарат Цирамза. У більшості випадків артеріальну гіпертензію купували за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії. У разі попередньої артеріальної гіпертензії у пацієнта терапію препаратом Цирамза® не слід розпочинати до повного контролю за рівнем артеріального тиску. Під час терапії Цирамзом рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску. У разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити до нормалізації стану за допомогою антигіпертензивної терапії. При розвитку клінічно значущої артеріальної гіпертензії, яка не піддається контролю за допомогою антигіпертензивних лікарських засобів, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Уповільнення процесу загоєння ран Вплив рамуцирумабу на процес загоєння ран у пацієнтів з тяжкими ранами не вивчений. У ході доклінічних досліджень на тваринах рамуцирумаб не уповільнював процес загоєння ран. Однак рамуцірумаб відноситься до антиангіогенної терапії і потенційно може негативно впливати на процес загоєння ран, тому, принаймні, за 4 тижні перед плановим хірургічним втручанням терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання слід приймати на підставі клінічного висновку щодо достатнього загоєння ран. У разі виникнення у пацієнта ускладнень, пов'язаних із загоєнням ран, терапію рамуцирумабом слід припинити до повного загоєння ран. Печінкова недостатність Рамуцирумаб слід обережно призначати пацієнтам з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю), цирозом з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом внаслідок цирозу та гепаторенальним синдромом. У таких пацієнтів рамуцирумаб слід застосовувати лише у випадку, якщо потенційна користь терапії перевищує ризик прогресування печінкової недостатності. Фістули Терапія препаратом Цирамза може сприяти підвищенню ризику утворення фістул у пацієнтів. У разі утворення фістули терапію рамуцірумаб слід припинити. Протеїнурія Повідомлялося про підвищення частоти випадків протеїнурії у пацієнтів, які отримували терапію Цирамзом. Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідний моніторинг пацієнтів з метою виявлення розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Стоматит Серед пацієнтів, які отримували препарат Цирамза в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами, було відмічено підвищення частоти випадків розвитку стоматиту в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо у поєднанні з хіміотерапевтичними препаратами. У разі розвитку стоматиту слід негайно розпочати симптоматичне лікування. Ниркова недостатність Дані щодо безпеки застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від 15 мл/хв до 29 мл/хв) обмежені. Дієта з обмеженням споживання кухонної солі У кожному флаконі об'ємом 10 мл міститься близько 17 мг натрію, а кожному флаконі об'ємом 50 мл міститься близько 85 мг натрію. Пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання солі, слід враховувати цю інформацію. Терапію препаратом Цирамза слід припинити на невизначений термін у разі: розвитку тяжких артеріальних тромбоемболічних ускладнень; Шлунково-кишкових перфорацій; Кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості згідно з критеріями NCI СТСАЕ; Спонтанної освіти фістул. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Цирамза® не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У разі виникнення симптомів, що впливають на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій, слід утриматися від керування транспортом та роботи з механізмами до зникнення даного ефекту.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Діюча речовина: рамуцірумаб 10 мг; Допоміжні речовини: гліцин – 9,98 мг, L-гістидин – 0,65 мг, L-гістидин моногідрохлорид – 1,22 мг, полісорбат 80 – 0,10 мг, натрію хлорид – 4,38 мг, вода для ін'єкцій – qs до 1 мл. Концентрат для виготовлення розчину для інфузій 10 мг/мл. По 10 мл (100 мг/10 мл) або 50 мл (500 мг/50 мл) препарату в безбарвний скляний флакон типу I, закупорений гумовою пробкою з хлорбутилу, алюмінієвою обкаткою та поліпропіленовим ковпачком. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиРідина, від прозорої до слабко опалесцентної, від безбарвної до жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинні засоби, моноклональні антитіла.ФармакокінетикаЗгідно з результатами популяційного аналізу, фармакокінетичні показники рамуцирумабу у хворих на рак шлунка, недрібноклітинний рак легені та колоректальний рак схожі між собою. Рак шлунку При проведенні монотерапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні середні значення мінімальної концентрації (Cmin) рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з пізніми стадіями раку шлунка становили 49,5 мкг/мл (діапазон: 6,3 - 228 мкг) 74,4 мкг/мл (діапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої доз відповідно. Недрібноклітинний рак легені При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 10 мг/кг з доцетакселом кожні 3 тижні Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з недрібноклітинним раком легені становили 28,3 мкг/мл (діапазон: 2,5 - 108 мк /мл (діапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Колоректальний рак При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом (режим FOLFIRI) кожні 2 тижні, Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з метастатичним колоректальним раком становили 46,3 119 мкг/мл) та 65,1 мкг/мл (діапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Всмоктування Рамуцірумаб призначений лише для внутрішньовенних інфузій. Розподіл Середній обсяг розподілу рамуцірумабу у рівноважному стані становить 5,4 л. Метаболізм Метаболізм рамуцірумабу не вивчений. Антитіла переважно виводяться у процесі катаболізму. Виведення Середній кліренс рамуцірумабу становить 0,015 л/год, а середній період напіввиведення (Т1/2) – 14 днів. Тимчасова та дозова залежність Чіткого відхилення від пропорційності дози для дослідження фармакокінетики рамуцирумаба в дозах від 6 мг/кг до 20 мг/кг не виявлено. При введенні рамуцірумабу кожні 2 тижні спостерігався коефіцієнт накопичення, що дорівнює 1,5. З моделей, побудованих методом популяційного фармакокінетичного моделювання, рівноважний стан досягається після введення шостої дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку За результатами популяційного аналізу фармакокінетики відмінності між експозицією рамуцирумабу (площа під кривою "концентрація-час", AUC) у пацієнтів віком 65 років та старших та пацієнтів віком до 65 років відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC була приблизно однаковою у пацієнтів із легким ступенем ниркової недостатності (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну). Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1,0-1,5 рази вище верхньої межі норми (ВГН) при будь-якій активності аспартатамінотрансферази (ACT) або активність ACT вище ВГН при загальному білірубіні не більше згідно з критеріями Національного інституту раку США (NCI СТСАЕ) і з помірним ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1.5-3,0 рази вище ВГН при будь-якій активності ACT) була приблизно такою ж, як і у пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін та ACT нижче ВДН). Дослідження рамуцирумабу за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Інші групи пацієнтів За результатами популяційного аналізу фармакокінетики було показано, що вік (від 19 до 86 років), стать, расова приналежність, маса тіла, рівень альбуміну не впливають на фармакокінетику рамуцірумабу.ФармакодинамікаРамуцирумаб являє собою людське моноклональне антитіло, що відноситься до класу імуноглобулінів IgG1, яке специфічно зв'язується з рецептором 2 типу фактора росту ендотелію судин (VEGF) та блокує зв'язування рецептора 2 типу VEGF з лігандами VEGF-A, VEG. Рецептор 2 типу VEGK є ключовим медіатором ангіогенезу, що індукується VEGF. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора 2 типу VEGF і компонентів його низхідного сигнального каскаду, у тому числі мітоген-активованих протеїнкіназ р44/р42, нейтралізуючи ліганд-індуковану проліферацію та міграцію енд. Імуногенність Як і всі терапевтичні протеїни, рамуцірумаб має потенційну імуногенність. Антитіла до рамуцирумабу були виявлені у 2,2% пацієнтів, включених у дослідження та отримували терапію рамуцирумабом. У жодного з пацієнтів, які мали антитіла до рамуцирумабу, інфузійні реакції не зареєстровані. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл до рамуцірумабу. Даних для того, щоб оцінити дію антитіл на ефективність та безпеку рамуцірумабу, недостатньо.Показання до застосуванняРак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу у складі комбінованої терапії з паклітакселом або як монотерапія у пацієнтів з прогресуванням захворювання після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини та фторпіримідину. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) у складі комбінованої терапії з доцетакселом у пацієнтів з прогресуванням захворювання при проведенні або після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини. Метастатичний колоректальний рак (мКРР) у складі комбінованої терапії з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом у пацієнтів з прогресуванням захворювання під час проведення або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином та фторпіримідином.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Пацієнти з НМРЛ за наявності інвазії пухлиною великих кровоносних судин чи розпаду пухлини. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). Вагітність. Період грудного вигодовування. З обережністю артеріальна тромбоемболія в анамнезі; артеріальна гіпертензія; шлунково-кишкові перфорації в анамнезі; кровотечі в анамнезі; уповільнення процесу загоєння ран (див. розділ "Особливі вказівки"); цироз печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю); цироз печінки з печінковою енцефалопатією; клінічно значущий асцит унаслідок цирозу чи гепаторенальний синдром; протеїнурія; тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі.Вагітність та лактаціяЖінкам дітородного віку рекомендується уникати настання вагітності під час терапії Цирамзом. Пацієнток слід проінформувати про потенційний ризик для вагітності та плода. Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після введення останньої дози рамуцирумабу. Вагітність Дані щодо застосування рамуцірумабу у вагітних жінок відсутні. Даних щодо репродуктивної токсичності, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, недостатньо. Оскільки ангіогенез дуже важливий задля збереження вагітності та розвитку плода, придушення ангіогенезу, викликане введенням рамуцирумаба, може негативно позначитися протягом вагітності, зокрема стані плода. У разі настання вагітності під час терапії рамуцирумабом пацієнтку слід поінформувати про можливий ризик, пов'язаний із збереженням вагітності, а також ризик для плода. Застосування препарату Цирамза не рекомендовано під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Період грудного вигодовування Інформація щодо проникнення рамуцирумабу у грудне молоко відсутня. Оскільки ризик для новонароджених/грудних дітей виключити не можна, під час терапії Цирамзом® і протягом як мінімум 3 місяців після введення останньої дози грудне вигодовування слід припинити. Фертильність Дані щодо впливу рамуцирумабу на фертильність у людини відсутні. На підставі результатів, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, терапія Цирамзом може негативно позначитися на фертильності.Побічна діяНайбільш поширеними серйозними небажаними реакціями, пов'язаними з терапією препаратом Цирамза® (як монотерапія або комбінація з цитотоксичною хіміотерапією) є шлунково-кишкові перфорації, важкі шлунково-кишкові кровотечі, артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Також спостерігаються часті небажані реакції: стомлюваність/астенія, нейтропенія, лейкопенія, діарея, стоматит, носові кровотечі та артеріальна гіпертензія. Відповідно до класифікації, представленої в Медичному словнику для нормативно-правової діяльності (MedDRA), небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, розподілені та представлені нижче за системами органів, частотою розвитку та ступенем тяжкості: Дуже часті (≥ 1/10); Часті (від ≥ 1/100 до Рак шлунка (Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія (включаючи кардіоміопатію на фоні артеріальної гіпертензії). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, діарея. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, периферичний набряк. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Рак шлунка (Цирамза® як монотерапія) Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, діарея. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Найбільш поширені небажані реакції (включаючи реакції ≥3 ступеня), пов'язані з проведенням антиангіогенної терапії, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Цирамза® – при проведенні різних клінічних досліджень: шлунково-кишкові перфорації, інфузійні реакції та протеїнурія. Недрібноклітинний рак легені (Цирамза® у складі комбінованої терапії з доцетакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – стоматит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, запалення слизової оболонки, периферичний набряк. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені У ^1% і Метастатичний колоректальний рак (Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил)) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит. Загальні розлади та порушення разом: дуже часто - периферичний набряк. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія (включаючи випадки нефротичного синдрому). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, зареєстровані у ≥1% іВзаємодія з лікарськими засобамиПаклітаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику паклітакселу, а паклітаксел не впливає на фармакокінетику рамуцирумабу. Доцетаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику доцетакселу. Іринотекан - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту, SN-38.Спосіб застосування та дозиДля внутрішньовенних інфузій. Терапія препаратом Цирамза може бути призначена і проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Після розведення препарат Цирамза вводять методом внутрішньовенної інфузії протягом періоду тривалістю близько 60 хвилин. Не слід вводити препарат внутрішньовенним болюсним методом або у вигляді швидкого внутрішньовенного введення. Для досягнення необхідної тривалості інфузії, що становить близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв або слід збільшити тривалість інфузії. Під час інфузії рекомендується стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Крім того, необхідно забезпечити доступність відповідної реанімаційної апаратури. Премедикація Перед проведенням інфузій рамуцирумабу рекомендується проводити премедикацію антигістамінними препаратами (наприклад, дифенгідрамін). У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості згідно з класифікацією NCI СТСАЕ, премедикацію необхідно проводити перед усіма наступними інфузіями рамуцирумабу. У разі повторного розвитку інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості пацієнту необхідно проводити премедикацію глюкокортикостероїдами (наприклад, дексаметазон). Надалі перед проведенням подальших інфузій рамуцирумабу необхідно проводити премедикацію із застосуванням наступних лікарських препаратів або їх аналогів: антигістамінні препарати (наприклад, дифенгідрамін) внутрішньовенно, парацетамол та дексаметазон. Рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу Комбінована терапія з паклітакселом Рекомендована доза препарату Цирамза становить 8 мг/кг у 1-й та 15-й дні 28-денного циклу до проведення інфузії паклітакселу. Рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провести клінічний та біохімічний аналіз крові з метою оцінки стану функції печінки. Перед кожною інфузією паклітакселу потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед кожною інфузією паклітакселу: Нейтрофіли - 1-й день: ≥ 1,5 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 1,0 х 109/л. Тромбоцити – 1-й день: ≥ 100 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 75 х 109/л. Білірубін - ≤ 1,5 х ВДН. АСТ/Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - Відсутність метастазів у печінку: АЛТ/АСТ ≤ 3 х ВГН; Метастази в печінку – АЛТ/АСТ ≤ 5 х ВГН. Застосування препарату Цирамза як монотерапія Рекомендована доза Цирамза при проведенні монотерапії становить 8 мг/кг, кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії 25 мг/хв. Місцевий або метастатичний НМРЛ Рекомендована доза Цирамзи становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Доцетаксел у дозі 75 мг/м2 необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин на 1 день 21-денного циклу. Метастатичний колоректальний рак Рекомендована доза Цирамзи становить 8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин кожні два тижні перед проведенням комбінованої хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Перед початком хіміотерапії пацієнтам слід здійснити клінічний аналіз крові. Перед проведенням хіміотерапії за схемою FOLFIRI потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед хіміотерапією за схемою FOLFIRI: Нейтрофіли - ≥ 1,5 х 109/л; Тромбоцити – ≥ 100 х 109/л; Токсичні явища з боку шлунково-кишкового тракту на фоні хіміотерапії - ≤ 1 ступеня (згідно з критеріями NCI СТСАЕ). Тривалість терапії Терапію препаратом Цирамза слід продовжувати до появи ознак прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування Інфузійні реакції У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості слід знизити швидкість інфузії препарату Цирамза на 50% для проведення, а також для всіх подальших інфузій. У разі розвитку інфузійної реакції 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія Перед кожним введенням препарату Цирамза слід контролювати артеріальний тиск з проведенням терапії відповідно до клінічних показань. У разі розвитку артеріальної гіпертензії тяжкого ступеня терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до досягнення адекватного контролю на тлі лікарської терапії. Якщо проведення гіпотензивної терапії не призводить до досягнення безпечного рівня артеріального тиску, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Протеїнурія Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення ознак розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Рекомендована початкова доза Цирамзу - 8 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 5 мг/кг. Рекомендована початкова доза Цирамзу - 10 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 8 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Планові операції або уповільнення процесу загоєння ран Терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити як мінімум за 4 тижні до проведення планової операції. У разі виникнення ускладнень, пов'язаних із уповільненням процесу загоєння ран, терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до повного загоєння ран. Корекція режиму дозування паклітакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза паклітакселу може бути знижена. При розвитку гематологічної токсичності 4 ступеня або негематологічної токсичності 3 ступеня тяжкості, пов'язаної з терапією паклітакселом, відповідно до критеріїв NCI СТСАЕ рекомендується знизити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 на час усіх наступних циклів терапії. Наступне зниження дози на 10 мг/м2 рекомендовано у разі збереження або повторного розвитку токсичності. Корекція режиму дозування схеми FOLFIRJ (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил) У разі розвитку певних проявів токсичності дози окремих препаратів схеми FOLFIRI можуть бути знижені. Зміна дози кожного окремого препарату схеми FOLFIRI повинна здійснюватися незалежно один від одного за алгоритмом, представленим у таблиці 4. У таблиці 5 представлена ​​докладна інформація про відстрочення введення або зниження дози препаратів схеми FOLFIRI під час наступного циклу на підставі максимального ступеня вираженості певних небажаних явищ. Зниження дози препаратів FOLFIRI. Препарат схеми FOLFIRI Рівень дози Початкова доза -1 -2 -3 Іринотекан 180 мг/м2 150 мг/м2 120 мг/м2 100 мг/м2 5-фторурацил болюсно 400 мг/м2 200 мг/м2 0 мг/м2 0 мг/м2 5-фторурацил інфузійно 2400 мг/м2 за 46-48 годин 2000 мг/м2 за 46-48 годин 1600 мг/м2 за 46-48 годин 1200 мг/м2 за 46-48 годин Зміна дози препаратів схеми FOLFIRI у разі розвитку певних небажаних явищ Небажане явище Ступінь NCI СТСАЕ Зміна дози в 1-й день циклу лікування, що настає за розвитком НЯ Діарея 2 Якщо виразність діареї зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні діареї 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурцилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Якщо діарея 4 ступеня виразності не дозволилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня. Нейтропенія або тромбоцитопенія За відповідністю гематологічним критеріям у таблиці 2 За невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 2 Корекція дози не потрібна. Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Стоматит/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 3 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. Якщо 3 ступінь виразності стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини не зменшилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 4 Введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. Фебрильна нейтропенія При відповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки При невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. До початку наступного циклу слід розглянути можливість використання колонієстимулюючих факторів. * - 28-денний період починається в 1-й день циклу, що іде за розвитком НЯ. Корекція режиму дозування доцетакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза доцетакселу може бути знижена. Пацієнти, у яких під час лікування доцетакселом спостерігається розвиток фебрильної нейтропенії, зниження рівня нейтрофілів. Пацієнти похилого віку Під час проведення клінічних досліджень не було отримано даних щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років та старших порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Згідно з наявними клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або важкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Згідно з клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Діти та підлітки до 18 років Безпека та ефективність препарату Цирамза® при застосуванні у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Інструкції з приготування та введення інфузійного розчину Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду. Препарат Цирамза не слід призначати або змішувати з розчинами декстрози. Кожен флакон призначений для одноразового застосування. Перед розведенням необхідно перевірити вміст флакона на наявність механічних включень та зміну кольору. У разі виявлення механічних увімкнень або зміни кольору флакон не слід використовувати. Щоб гарантувати стерильність приготовленого інфузійного розчину необхідно дотримання методів асептики. У разі використання попередньо заповнених контейнерів для внутрішньовенних інфузій На підставі розрахованого об'єму рамуцирумабу необхідно видалити відповідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію з попередньо заповненого контейнера для внутрішньовенних інфузій об'ємом 250 мл. З дотриманням методів асептики ввести розрахований обсяг рамуцірумабу у контейнер для внутрішньовенних інфузій. Загальний обсяг контейнера повинен становити 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. У разі використання порожніх контейнерів для внутрішньовенних інфузій З дотриманням методів асептики необхідно ввести розрахований обсяг рамуцірумабу в порожній контейнер для внутрішньовенних інфузій. Додати відповідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію, щоб загальний обсяг становив 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. Невикористаний розчин препарату слід утилізувати відповідним способом, оскільки препарат Цирамза не містить протимікробних консервантів. Вводити препарат рекомендується з використанням інфузійної помпи. Для інфузії слід використовувати окрему систему для інфузій з вбудованим фільтром з низьким ступенем зв'язування білків з розміром пор 0,22 мкм. Наприкінці інфузії систему слід промити 0,9% розчином хлориду натрію. Приготовлений інфузійний розчин Розчин для інфузій Цирамза®, приготовлений відповідно до інструкції, не містить консервантів протимікробів. Розчин для інфузій Цирамза залишається стабільним з точки зору хімічних і фізичних властивостей протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С або протягом 4 годин при кімнатній температурі нижче 30 °С. Однак розчин слід використовувати відразу ж після приготування, щоб уникнути мікробіологічної контамінації. Якщо отриманий розчин не може бути використаний негайно, відповідальність за його зберігання та подальше використання несе користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.