Санофи Хиты продаж

Склад, форма випуску та упаковкаСуспензія – 1 доза (0.5 мл): Активні речовини: правцевий анатоксин, адсорбований 5 Lf (більше 20 МО); дифтерійний анатоксин, адсорбований 2 Lf (більше 2 МО); безклітинна кашлюкова вакцина, що містить; кашлюковий анатоксин, адсорбований 2.5 мкг; філаментозний гемаглютинін, адсорбований 5 мкг; аглютиногени фімбрій типів 2 та 3, адсорбовані 5 мкг; пертактин адсорбований 3 мкг; Допоміжні речовини*: алюмінію фосфат (у перерахунку на алюміній) – 1.5 мг (0.33 мг), 2-феноксиетанол – 0.6% (о/о) (3.33 мг), вода д/і – до 0.5 мл. * залишкові продукти виробничого процесу, присутні в 1 дозі вакцини (0.5 мл) у слідових кількостях (вказано їхню розрахункову кількість): формальдегід (не більше 0.5 мкг) та глутаральдегід (менше 50 нг). 1 доза (0.5 мл) – флакони безбарвного скла (тип I) місткістю 2 мл (1, 5) – пачки картонні.Опис лікарської формиСуспензія для внутрішньом'язового введення білувата, каламутна, гомогенна.Фармакотерапевтична групаВакцина для профілактики дифтерії, правця, кашлюку.ФармакокінетикаДосліджень фармакокінетики препарату не проводилось.ФармакодинамікаЕфективність Стовпняк: захист від правця досягається шляхом вироблення антитіл, що нейтралізують, до правцевого токсину. При цьому мінімальна захисна концентрація протиправцевих антитоксичних антитіл у сироватці, що визначається за допомогою методу нейтралізації, повинна становити принаймні 0.01 МО/мл. У клінічних дослідженнях вакцини Адасель захисна концентрація протиправцевих антитоксичних антитіл, що вимірюється за допомогою методу ELISA, була визначена як 0.1 МО/мл, а збільшення концентрації антитоксичних антитіл до 1.0 МО/мл асоціюється з тривалим захистом. Імунна відповідь на правцевий токсин після введення препарату Адасель досягає рівня, раніше визначеного як захисний (≥0.1 МО/мл), що підтверджує імунологічну ефективність правцевого анатоксину, використаного у вакцині Адасель. Дифтерія: захист від дифтерії забезпечують нейтралізуючий дифтерійний токсин антитіла. Мінімальна концентрація протидифтерійних антитоксичних антитіл у сироватці, що захищає від захворювання, становить 0,01 МО/мл. Концентрація протидифтерійних антитіл, що дорівнює або перевищує 0.1 МО/мл, розглядається як захисна, а рівень антитіл рівний або перевищує 1.0 МО/мл, асоціюється з тривалим захистом. Імунна відповідь до дифтерійного токсину після введення препарату Адасель досягає рівня, раніше визначеного як захисна (≥0.1 МО/мл), що підтверджує імунологічну ефективність дифтерійного анатоксину, використаного у вакцині Адасель. Коклюш: ефективність коклюшних антигенів, що входять до складу вакцини Адасель, була підтверджена на підставі порівняння концентрації антитіл до цих антигенів, досягнутих у одноразово щеплених вакциною Адасель, з концентрацією антитіл до тих же антигенів, досягнутих у дітей віком до 1 року, які отримали три вакциною для дітей до 12 міс, що містить правцевий анатоксин, дифтерійний анатоксин та аналогічний безклітинний кашлюковий компонент (АбКДС) у рамках дослідження епідеміологічної ефективності даної вакцини, проведеного у Швеції у 1992-1995 рр. (Sweden I). Епідеміологічна ефективність АбКДС становила 84.9% проти підтвердженого кашлюку (захворювання з нападами судомного кашлю тривалістю не менше 21 дня з виділенням збудника Bordetella pertussis або встановленим епідеміологічним зв'язком з лабораторно-підтвердженим випадком захворювання), а щодо кашлюку легкої течії (не менше 1 дня з нападом кашлю Bordetella pertussis) Епідеміологічна ефективність вакцини склала 77.9%. Безклітинні коклюшні компоненти, що входять до складу вакцин Адасель та АбКДС, відрізняються лише за кількістю КА (2.5 мкг у вакцині Адасель, порівняно з 10 мкг у вакцині АбКДС). У клінічних дослідженнях гуморальної відповіді на антигени кашлюку у дітей, підлітків та дорослих, показано, що ревакцинація однією дозою вакцини Адасель призводить до вираженої освіти антитіл до всіх антигенів кашлюку, що входять до вакцини, з формуванням поствакцинального рівня антитіл у 2-5 разів вище, ніж захисний рівень, що спостерігалося у дослідженні Sweden I. Ефективність вакцин для профілактики дифтерії (із зменшеним вмістом антигену), правця та кашлюку (безклітинних) [АдСбк], в т.ч. Вакцина Адасель, для профілактики кашлюку, була підтверджена в ході багатьох досліджень. У підлітків, імунізованих проти кашлюку в дитячому та ранньому дитячому віці цілоклітинною вакциною, ефективність АдСБК вакцин під час спалахів кашлюку становила від 66% до 75%. Аналогічно, у підлітків, які отримали первинний курс імунізації безклітинної вакциною коклюшною, ефективність АдСбк вакцин під час спалахів кашлюку становила 73-75% протягом першого року після вакцинації. Імуногенність у дітей, підлітків та дорослих Порівняльні дослідження були проведені у дітей (4-6 років), підлітків (11-17 років) та дорослих (18-64 роки). У цих дослідженнях концентрацію антитіл визначали через 1 місяць (28-35 днів) після імунізації вакциною Адасель. У клінічних дослідженнях у 100% дітей, підлітків та дорослих було досягнуто захисної концентрації антитіл проти правцевого анатоксину ≥0.1 ОД/мл через 1 місяць після введення вакцини Адасель. Захисна концентрація антитіл (≥0.1 ОД/мл) проти дифтерійного анатоксину була досягнута через 1 місяць після введення вакцини Адасель у 100% дітей, у 99.8% підлітків та у 94.1% дорослих. Оцінка рівня імунної відповіді до кашлюкових антигенів, проведена у всіх клінічних дослідженнях у дітей, підлітків і дорослих, показала, що ревакцинація призводить до вираженого підвищення рівня антитоксичних антитіл проти кашлюкового токсину, який був у 2-5 разів вище захисного рівня, що спостерігався в дослідженні Sweden I (рівень антитоксичних антитіл проти коклюшного токсину >86.6 ОД/мл, рівень антитіл проти ФГА >40.0 ОД/мл, рівень антитіл до ПРН >108 ОД/мл та рівень антитіл до ФІМ >341 ОД/мл у дослідженні Sweden I). Тривалість захисної дії Тривале (протягом 10 років) спостереження персистенції рівня антитіл до антигенів вакцини у підлітків і дорослих, які були щеплені в ранньому дитячому віці проти дифтерії, правця і кашлюку (вакциною, що містить цільноклітинний кашлюковий компонент) і одноразово ревакцинованих препаратом. для правцевого (≥0.01 МО/мл) та дифтерійного (