ПередозуванняДані про передозування у людини відсутні. Препарат Цирамза призначали під час проведення дослідження I фази в дозах до 10 мг/кг кожні 2 тижні, при цьому максимально переносима доза досягнута не була. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАртеріальні тромбоемболічні ускладнення У ході клінічних досліджень було зареєстровано серйозні артеріальні тромбоемболічні ускладнення, що включають інфаркт міокарда, зупинку серця, інсульт, ішемію головного мозку. При виникненні серйозного артеріального тромбоемболічного ускладнення терапію препаратом Цирамза® слід повністю припинити. Шлунково-кишкові перфорації Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик шлунково-кишкових перфорацій. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Тяжка кровотеча Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик розвитку тяжкої кровотечі. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. У пацієнтів із схильністю до кровотеч, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антикоагулянтами або іншими лікарськими препаратами, що підвищують ризик кровотечі, необхідно контролювати клінічний аналіз крові та параметри згортання. У пацієнтів з раком шлунка, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом, та у пацієнтів з мКРР, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI, були відмічені тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, у тому числі з летальними. результатом. Легенева кровотеча при НМРЛ Пацієнти з плоскоклітинним гістологічним типом пухлини схильні до підвищеного ризику розвитку серйозних легеневих кровотеч. Однак збільшення частоти випадків легеневої кровотечі 5 ступеня вираженості серед пацієнтів з плоскоклітинним типом пухлини, які отримували терапію рамуцирумабом, у рамках клінічного дослідження не було відзначено. Пацієнти з НМРЛ, у яких в анамнезі була легенева кровотеча в недавньому минулому (>2,5 мл або артеріальна кров), а також пацієнти з ознаками утворення порожнини розпаду в пухлини (незалежно від гістологічного типу) на початковому етапі та пацієнти з будь-якими ознаками інвазії пухлиною великих кровоносних судин або проростання пухлини поблизу великих кровоносних судин не допускалися до участі у клінічних дослідженнях (див. розділ "Протипоказання").У клінічне дослідження за показанням НМРЛ не включалися пацієнти, які отримували терапію антикоагулянтами за будь-якою схемою та/або тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами або антитромбоцитарними препаратами. Допускалося застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозах не більше 325 мг на добу. Інфузійні реакції У ході клінічних досліджень з рамуцирумабом було відзначено інфузійні реакції. Більшість реакцій була зареєстрована при першій або другій інфузії Цирамзу. Під час інфузії необхідно стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати: м'язову ригідність/тремор, біль у спині/спазми, біль у грудях та/або відчуття здавленості, озноб, гіперемію шкіри, задишку, свистяче дихання, гіпоксію та парестезію. Тяжкі випадки можуть супроводжуватися такими симптомами: бронхоспазм, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія. При виникненні інфузійних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія: Повідомлялося про підвищення частоти випадків тяжкої артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували препарат Цирамза. У більшості випадків артеріальну гіпертензію купували за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії. У разі попередньої артеріальної гіпертензії у пацієнта терапію препаратом Цирамза® не слід розпочинати до повного контролю за рівнем артеріального тиску. Під час терапії Цирамзом рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску. У разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити до нормалізації стану за допомогою антигіпертензивної терапії. При розвитку клінічно значущої артеріальної гіпертензії, яка не піддається контролю за допомогою антигіпертензивних лікарських засобів, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Уповільнення процесу загоєння ран Вплив рамуцирумабу на процес загоєння ран у пацієнтів з тяжкими ранами не вивчений. У ході доклінічних досліджень на тваринах рамуцирумаб не уповільнював процес загоєння ран. Однак рамуцірумаб відноситься до антиангіогенної терапії і потенційно може негативно впливати на процес загоєння ран, тому, принаймні, за 4 тижні перед плановим хірургічним втручанням терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання слід приймати на підставі клінічного висновку щодо достатнього загоєння ран. У разі виникнення у пацієнта ускладнень, пов'язаних із загоєнням ран, терапію рамуцирумабом слід припинити до повного загоєння ран. Печінкова недостатність Рамуцирумаб слід обережно призначати пацієнтам з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю), цирозом з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом внаслідок цирозу та гепаторенальним синдромом. У таких пацієнтів рамуцирумаб слід застосовувати лише у випадку, якщо потенційна користь терапії перевищує ризик прогресування печінкової недостатності. Фістули Терапія препаратом Цирамза може сприяти підвищенню ризику утворення фістул у пацієнтів. У разі утворення фістули терапію рамуцірумаб слід припинити. Протеїнурія Повідомлялося про підвищення частоти випадків протеїнурії у пацієнтів, які отримували терапію Цирамзом. Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідний моніторинг пацієнтів з метою виявлення розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Стоматит Серед пацієнтів, які отримували препарат Цирамза в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами, було відмічено підвищення частоти випадків розвитку стоматиту в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо у поєднанні з хіміотерапевтичними препаратами. У разі розвитку стоматиту слід негайно розпочати симптоматичне лікування. Ниркова недостатність Дані щодо безпеки застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від 15 мл/хв до 29 мл/хв) обмежені. Дієта з обмеженням споживання кухонної солі У кожному флаконі об'ємом 10 мл міститься близько 17 мг натрію, а кожному флаконі об'ємом 50 мл міститься близько 85 мг натрію. Пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання солі, слід враховувати цю інформацію. Терапію препаратом Цирамза слід припинити на невизначений термін у разі: розвитку тяжких артеріальних тромбоемболічних ускладнень; Шлунково-кишкових перфорацій; Кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості згідно з критеріями NCI СТСАЕ; Спонтанної освіти фістул. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Цирамза® не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У разі виникнення симптомів, що впливають на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій, слід утриматися від керування транспортом та роботи з механізмами до зникнення даного ефекту.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: цисплатин - 0,5 мг. Допоміжні речовини: хлорид натрію, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (для корекції рівня рН), вода д/і. У флаконі темного скла 20мл розчину. У картонній упаковці 1 флакон.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій прозорий, світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаЦисплатин (цис-диаминдихлорплатина) є протипухлинним препаратом, що містить важкий метал платину. Цисплатин має властивості, подібні до властивостей біфункціональних алкілуючих агентів, що утворюють міжтяжові та внутрішньотяжові зшивки в ДНК, тим самим порушуючи її функції, що призводить до загибелі клітин; при цьому препарат не має циклічної та фазової специфічності. Має імуносупресивні та радіосенсибілізуючі властивості.ФармакокінетикаПісля швидкої внутрішньовенної інфузії (15 хвилин - 1 год) поява цисплатину в плазмі крові та пік його концентрації визначається негайно після введення. При внутрішньовенній інфузії протягом 6-24 годин концентрація препарату в плазмі поступово зростає протягом інфузії, досягаючи максимуму до кінця введення. Цисплатин характеризується екстенсивним розподілом у біологічних рідинах організму та у тканинах; при цьому найбільш високі концентрації досягаються в нирках, печінці та передміхуровій залозі. Платина, що вивільнилася з цисплатину, швидко зв'язується з білками тканин та плазми. Через 2 години після закінчення тригодинної інфузії 90% платини в плазмі виявляється у пов'язаному з білками стані. Цисплатин має здатність накопичуватися в організмі і виявлятися в деяких тканинах протягом шести місяців після введення останньої дози лікарського засобу. Біотрансформація цисплатину здійснюється шляхом швидкого неферментного перетворення з утворенням неактивних метаболітів. Цитотоксична дія має лише цисплатин, не пов'язаний з білками, або його платиновмісні метаболіти. Період напіввиведення загальної платини носить дуже широку індивідуальну варіабельність і коливається в межах 2-72 год у здорових людей і 1-240 год при вираженій нирковій недостатності. Цисплатин виводиться переважно із сечею. Цисплатин може виводитися із системного кровотоку шляхом діалізу, але лише протягом перших 3 годин після введення препарату.Показання до застосуванняЦисплатин, зазвичай у складі схем комбінованої хіміотерапії, широко застосовується при лікуванні наступних солідних пухлин: герміногенні пухлини жінок та чоловіків; рак яєчників та яєчка; рак легені; пухлини голови та шиї. Крім того, цисплатин має протипухлинну активність при наступних видах пухлин: рак шийки матки; рак сечового міхура; остеосаркоми; меланома; нейробластома; рак стравоходу.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість цисплатину чи інших сполук, що містять платину; порушення функції нирок (рівень креатиніну у сироватці понад 115 мкмоль/літр); пригнічення кістковомозкового кровотворення; серцева недостатність; вагітність та лактація; генералізовані інфекції.Вагітність та лактаціяПротипоказано приймати препарат при вагітності та в період лактації.Побічна діяЗ боку сечовидільної системи: нефротоксичність (носить кумулятивний характер і є основним токсичним фактором, що обмежує дозу Цисплатину). Ураження нирок, що супроводжуються пошкодженням ниркових канальців, можуть вперше виявлятися на другому тижні після введення дози та виявлятися підвищенням рівня креатиніну, сечовини, сечової кислоти у сироватці крові та/або зниженням кліренсу креатиніну. Ниркова недостатність, як правило, буває незначною або помірно вираженою та носить оборотний характер при звичайних дозах Цисплатину. З боку системи травлення: нудота та блювота, які зазвичай починаються протягом першої години терапії та продовжуються протягом 24 год і більше, зустрічаються у 65% хворих. Ці побічні ефекти лише частково усуваються при застосуванні стандартних протиблювотних препаратів. Тяжкість цих симптомів може бути зменшена шляхом поділу загальної дози, розрахованої на цикл терапії, на менші дози, які вводяться один раз на добу протягом п'яти днів. З інших часто спостерігаються небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту відмічені біль у ділянці живота, діарея та запор. Зрідка можуть відзначатися незначні та транзиторні підвищення рівня АСТ та АЛТ у сироватці крові. З боку системи кровотворення: часто - мієлосупресія (у більшості випадків вона виражена незначно або помірно і при застосуванні звичайних доз носить оборотний характер). Найнижчі рівні лейкоцитів та тромбоцитів, як правило, виявляються приблизно через 2 тижні; їхній вихідний рівень у більшості пацієнтів відновлюється протягом 4 тижнів. Також може спостерігатись анемія. З боку системи слуху: односторонній або двосторонній шум у вухах, із втратою слуху або без втрати, відзначається приблизно у 10% пацієнтів; зазвичай цей побічний ефект має оборотний характер. Встановлено, що ураження органу слуху носить дозозалежний і кумулятивний характер, і цей побічний ефект спостерігається у пацієнтів дуже молодого або старечого віку. Є повідомлення про токсичну дію препарату на вестибулярний апарат. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: периферичні нейропатії виникають нечасто. Зазвичай вони мають сенсорну природу (наприклад, парестезії верхніх та нижніх кінцівок), але можуть виникати моторні порушення (зниження рефлексів і слабкість у нижніх кінцівках). Також можуть відзначатися вегетативна нейропатія, судоми, невиразна мова, втрата смаку та втрата пам'яті. У літературі повідомлялося про розвиток синдрому Лермітта (мієлопатія хребетного стовпа та автономна нейропатія). Лікування слід припинити за першої появи цих симптомів. З боку імунної системи: іноді відзначаються алергічні реакції, що виявляються у вигляді почервоніння та набряку обличчя, хрипів, що свиснуть у легенях, тахікардії та зниженні АТ. Ці реакції можуть виникати протягом декількох хвилин після початку введення цисплатину. У поодиноких випадках можуть спостерігатися кропив'янка і плямисто-папульозна шкірна висипка. З боку системи зору: в окремих випадках відзначаються неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, кіркова сліпота. Також можуть спостерігатися зміни сприйняття кольорів, особливо у жовто-блакитній частині спектра. Єдиною зміною очного дна може бути нерегулярна пігментація сітківки в області жовтої плями. Ці побічні ефекти зазвичай мають оборотний характер і зникають після відміни препарату. Порушення з боку електролітного балансу: гіпомагніємія, гіпокальціємія та гіпокаліємія. Гіпомагніємія та/або гіпокальціємія можуть виявлятися клінічно підвищеною м'язовою чутливістю або судомами, тремором, карпопедальним спазмом (судоми в кистях та стопах) та/або тетанією. Можлива гіпонатріємія, яка обумовлена ​​синдромом неадекватної продукції антидіуретичного гормону. Місцеві реакції: при попаданні препарату під шкіру можливий розвиток флебіту, целюліту та некрозу шкіри. Інші: порушення з боку серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, аритмії, ортостатична гіпотензія, тромботична мікроангіопатія тощо), гіперурикемія, незначна алопеція, міалгія, лихоманка та ясенна лінія платини. Відзначено випадки порушення сперматогенезу та азооспермії.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне або послідовне застосування цисплатину з антибіотиками-аміноглікозидами (гентаміцин, канаміцин, стрептоміцин) або з іншими потенційно нефротоксичними препаратами (наприклад, амфотерицин В) може потенціювати його нефротоксичну та ототоксичну дію. "Петльові" діуретики (фуросемід, клопамід, етакринова кислота) можуть посилювати ототоксичність цисплатину. Відомо, що цисплатин може порушувати виведення через нирки блеоміцину та метотрексату (можливо, внаслідок викликаного цисплатином нефротоксичної дії) та посилювати токсичність цих препаратів. У пацієнтів, які отримують цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних значень. Цисплатин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти у крові. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби для лікування подагри, такі як алопуринол, колхіцин, пробенецид або сульфінпіразон, може виникнути необхідність корекції дозування цих препаратів, щоб контролювати гіперурикемію та напади подагри.Спосіб застосування та дозиЦисплатин може застосовуватися як монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному доборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. Цисплатин вводиться внутрішньовенно або при показаннях (інтраперитонеальні пухлини) у черевну порожнину. Цисплатин у монотерапії або у поєднанні з іншими хіміопрепаратами вводиться в дозі 50-100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3-4 тижні або 15-20 мг/м2 внутрішньовенно краплинно щодня протягом 5 днів кожні 3-4 тижні. . З метою стимуляції діурезу (до 100 мл/год) та для максимального зменшення нефротоксичної дії препарату проводять гідратацію. Перед введенням Цисплатину внутрішньовенно краплинно вводиться до 2-х літрів рідини (0.9% розчин натрію хлориду або 5% розчин декстрози). Після закінчення інфузії додатково вводиться 400 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Рясне споживання рідини та підтримання діурезу необхідно дотримуватись протягом 24 год. Якщо інтенсивна гідратація для підтримки адекватного діурезу виявиться недостатньою, можна ввести осмотичний діуретик (наприклад, маніт). Циспластин вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Тривалі інфузії проводяться протягом 6-8-24 годин за умови достатнього діурезу до введення та під час введення препарату. Цисплатин розбавляють 0.9% розчині натрію хлориду до концентрації 1мг/мл. Ліофізілат Циспластина попередньо слід розчинити в 10-25 мл вода для ін'єкцій. Не використовувати для розведення Цисплатину розчини декстрози (глюкози). Примітка: оскільки алюміній реагує з цисплатином та інактивує його, а також викликає утворення осаду, дуже важливо при приготуванні та при введенні Цисплатину не використовувати голки та інше обладнання, що містить алюміній.ПередозуванняОсновними очікуваними ускладненнями передозування є порушення функції нирок, печінки, порушення зору (включаючи відшарування сітківки) та слуху (глухота), виражена мієлосупресія, невгамовне блювання та/або важкий неврит. При передозуванні можливий летальний кінець. Антидот до цисплатину невідомий. Лікування симптоматичне. Частковий ефект може бути досягнутий за допомогою гемодіалізу, проведеного протягом перших трьох годин після передозування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВведення Цисплатину слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування Цисплатином мають використовувати надійні методи контрацепції. Хворі на тлі лікування Цисплатином періодично мають оглядатись невропатологом. При явних симптомах токсичного на ЦНС терапію Цисплатином слід припинити. Перед початком терапії слід проводити аудіометрію, і в тих випадках, коли з'являються симптоми ураження органу слуху або виявляються клінічні порушення слуху, показано повторну аудіометрію. При клінічно значущих порушеннях слуху може знадобитися корекція дозування або скасування терапії. У процесі лікування Цисплатином необхідний періодичний аналіз крові, визначення вмісту лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові, ниркових та печінкових функціональних тестів, а також рівня електролітів у сироватці крові. При застосуванні Цисплатину повинні дотримуватись всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. У разі потрапляння препарату в очі, їх необхідно негайно промити великою кількістю води або 0.9% розчином натрію хлориду. У разі потрапляння препарату на шкіру необхідно негайно промити місце зіткнення з препаратом великою кількістю води. У разі вдихання препарату або попадання його до рота необхідно негайно звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: цисплатин - 0,5 мг. Допоміжні речовини: хлорид натрію, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (для корекції рівня рН), вода д/і. У флаконі темного скла 100мл розчину. У картонній упаковці 1 флакон.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій прозорий, світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаЦисплатин (цис-диаминдихлорплатина) є протипухлинним препаратом, що містить важкий метал платину. Цисплатин має властивості, подібні до властивостей біфункціональних алкілуючих агентів, що утворюють міжтяжові та внутрішньотяжові зшивки в ДНК, тим самим порушуючи її функції, що призводить до загибелі клітин; при цьому препарат не має циклічної та фазової специфічності. Має імуносупресивні та радіосенсибілізуючі властивості.ФармакокінетикаПісля швидкої внутрішньовенної інфузії (15 хвилин - 1 год) поява цисплатину в плазмі крові та пік його концентрації визначається негайно після введення. При внутрішньовенній інфузії протягом 6-24 годин концентрація препарату в плазмі поступово зростає протягом інфузії, досягаючи максимуму до кінця введення. Цисплатин характеризується екстенсивним розподілом у біологічних рідинах організму та у тканинах; при цьому найбільш високі концентрації досягаються в нирках, печінці та передміхуровій залозі. Платина, що вивільнилася з цисплатину, швидко зв'язується з білками тканин та плазми. Через 2 години після закінчення тригодинної інфузії 90% платини в плазмі виявляється у пов'язаному з білками стані. Цисплатин має здатність накопичуватися в організмі і виявлятися в деяких тканинах протягом шести місяців після введення останньої дози лікарського засобу. Біотрансформація цисплатину здійснюється шляхом швидкого неферментного перетворення з утворенням неактивних метаболітів. Цитотоксична дія має лише цисплатин, не пов'язаний з білками, або його платиновмісні метаболіти. Період напіввиведення загальної платини носить дуже широку індивідуальну варіабельність і коливається в межах 2-72 год у здорових людей і 1-240 год при вираженій нирковій недостатності. Цисплатин виводиться переважно із сечею. Цисплатин може виводитися із системного кровотоку шляхом діалізу, але лише протягом перших 3 годин після введення препарату.Показання до застосуванняЦисплатин, зазвичай у складі схем комбінованої хіміотерапії, широко застосовується при лікуванні наступних солідних пухлин: герміногенні пухлини жінок та чоловіків; рак яєчників та яєчка; рак легені; пухлини голови та шиї. Крім того, цисплатин має протипухлинну активність при наступних видах пухлин: рак шийки матки; рак сечового міхура; остеосаркоми; меланома; нейробластома; рак стравоходу.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість цисплатину чи інших сполук, що містять платину; порушення функції нирок (рівень креатиніну у сироватці понад 115 мкмоль/літр); пригнічення кістковомозкового кровотворення; серцева недостатність; вагітність та лактація; генералізовані інфекції.Вагітність та лактаціяПротипоказано приймати препарат при вагітності та в період лактації.Побічна діяЗ боку сечовидільної системи: нефротоксичність (носить кумулятивний характер і є основним токсичним фактором, що обмежує дозу Цисплатину). Ураження нирок, що супроводжуються пошкодженням ниркових канальців, можуть вперше виявлятися на другому тижні після введення дози та виявлятися підвищенням рівня креатиніну, сечовини, сечової кислоти у сироватці крові та/або зниженням кліренсу креатиніну. Ниркова недостатність, як правило, буває незначною або помірно вираженою та носить оборотний характер при звичайних дозах Цисплатину. З боку системи травлення: нудота та блювота, які зазвичай починаються протягом першої години терапії та продовжуються протягом 24 год і більше, зустрічаються у 65% хворих. Ці побічні ефекти лише частково усуваються при застосуванні стандартних протиблювотних препаратів. Тяжкість цих симптомів може бути зменшена шляхом поділу загальної дози, розрахованої на цикл терапії, на менші дози, які вводяться один раз на добу протягом п'яти днів. З інших часто спостерігаються небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту відмічені біль у ділянці живота, діарея та запор. Зрідка можуть відзначатися незначні та транзиторні підвищення рівня АСТ та АЛТ у сироватці крові. З боку системи кровотворення: часто - мієлосупресія (у більшості випадків вона виражена незначно або помірно і при застосуванні звичайних доз носить оборотний характер). Найнижчі рівні лейкоцитів та тромбоцитів, як правило, виявляються приблизно через 2 тижні; їхній вихідний рівень у більшості пацієнтів відновлюється протягом 4 тижнів. Також може спостерігатись анемія. З боку системи слуху: односторонній або двосторонній шум у вухах, із втратою слуху або без втрати, відзначається приблизно у 10% пацієнтів; зазвичай цей побічний ефект має оборотний характер. Встановлено, що ураження органу слуху носить дозозалежний і кумулятивний характер, і цей побічний ефект спостерігається у пацієнтів дуже молодого або старечого віку. Є повідомлення про токсичну дію препарату на вестибулярний апарат. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: периферичні нейропатії виникають нечасто. Зазвичай вони мають сенсорну природу (наприклад, парестезії верхніх та нижніх кінцівок), але можуть виникати моторні порушення (зниження рефлексів і слабкість у нижніх кінцівках). Також можуть відзначатися вегетативна нейропатія, судоми, невиразна мова, втрата смаку та втрата пам'яті. У літературі повідомлялося про розвиток синдрому Лермітта (мієлопатія хребетного стовпа та автономна нейропатія). Лікування слід припинити за першої появи цих симптомів. З боку імунної системи: іноді відзначаються алергічні реакції, що виявляються у вигляді почервоніння та набряку обличчя, хрипів, що свиснуть у легенях, тахікардії та зниженні АТ. Ці реакції можуть виникати протягом декількох хвилин після початку введення цисплатину. У поодиноких випадках можуть спостерігатися кропив'янка і плямисто-папульозна шкірна висипка. З боку системи зору: в окремих випадках відзначаються неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, кіркова сліпота. Також можуть спостерігатися зміни сприйняття кольорів, особливо у жовто-блакитній частині спектра. Єдиною зміною очного дна може бути нерегулярна пігментація сітківки в області жовтої плями. Ці побічні ефекти зазвичай мають оборотний характер і зникають після відміни препарату. Порушення з боку електролітного балансу: гіпомагніємія, гіпокальціємія та гіпокаліємія. Гіпомагніємія та/або гіпокальціємія можуть виявлятися клінічно підвищеною м'язовою чутливістю або судомами, тремором, карпопедальним спазмом (судоми в кистях та стопах) та/або тетанією. Можлива гіпонатріємія, яка обумовлена ​​синдромом неадекватної продукції антидіуретичного гормону. Місцеві реакції: при попаданні препарату під шкіру можливий розвиток флебіту, целюліту та некрозу шкіри. Інші: порушення з боку серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, аритмії, ортостатична гіпотензія, тромботична мікроангіопатія тощо), гіперурикемія, незначна алопеція, міалгія, лихоманка та ясенна лінія платини. Відзначено випадки порушення сперматогенезу та азооспермії.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне або послідовне застосування цисплатину з антибіотиками-аміноглікозидами (гентаміцин, канаміцин, стрептоміцин) або з іншими потенційно нефротоксичними препаратами (наприклад, амфотерицин В) може потенціювати його нефротоксичну та ототоксичну дію. "Петльові" діуретики (фуросемід, клопамід, етакринова кислота) можуть посилювати ототоксичність цисплатину. Відомо, що цисплатин може порушувати виведення через нирки блеоміцину та метотрексату (можливо, внаслідок викликаного цисплатином нефротоксичної дії) та посилювати токсичність цих препаратів. У пацієнтів, які отримують цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних значень. Цисплатин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти у крові. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби для лікування подагри, такі як алопуринол, колхіцин, пробенецид або сульфінпіразон, може виникнути необхідність корекції дозування цих препаратів, щоб контролювати гіперурикемію та напади подагри.Спосіб застосування та дозиЦисплатин може застосовуватися як монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатиками в різних дозах залежно від схеми терапії. При індивідуальному доборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури. Цисплатин вводиться внутрішньовенно або при показаннях (інтраперитонеальні пухлини) у черевну порожнину. Цисплатин у монотерапії або у поєднанні з іншими хіміопрепаратами вводиться в дозі 50-100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3-4 тижні або 15-20 мг/м2 внутрішньовенно краплинно щодня протягом 5 днів кожні 3-4 тижні. . З метою стимуляції діурезу (до 100 мл/год) та для максимального зменшення нефротоксичної дії препарату проводять гідратацію. Перед введенням Цисплатину внутрішньовенно краплинно вводиться до 2-х літрів рідини (0.9% розчин натрію хлориду або 5% розчин декстрози). Після закінчення інфузії додатково вводиться 400 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Рясне споживання рідини та підтримання діурезу необхідно дотримуватись протягом 24 год. Якщо інтенсивна гідратація для підтримки адекватного діурезу виявиться недостатньою, можна ввести осмотичний діуретик (наприклад, маніт). Циспластин вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Тривалі інфузії проводяться протягом 6-8-24 годин за умови достатнього діурезу до введення та під час введення препарату. Цисплатин розбавляють 0.9% розчині натрію хлориду до концентрації 1мг/мл. Ліофізілат Циспластина попередньо слід розчинити в 10-25 мл вода для ін'єкцій. Не використовувати для розведення Цисплатину розчини декстрози (глюкози). Примітка: оскільки алюміній реагує з цисплатином та інактивує його, а також викликає утворення осаду, дуже важливо при приготуванні та при введенні Цисплатину не використовувати голки та інше обладнання, що містить алюміній.ПередозуванняОсновними очікуваними ускладненнями передозування є порушення функції нирок, печінки, порушення зору (включаючи відшарування сітківки) та слуху (глухота), виражена мієлосупресія, невгамовне блювання та/або важкий неврит. При передозуванні можливий летальний кінець. Антидот до цисплатину невідомий. Лікування симптоматичне. Частковий ефект може бути досягнутий за допомогою гемодіалізу, проведеного протягом перших трьох годин після передозування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВведення Цисплатину слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування Цисплатином мають використовувати надійні методи контрацепції. Хворі на тлі лікування Цисплатином періодично мають оглядатись невропатологом. При явних симптомах токсичного на ЦНС терапію Цисплатином слід припинити. Перед початком терапії слід проводити аудіометрію, і в тих випадках, коли з'являються симптоми ураження органу слуху або виявляються клінічні порушення слуху, показано повторну аудіометрію. При клінічно значущих порушеннях слуху може знадобитися корекція дозування або скасування терапії. У процесі лікування Цисплатином необхідний періодичний аналіз крові, визначення вмісту лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові, ниркових та печінкових функціональних тестів, а також рівня електролітів у сироватці крові. При застосуванні Цисплатину повинні дотримуватись всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. У разі потрапляння препарату в очі, їх необхідно негайно промити великою кількістю води або 0.9% розчином натрію хлориду. У разі потрапляння препарату на шкіру необхідно негайно промити місце зіткнення з препаратом великою кількістю води. У разі вдихання препарату або попадання його до рота необхідно негайно звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: цісплатін 500 мкг; Допоміжні речовини: хлорид натрію, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (для корекції рівня рН), вода д/і. Розчин 50 мг у флаконі із темного скла, у картонній упаковці.Опис лікарської формиРозчин для ін'єкцій прозорий, світло-жовтого кольору.ФармакокінетикаПісля швидкої внутрішньовенної інфузії (15 хвилин - 1 год) поява цисплатину в плазмі крові та пік його концентрації визначається негайно після введення. При внутрішньовенній інфузії протягом 6-24 годин концентрація препарату в плазмі поступово зростає протягом інфузії, досягаючи максимуму до кінця введення. Цисплатин характеризується екстенсивним розподілом у біологічних рідинах організму та у тканинах; при цьому найбільш високі концентрації досягаються в нирках, печінці та передміхуровій залозі. Платина, що вивільнилася з цисплатину, швидко зв'язується з білками тканин та плазми. Через 2 години після закінчення тригодинної інфузії 90% платини в плазмі виявляється у пов'язаному з білками стані. Цисплатин має здатність накопичуватися в організмі і виявлятися в деяких тканинах протягом шести місяців після введення останньої дози лікарського засобу. Біотрансформація цисплатину здійснюється шляхом швидкого неферментного перетворення з утворенням неактивних метаболітів. Цитотоксична дія має лише цисплатин, не пов'язаний з білками, або його платиновмісні метаболіти. Період напіввиведення загальної платини носить дуже широку індивідуальну варіабельність і коливається в межах 2-72 год у здорових людей і 1-240 год при вираженій нирковій недостатності. Цисплатин виводиться переважно із сечею. Цисплатин може виводитися із системного кровотоку шляхом діалізу, але лише протягом перших 3 годин після введення препарату.ФармакодинамікаЦисплатин (цис-диаминдихлорплатина) є протипухлинним препаратом, що містить важкий метал платину. Цисплатин має властивості, подібні до властивостей біфункціональних алкілуючих агентів, що утворюють міжтяжові та внутрішньотяжові зшивки в ДНК, тим самим порушуючи її функції, що призводить до загибелі клітин; при цьому препарат не має циклічної та фазової специфічності. Має імуносупресивні та радіосенсибілізуючі властивості.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, що алкілює з'єднання.ІнструкціяЦисплатин вводиться внутрішньовенно або при показаннях (інтраперитонеальні пухлини) у черевну порожнину. З метою стимуляції діурезу (до 100 мл/год) та для максимального зменшення нефротоксичної дії препарату проводять гідратацію. Перед введенням Цисплатину внутрішньовенно краплинно вводиться до 2-х літрів рідини (0.9% розчин натрію хлориду або 5% розчин декстрози). Після закінчення інфузії додатково вводиться 400 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Рясне споживання рідини та підтримання діурезу необхідно дотримуватись протягом 24 год. Якщо інтенсивна гідратація для підтримки адекватного діурезу виявиться недостатньою, можна ввести осмотичний діуретик (наприклад, маніт). Циспластин вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю не більше 1 мг/хв. Тривалі інфузії проводяться протягом 6-8-24 годин за умови достатнього діурезу до введення та під час введення препарату. Цисплатин розбавляють у 0.9% розчині хлориду натрію до концентрації 1 мг/мл. Ліофізілат Циспластина попередньо слід розчинити в 10-25 мл вода для ін'єкцій.Показання до застосуванняГерміногенні пухлини жінок та чоловіків; Рак яєчників та яєчка; Рак легені; Пухлини голови та шиї Рак шийки матки; Рак сечового міхура; Остеосаркоми; Меланома; Нейробластома; Рак стравоходу.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість цисплатину чи інших сполук, що містять платину; порушення функції нирок (рівень креатиніну в сироватці більше 115 мкмоль/літр); Пригнічення кістковомозкового кровотворення; Серцева недостатність; Вагітність та лактація; Генералізовані інфекції.Вагітність та лактаціяПротипоказано під час вагітності.Побічна діяЗ боку сечовидільної системи: нефротоксичність (носить кумулятивний характер і є основним токсичним фактором, що обмежує дозу Цисплатину). Ураження нирок, що супроводжуються пошкодженням ниркових канальців, можуть вперше виявлятися на другому тижні після введення дози та виявлятися підвищенням рівня креатиніну, сечовини, сечової кислоти у сироватці крові та/або зниженням кліренсу креатиніну. Ниркова недостатність, як правило, буває незначною або помірно вираженою та носить оборотний характер при звичайних дозах Цисплатину. З боку системи травлення: нудота та блювота, які зазвичай починаються протягом першої години терапії та продовжуються протягом 24 год і більше, зустрічаються у 65% хворих. Ці побічні ефекти лише частково усуваються при застосуванні стандартних протиблювотних препаратів. Тяжкість цих симптомів може бути зменшена шляхом поділу загальної дози, розрахованої на цикл терапії, на менші дози, які вводяться один раз на добу протягом п'яти днів. З інших часто спостерігаються небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту відмічені біль у ділянці живота, діарея та запор. Зрідка можуть відзначатися незначні та транзиторні підвищення рівня АСТ та АЛТ у сироватці крові. З боку системи кровотворення: часто - мієлосупресія (у більшості випадків вона виражена незначно або помірно і при застосуванні звичайних доз носить оборотний характер). Найнижчі рівні лейкоцитів та тромбоцитів, як правило, виявляються приблизно через 2 тижні; їхній вихідний рівень у більшості пацієнтів відновлюється протягом 4 тижнів. Також може спостерігатись анемія. З боку системи слуху: односторонній або двосторонній шум у вухах, із втратою слуху або без втрати, відзначається приблизно у 10% пацієнтів; зазвичай цей побічний ефект має оборотний характер. Встановлено, що ураження органу слуху носить дозозалежний та кумулятивний характер, і цей побічний ефект спостерігається у пацієнтів дуже молодого та старечого віку. Є повідомлення про токсичну дію препарату на вестибулярний апарат. З боку ЦНС та периферичної нервової системи: периферичні нейропатії виникають нечасто. Зазвичай вони мають сенсорну природу (наприклад, парестезії верхніх та нижніх кінцівок), але можуть виникати моторні порушення (зниження рефлексів і слабкість у нижніх кінцівках). Також можуть відзначатися вегетативна нейропатія, судоми, невиразна мова, втрата смаку та втрата пам'яті. У літературі повідомлялося про розвиток синдрому Лермітта (мієлопатія хребетного стовпа та автономна нейропатія). Лікування слід припинити за першої появи цих симптомів. З боку імунної системи: іноді відзначаються алергічні реакції, що виявляються у вигляді почервоніння та набряку обличчя, хрипів, що свиснуть у легенях, тахікардії та зниженні АТ. Ці реакції можуть виникати протягом декількох хвилин після початку введення цисплатину. У поодиноких випадках можуть спостерігатися кропив'янка і плямисто-папульозна шкірна висипка. З боку системи зору: в окремих випадках відзначаються неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, кіркова сліпота. Також можуть спостерігатися зміни сприйняття кольорів, особливо у жовто-блакитній частині спектра. Єдиною зміною очного дна може бути нерегулярна пігментація сітківки в області жовтої плями. Порушення з боку електролітного балансу: гіпомагніємія, гіпокальціємія та гіпокаліємія. Гіпомагніємія та/або гіпокальціємія можуть виявлятися клінічно підвищеною м'язовою чутливістю або судомами, тремором, карпопедальним спазмом (судоми в кистях та стопах) та/або тетанією. Можлива гіпонатріємія, яка обумовлена ​​синдромом неадекватної продукції антидіуретичного гормону. Місцеві реакції: при попаданні препарату під шкіру можливий розвиток флебіту, целюліту та некрозу шкіри. Інші: порушення з боку серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, застійна серцева недостатність, аритмії, ортостатична гіпотензія, тромботична мікроангіопатія тощо), гіперурикемія, незначна алопеція, міалгія, лихоманка та ясенна лінія платини. Відзначено випадки порушення сперматогенезу та азооспермії.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне або послідовне застосування цисплатину з антибіотиками-аміноглікозидами (гентаміцин, канаміцин, стрептоміцин) або з іншими потенційно нефротоксичними препаратами (наприклад, амфотерицин В) може потенціювати його нефротоксичну та ототоксичну дію. "Петльові" діуретики (фуросемід, клопамід, етакринова кислота) можуть посилювати ототоксичність цисплатину. Відомо, що цисплатин може порушувати виведення через нирки блеоміцину та метотрексату (можливо, внаслідок викликаного цисплатином нефротоксичної дії) та посилювати токсичність цих препаратів. У пацієнтів, які отримують цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних значень. Цисплатин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти у крові. Тому у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби для лікування подагри, такі як алопуринол, колхіцин, пробенецид або сульфінпіразон, може виникнути необхідність корекції дозування цих препаратів, щоб контролювати гіперурикемію та напади подагри.Спосіб застосування та дозиЦисплатин у монотерапії або у поєднанні з іншими хіміопрепаратами вводиться в дозі 50-100 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 3-4 тижні або 15-20 мг/м2 внутрішньовенно краплинно щодня протягом 5 днів кожні 3-4 тижні. .ПередозуванняПорушення функції нирок, печінки, порушення зору (включаючи відшарування сітківки) та слуху (глухота), виражена мієлосупресія, нестримне блювання та/або тяжкий неврит.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВведення Цисплатину слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування Цисплатином мають використовувати надійні методи контрацепції. Хворі на тлі лікування Цисплатином періодично мають оглядатись невропатологом. При явних симптомах токсичного на ЦНС терапію Цисплатином слід припинити. Перед початком терапії слід проводити аудіометрію, і в тих випадках, коли з'являються симптоми ураження органу слуху або виявляються клінічні порушення слуху, показано повторну аудіометрію. При клінічно значущих порушеннях слуху може знадобитися корекція дозування або скасування терапії. У процесі лікування Цисплатином необхідний періодичний аналіз крові, визначення вмісту лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, формених елементів крові, ниркових та печінкових функціональних тестів, а також рівня електролітів у сироватці крові. При застосуванні Цисплатину повинні дотримуватись всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. У разі потрапляння препарату в очі, їх необхідно негайно промити великою кількістю води або 0.9% розчином натрію хлориду. У разі потрапляння препарату на шкіру необхідно негайно промити місце зіткнення з препаратом великою кількістю води. У разі вдихання препарату або попадання його до рота необхідно негайно звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 100 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину д/ін'єкцій Упаковка: амп. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Actavis Italy SpA(Італія) Действующее вещество: Цитарабин. .

Дозировка: 1 г Фасовка: N1 Форма выпуска: лиофилизат д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Пфайзер Завод-производитель: Actavis Italy S. p.

Дозировка: 500 мг Фасовка: N1 Форма выпуска: лиофилизат д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Пфайзер Завод-производитель: Actavis Italy S. p.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: нінтеданіб етансульфонат - 180,60 мг, що відповідає 150,00 мг нінтеданібу основи; Допоміжні речовини: тригліцериди середнього ланцюга – 161,10 мг, твердий жир – 76,50 мг, лецитин – 1,80 мг; Оболонка капсули: желатин – 141.84 мг, гліцерин 85% – 61,43 мг, титану діоксид (Е171) – 0,39 мг, заліза оксид червоний (суспензія з гліцерином 85%) – 1,24 мг. заліза оксид жовтий (суспензія з гліцерином 85%) – 1,86 мг, чорнило Опакод® тип S-1-17823. Капсули 150мг. По 10 капсул А1/А1 блістер. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиДовгі непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одному боці яких чорним кольором надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм і "150".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетика нинтеданіба може вважатися лінійною щодо часу (тобто дані, отримані у разі застосування одноразової дози, можуть екстраполюватись на дані, отримані в результаті багаторазового застосування). Після багаторазового застосування препарату накопичення становить 1,04 при оцінці максимальної концентрації (Сmax) та 1,38 при оцінці площі під кривою "концентрація-час" (AUCτ). Залишкові концентрації нинтеданіба залишаються стабільними протягом одного року та більше. Всмоктування Стах нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 години після прийому препарату під час їжі (діапазон 0,5 - 8 годин). Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить у здорових добровольців 4,69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3,615-6,078). Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50 – 450 мг один раз на день та 150 – 300 мг двічі на день). Стійкі концентрації в плазмі досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому. Експозиція нинтеданіба збільшується після їди приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натще (ДІ: 95,3 - 152,5%), а всмоктування сповільнюється. Медіана часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові натще – 2,00 години, після їжі – 3.98 години. Розподіл Розподіл нинтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньовенної інфузії під час термінальної фази спостерігається великий обсяг розподілу (Vd) 1050 л геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45,0%. Зв'язування нінтеданібу з білками плазми людини in vitro вважається значним, пов'язана фракція становить 97,8%. Основним білком, який бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється у плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0,869. Нінтеданіб є субстратом для глікопротеїну-Р (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значимість. Такий самий висновок зроблено щодо нинтеданиба як субстрату для ОСТ-1. Метаболізм Основною реакцією. що бере участь у метаболізмі нінтеданіба. є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозілтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 та UGT 1А10) з утворенням глюкуроніду. Вважається, що біотрансформація нинтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише невеликою мірою, основну участь бере ізофермент CYP 3A4. У дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів СYР, виявити у плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, яке здійснюється естеразами, становить 25%. Виведення Загальний кліренс із плазми після внутрішньовенної інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28,8%). Екскреція нирками незміненої активної субстанції протягом 48 годин після прийому нинтеданіба внутрішньо становить приблизно 0,05% від величини дози (gCV 31,5%), а після внутрішньовенного введення - приблизно 1,4% (gCV 24,2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32,6%). Після внутрішнього прийому [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4% від величини дози, gCV 2,61%). Внесок ниркової екскреції у загальний кліренс становить 0,649% від величини дози (gCV 26,3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. Період напіввиведення нинтеданібу становить від 10 до 15 годин (gCV приблизно 50%). Залежність ефекту від експозиції Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) У ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданібу було встановлено тенденцію до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданібу. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводили. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба та впливом на зміни, що виявляються методом динамічної контрастної магнітно-резонансної томографії. ІЛФ Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmах між впливом у діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень Фази II та III, та щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносні стандартні помилки: 54-67%). Щодо безпеки можливий слабкий взаємозв'язок між експозицією нинтеданіба в плазмі крові та підвищенням активності аланінамінотранферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT). Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо екпозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетичні властивості нинтеданіба були порівняні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ. Грунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ та описових досліджень, на вплив нинтеданібу не впливала стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (розрахована за кліренсом креатиніну), метаста в хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-gp. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла та расової приналежності на вплив нинтеданіба. У зв'язку з тим. що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими.Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька таких факторів ризику, наведених нижче. Вік Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCτ,SS (у рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався під час аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років спостерігався приблизно у 5% популяції пацієнтів. Аналогічні дослідження в дітей віком не проводилися. Маса тіла Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла та експозицією нинтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,SS збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалась на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71,5 кг. Раса Середня геометрична експозиція нінтеданіба на 33% вища у пацієнтів-китайців, тайванців та індійців, а у пацієнтів-корейців – на 22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Але у зв'язку з високою міжіндивідуальною варіабельністю впливу препарату ці впливи не вважаються клінічно значущими. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних подібний до пацієнтів європеоїдної раси. Порушення функції печінки Фармакокінетичні показники нинтеданібу були отримані у пацієнтів з порушеннями показників функції печінки (підвищення активності АСТ/АЛТ та концентрації білірубіну). У пацієнтів з вихідним підвищенням активності ACT та АЛТ (до 10 разів у порівнянні з верхньою межею норми (ВГН)) та концентрації білірубіну (до 1,5 разів у порівнянні з ВГН) спостерігається тенденція до збільшення експозиції нінтеданібу (у порівнянні з пацієнтами з нормальними) значеннями активності ACT, АЛТ та концентрації білірубіну). Обмежені дані про пацієнтів з підвищеною активністю АЛТ або ACT, які перевищували ВГН більш ніж у 10 разів, та підвищенням концентрації білірубіну, що перевищували ВГН більш ніж у 1,5 рази, не дозволили зробити остаточні висновки.ФармакодинамікаМеханізм дії Нінтеданіб - потрійний інгібітор ангіокінази, що блокує рецептори фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) і рецептори фактора росту фібробластів 1-3 через які реалізується активність кінази. Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ) зв'язувальною ділянкою цих рецепторів і блокує внутрішньоклітинну передачу сигналів, яка вкрай важлива для проліферації та виживання ендотеліальних, а також периваскулярних клітин (перицитів і гладком'язових клітин судин), а також особливо важлива для проліферації , що становлять основні патологічні механізми ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) Крім того, пригнічуються Fms-подібна протеінтирозинкіназа (Flt-3),лімфоцит-специфічна протеїнтирозінкіназа (Lck) та протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src). Фармакодинамічні ефекти Пухлинний ангіогенез є процесом, який робить істотний внесок у зростання, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами такими, як фактором росту ендотелію судин та основним фактором росту фібробластів (VEGF та bFGF), секретованими пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря та полегшити доставку кисню та кисню. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки зростання пухлини. Активація сигнальних каскадів FGFR і PDGFR також є особливо важливою для проліферації, міграції легеневих фібробластів/міофібробластів, характерних клітин у патогенезі ІЛФ. Потенційна дія на інгібування VEGFR у патогенезі ІЛФ в даний час повністю не з'ясована. Вважається, що на молекулярному рівні нінтеданіб інгібує сигнальні каскади FGFR і PDGFR, що відіграють роль у проліферації та міграції легеневих фібробластів, шляхом взаємодії з АТФ-зоною зв'язування внутрішньоклітинного домену рецептора, таким чином, втручаючись у процеси перехресної активації шляхом In vitro таргетні рецептори інгібувалися нінтеданібом у малих концентраціях, що вимірюються наномолями. У людських легеневих фібробластах, отриманих від пацієнтів з ІЛФ, нінтеданіб інгібував PDGF-,FGF- та VEGF-стимульовану проліферацію клітин, значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.Показання до застосуванняМісцево-поширений, метастатичний або рецидивуючий недрібноклітинний рак легені (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії у комбінації з доцетакселом. Ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування та уповільнення прогресування захворювання.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до нинтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату; вагітність та період грудного вигодовування; порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній); тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну активні метастази у головному мозку (досвід застосування відсутній); вік до 18 років (досвід застосування відсутній). * Ефективність та безпека нінтеданібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну) Щодо протипоказань для доцетакселу, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату. Обережно: порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази у головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.Вагітність та лактаціяВагітність Спеціальних досліджень щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ під час вагітності у людини не проводилося, однак у доклінічних дослідженнях у тварин встановлено репродуктивну токсичність препарату. Оскільки нинтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, він не повинен застосовуватися під час вагітності, і. щонайменше перед початком лікування рекомендується проведення тесту на вагітність. Пацієнткам слід негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії ВАРГАТЕФ. Якщо під час терапії розвивається вагітність, пацієнтку необхідно проінформувати про потенційну небезпеку ембріотоксичної дії препарату. Також має розглядатися питання щодо припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Жінкам дітородного віку, які приймають препарат ВАРГАТЕФ, слід рекомендувати використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату та протягом принаймні. 3 місяці після прийому останньої дози. Грудне годування Спеціальних досліджень у людини про виділення нінтеданіба та його метаболітів у грудне молоко не проводилося. У доклінічних дослідженнях показано, що у щурів у період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених та немовлят. Під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ годування груддю слід припинити. Фертильність У доклінічних дослідженнях ознак порушень фертильності у самців виявлено був. У субхронічних та хронічних дослідженнях токсичності, під час яких рівень системного впливу препарату був порівняний з рівнем, що досягається при використанні максимальної дози, що рекомендується у людини, ознак порушень фертильності у самок щурів виявлено не було. За інформацією про вплив доцетакселу на вагітність, грудне вигодовування та фертильність, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до наступної градації: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000: ≤ 1/100); рідко (> 1/10000; ≤ 1/1000); дуже рідко (<1/10000). НМРЛ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, що вважалися пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, підвищення активності ферментів печінки (АЛТ та ACT) та блювання. Інфекції та інвазії: Часто – абсцес, сепсис3. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – нейтропенія3 з можливим ризиком інфекційних ускладнень1, таких як пневмонія1,2; часто - фебрильна нейтропенія3; лейкопенія1. Метаболічні порушення та порушення харчування: Дуже часто – зниження апетиту, порушення електролітного балансу, включаючи гіпокаліємію; часто – зневоднення. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – периферична нейропатія1; астенія1,2. Порушення з боку судин: Дуже часто – кровотечі2; часто - підвищення артеріального тиску, венозна тромбоемболія: артеріальна тромбоемболія1,2. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі: нечасто – перфорації ШКТ2. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ, підвищення активності лужної фосфатази; часто – підвищення концентрації білірубіну. Порушення з боку нирок: ниркова недостатність1. Порушення з боку дихальної системи: Інтерстиціальна хвороба легень1,2, задишка1,2. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – мукозит1, включаючи стоматит, висип. 1 – Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату ВАРГАТЕФ не доведений. 2 - У клінічних дослідженнях частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у комбінації з доцетакселом. не перевищувала частоту таких у пацієнтів, які приймали плацебо в комбінації з доцетакселом. 3 - Будь ласка, зверніться також до інструкції з медичного застосування доцетакселу. Діарея є часто небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний тимчасовий зв'язок між розвитком діареї та застосуванням доцетакселу. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкого та середнього ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості при використанні комбінованого лікування відзначалася у 6,3% пацієнтів, тоді як при використанні одного доцетакселу – лише у 3,6% пацієнтів. Такі побічні ефекти, що часто повідомляються, як нудота і блювання, в більшості випадків були легким або середнім ступенем тяжкості. За даними клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у комбінації з доцетакселом супроводжувалося більш частим розвитком нейтропенії ≥ 3 ступеня тяжкості (за критеріями СТСАЕ), ніж у разі застосування одного доцетакселу. Призначення нінтеданібу було асоційовано з підвищенням активності печінкових ферментів або концентрації білірубіну з потенційно вищим ризиком у жінок. Найчастіше зміна цих лабораторних показників було оборотним. Інгібування VEGFR може призвести до збільшення ризику кровотеч. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з аденокарциномою, які приймали ВАРГАТЕФ, підвищення частоти кровотеч було порівняно обох лікувальних групах. Найчастішим видом кровотеч була носова кровотеча легкого або середнього ступеня важкості. Більшість фатальних кровотеч були пухлини-асоційованими. Дисбалансу легеневих або смертельних кровотеч не спостерігалося, про церебральні кровотечі не повідомлялося. Частота артеріальних тромбоемболій у двох лікувальних групах дослідження LUME-Lung 1 була порівнянною. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або інсультом із дослідження виключалися. Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. ІЛФ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла та підвищення рівня ферментів печінки. Метаболічні порушення та порушення харчування: Часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку судин: Нечасто – підвищення артеріального тиску. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, нудота, біль у ділянці живота: часто – блювання. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів; часто – підвищення активності АЛТ, ACT, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну. У дослідженнях INPULSIS діарея була найчастіше репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат ВАРГАТЕФ або плацебо відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легким і середнім ступенем тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея спричинила зниження дози у 10.7% пацієнтів, а припинення терапії препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4% пацієнтів. Нудота і блювота часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або середнього ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювота стала причиною припинення лікування у 0,8% пацієнтів. Призначення нинтеданіба було асоційоване з підвищенням активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, лужної фосфатази, ГГТ) з потенційно вищим ризиком у жінок. Підвищення активності трансаміназ було оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії. Інгібування VEGFR може бути пов'язане з підвищенням ризику кровотеч. У дослідженнях INPULSIS частота розвитку кровотеч у пацієнтів була трохи вищою у групі препарату ВАРГАТЕФ (10,3%), порівняно з групою плацебо (7,8%). Найчастішими небажаними явищами як кровотеч були носові кровотечі, які не належали до категорії серйозних. Серйозні кровотечі виникали нечасто і з однаковою частотою в обох лікувальних групах (плацебо – 1,4%; Варгатеф – 1,3%). З клінічних досліджень INPULSIS виключалися пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом у найближчому анамнезі. Випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо, та 2,5% пацієнтів у групі, яка отримувала нінтеданіб. У той час як небажані реакції, що відображають ішемічні захворювання серця, були порівняні у групах нінтеданіба та плацебо, пацієнтів, у яких розвинувся інфаркт міокарда, виявилося більше у групі нінтеданіба (1,6%) порівняно з групою плацебо (0,5%) .Взаємодія з лікарськими засобамиІндуктори/інгібітори P-gp Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нинтеданіба. судячи з величини AUC, в 1,61 разу, а судячи з величини Сmах, в 1,83 разу. Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданібу. судячи з величини AUC, на 50,3%, а судячи з величини Сmах, на 60,3% (проти застосування одного нинтеданиба). Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з ВАРГАТЕФом можуть збільшувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нинтеданіба повинна ретельно моніторуватися. Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нинтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукувальним впливом на систему P-gp. Ізоферменти CYP Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданібу та його глюкуронід) не інгібували та не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарських взаємодій з нинтеданібом, заснованих на впливі на ізоферменти CYP. вважається невеликим. Одночасна терапія з пірфенідоном Одночасне призначення нинтеданіба з пірфенідоном було вивчено у дослідженні з паралельними групами японських пацієнтів з ІЛФ. Вплив нінтеданібу мало тенденцію до зниження при одночасному призначенні пірфенідону порівняно з призначенням нінтеданібу. Нінтеданіб не справляв ефекту на фармакокінетику пірфенідону. У зв'язку з коротким періодом одночасного впливу та малою кількістю пацієнтів, жодні висновки про безпеку та ефективність комбінованого лікування не можуть бути зроблені. Одночасне застосування з іншими препаратами Одночасне застосування нінтеданібу з доцетакселом (75 мг/м2) істотно не змінює фармакокінетику цих препаратів. Можливість взаємодій нинтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася. Одночасний прийом з їжею Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею.Спосіб застосування та дозиКапсули приймають внутрішньо переважно під час їжі. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи. Пропуск дози Якщо будь-яка доза препарату ВАРГАТЕФ була пропущена, слід продовжити прийом препарату в початковій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо дозу було пропущено, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. НМРЛ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії. Рекомендована доза ВАРГАТЕФу становить 200 мг двічі на день з інтервалом приблизно о 12 годині з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом. ВАРГАТЕФ нічого не винні застосовуватися у день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто. на 1 день лікування. Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 400 мг. Після закінчення застосування доцетакселу можна продовжити терапію препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Як початковий захід для усунення небажаних реакцій рекомендується тимчасова перерва в лікуванні препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію (див. Таблиці 1 та 2). Лікування може відновлюватись у зменшеній дозі. Для забезпечення індивідуальної безпеки та переносимості рекомендується зниження добової дози препарату на 100 мг (тобто зменшення разової дози на 50 мг), як описано в Таблицях 1 та 2. Якщо небажана реакція (реакції) зберігається, тобто. якщо пацієнт не переносить препарат у дозі 100 мг двічі на день, лікування препаратом слід остаточно припинити. У разі специфічного підвищення активності АСТ/АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням концентрації загального білірубіну у 2 та більше рази порівняно з ВГН та лужної фосфатази (ЩФ) менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН (см Таблицю 2) застосування препарату ВАРГАТЕФ слід тимчасово припинити. Якщо не буде встановлено альтернативної причини порушень. ВАРГАТЕФ має бути остаточно скасовано. Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі розвитку діареї, блювання та інших негематологічних або гематологічних небажаних явищ, крім підвищення рівнів печінкових ферментів (див. Таблицю 2). Небажана реакція* Зміна дози Діарея 2 ступеня тяжкості протягом 7 днів поспіль, незважаючи на антидіарейне лікування. або Діарея ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на антидіарейне лікування. Після тимчасового припинення лікування та зменшення тяжкості реакції до 1 ступеня або відновлення вихідного стану пацієнта рекомендується зниження дози з 200 мг двічі на день до 150 мг двічі на день. При необхідності рекомендується повторне зниження дози зі 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Блювота ≥ 2 ступеня тяжкості та/або нудота ≥ 3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування протиблювотної терапії. Інша негематологічна або гематологічна небажана реакція ≥ 3 ступеня тяжкості. * Загальні термінологічні критерії для небажаних явищ - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Таблиця 2. Інформація про зміну дози у разі підвищення активності ACT та/або АЛТ та підвищення концентрації білірубіну. Підвищення АСТ/АЛТ та білірубіну Зміна дози Підвищення активності ACT та/або АЛТ >2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥1,5 рази порівняно з ВГН. або Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 5 разів порівняно з ВГН. Після тимчасового припинення лікування та зниження активності трансаміназ до ≤ 2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні зі зниженням білірубіну до норми, доза знижується з 200 мг 2 рази на день до 150 мг 2 рази на день та, якщо ще одне зниження дози вважається необхідним, то з 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥ 2 рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ у < 2 рази порівняно з ВГН. Якщо альтернативна причина порушень не буде встановлена, препарат ВАРГАТЕФ повинен бути остаточно відмінений. ІЛФ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід діагностики та лікування ІЛФ. Рекомендована доза препарату становить 150 мг двічі на день приблизно через кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 300 мг. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій При розвитку небажаних реакцій, таких як діарея, нудота і блювання на додаток до симптоматичної терапії, при необхідності рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію. Лікування препаратом ВАРГАТЕФ може бути відновлено у повній дозі (150 мг двічі на день) або у зниженій дозі (100 мг двічі на день). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на день, лікування препаратом Варгатеф слід припинити. У разі переривання лікування внаслідок підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН після відновлення показників до нормальних значень рекомендовано відновити терапію у зменшеній дозі (100 мг двічі на день). Згодом доза може бути збільшена до повної дози (150 мг двічі на день). Особливі групи пацієнтів Дитячий вік Безпека та ефективність препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів дитячого віку у клінічних дослідженнях не вивчалась. Літній вік (>65 років) Не відзначено жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у літніх пацієнтів у порівнянні з пацієнтами молодше 65 років. Вихідна корекція дози препарату на підставі віку пацієнта не потрібна. Раса та маса тіла На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, вихідна корекція дози препарату ВАРГАТЕФ залежно від раси чи маси тіла не потрібна. Дані щодо безпеки у пацієнтів негроїдної раси обмежені. Порушення функції нирок Через нирки виводиться менше 1% одноразової дози нінтеданібу. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня важкості зміни початкової дози не потрібне. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю (через кишечник) (>90%). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (класи В та С за шкалою Чайлд-Пью) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендується. За інформацією про дозування, спосіб застосування та модифікації дози доцетакселу. будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.ПередозуванняСимптоми У клінічних дослідженнях нинтеданіб вивчався у найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовано випадки передозування при застосуванні препарату у максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Небажані явища, що спостерігалися, були зіставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновились після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS було зафіксовано один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), що купіювалось у даному періоді без реєстрації будь-яких інших небажаних реакцій. Лікування Специфічного антидоту у разі передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити ВАРГАТЕФ та проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиШлунково-кишкові розлади – діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація та антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. - нудота та блювання У разі збереження симптомів нудоти та блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу. Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проведення моніторування концентрації електролітів у крові. Нейтропенії та сепсис Під час терапії НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, зокрема при комбінації його з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові щодо розвитку нейтропенії та можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують лікування нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, у період найменших значень нейтрофілів, а також за наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії цією комбінацією. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату не вивчалися у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього (клас В за шкалою Чайлд-Пью) або тяжкого (клас С за шкалою Чайлд-Пью) ступеня тяжкості. Тому у таких пацієнтів застосування препарату ВАРГАТЕФ не рекомендується. НМРЛ Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну (періодично під час початку комбінації з доцетакселом. тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Перед початком комбінованого лікування препаратом ВАРГАТЕФ та доцетакселом повинні визначатися рівні трансаміназ, ЛФ та білірубіну. Ці показники слід моніторувати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії та щомісяця, якщо прийом препарату ВАРГАТЕФ продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом. Якщо виявляється відповідне підвищення ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії ВАРГАТЕФ (див. розділ Спосіб застосування та дози / Таблиця 2). Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки та вжиття відповідних заходів за необхідності. У разі підвищення активності ферментів печінки (АСТ/АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 та більше рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом ВАРГАТЕФ слід перервати. Якщо не буде встановлено альтернативної причини зміни цих лабораторних показників, препарат ВАРГАТЕФ слід остаточно відмінити. ІЛФ Рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ та концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом ВАРГАТЕФ, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями. У разі підвищення рівня трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище за ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом ВАРГАТЕФ та проводити моніторування пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату ВАРГАТЕФ може бути знову підвищена до повної (150 мг двічі на день) або лікування може бути відновлено у зниженій дозі (100 мг двічі на день), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід здійснити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки. Особливі групи пацієнтів НМРЛ Такі показники, як вік, маса тіла та ставлення до азіатської раси, можуть призвести до більш високого ризику підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів із декількома факторами ризику рекомендується ретельне моніторування показників функції печінки. У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом. з масою тіла менше 50 кг спостерігалася більш висока частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг була невеликою. Тому рекомендується ретельне моніторування пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Ризик розвитку кровотечі Даних щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба фон Віллебранда) немає. НМРЛ Пацієнти з легеневою кровотечею (≥ 2,5 мл крові), що недавно відзначалися, а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату ВАРГАТЕФ у таких пацієнтів не рекомендується. - метастази у головний мозок Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів із раніше адекватно лікованими метастазами у головний мозок (стабільними протягом ≥ 4 тижнів до початку лікування препаратом ВАРГАТЕФ) не спостерігалося. Однак такі пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо ознак та симптомів церебральних кровотеч. Пацієнти з активними метастазами у головний мозок виключалися із клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у них не рекомендується. - терапія антикоагулянтами У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами у низьких дозах або ацетилсаліцилової кислотою у дозах ≤ 325 мг на добу. Збільшення частоти кровотеч таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами у більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим була потрібна терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату ВАРГАТЕФ, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно перевіряти протромбіновий час,міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) або слідкувати за клінічними ознаками кровотеч. ІЛФ У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію у високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом ВАРГАТЕФ має бути призначене лише в тому випадку, якщо потенційна користь терапії, що проводиться, перевищує потенційний ризик. Артеріальна тромбоемболія Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи відоме захворювання коронарних артерій. Слід розглянути можливість перерви у лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда. Венозна тромбоемболія НМРЛ У пацієнтів, які отримують ВАРГАТЕФ, спостерігався підвищений ризик венозних тромбоемболій, у тому числі тромбозу глибоких вен. Пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо тромбоемболічних порушень. Пацієнтам з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями ВАРГАТЕФ необхідно відмінити. ІЛФ У дослідженнях INPULSIS не було підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нинтеданібу, у пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Перфорації ШКТ Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. На основі механізму дії препарату ВАРГАТЕФ, у пацієнтів можливий підвищений ризик перфорацій ШКТ. Особлива увага повинна приділятися лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням або перенесли перфорацію порожнього органу в недавньому анамнезі. У зв'язку з цим ВАРГАТЕФ може застосовуватися лише як мінімум через 4 тижні після великих хірургічних, включаючи абдомінальні, втручання. У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапія препаратом ВАРГАТЕФ має припинятися. Порушення загоєння ран Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, у яких вивчалося вплив нинтеданиба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування має починатися або відновлюватися (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки щодо адекватності загоєння рани. Соєвий лецитин М'які капсули препарату містять у собі соєвий лецитин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося. Під час застосування препарату ВАРГАТЕФ пацієнтам потрібно рекомендувати бути обережними при керуванні транспортними засобами або механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: панітумумаб – 20 мг; допоміжні речовини: натрію ацетату тригідрат – 6,8 мг, натрію хлорид – 5,8 мг, оцтова кислота крижана – до pH 5,8, вода для ін'єкцій – достатня кількість. Флакон містить 5 мл (100 мг/5 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) або 20 мл (400 мг/20 мл) концентрату. Флакон з прозорого скла гідролітичного класу I з еластомірною пробкою, алюмінієвим ковпачком і поліпропіленовим ковпачком, що відламується. По 1 флакону поміщають у контурну осередкову упаковку і потім в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню. На кожну пачку наклеюють дві прозорі захисні етикетки – контроль першого розтину, що має поздовжню кольорову смугу.Опис лікарської формиПрозора, безбарвна рідина; може містити напівпрозорі або білі білкові аморфні частинки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, моноклональні антитіла.ФармакокінетикаПри застосуванні Вектібіксу як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією фармакокінетика препарату носить нелінійний характер. Після одноразового введення панитумумабу у вигляді 1-годинної інфузії площа під кривою "концентрація-час" (AUC) зростала більшою мірою, ніж це характерно при дозопропорційній залежності, а кліренс препарату знижувався з 30,6 до 4,6 мл/добу/кг зі збільшенням дози від 0,75 до 9 мг/кг. Однак при введенні панітумумабу у дозах понад 2 мг/кг характер збільшення AUC був близьким до дозопропорційної залежності. При дотриманні рекомендованого режиму дозування (6 мг/кг 1 раз на 2 тижні у вигляді 1-годинної інфузії) рівноважна концентрація панитумумабу досягається до третьої інфузії при середніх значеннях максимальної (± стандартне відхилення) та мінімальної концентрації 213 ± 59 та 39 ± мл. відповідно. Середнє значення (± стандартне відхилення) AUC та кліренсу дорівнювали 1306 ± 374 мкг-доб/мл і 4.9±1.4 мл/кг/сут відповідно. Період напіввиведення препарату становить приблизно 7,5 діб (розкид: від 3,6 до 10,9 діб). За результатами аналізу фармакокінетики в окремих групах пацієнтів (переважно у віці 21-88 років) вік, стать пацієнта, раса, функція печінки та нирок, застосування супутніх хіміотерапевтичних препаратів та ЕФР інтенсивне фарбування мембран (1+. 2+, 3+) у пухлинних клітинах не впливають на фармакокінетику панітумумабу. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Дослідження фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функцій нирок або печінки не проводилося.ФармакодинамікаПанитумумаб є повністю людським моноклональним антитілом IgG2, отриманим з клітинної лінії ссавців (яєчники китайського хом'ячка) шляхом рекомбінантної ДНК-технології. Панитумумаб має високу спорідненість і специфічність до рецепторів епітеліального фактора росту людини (ЕФР). Рецептор ЕФР - це трансмембранний глікопротеїн із сімейства рецепторів тирозинкіназ I типу, який включає також HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 та HER4. Рецептор ЕФР стимулює зростання нормальних епітеліальних клітин, включаючи клітини шкіри та волосяних фолікулів, та експресується на різних типах пухлинних клітин. Панітумумаб зв'язується з ліганд-зв'язуючим доменом рецептора ЕФР та інгібує процес аутофосфорилювання, який індукується всіма відомими лігандами рецептора ЕФР. Зв'язування панітумумабу з рецептором ЕФР призводить до інтерналізації рецептора, інгібування процесів клітинного росту, індукції апоптозу та зменшення продукції інтерлейкіну-8 та фактора зростання ендотелію судин. Гени KRAS (гомолог вірусного онкогену щурової саркоми Кірстена 2) та NRAS (гомолог нейробластоми вірусного онкогену RAS) відносяться до сімейства онкогенів RAS. Гени KRAS та NRAS кодують невеликий гуанозинтрифосфат-зв'язуючий білок, який бере участь у трансдукції сигналу. KRAS і NRAS активується різними сигналами, у тому числі і від рецептора ЕФР, і, у свою чергу, стимулює синтез інших внутрішньоклітинних білків, залучених у процеси клітинної проліферації, виживання та ангіогенезу. Активуючі мутації генів RAS часто відбуваються в різних пухлинних клітинах людини і відіграють певну роль як у процесі онкогенезу, так і в прогресії пухлини. Імуногенність Як і всі терапевтичні протеїни, панитумумаб має потенційну імуногенність. Продукцію нейтралізуючих антитіл до панітумумабу оцінювали за допомогою двох різних скринінгових систем імуноаналізу для визначення пов'язаних антитіл до пантимумабу (ІФА - імуноферментний аналіз, який дозволяє визначити високоафінні антитіла, та Біосенсор, що дозволяє визначити високо- та низькоафінні антитіла). Пацієнтам, чия сироватка виявлялася позитивною на наявність антитіл у будь-якому скринінговому імуноаналізі, проводився також біологічний тест in vitro для виявлення антитіл, що нейтралізують. Як монотепапія: Виявлення пов'язаних антитіл (за винятком випадків виявлення антитіл до введення препарату та тимчасово позитивних) становила Виявлення нейтралізуючих антитіл (за винятком випадків виявлення антитіл до введення препарату та тимчасово позитивних) становила У порівнянні з пацієнтами, у яких антитіла не вироблялися, взаємозв'язок між наявністю нейтралізуючих антитіл до панітумумабу та змінами фармакокінетичних параметрів, ефективності та безпеки препарату не відзначено. У комбінації з режимами хіміотерапії на основі іринотекану або оксалінлатину: Виявлення пов'язаних антитіл (за винятком випадків виявлення антитіл до введення препарату та тимчасово позитивних) становила 1,0%. як було встановлено за допомогою аналізу ІФА та Виявлення нейтралізуючих антитіл (за винятком випадків виявлення антитіл до введення препарату та тимчасово позитивних) становила Не було виявлено жодних доказів зміни профілю безпеки з позитивним результатом тесту на антитіла до Вектібіксу. Визначення антитіл залежить від чутливості та специфічності використовуваного методу. На позитивний результат визначення антитіл можуть вплинути різні чинники, включаючи метод проведення аналізу, методику відбору зразків, час забору проб, прийом супутніх препаратів і характер основної захворювання, тому порівняння частоти виникнення антитіл до панітумумабу з цим показником для інших препаратів може бути недостовірним. Клінічна ефективність У клінічному дослідженні, застосування Вектібнксу у пацієнтів з метастазуючим колоректальним раком (мКРР) з диким типом гена KRAS, у яких спостерігалася прогресія захворювання на фоні або після попередніх курсів хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксалінлатину або іринотекану призводить до значного збільшення виживання без прогресу. . Пацієнти з мутантним типом гена KRAS не мали позитивного впливу на ВБП. Ефективність Вектібіксу також оцінювалася у клінічному дослідженні у пацієнтів мКРР з диким типом гена KRAS (екзон 2), резистентних до хіміотерапії, які були рандомізовані у співвідношенні 1:1 на отримання Вектібіксу та цетуксимабу. Первинною кінцевою точкою була загальна виживання (ВВ). Вторинні ключові точки включали виживання без прогресування (ВБП) та частоту об'єктивної відповіді (ЧОО). Первинна кінцева точка показала перевагу загальної виживаності (95% ДІ: 9,4, 11,6; р = 0,001) на користь Вектібікс. Позитивного впливу на ВБП не було відзначено і спостерігалася незначна перевага у ЧОО у групі панітумумабу порівняно з групою цетуксимабу. Клінічна ефективність у комбінації з хіміотерапією У клінічному дослідженні застосування Вектібіксу в комбінації з режимом хіміотерапії на основі оксаліплатину, фторурацилу (ФУ) та кальцію фолінату (FOLFOX) у пацієнтів з мКРР з диким типом гена KRAS призводить до значного збільшення виживання без прогресування (ВБП) порівняно з монотерапією. FOLFOX. Інші ключові кінцеві точки включали: загальне виживання (ВВ), частоту об'єктивної відповіді (ЧОО), час до прогресії (ВДП) та тривалість відповіді. У клінічному дослідженні застосування Вектібіксу в комбінації з ринотсканом, фторурацилом (ФУ) та кальцію фолінатом (FOI.FIRI) оцінювали за ключовими кінцевими точками - загальне виживання (ОВ) та виживання без прогресування (ВБП). Інші ключові кінцеві точки включали: загальне виживання (ВВ), час до відповіді, час до прогресії (ВДП) та тривалість відповіді. У пацієнтів з мКРР з KRAS дикого типу було продемонстровано значне збільшення ВБП у групі пацієнтів, які отримували Вектібікс. Застосування панітумумабу в комбінації з хіміотерапією на основі оксаліплатину або іринотекану та бевацизумабом пов'язане з несприятливим співвідношенням користі-ризику незалежно від статусу мутації за геном KRAS. Було проведено зумовлений ретроспективний аналіз 586 пацієнтів із 597 пацієнтів з мКРР з диким типом гена KRAS (екзон 2). Для оцінки ефекту лікування панітумумабом у комбінації з хіміотерапією FOLFIRI у другій лінії терапії мКРР досліджувалися додаткові мутації RAS, що йдуть за KRAS екзоном 2 (тобто, KRAS екзони 3, 4 та NRAS екзони 2, 3, 4) та мутації у BRAF 15. У пацієнтів з мКРР з диким типом генів RAS, панитумумаб у комбінації з FOLFIRI показав перевагу у ВБП та 013 у порівнянні з монотерапією FOLFIRI. У даному аналізі мутації BRAF зумовлювали негативний результат лікування, пов'язаний із зменшенням ВБП та ОВ у пацієнтів з мКРР з диким типом гена KRAS в екзоні 2 незалежно від групи лікування. Дані також показують, що мутації BRAF не визначають додаткову користь ефекту лікування панітумумабом. У пацієнтів з мКРР з диким типом генів RAS, було показано перевагу у ВБП, ОВ та ЧОО у групі пацієнтів, які отримують панітумумаб у комбінації з FOLFIRI у порівнянні з монотерапією FOLFIRI. Для пацієнтів з додатковими мутаціями RAS після KRAS екзону 2 не було продемонстровано користь від додавання панітумумабу до FOLFIRI. На підставі аналізу загальної виживаності (>80% випадків ОВ) очікувався ефект лікування панитумумабом у комбінації з FOLFOX порівняно з монотерапією FOLFOX, з ОВ за статусом KRAS (екзон 2). Було проведено зумовлений ретроспективний аналіз 641 із 656 пацієнтів з мКРР з диким типом гена KRAS (екзон 2). Первинною метою цього аналізу було вивчення ефекту лікування панітумумабом у комбінації з FOLFOX у порівнянні з монотерапією FOLFOX у пацієнтів з диким типом генів RAS (KRAS та KRAS екзони 2, 3 та 4) або диким типом генів RAS та BRAF (KRAS та KRAS екзони 2, 3) та 4 та BRAF екзон 15). У цьому аналізі частота додаткових мутацій RAS у дикому типі гена KRAS (екзон 2) була приблизно 16%. У цьому аналізі мутації BRAF не визначали негативний результат лікування панітумумабом. Наступний визначений аналіз визначив (n = 7) додаткові мутації KRAS та KRAS в екзоні 3 (кодон 59). Аналіз з включенням кодону 59 також показав прогнозований негативний результат лікування панитумумабом.Показання до застосуванняВектибікс показаний для лікування метастатичного колоректального раку у пацієнтів із генами RAS дикого типу: у комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину та оксаліплатину; у комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідину та іринотекану; як монотерапія при прогресуванні захворювання на фоні застосування стандартної хіміотерапії.Протипоказання до застосуванняВектибікс протипоказаний пацієнтам з анамнезом реакцій гіперчутливості, що загрожують життю, до будь-якого з компонентів препарату. Інтерстиціальний пневмоніт чи фіброз легень. Застосування Вектібіксу у комбінації з режимом хіміотерапії на основі оксаліплатину у пацієнтів з мКРР з мутантним типом генів RAS або у пацієнтів з неуточненим типом генів RAS. Дитячий вік (ефективність та безпека у дітей до 18 років не встановлено). Вагітність. Період годування груддю.Вагітність та лактаціяРецептор ЕФР бере участь у контролі пренатального розвитку плода і грає певну роль у процесах нормального органогенезу, проліферації та диференціювання клітин ембріона, що розвивається. Таким чином, Вектібікс може надавати потенційну шкоду для плода при застосуванні вагітними жінками. Відомо, що людські антитіла IgG здатні проникати через плацентарний бар'єр, тому панитумумаб може проникати з організму матері в організм плода, що розвивається. Тому жінки із збереженою репродуктивною функцією під час лікування Вектібіксом та протягом 2 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні засоби контрацепції. Якщо вагітність розвинулася на фоні терапії, необхідно роз'яснити пацієнтці потенційний ризик переривання вагітності та потенційний ризик для плода. Невідомо, чи проникає панітумумаб у грудне молоко. Оскільки людські антитіла IgG проникають у грудне молоко, можна припустити, що панитумумаб може також проникати у грудне молоко. Можливість всмоктування препарату та його потенційної шкоди для дитини не встановлено. У період лікування Вектібіксом та протягом 2 місяців після його закінчення годування груддю не рекомендується. В експериментах було показано оборотну дію препарату на менструальний цикл та зниження плодючості самок мавп. У зв'язку з цим панітумумаб може впливати на можливість розвитку вагітності у жінок.Побічна діяНайчастішими небажаними реакціями при застосуванні Вектібіксу в режимі монотерапії та в комбінації з хіміотерапією (n=2588) були дерматологічні реакції, що спостерігалися приблизно в 93% випадків. Ці реакції обумовлені фармакологічними властивостями препарату Вектібікс і зазвичай мають легкий або середній ступінь тяжкості: тільки в 25% випадків дерматологічні реакції носять тяжкий характер (ступінь тяжкості 3, за класифікацією NCI-CTC) та < 1% життєзагрозливі (ступінь 4 за NCI-CTC) . Клінічне ведення шкірних реакцій, включаючи рекомендації та корекції дози, наведено в розділі "Особливі вказівки". Найчастішими небажаними реакціями, що виникали у ≥ 20% пацієнтів, були розлади шлунково-кишкового тракту [діарея (50%), нудота (41%), блювання (27%), запор (23%) та біль у животі (23%) ]:загальні реакції [підвищена стомлюваність (37%), пірексія (20%); порушення обміну речовин та харчування [анорексія (27%)]: інфекції та інвазії [пароніхія (20%)]; та патологія шкіри та підшкірної тканини [висип (45%), акнеіформний дерматит (39%), свербіж (35%). еритема (30%) та сухість шкіри (22%)]. Нижче наведено дані щодо небажаних реакцій, що спостерігалися у пацієнтів з мКРР, які отримували панітумумаб як монотерапію або у комбінації з хіміотерапією (n=2588). Профіль безпеки Вектібіксу в комбінації з хіміотерапією включає зареєстровані небажані реакції Вектібіксу (як монотерапія) та токсичності фонової хіміотерапії. Не спостерігалося нових випадків токсичності, а також посилення раніше зазначених випадків виникнення токсичності, крім очікуваних адитивних ефектів. Дерматологічні реакції були найчастішими небажаними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які приймають панітумамаб у комбінації з хіміотерапією. Інші небажані реакції, найчастіше спостерігаються у пацієнтів, що проходять монотерапію, включали гіпомагніємію, діарею і стоматит. Ці небажані реакції в окремих випадках вимагали відміни Вектібіксу або хіміотерапії. Небажані реакції представлені відповідно до наступної градації частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Інфекції та інвазії: Дуже часто – пароніхія1; Часто - пустульозний висип, целлюліт1, фолікуліт, місцева інфекція, інфекції сечовивідних шляхів; Нечасто - очні інфекції, інфекції повік. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – анемія; Часто – лейкопенія. Порушення з боку імунної системи: Часто - гіперчутливість1; Рідко – анафілактичні реакції1. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Дуже часто – гіпокаліємія, анорексія, гіпомагніємія; Часто – гіпокаліємія, дегідратація, гіперглікемія, гіпофосфатемія. Порушення з боку психіки: Дуже часто – безсоння; Часто – тривога. З боку нервової системи: Часто – запаморочення, біль голови, холінергічний синдром. З боку органу зору: Дуже часто – кон'юнктивіт; Часто – блефарит, посилення росту вій, підвищена сльозотеча, гіперемія очного яблука, сухість очей, свербіж очей, подразнення очей; Нечасто – роздратування очного століття, кератит; Рідко – виразковий кератит1. Порушення з боку серця: Часто – тахікардія; Нечасто – ціаноз. Порушення з боку серцево-судинної системи: Часто – тромбоз глибоких вен, зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, “припливи”. З боку органів дихання: Дуже часто – задишка, кашель; Часто – емболія легеневої артерії, носові кровотечі; Нечасто – бронхоспазм, сухість слизової оболонки носа; Частота невідома – інтерстиціальні захворювання легень. З боку травної системи: Дуже часто – діарея1, нудота, блювання, біль у животі, стоматит, запор; Часто – ректальна кровотеча, сухість слизової рогової області, диспепсія, афтозний стоматит, хейліт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сухість губ; Нечасто – потріскані губи. З боку шкіри та підшкірно жирової клітковини: Дуже часто – акнеформний дерматит, висипання1, еритема, свербіж шкіри. сухість шкіри, шкірні тріщини, вугровий висип, алопеція; Часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. шкірні виразки, лущення шкіри, гіпертрихоз, оніхоклазія, захворювання нігтів, гіпергідроз, дерматит; Нечасто - ангіоневротичний набряк1, гірсутизм, врослий ніготь, оніхолізис; Рідко – некроз шкіри1, синдром Стівенса-Джонсона1. токсичний епідермальний некроліз1. Порушення з боку м'язово-скелетної та сполучної тканини: Дуже часто – болі у спині; Часто – біль у кінцівках. Загальні порушення та місцеві зміни: Дуже часто – підвищена стомлюваність, пірексія, астенія, запалення слизової оболонки, периферичні набряки; Часто – біль у грудях, біль, озноб; Нечасто – інфузійні реакції1. Дослідження: Дуже часто – зниження маси тіла; Часто – зниження концентрації магнію в крові. 1 – див. нижче. 2 - в основному висипання включає шкірну токсичність. лущення шкіри, ексфоліативний висип, папульозний висип, сверблячий висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макулопапулезний висип, ушкодження шкіри. Опис окремих небажаних реакцій Розлади травної системи Найчастіше діарея мала легку чи помірну ступінь тяжкості. Повідомлялося про тяжкі випадки діареї (ступінь 3 та 4 за NCI-CTC) у 2% пацієнтів, які приймали Вектібікс як монотерапію та у 17% пацієнтів. які приймали Вектібікс у комбінації з хіміотерапією. Повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності на тлі діареї тяжкого ступеня та зневоднення. Інфузійні реакції У ході клінічних досліджень та в постмаркетинговий період відзначалися наступні побічні реакції, що виникають протягом 24 годин після інфузії: біль у животі, анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, біль у спині, бронхоспазм, зупинка серця, біль у грудній клітці, озноб, ціаноз, задишка , "припливи" крові, підвищення артеріального тиску, зниження артеріального тиску, пірексія, тахікардія, блювання. Реакції на інфузію (що розвиваються протягом 24 годин з моменту першого введення препарату) спостерігалися у 3% пацієнтів, які отримували Вектібікс у клінічних дослідженнях з монотерапією мКРР. Частота важких реакцій (ступеня 3 та 4) склала 0.5%. У клінічних дослідженнях з використанням режиму хіміотерапії на основі іринотекану повідомлялося про важкі інфузійні реакції (ступінь 3 і 4 за NCI-CTC), що виникли у 1% пацієнтів, які приймали Вектібікс у поєднанні з хіміотерапією на основі іринотекану (n=951) та у 2% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію на основі іринотекану (n=594). У клінічних дослідженнях з використанням режиму хіміотерапії на основі оксалнплатину повідомлялося про тяжкі випадки інфузійних реакцій (ступінь 3 та 4 за NCI-CTC), що виникли у 2.4% пацієнтів,які приймали Вектібікс у поєднанні з хіміотерапією на основі оксалнплатину (n=585) та у 2,4% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію на основі оксалнплатину (n=584). У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про серйозні інфузійні реакції, включаючи рідкісні повідомлення про летальні наслідки. Повідомлялося про розвиток випадку летального ангіневротичного набряку у пацієнта з рецидивним метастатичним плоскоклітинним раком голови, лікованого Вектібіксом. Фатальне ускладнення розвинулося під час відновлення терапії післяпопереднього епізоду розвитку ангіоневротичного набряку. Обидві реакції зафіксовані понад 24 години після введення препарату. Про реакції гіперчутливості, що розвинулися більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.отримували лише хіміотерапію на основі оксалнплатину (n=584). У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про серйозні інфузійні реакції, включаючи рідкісні повідомлення про летальні наслідки. Повідомлялося про розвиток випадку летального ангіневротичного набряку у пацієнта з рецидивним метастатичним плоскоклітинним раком голови, лікованого Вектібіксом. Фатальне ускладнення розвинулося під час відновлення терапії післяпопереднього епізоду розвитку ангіоневротичного набряку. Обидві реакції зафіксовані понад 24 години після введення препарату. Про реакції гіперчутливості, що розвинулися більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.отримували лише хіміотерапію на основі оксалнплатину (n=584). У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про серйозні інфузійні реакції, включаючи рідкісні повідомлення про летальні наслідки. Повідомлялося про розвиток випадку летального ангіневротичного набряку у пацієнта з рецидивним метастатичним плоскоклітинним раком голови, лікованого Вектібіксом. Фатальне ускладнення розвинулося під час відновлення терапії післяпопереднього епізоду розвитку ангіоневротичного набряку. Обидві реакції зафіксовані понад 24 години після введення препарату. Про реакції гіперчутливості, що розвинулися більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.Повідомлялося про розвиток випадку летального ангіневротичного набряку у пацієнта з рецидивним метастатичним плоскоклітинним раком голови, лікованого Вектібіксом. Фатальне ускладнення розвинулося під час відновлення терапії післяпопереднього епізоду розвитку ангіоневротичного набряку. Обидві реакції зафіксовані понад 24 години після введення препарату. Про реакції гіперчутливості, що розвинулися більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.Повідомлялося про розвиток випадку летального ангіневротичного набряку у пацієнта з рецидивним метастатичним плоскоклітинним раком голови, лікованого Вектібіксом. Фатальне ускладнення розвинулося під час відновлення терапії післяпопереднього епізоду розвитку ангіоневротичного набряку. Обидві реакції зафіксовані понад 24 години після введення препарату. Про реакції гіперчутливості, що розвинулися більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.розвинених більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період.розвинених більш ніж через 24 години після інфузії, також повідомлялося і в постмаркетинговий період. Порушення з боку шкіри та підшкірно жирової клітковини Шкірний висип, що розвивався на фоні лікування Вектібіксом, найбільш часто локалізувалася на обличчі, верхній частині грудної клітки та спині, проте в деяких випадках поширювалася і на кінцівки. Як наслідок тяжких дерматологічних реакцій відзначали також розвиток інфекційних ускладнень, таких як сепсис, у поодиноких випадках з легальним результатом, целюліт та місцеві абсцеси, що потребують хірургічного втручання та дренування. Медіана часу до розвитку перших проявів дерматологічних реакцій склала 10 днів, а медіана часу до їх вирішення моменту останнього введення Вектібіксу - 28 днів. Пароніхіальне запалення супроводжувалося припухлістю латеральних нігтьових валиків пальців рук та ніг. Дерматологічні реакції (включаючи вплив на нігті), що спостерігалися у пацієнтів, які отримували Вектібікс або інші інгібітори ЕФР, є відомими фармакологічними ефектами цих препаратів. У всіх клінічних дослідженнях шкірні реакції спостерігалися у 93% пацієнтів, які отримували Вектібікс як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією (n = 2588). В основному це були висипи та угревидний дерматит майже завжди легкого або помірного характеру. Про тяжкі шкірні реакції (ступінь 3 по NCI-CTC) повідомлялося у 34% пацієнтів, а про життєзагрозливі шкірні реакції - у Подробиці клінічного ведення дерматологічної реакції, включаючи рекомендації щодо зміни дози. У пост-маркетинговий період застосування повідомлялося про рідкісні випадки розвитку некрозів шкіри, синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Офтальмологічна токсичність У пост-маркетинговий період застосування рідко повідомлялося про серйозні випадки кератитів та/або виразкових кератитів. Діти Немає будь-яких даних про застосування препарату Вектібікс у дітей, тому Вектибікс не можна використовувати для лікування осіб молодше 18 років. Інші особливі популяції У пацієнтів похилого віку (≥ 65 років), які отримували монотеранію Вектібіксом. не спостерігалося відмінностей у безпеці та ефективності. Однак було зареєстровано збільшення кількості серйозних небажаних реакцій у літніх пацієнтів, які отримували терапію Вектібіксом у комбінації з режимом хіміотерапії на основі іринотекану або оксаліплатину, порівняно із застосуванням лише хіміотерапії. Немає даних щодо безпеки застосування Вектібіксу пацієнтами з нирковою та печінковою недостатністю.Взаємодія з лікарськими засобамиДані дослідження про взаємодію Вектібіксу та іринотекану у пацієнтів з мКРР показали, що фармакокінетичні властивості іринотекану та його активного метаболіту, SN-38, не змінюються, при одночасному введенні препаратів. Результати перехресного порівняльного дослідження показали, що схеми, що включають іринотекан (ІФЛ або FOLFIRI), не впливають на фармакокінетичні властивості панітумумабу. Не рекомендується поєднане призначення Вектібіксу з режимом хіміотерапії, що містить іринотекан, фторпіримідин болюсно та кальцію фолінат (лейковорин) (режим ІФЛ) та режимами хіміотерапії, що включають бевацизумаб. При призначенні панітумумабу в комбінації з ІФЛ, спостерігалася висока частота виникнення діареї важкого ступеня, і збільшувалася частота токсичності та летальних результатів при призначенні панітумумабу у комбінації з режимом хіміотерапії, що включала бевацизумаб. Вектибікс не слід призначати у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з мКРР з мутантними генами RAS, або у разі неуточненого статусу RAS. У ході клінічного дослідження у пацієнтів з мКРР з мутантним геном KRAS, які отримували панитумумаб та FOLFOX, відзначалося значне скорочення виживання без прогресування та зменшення загального часу виживання. Обумовлений ретроспективний аналіз 641 з 656 пацієнтів з мКРР з диким типом гена KRAS (екзон 2) фази 3 встановив додаткові мутації RAS (KRAS [екзони 3 і 4] або NRAS [екзони 2, 3, 4]) у 16% (п= 108) пацієнтів. Скорочення ВВП та ОВ спостерігалося у пацієнтів з мКРР з мутантним типом генів RAS, які отримують панітумумаб у комбінації з FOLFOX (n=51) порівняно з монотерапією FOLFOX (n=57).Спосіб застосування та дозиРекомендована доза Вектібіксу становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні. Особливі групи пацієнтів Безпеку та ефективність Вектібіксу не оцінювали у пацієнтів з порушеннями функцій нирок або печінки. У разі призначення препарату людям похилого віку корекція дози не потрібна. Діти Досвід із застосування Вектібіксу у дітей відсутній; препарат не слід призначати пацієнтам віком до 18 років. Рекомендації щодо корекції доз та режиму введення З появою слабких або помірних ознак інфузійної реакції (ступінь 1 або 2) слід зменшити швидкість введення препарату на 50%. При появі виражених симптомів інфузійної реакції (ступінь 3 або 4) введення Вектібіксу слід негайно припинити. Дерматологічні реакції При розвитку дерматологічної реакції 3 і вище ступеня тяжкості (NCI-CTC/CTCAE) або нестерпної дерматологічної реакції рекомендується ввести таку зміну дози. Виникнення шкірних симптомів: ≥ступеня 31 Введення препарату Вектібікс Результат Регулювання дози Перший випадок виникнення Скасування 1 або 2 доз Зниження інтенсивності реакції (<3 ступеня) Відновлення інфузії у дозі, що становить 100% від початкової дози Поліпшення не настало Припинення Другий випадок виникнення Скасування 1 або 2 доз Зниження інтенсивності реакції (<3 ступеня) Відновлення інфузії у дозі, що становить 80% від початкової дози Поліпшення не настало Припинення Третій випадок виникнення Скасування 1 або 2 доз Зниження інтенсивності реакції (<3 ступеня) Відновлення інфузії у дозі, що становить 60% від початкової дози Поліпшення не настало Припинення Четвертий випадок виникнення Припинення - - 1 – Реакції 3 ступеня та вище вважаються важкими або життєзагрозливими. Інструкції з приготування та введення розчину для інфузій Перед проведенням інфузії Вектібікс розводиться в 0,9% розчині хлориду натрію для ін'єкцій в асептичних умовах. Не рекомендується струшувати або сильно збовтувати флакон. Не слід вводити препарат, якщо спостерігається зміна кольору вмісту флакону. З флакона з препаратом забирається необхідна кількість Вектібіксу для отримання дози 6 мг/кг, яку потім розчиняють у загальному обсязі 100 мл. Кінцева концентрація не повинна перевищувати 10 мг/мл. Дози вище 1000 мг слід розчинити в 150 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Отриманий розчин перемішують обережним перевертанням флакона, не струшувати. Вектибікс повинен вводитися внутрішньовенно за допомогою інфузійного насоса в периферичний зонд або катетер постійний через вбудований фільтр 0,2 або 0,22 мкм з низьким ступенем зв'язування білків. Рекомендована тривалість інфузії становить приблизно 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, наступні інфузії можуть проводитися протягом 30-60 хвилин. Тривалість введення препарату в дозах понад 1000 мг має становити приблизно 90 хвилин. До і після введення Вектібіксу інфузійну систему необхідно промити 0,9% розчином натрію хлориду, щоб уникнути змішування Вектібіксу з іншими лікарськими препаратами або розчинами для внутрішньовенного введення. У разі виникнення інфузійних реакцій може знадобитися зниження швидкості інфузії препарату Вектібікс. Не рекомендується струменеве або болюсне введення Вектібіксу.ПередозуванняПри перевищенні рекомендованої терапевтичної дози (12 мг/кг) приблизно вдвічі спостерігалися токсичні реакції з боку шкіри, діарея, дегідратація та підвищена стомлюваність, що відповідало профілю безпеки препарату у рекомендованій дозі. Терапія у разі передозування симптоматична.Запобіжні заходи та особливі вказівкизагальні вказівки Лікування Вектібіксом повинно проводитися під контролем лікаря, що має досвід призначення протипухлинних препаратів. Визначення генетичних маркерів пухлини Перед початком лікування препаратом Вектібікс необхідно піддавати дикого типу генів RAS (KRAS і NRAS). Визначення статусу мутації має проводитися досвідченими лікарями-лаборантами з використанням валідованої методики визначення мутацій KRAS (екзони 2, 3 та 4) та NRAS (екзони 2, 3 та 4). Небажані реакції з боку м'яких тканин та шкірних покривів Дерматологічні реакції - клас-ефект інгібіторів рецептора ЕФР, зумовлений фармакологічними властивостями, спостерігалися практично у всіх пацієнтів (приблизно 90%), які отримували Вектібікс. У разі виникнення тяжких дерматологічних реакцій може знадобитися зміна дози препарату Вектібікс (≥ ступеня 3) (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Лікування дерматологічних реакцій повинно бути засноване на тяжкості проявів і може включати зволожуючі, сонцезахисні засоби (сонцезахисний фільтр > 15 УФА та УВФ), а також креми, що містять глюкокортикостероїди (відсоток гідрокортизону не вище 1%) пероральні антибіотики Також пацієнтам з ознаками висипу/дерматологічної токсичності рекомендується використовувати сонцезахисні засоби та головні убори, обмежити перебування на сонці, оскільки сонячне світло може посилити будь-які можливі реакції шкіри. Профілактичний догляд за шкірою, що включає зволожуючі, сонцезахисні засоби (сонцезахисний фільтр > 15 УФА та УВФ). крему, що містять глюкокортикостероїди (відсоток гідрокортизону не вище 1%) та пероральні антибіотики (наприклад, доксициклін), що використовуються при лікуванні дерматологічних реакцій. Пацієнтам слід наносити зволожуючі, сонцезахисні засоби на обличчя, руки, ноги, шию, спину та груди щоранку, а на ніч наносити крем, що містить глюкокортикостероїд на обличчя, руки, ноги, шию, спину та груди під час проведення лікування. Повідомлялося про розвиток важких дерматологічних реакцій (включаючи стоматити), інфекційних ускладнень, включаючи сепсис і некротизуючий фасціїт, в окремих випадках призводять до летального результату та місцевих абсцесів, що потребують оперативного втручання. Пацієнти, у яких на фоні лікування Вектібіксом розвивалися тяжкі дерматологічні реакції або реакції з боку м'яких тканин, або погіршувався перебіг дерматологічних реакцій, повинні спостерігатися на предмет розвитку призначити відповідне лікування. У пацієнтів, які отримували Вектібікс, спостерігалися загрозливі для життя та смертельні інфекційні ускладнення, включаючи випадки некротизуючого фасціїту та/або сепсису. При застосуванні в рутинній клінічній практиці у пацієнтів, які отримували Вектібікс, спостерігалися рідкісні випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. У разі виникнення небажаних реакцій з боку м'яких тканин або шкірних покривів, пов'язаних з важкими або загрозливими для життя запальними або інфекційними ускладненнями, необхідно відкласти або скасувати лікування Вектібіксом. Ускладнення з боку легень Випадки інтерстиціальних захворювань легень, з летальними наслідками і без. виникали і натомість терапії інгібіторами рецептора ЭФР. включаючи Вектібікс, тому при виникненні або погіршенні легеневих симптомів лікування Вектібіксом повинно бути припинено, і симптоми, що спостерігаються, негайно і ретельно вивчені. При виявленні інтерстиціальних захворювань легень, Вектібікс слід тимчасово відмінити та призначити відповідне лікування. У пацієнтів з інтерстиціальним пневмонітом або легеневим фіброзом в анамнезі або ознаками інтерстиціального іневмоніту або легеневого фіброзу необхідно оцінити ймовірну користь застосування препарату та ризик ускладнень з боку легень. Порушення водно-електролітного балансу У деяких пацієнтів відзначалося прогресивне зниження сироваткових концентрацій магнію, що призводило до тяжкої (ступінь 4) гіпомагніємії. Необхідний періодичний моніторинг стану пацієнтів на предмет розвитку гіпомагніємії та супутньої гіпокальціємії перед початком лікування Вектібіксом, у період лікування та протягом 8 тижнів після його закінчення. Рекомендований прийом препаратів магнію, за необхідності. Також відзначалися порушення балансу інших електролітів, включаючи гіпокаліємію. Рекомендується моніторинг та відповідна адекватна підтримка сироваткових концентрацій та інших електролітів. Препарат містить 0,150 ммоль натрію (що відповідає 3,45 мг натрію) на 1 мл концентрату. У зв'язку з цим пацієнтам, які дотримуються дієти зі зниженим вмістом натрію в період лікування, необхідно контролювати кількість натрію у своєму раціоні. Інфузійні реакції У всіх клінічних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії мКРР інфузійні реакції (що виникали протягом 24 годин після будь-якої інфузії) відзначалися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували Вектібікс, з яких У пост-маркетингових дослідженнях повідомлялося про серйозні інфузійні реакції, включаючи ізольовані постмаркетингові повідомлення про летальні наслідки. Слід припинити інфузію у разі виникнення тяжкого чи загрозливого життя реакції [наприклад, при виникненні бронхоспазму, ангіоневротичного набряку, гіпотензії або анафілаксії]. Залежно від тяжкості та/або тривалості реакції слід вирішити питання про постійну відміну препарату Вектібікс. У пацієнтів з легкими або помірними (ступінь 1 і 2 NCI-CTC) інфузійними реакціями слід зменшити швидкість інфузії протягом усієї інфузії. Рекомендується зберігати знижену швидкість інфузії під час всіх наступних інфузій. Повідомлялося про реакції гіперчутливості, що виникали більш ніж через 24 години після інфузії, включаючи ангіоневротичний набряк зі смертельним наслідком, що розвинувся більш ніж через 24 години після інфузії. Слід попередити пацієнтів про можливість пізнього розвитку реакції і проінструктувати звертатися до свого лікаря у разі виникнення симптомів реакції гіперчутливості. Гостра ниркова недостатність Гостра ниркова недостатність відмічена у пацієнтів з тяжкими діареєю та дегідратацією. Офтальмологічна токсичність При пост-маркетинговому застосуванні дуже рідко повідомлялося про серйозні випадки кератитів та виразкових кератитів. Пацієнти, у яких при прийомі Вектібікс розвинулась офтальмотоксичність, повинні бути обстежені на підтвердження кератитів та/або виразкових кератитів. Пацієнти з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG, які отримували терапію Вектібіксом у комбінації з хіміотерапією У клінічному дослідженні, у пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), спостерігалася підвищена токсичність та значне скорочення виживання без прогресування (ВБП) щодо пацієнтів зі статусом ECOG = 0 або 1 при застосуванні Вектібіксу у комбінації з режимом хіміотерапії. основі фторурацилу, кальцію фолііату та оксалінлатину (FOLFOX) у порівнянні з монотерапією FOLFOX у першій лінії терапії. Тому для лікування мКРР у пацієнтів зі статусом ECOG 2 рекомендована оцінка відношення ризику та користі до початку застосування Вектібіксу у поєднанні з хіміотерапією. Особливі вказівки та термін придатності Вектібікс не містить антимікробних консервантів чи бактеріостатичних агентів. З мікробіологічної точки зору препарат може бути використаний безпосередньо після розведення. Якщо препарат не був використаний відразу після розведення, користувач несе відповідальність за час та умови його зберігання до наступного введення (не більше 24 годин при температурі від 2°С до 8°С, якщо розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах). Чи не заморожувати розведений розчин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Спеціальних досліджень впливу препарату на можливість керувати транспортними засобами та використовувати складне обладнання не проводилося. У разі розвитку небажаних реакцій з боку органів зору та/або зниження здатності до концентрації уваги та швидкості реакції пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами або роботи зі складним обладнанням до вирішення зазначених небажаних реакцій препарату.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активини речовини: винорелбіна дитартрат - 13.85 мг, що відповідає вмісту винорелбіну - 10 мг; допоміжні речовини: вода д/і - до 1 мл. 5 мл - флакони скляні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, алкалоїд.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення препарату простежується трифазна кінетика. Розподіл Зв'язування із білками плазми становить 13.5%. Інтенсивно зв'язується з клітинами крові та особливо з тромбоцитами (78%). Добре проникає у тканини та затримується в них тривалий час. У великих кількостях визначається в селезінці, печінці, нирках, легенях та вилочковій залозі, помірні – у серці та м'язах; у мінімальних кількостях - у жировій тканині та кістковому мозку. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Концентрація у легенях у 300 разів перевищує концентрацію у плазмі. Метаболізм Метаболізується у печінці, головним чином під дією ізоферменту CYPЗА4. Утворює ряд метаболітів, один з яких, діацетилвінорелбін, зберігає протипухлинну активність. Виведення Середній T1/2 кінцевої фазі становить 40 (27.7-43.6) год. Виводиться переважно із жовчю. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетика винорелбіну, що вводиться у дозі 20 мг/м2 щотижня у пацієнтів з помірною або вираженою печінковою недостатністю, не змінюється. Фармакокінетика винорелбіну не залежить від віку пацієнтів.ФармакодинамікаПротипухлинний препарат, з групи вінкаалкалоїдів, є алкалоїдом Барвінка рожевого. Порушує полімеризацію тубуліна у процесі клітинного мітозу. Блокує мітоз у фазі G2+M і викликає руйнування клітин в інтерфазі або при наступному мітозі. Діє переважно на мітотичні мікротрубочки; при застосуванні у високих дозах впливає і на аксональні мікротрубочки. Ефект спіралізації тубуліна, що викликається винорелбіном, виражений слабше, ніж у вінкрістіну.Показання до застосуванняНедрібноклітинний рак легені; рак молочної залози; рак передміхурової залози, резистентний до гормонотерапії (у поєднанні з малими дозами пероральних кортикостероїдів).Протипоказання до застосуваннявихідне число нейтрофілів у крові тяжкі інфекційні захворювання під час початку терапії або перенесені протягом останніх 2 тижнів; виражена печінкова недостатність, яка не пов'язана з пухлинним процесом; потреба у постійній оксигенотерапії – у хворих з пухлиною легені; вагітність; період лактації (грудне вигодовування); - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до вінкаалкалоїдів.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Під час та протягом принаймні 3 місяців після припинення терапії необхідно використовувати надійні методи контрацепції.Побічна діяЗ боку органів кровотворення: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія; на фоні пригнічення кістковомозкового кровотворення - приєднання вторинних інфекцій, лихоманка (>38 ° С), сепсис, септицемія, дуже рідко - ускладнена септицемія, що в деяких випадках призводить до летального результату. Найменша кількість нейтрофілів спостерігається на 7-10 день від початку терапії, відновлення відбувається у наступні 5-7 днів. Кумулювання гематотоксичності не відзначено. Алергічні реакції: рідко – анафілактичний шок або ангіоневротичний набряк. З боку нервової системи: парестезії, гіперестезії, зниження або випадання глибоких сухожильних рефлексів, слабкість у ногах, біль у ділянці щелеп, рідко тяжкі парестезії з сенсорними та моторними симптомами, як правило, оборотного характеру. З боку серцево-судинної системи: підвищення або зниження артеріального тиску, припливи жару та похолодання кінцівок, ІХС (стенокардія, інфаркт міокарда), виражена гіпотензія, колапс; вкрай рідко – тахікардія, серцебиття та порушення серцевого ритму. З боку дихальної системи: задишка, бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія (при комбінованій терапії з мітоміцином С), гострий респіраторний дистрес-синдром. З боку травної системи: нудота, блювота, анорексія, стоматит, запор, діарея, панкреатит, парез кишечника, минуще підвищення рівня білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ. З боку шкіри та шкірних придатків: алопеція, шкірні висипання. Місцеві реакції: біль/печіння або почервоніння у місці ін'єкції, зміна фарбування вени, флебіт; при екстравазації – запалення підшкірної жирової клітковини, некроз навколишніх тканин. Інші: слабкість, міалгія, артралгія, лихоманка, болі різної локалізації, включаючи біль у ділянці грудної клітки та в області пухлинних утворень, гіпонатріємія, геморагічний цистит та синдром неадекватної секреції АДГ.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні з іншими цитостатиками можливе взаємне посилення побічних ефектів, насамперед – мієлосупресії. При сумісному застосуванні з мітоміцином С можливий розвиток гострої дихальної недостатності. При застосуванні разом із паклітакселом підвищується ризик нейротоксичності. Застосування на фоні променевої терапії призводить до радіосенсибілізації. При застосуванні винорелбіну після променевої терапії може призвести до повторної появи променевих реакцій. Одночасне застосування препарату з індукторами та інгібіторами цитохрому Р450 може призвести до зміни фармакокінетики винорелбіну.Спосіб застосування та дозиВелбін застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму введення у кожному індивідуальному випадку слід звертатися до спеціальної літератури. Велбін вводять строго внутрішньовенно у вигляді 6-10-хвилинної інфузії. При монотерапії нормальна доза препарату становить 25-30 мг/м2 поверхні тіла 1 раз/тиж. Препарат розводять у 0.9% розчині натрію хлориду або 5% розчині декстрози до концентрації 1.0-2.0 мг/мл. Після введення препарату вену слід промити, додатково вводячи не менше 250 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози. Для пацієнтів з площею поверхні тіла >2 м2 разова доза Велбіна при внутрішньовенному не повинна перевищувати 60 мг. При поліхіміотерапії доза та частота введення Велбіну залежать від конкретної програми протипухлинної терапії. При зниженні вмісту нейтрофілів У пацієнтів з вираженою печінковою недостатністю Велбін слід призначати з обережністю у дозі, що не перевищує 20 мг/м2.ПередозуванняСимптоми: можливі пригнічення функції кісткового мозку та прояви нейротоксичності. Лікування: специфічний антидот не відомий. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функції життєво важливих органів. Проведення симптоматичної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Велбін слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Лікування проводять під суворим гематологічним контролем, визначаючи число лейкоцитів, нейтрофілів, тромбоцитів та рівень гемоглобіну перед кожною черговою ін'єкцією або прийомом внутрішньо. При вмісті нейтрофілів нижче 1500 клітин/мкл та/або тромбоцитів нижче 75 000 клітин/мкл введення чергової дози слід відкласти до відновлення нормального рівня. При вираженому порушенні функції печінки дози Велбін слід знизити на 33%. При порушенні функції нирок потрібне посилене спостереження за хворим. З появою ознак нейротоксичності 2 і більше ступеня застосування Велбін слід припинити. З появою задишки, кашлю або гіпоксії нез'ясованої етіології слід обстежити хворого для виключення легеневої токсичності. При екстравазації інфузію препарату слід негайно припинити, дозу, що залишилася, вводять в іншу вену. При попаданні Велбіна у вічі їх слід рясно і ретельно промити водою. Будь-які спеціальні інструкції щодо застосування препарату Велбін у пацієнтів похилого віку відсутні. Використання з педіатрії Безпека та ефективність Велбіна у дітей не вивчена.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл.: L-аспарагіназа 10 тис. МО. 10 тис. МО – флакони (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення.Фармакотерапевтична групаАспарагіназа - це фермент, що каталізує розщеплення амінокислоти-аспарагіна, необхідної для життєдіяльності клітин. Максимум її активності придушення проліферації відзначається в постмітотичній G1-фазі клітинного циклу. Вважається, що дія аспарагінази заснована на зниженні рівня аспарагіну в лейкемічних пухлинних клітинах, які, на відміну від нормальних клітин, не здатні синтезувати власний аспарагін. В результаті порушується синтез білка, а також синтез ДНК та РНК.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація в плазмі досягається при внутрішньовенному введенні в перші хвилини, при внутрішньом'язовому введенні - через 14-24 год. 30% препарату зв'язується з білками плазми. Аспарагіназа проникає в ретикуло-ендотеліальну систему та повільно розщеплюється до неактивних речовин. Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні коливається від 8 до 30 год, при внутрішньом'язовому введенні він становить 39-49 год. При щоденному застосуванні препарату вдається підтримувати його достатній рівень у крові, причому сліди ферменту можна виявити у плазмі крові протягом 10 діб після закінчення курсу. лікування. У спинномозковій рідині визначається менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняАспарагіназу в комбінації з іншими засобами застосовують для індукції ремісії при гострому лімфобластному лейкозі, а також для лікування лімфобластного неходжкінського лімфу. Використовувати аспарагіназу у складі схем підтримуючої терапії не рекомендується внаслідок швидкого розвитку резистентності до препарату (пригнічення здатності клітин синтезувати аспарагін).Протипоказання до застосуванняПанкреатит нині чи анамнезі; раніше відмічені алергічні реакції на аспарагіназу; вагітність та період годування груддю; виражені порушення функції печінки та нирок; З обережністю: захворювання ЦНС, цукровий діабет, гострі інфекції (включаючи вітряну віспу, герпес, оперізуючий лишай), подагра (в анамнезі), нефролітіаз.Вагітність та лактаціяПротипоказаний під час вагітності та в період годування груддю.Побічна діяАлергічні реакції: легкі реакції гіперчутливості (20-35% випадків) типу висипу та/або пухирів, артралгія. Іноді – дихальна недостатність, анафілактичний шок із летальним результатом. Ризик анафілаксії збільшується при повторному застосуванні. Однак анафілактичний шок можливий і при першому введенні. Результати внутрішньошкірних проб в повному обсязі достовірні у прогнозуванні алергічних реакцій. З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, стоматит, синдром мальабсорбції, біль у животі; зниження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози; панкреонекроз; формування псевдоцист; жирова інфільтрація печінки, порушення функції печінки (підвищення активності сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази, ЛДГ, гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія), у поодиноких випадках – холестаз, жовтяниця. З боку системи гемостазу: зниження вмісту факторів згортання (V, VII, VIII і IX), гіпофібриногенемія, тромбоцитопенія, збільшення часу згортання крові. З боку сечостатевої системи: глюкозурія, поліурія, протеїнурія, дуже рідко - розвиток гострої ниркової недостатності. З боку центральної нервової системи: головний біль, депресія, патологічна сонливість, підвищена стомлюваність, сплутаність свідомості, дратівливість, тривога, галюцинації; у деяких випадках відзначалися судоми, тремор, кома, внутрішньочерепні крововиливи або тромбоз. З боку обміну речовин: зниження толерантності до глюкози і зниження рівня інсуліну, гіперглікемія, гіпераммонсмія, кегоацидоз, гіперурикемія, азотемія (не пов'язана з порушенням функції нирок), гіпер- або гіполіпедемія, рідко - гіпотиреоз, зниження рівня тироксин-зв'язуючого. Інші: безбілкові набряки, імунодепресія, лейкопенія, розвиток інфекцій, гіпертонус м'язів, респіраторний дистрес-синдром, зниження маси тіла, озноб, підвищення температури тіла, дуже рідко – гіперпірексія, в окремих випадках – гемолітична анемія; описаний випадок токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла).Взаємодія з лікарськими засобамиТоксична дія менш виражена при введенні аспарагінази після преднізолону та вінкрістину, ніж при її використанні до або під час застосування цих лікарських засобів. Аспарагіназа чинить на метотрексат та цитарабін, залежно від дозування та моменту застосування синергічну або антагоністичну дію. Попереднє застосування метотрексату та цитарабіну синергічно посилює ефект аспарагінази. Якщо аспарагіназ вводиться першою, цей ефект може послаблюватися наступним введенням метотрексату або цитарабіну. Аспарагіназ може посилювати токсичність інших препаратів, впливаючи на функцію печінки. Застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти. У період лікування аспарагіназою слід уникати вживання алкоголю.Спосіб застосування та дозиАспарагіназа використовується як у монотерапії так і в комбінації з іншими цитостатиками, у зв'язку з чим у кожному індивідуальному випадку при доборі дози, режиму та способу введення слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводиться внутрішньовенно у вигляді інфузії (не менше 30 хвилин) або внутрішньом'язово. Зазвичай, аспарагіназа призначається дітям і дорослим у дозі 6 000-10 000 ME/м2; поверхні тіла внутрішньовенно або внутрішньом'язово через день або щодня до досягнення загальної дози не більше 400 000 ME. При внутрішньом'язовому способі введення в одне місце слід вводити трохи більше 2 мл розчину аспарагінази. При необхідності введення вищої дози миттєво доводиться робити кілька ін'єкцій. Приготування розчину: Порошок розчиняється у 4.0 мл води для ін'єкцій. Для того щоб уникнути утворення піни, струмінь води слід повільно влити по внутрішній стінці флакона, при розчиненні не збовтувати, обертати флакон. Приготовлений розчин може слабко опалесцювати. Для внутрішньом'язового введення розготовлений приготований розчин не потрібно. Для тривалої внутрішньовенної інфузії після розчинення згідно з інструкцією розрахована кількість аспарагінази повинна бути розведена в 250-500 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози.ПередозуванняУ разі передозування аспарагіназою можуть виникнути такі життєзагрозливі ситуації: анафілаксія; гіперглікемічний статус, який може усунутись інсулінотерапією; порушення згортання крові, які можуть вимагати замісної терапії свіжозамороженою плазмою для зниження ризику кровотечі. Специфічний антидот не відомий. Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій, симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування аспарагіназою слід проводити лише під наглядом фахівця, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Перед початком лікування проводять пробу на індивідуальну переносимість: 0.1 мл розчину, що містить 10 ME аспарагінази, підшкірно вводять в латеральну поверхню плеча. Для контролю одночасно поряд вводять 0.1 мл ізотонічного розчину хлориду натрію (результат реакції оцінюють через 3 години). При діаметрі папули не більше 1 см проба вважається негативною та лікування може бути розпочато. При внутрішньом'язовому введенні об'єм розчину не повинен перевищувати 2 мл, якщо об'єм більше 2 мл дозу слід розділити. Для профілактики розвитку анафілактоїдних реакцій доцільно дробове введення. У разі алергічних реакцій запровадження аспарагінази слід негайно припинити. Необхідне вжиття відповідних заходів: введення антигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів та препаратів, що стабілізують гемодинаміку. Під час лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові, функції печінки, нирок, підшлункової залози, системи згортання крові: не менше 1 разу на тиждень досліджувати вміст глюкози, протромбіну, фібриногену, білірубіну, холестерину, загального білка, білкових фракцій, активність трансаміназ, фосфатази, амілази та ін. ферментів. При різкій зміні цих показників, а також зниженні рівня протромбіну нижче 60% та концентрації фібриногену менше 3 г/л, збільшенні часу зсідання крові, розвитку панкреатиту лікування слід припинити та провести необхідну терапію. Для профілактики розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти внаслідок розпаду великої кількості лейкоцитів, рекомендується призначення алопуринолу, збільшення прийому рідини, що підлуговує сечу. При випадковому контакті препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельне промивання протягом 15 хв водою (слизові оболонки) або водою з милом (шкіра). Токсична дія більш виражена у дорослих, ніж у дітей. Деякі побічні дії препарату можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (особливо при одночасному прийомі алкоголю).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: флударабіну фосфат у перерахунку на 100% речовину 50 мг; допоміжні речовини: маннітол 50 мг, натрію гідроксид – до pH 7,6. Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 50 мг. 50 мг активної речовини у флакони безбарвного скла I або II гідролітичного класу, герметично закупорені пробками/гумовими, з обкатуванням ковпачками алюмінієвими або алюмопластиковими. По одному флакону з інструкцією із застосування в пачку з картону. По 3 або 5 флаконів разом з інструкцією із застосування в пачку з перегородками або спеціальними гніздами з картону. По 25, 35 або 50 флаконів з інструкціями із застосування, з розрахунку одна інструкція на десять флаконів, у коробку з картону (для стаціонарів).Опис лікарської формиПориста маса майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаНе було виявлено чіткої кореляції між фармакокінетикою флударабіну та його лікувальним ефектом у онкологічних хворих, при цьому частота виявлення нейтропенії та зміни гематокриту дозозалежна. Флударабіну фосфат (2-фтор-ара-АМФ) є водорозчинним попередником флударабіну (2-фтор-ара-А), в організмі людини 2-фтор-ара-АМФ швидко і повністю дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А. Зв'язок із білками плазми крові – незначний. Після разової інфузії хворим на ХЛЛ стандартної дози препарату протягом 30 хвилин максимальна концентрація 2-фтор-ара-А в плазмі дорівнює 3,5-3,7 мкМ досягається до закінчення інфузії. Після п'яти введень препарату виявляється помірне підвищення максимальної концентрації до 4,4-4,8 мкМ на момент закінчення інфузії. Кумуляція 2-фтор-ара-А після кількох циклів терапії може бути виключена. Після закінчення інфузії спостерігається трифазне зниження концентрації з періодом напіввиведення початкової фази близько 5 хвилин, проміжної – 1-2 години та термінальної – близько 20 годин. Згідно з результатами фармакокінетичних досліджень середній загальний плазмовий кліренс 2-фтор-ара-А становить 79±40 мл/хв/м2 поверхні тіла (2,2±1,2 мл/хв/кг маси тіла), а середній - обсяг розподілу 83± 55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг). Характерна значна індивідуальна варіабельність показників. Концентрація 2-фтор-ара-А у плазмі крові та площа під фармакокінетичною кривою лінійно зростають з підвищенням дози, а період напіввиведення, плазмовий кліренс та обсяг розподілу не залежать від дози. 2-фтор-ара-А виводиться переважно нирками (від 40 до 60% введеної внутрішньовенної дози). У осіб із зниженою функцією нирок спостерігається зменшення загального кліренсу, що свідчить про необхідність зниження дози. 2-фтор-ара-А активно транспортується в лейкемічні клітини, після чого рефосфорилюється до монофосфату та частково до ді- та трифосфату. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) є основним внутрішньоклітинним метаболітом і єдиним з відомих метаболітів, що мають цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних лімфоцитах пацієнтів з ХЛЛ відзначається в середньому до 4 годин та характеризується значною індивідуальною варіабельністю. Концентрація 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних клітинах значно вища, ніж у плазмі, що вказує на його накопичення у пухлинних клітинах. Період напіввиведення 2-фтор-ара-АТФ із клітин-мішеней становить у середньому від 15 до 23 годин.ФармакодинамікаВіро-флударабін - протипухлинний препарат, що містить флударабіну фосфат, який є водорозчинним фторованим нуклеотидним аналогом противірусного засобу відарабіну, 9-бета-D-арабінофуранозиладеніна (ара-А), щодо стійкого до дії аденозиндезамінази. В людини флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2-фтор-ара-А, який, захоплюючись клітинами, потім внутрішньоклітинно фосфорилюється до активного трифосфату (2-фтор-ара-АТФ) дезоксицитидинкіназою. Цей метаболіт інгібує ДНК-полімеразу (альфа, дельта та іпсилон), ДНК-праймазу та ДНК-лігазу, рибонуклеотидредуктазу та вбудовується в ДНК та РНК, що призводить до термінації реплікації ДНК, порушення функції РНК, процесингу та трансляції мРНК. Дослідження in vitro показали, що вплив 2-фтор-ара-А на лімфоцити пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) активує механізм інтенсивної фрагментації ДНК та апоптозу. Токсичний. Має тератогенну активність.Показання до застосуванняХронічний В-клітинний лімфолейкоз (ХЛЛ); неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності (НХЛ НЗ)Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до флударабіну або інших компонентів препарату; знижена функція нирок з кліренсом креатиніну декомпенсована гемолітична анемія; вагітність та період годування груддю. З обережністю: Віро-флударабін повинен призначатися з обережністю після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь хворим у ослабленому стані, хворим з вираженим зниженням функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з гострою вірусною, грибковою або бактеріальною інфекцією з печінковою недостатністю (ефективність та безпека флударабіну у дітей, а також у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчена), хворих старше 75 років (у зв'язку з недостатньою кількістю клінічних даних щодо застосування флударабіну у хворих похилого віку).Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки та чоловіки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час та не менше 6 місяців після закінчення терапії.Побічна діяЧастота побічних ефектів наведена нижче відповідно до наступної градації: типові (≥ 1%), рідкісні (≥0,1% та З боку органів кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Найбільше зниження кількості нейтрофілів у середньому спостерігається на 13 день (від 3 до 25 днів) від початку лікування, тромбоцитів – у середньому на 16 день (від 2 до 32 днів). Мієлосупресія може бути вираженою та мати кумулятивний характер. Зниження числа Т-лімфоцитів, яке спостерігається при тривалому лікуванні флударабіном, може вести до збільшення ризику виникнення опортуністичних інфекцій, включаючи інфекції, що виникають в результаті реактивації латентних вірусних інфекцій, наприклад, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія. Порушення метаболізму: внаслідок лізису пухлини може розвинутись гіперурикемія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, метаболічний ацидоз, гіперкаліємія, гематурія, уратова кристалурія та порушення функції нирок. Першою ознакою синдрому лізису пухлини може бути гострий біль та гематурія. З боку центральної та периферичної нервової системи: периферична нейропатія. Рідко – коматозний або збуджений стан, епілептиформні напади, сплутаність свідомості. З боку органів чуття: порушення зору, рідко - неврит зорового нерва, зорова нейропатія та сліпота. З боку дихальної системи: пневмонія; рідко – легеневі інфільтрати, пневмоніт, фіброз легень, що супроводжуються задишкою та кашлем. З боку системи травлення: нудота, блювання, анорексія, діарея та стоматит; рідко – шлунково-кишкові кровотечі на фоні тромбоцитопенії, збільшення активності ферментів печінки та підшлункової залози. З боку серцево-судинної системи: рідко – розвиток серцевої недостатності та аритмії. З боку сечостатевої системи: рідко – геморагічний цистит. З боку шкіри та шкірних придатків: шкірний висип; рідко – розвиток синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла). Аутоімунні реакції: незалежно від наявності або відсутності аутоімунних процесів в анамнезі, а також результатів проби Кумбса, було описано виникнення загрозливих життю, а іноді і смертельних аутоімунних реакцій (аутоімунна гемолітична анемія, аутоімуна тромбоцитопенія, тромбочата або після лікування флударабіном. Інші: лихоманка, озноб, інфекції, нездужання, слабкість та підвищена стомлюваність, периферичні набряки відносяться до типових явищ.Взаємодія з лікарськими засобамиВикористання флударабіну в комбінації з пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування рефрактерного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) часто призводило до летального результату через високу легеневу токсичність. Тому застосування флударабіну у комбінації з пентостатином не рекомендується. Терапевтична ефективність флударабіну може бути зменшена дипіридамолом або іншими інгібіторами захоплення аденозину. Розчин Віро-флударабіну для внутрішньовенного застосування не можна змішувати з іншими препаратами.Спосіб застосування та дозивнутрішньовенно струминно або краплинно протягом 30 хвилин. Рекомендована доза – 25 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 5 днів кожні 28 днів. Перед введенням вміст флакона розчиняють у 2 мл води для ін'єкцій. Для внутрішньовенного струминного введення необхідну дозу (розраховану виходячи з поверхні тіла хворого) розводять у 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду для внутрішньовенного струминного введення та у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду для інфузійного введення. Тривалість лікування залежить від ефекту та переносимості препарату. Хворим на ХЛЛ Віро-флударабін призначається до досягнення максимальної відповіді (повної або часткової ремісії, зазвичай – 6 циклів), після чого лікування має бути припинено. У хворих на НХЛ НЗ лікування Віро-флударабіном рекомендується проводити до досягнення максимальної відповіді (повної або часткової ремісії). Після досягнення найбільшого ефекту слід обговорити необхідність проведення двох циклів консолідації (зазвичай 8 циклів). Діти Ефективність та безпека Віро-флударабіну у дітей не вивчені. Зниження функції нирок При кліренсі креатиніну від 30 до 70 мл/хв. При кліренсі креатинінуПередозуванняВисокі дози флударабіну викликають незворотні зміни в центральній нервовій системі, що включають сліпоту, комусь і смерть. Застосування високих доз пов'язане з розвитком вираженої тромбоцитопенії та нейтропенії внаслідок придушення функції кісткового мозку. Специфічні антидоти при передозуванні флударабіном невідомі. Лікування полягає у припиненні введення препарату та проведенні підтримуючої терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування Віро-флударабін слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід використання цитотоксичних засобів. Пацієнти, які отримують лікування Віро-флударабіном, повинні ретельно спостерігатися на предмет своєчасного виявлення симптомів гематологічної та негематологічної (насамперед неврологічної) токсичності. Рекомендується періодична оцінка показників периферичної крові для виявлення анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії, а також ретельний контроль концентрації креатиніну у сироватці крові та визначення кліренсу креатиніну. У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримували флударабін до, після або одночасно з алкілувальними цитотоксичними засобами або радіотерапією, спостерігався мієлодиспластичний синдром (МДС). При монотерапії флударабін МДС не спостерігався. Реакція "трансплантат проти господаря" (реакція трансфузованих імунокомпетентних лімфоцитів проти господаря), що виникає в результаті гемотрансфузій, спостерігалася після переливання неопроміненої крові хворим, які отримували лікування флударабіном. Повідомлялося про високу частоту смертельних наслідків як наслідок цієї хвороби. У зв'язку з цим пацієнтам, які потребують гемотрансфузії і які отримують або отримували лікування Веро-флударабіном, слід переливати лише опромінену кров. Повідомлялося про поодинокі випадки посилення росту наявного раку шкіри під час або після лікування флударабіном. Оскільки флударабін може викликати лізис пухлини вже на першому тижні терапії, повинна бути обережна при лікуванні хворих з ризиком розвитку цього синдрому (особливо при великій пухлинній масі). Хворі, які отримують лікування Віро-Флударабін, повинні ретельно спостерігатися на предмет появи ознак гемолітичної анемії (зниження рівня гемоглобіну та позитивна проба Кумбса). У разі розвитку гемолізу рекомендується припинення терапії Веро-флударабіном. Найбільш поширеними лікувальними заходами при гемолітичній анемії є трансфузії опроміненої крові та терапія глюкокортикостероїдами. Фертильні жінки та чоловіки повинні використовувати протизаплідні засоби під час та не менше 6 місяців після закінчення терапії. Під час та після лікування Віро-Флударабін слід уникати вакцинації живими вакцинами. Вагітним жінкам працювати з Віро-Флударабін заборонено. Слід дотримуватись правил використання та знищення цитостатичних засобів. Рекомендується використовувати латексні рукавички та захисні окуляри. Слід уникати вдихання препарату. У разі потрапляння розчину на шкіру або слизові оболонки ці ділянки слід ретельно промити водою з милом. У разі попадання в очі слід ретельно промити очі великою кількістю води. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препаратів, такі як підвищена втома, слабкість, порушення чіткості зору можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаСупозиторії – 1 супп.: Активна речовина: дііндолілметан 100 мг. Допоміжні речовини: жир твердий (Вітепсол Н-15) - 1.9795 г, кросповідон (колідон CL) 0.0200 г, барвник кармін червоний Е120 0.0005 г. 5 штук. - упаковки осередкові контурні (5) - пачки картонні.Опис лікарської формиСупозиторії вагінальні; від світло-рожевого до жовтувато-рожевого кольору, торпедоподібної форми.Фармакотерапевтична групаПрепарат Цервікон®-ДІМ як діюча речовина містить дііндолілметан, який є засобом, що стимулює апоптоз інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ) та трансформованих клітин, а також стимулятором експресії рецепторів до γ-інтерферону. Тим самим, в основі терапевтичного ефекту дііндолілметану лежить його здатність прискорювати елімінацію інфікованих вірусом папіломи людини та трансформованих клітин та посилювати неспецифічну імунну відповідь на інфекцію. Крім того, дііндолілметан нормалізує метаболізм естрадіолу у ВПЛ-інфікованих клітинах, перешкоджаючи утворенню канцерогенного метаболіту естрогену (16α-гідроксіестрону), що стимулює експресію онкогенів ВПЛ. Пригнічуючи експресію онкогену Е7 вірусу папіломи людини,дііндолілметан блокує гормонозалежну патологічну проліферацію ВПЛ-інфікованих клітин.ФармакокінетикаПри інтравагінальному застосуванні дііндолілметан має високу місцеву біодоступність і при цьому практично не потрапляє в системний кровотік.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб.Показання до застосуванняЛікування дисплазії (цервікальної інтраепітеліальної неоплазії) шийки матки (незалежно від результатів виявлення папіломавірусної інфекції методом ПЛР).Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість будь-якого компонента препарату. ; Період вагітності та грудного вигодовування. ; Дитячий вік віком до 18 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяПрепарат добре переноситься пацієнтами. У деяких випадках можуть виникати перелічені нижче, зазвичай оборотні, небажані явища. Небажані явища, представлені нижче, перераховані в залежності від анатомо-фізіологічної класифікації та частоти народження. Частота виникнення побічних ефектів класифікується ВООЗ та має градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/ 10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), не встановлено.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не вивчалося. У зв'язку з відсутністю системної фармакокінетики не очікується будь-якої взаємодії з лікарськими засобами системного застосування. Препарат не слід застосовувати одночасно з місцевими препаратами для інтравагінального застосування, що належать до групи антисептиків-окислювачів (перманганат калію, йод, перекис водню).Спосіб застосування та дозиІнтравагінально по 100 мг 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування – 3-6 місяців. Тривалість лікування визначається динамікою клініко-лабораторних показників. ; Рекомендації щодо способу введення препарату: ; Препарат вводиться у піхву 2 рази на добу (вранці та ввечері) по 1 супозиторію. Перед введенням необхідно ретельно вимити руки. Супозиторій глибоко вводять у піхву в положенні лежачи. Після введення рекомендується користування гігієнічною прокладкою.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні вагінальних інфекцій препарат не слід застосовувати під час менструації, лікування доцільно розпочинати після менструації. У період лікування рекомендується утримуватись від статевих контактів. Під час лікування рекомендується скористатися засобами контрацепції.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. діюча речовина: третиноїн – 10 мг; допоміжні речовини: соєвих бобів масло, віск бджолиний жовтий, соєвих бобів масло гідроване, соєвих бобів масло частково гідроване; оболонка капсули: [гліцерол 85%, желатин, Каріон 83 (крохмаль кукурудзяний гідролізований, манітол, сорбітол), титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)]. По 100 капсул у флакон бурштинового скла з кришкою з ПЕВП, що загвинчується, що забезпечує контроль першого розтину. Кожен флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиМ'які желатинові капсули овальної форми, довжиною 88-112 мм, діаметром 58-82 мм; одна половина капсули оранжево-жовтого кольору, непрозора; інша половина -червоно-коричневого кольору, непрозора. Вміст капсул - суспензія від жовтого до зеленувато-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаТретиноїн є ендогенним метаболітом вітаміну А і зазвичай присутній у плазмі. Після перорального прийому третиноїн добре всмоктується, і максимальні концентрації у плазмі досягаються через 3 години. Всмоктування третиноїну характеризується значною варіабельністю в тих самих і в різних пацієнтів. Зв'язок з білками плазми третиноїну високий. Після досягнення піку плазмова концентрація знижується, середній період напіввиведення дорівнює 0,7 години. Після одноразового прийому 40 мг препарату концентрація у плазмі повертається до ендогенного рівня через 7-12 годин. При багаторазовому прийомі кумуляції третиноїну немає, в тканинах препарат не затримується. Основним шляхом елімінації (60%) є виведення через нирки у вигляді метаболітів, що утворюються при окисненні та глюкуронізації. Третиноїн ізомеризується в 13-цис-ретиноевую кислоту і окислюється до 4-оксо-метаболітів. Метаболіти мають більш тривалий період напіввиведення, ніж третиноїн, і можлива їхня акумуляція в невеликих кількостях. При тривалому прийомі концентрація препарату в плазмі може значно знизитись, можливо, внаслідок індукції ферментної системи цитохрому.Р450, що збільшує кліренс та зменшує біодоступність препарату після перорального прийому. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетика третиноїну у пацієнтів із порушенням функції нирок чи печінки не досліджувалась.ФармакодинамікаТретиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота) є природним метаболітом ретинолу і належить до класу ретиноїдів, який включає природні та синтетичні аналоги. Третиноїн індукує диференціацію та інгібує проліферацію трансформованих клітин гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі може полягати у зміні зв'язування трансретиноєвої кислоти з ядерними рецепторами ретиноєвої кислоти, причому α-рецептор ретиноєвої кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.Показання до застосуванняІндукція ремісії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ОПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд може призначатися раніше не лікованим пацієнтам, пацієнтам з рецидивами або рефрактерним до стандартної хіміотерапії (даунорубіцину та цитарабіну або їх аналогам).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до третиноїну або до будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Одночасний прийом вітаміну А. Пацієнти з алергічною реакцією на арахіс чи сою. З обережністю: одночасний прийом тетрациклінів, антифібринолітичних препаратів і таблетованих контрацептивів, що містять гестаген (міні-пілі). Непереносимість фруктози.Побічна діяПри лікуванні рекомендованими дозами Весаноїда найчастішими побічними діями були симптоми гіпервітамінозу А, які також виникають при терапії іншими ретиноїдами. З боку шкіри та її придатків: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон'юнктиви та інших слизових оболонок з ознаками запалення або без; рідко: утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світу, вузлувата еритема. З боку центральної нервової системи: головний біль, внутрішньочерепна гіпертензія (переважно у дітей), лихоманка, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривога, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість. З боку органів чуття: порушення зору та слуху. З боку кістково-м'язової системи: біль у кістках, біль у грудній клітці; рідко: міозит. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запор, зниження апетиту, панкреатит. З боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації тригліцеридів, холестерину, креатиніну у сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (AJIT, ACT); окремі випадки гіперкальціємії. З боку органів дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм. З боку серцево-судинної системи: порушення ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу (венозного та артеріального). З боку системи кровотворення: рідкісні випадки тромбоцитозу, вираженої базофілії з клінічно проявляється гіпергістамінемією або без неї, головним чином, у пацієнтів з рідкісним варіантом ОПМЛ з базофільною диференціацією. З боку організму загалом: рідкісні випадки шкірного васкуліту. Синдром ретиноєвої кислоти" при ОПМЛ. У багатьох хворих ОПМЛ (до 25%) на фоні лікування третиноїном виникає синдром ретиноєвої кислоти (СРК). СРК характеризується лихоманкою, задишкою, гострим респіраторним дистресс-синдромом, виникненням легеневих випоту, набряків, збільшення маси тіла, печінкової, ниркової та поліорганної недостатності.GPK нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом і може призвести до летального результату. Рішення про переривання або продовження терапії має ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ступеня тяжкості побічних ефектів. Інформація щодо застосування третиноїну у дітей обмежена. Є повідомлення про почастішання токсичних явищ дітей, які отримують третиноїн, зокрема внутрішньочерепної гіпертензії.Взаємодія з лікарськими засобамиОскільки Весаноїд метаболізується печінковою системою цитохрому Р450, існує можливість зміни фармакокінетики при одночасному прийомі препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи. До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи цитохрому Р450, відносяться рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал та пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем та циклоспорин. Даних, які свідчили б про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з третиноїном, немає. Відомості про можливі фармакокінетичні взаємодії між третиноїном та даунорубіцином та цитарабшюм відсутні. Антифібринолітичні засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: у пацієнтів, які одночасно отримують третиноїн та антифібринолітичні препарати, описані рідкісні випадки тромботичних ускладнень з летальним кінцем. При призначенні третиноїну разом з цими препаратами необхідно бути обережними. Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть збільшувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно з третиноїном. Вітамін А: як і інші ретиноїди, Весаноїд протипоказаний у поєднанні з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А. Таблетовані гестагенсодержащіе контрацептиви (міні-пілі): при одночасному прийомі Весаноїда та міні-пили надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.Спосіб застосування та дозиДобова доза становить 45 мг/кв.м поверхні тіла внутрішньо у два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсул. Для дітей рекомендується та сама доза, якщо не виникають тяжкі токсичні явища. Дозу необхідно зменшити, якщо у дитини з'являються виражені головні болі. Лікування слід продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього слід негайно перейти на стандартну схему консолідуючою хіміотерапії, наприклад, три курси даунорубідину та цитарабіну з інтервалом 5-6 тижнів. Якщо ремісія настала при монотерапії Весаноїдом, змінювати його дозу при призначенні хіміотерапії не потрібно. Дозування в особливих випадках У зв'язку з відсутністю фармакокінетичних даних Весаноїду у хворих з нирковою та/або печінковою недостатністю дозу препарату для даної категорії хворих необхідно зменшити до 25 мг/кв.м.ПередозуванняПри передозуванні виявляються оборотні симптоми, характерні для гіпервітамінозу А (головний біль, нудота, блювання, ознаки ураження шкіри та слизових оболонок). Доза, рекомендована для хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, становить 1/4 від дози, що максимально переноситься пацієнтами з солідними пухлинами, і є меншою, ніж максимально переносима доза для дітей. Специфічного лікування передозування немає, проте важливо, щоб пацієнт був поміщений до гематологічного відділення.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВесаноїд повинен призначатися лише пацієнтам із гострим промієлоцитарним лейкозом під ретельним наглядом гематолога або онколога. Профілактика синдрому ретиноєвої кислоти (СРК) у пацієнтів з гіперлейкоцитозом, що виникає на тлі монотерапії Весаноїдом, полягає у підключенні хіміотерапії антрациклінами в адекватних дозах під контролем показника лейкоцитів за наступною схемою: одночасне призначення хіміотерапії та терапії Весаноїдом при кількості лейкоцитів, що перевищує 5000 в 1 мкл на момент початку лікування; підключення хіміотерапії в адекватних дозах до лікування Весаноїдом у пацієнтів з числом лейкоцитів менше 5000 в 1 мкл на момент призначення Весаноїду та при зростанні кількості лейкоцитів на фоні його прийому до: ≥ 6000 в 1 мкл – на 1-6 дні терапії; ≥10 000 за 1 мкл - на 7-10 дні терапії; ≥ 15 000 за 1 мкл - на 11-28 дні терапії. При виникненні ранніх ознак СРК необхідно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 годин протягом максимум 3 днів або до купірування СРК). При помірному та тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове переривання терапії Весаноїдом. Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно дотримуватися обережності при лікуванні хворих на комбінацію Весаноїду та антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін. Системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Весаноїд не слід призначати у комбінації з препаратами, що підвищують внутрішньочерепний тиск, наприклад, з тетрациклінами. У ході терапії Весаноїдом пацієнтам з гострим промієлоцитарним лейкозом повинна проводитися симптоматична терапія, наприклад, профілактика кровотечі та інфекцій. Слід часто контролювати формулу крові, показники згортання, функцію печінки та концентрації тригліцеридів та холестерину. При одночасному прийомі Весаноїда і таблетованих контрацептивів, що містять гестаген (міні-пілі), останні не є надійним методом контрацепції. Весаноїд має виражену тератогенну дію. Під час терапії Весаноїдом і, як мінімум, протягом 3-х місяців після цього необхідно використовувати надійні бар'єрні методи контрацепції. Жінкам дітородного віку під час лікування слід проводити тести на вагітність не рідше ніж 1 раз на місяць. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії Весаноїда, наприклад, такі як запаморочення або сильний головний біль, можуть негативно впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкарозчин. Активна речовина: вінбластину сульфат 5 мг. 1 флакон 5мг.Опис лікарської формиРозчин від білого до білого із жовтуватим відтінком кольору.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення швидко розподіляється у тканинах. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язування із білками становить 80%. Метаболізується у печінці. Виводиться з організму в три фази з періодами напіввиведення тривалістю (середні значення) відповідно 5 хвилин, 2 години та 30 годин, переважно з жовчю. Невелика кількість вінбластину у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів визначається у сечі.ФармакодинамікаВінбластин є алкалоїдом, виділеним із рослини роду Vinca (барвінок). Блокує мітотичний поділ клітин у метафазі клітинного циклу. Дія надає, зв'язуючись з мікротрубочками, у вигляді гальмування утворення мітотичних веретен. У пухлинних клітинах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК за допомогою гальмування ДНК-залежної РНК-полімерази.Інструкціявнутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин. Інтратекальне застосування заборонено!Показання до застосуванняЛімфогранулематоз; неходжкінські лімфоми; хоріокарцинома (резистентна для застосування інших хіміотерапевтичних препаратів); нейробластома; герміногенні пухлини яєчка та яєчників; пухлини голови та шиї; рак молочної залози; рак легені; рак нирки; рак сечового міхура; хвороба Леттерера-Сіве (гістіоцитоз X); саркома Капоші; грибоподібний мікоз (генералізовані стадії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вінбластину; виражене пригнічення функції кісткового мозку.Вагітність та лактаціяПротипоказання вагітність та період годування груддю.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: найчастіше лейкопенія, гранулоцитопенія (найнижчий рівень відзначається через 5-10 днів після останнього введення, повне відновлення зазвичай відбувається протягом наступних 7-14 днів); рідше за тромбоцитопенію, анемію. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, запор, діарея, біль у животі, паралітична непрохідність кишечника, стоматит, фарингіт, геморагічний ентероколіт або кровотеча при наявній виразці. З боку нервової системи: парестезії, зниження або випадання глибоких сухожильних рефлексів, периферичні неврити, депресія, головний біль, судоми, запаморочення, диплопія, слабкість, біль у ділянці щелеп. Алергічні реакції: кропив'янка, бронхоспазм. Місцеві реакції: біль чи почервоніння у місці ін'єкції; при попаданні препарату під шкіру - запалення підшкірно-жирової клітковини, флебіт і, можливо, некроз. Інші: алопеція, гіперурикемія, сечокисла нефропатія, міалгія, біль у кістках, підвищення артеріального тиску, посилення симптоматики при хворобі Рейно, азооспермія, аменорея. При призначенні доз вище рекомендованих відмічено синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.Взаємодія з лікарськими засобамиЗаборонено вводити спільно: З нейротоксичними препаратами (ізоніазидом, L-аспарагіназою). З обережністю може бути застосований: З мітоміцином С (можуть виникати гостра задишка, бронхоспазм); з фенітоїном (знижується рівень фенітоїну в крові, що може призвести до зниження його протисудомної активності); при сумісному застосуванні вінбластин може посилити токсичність протиподагричних засобів; при застосуванні вінбластину в комбінації з блеоміцином та цисплатином відмічені випадки інфаркту міокарда, порушення мозкового кровообігу; при застосуванні у комбінації з препаратами, що містять платину, збільшується ризик ураження VIII пари ЧМН.Спосіб застосування та дозиДозу необхідно підбирати з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта та застосовуваної схеми хіміотерапії, керуючись даними спеціальної літератури. Звичайна доза становить: Для дорослих: 5-7,5 мг/м поверхні тіла: Діти: від 4 до 5 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводиться 1 раз на тиждень або 2 тижні. Також можуть використовуватися режими поступового збільшення щотижневих доз: Для дорослих: перша доза - 3,7 мг/м2, кожна наступна щотижнева доза, при кількості лейкоцитів не менше 4000/мм3 крові, збільшується на 1,8-1,9 мг/м2 поверхні тіла до досягнення максимальної разової дози 18 5 мг/м2. Для дітей: щотижневе підвищення доз на 1,25 мг/м2 проводять за тим самим принципом, що й у дорослих, починаючи з початкової дози 2,5 мг/м2 поверхні тіла до максимальної дози 12,5 мг/м2. Дози підвищуються до тих пір, поки кількість лейкоцитів не знизиться до 3000/мм3, або не зменшиться розмір пухлини, або не буде досягнуто максимальної разової дози, після чого переходять до підтримуючих доз, які менші від кінцевого значення початкової дози для дорослих на 1,8-1. ,9 мг/м2 та для дітей на 1,25 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться 1 раз на 7-14 днів. При рівні білірубіну в сироватці вище 51,3 мкмоль/л рекомендується зниження дози на 50%. Застосовують свіжоприготовлений розчин, для чого вміст флакона безпосередньо перед введенням розчиняють у 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду (інші розчини застосовувати не рекомендується).ПередозуванняПри випадковому передозуванні слід очікувати збільшення побічних ефектів. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне. Рекомендуються наступні заходи: обмеження споживання рідини та призначення діуретиків при розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону; призначення протисудомних засобів; контроль за функцією серцево-судинної системи; ретельний контроль картини крові, за необхідності – переливання крові; застосування клізм та проносних препаратів (профілактика непрохідності кишечника). Гемодіаліз неефективний при передозуванні Вінбластину.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри попередньої або одночасної мієлосупресивної хіміотерапії та променевої терапії, а також у літньому віці, при лейкопенії, тромбоцитопенії та ураженні печінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему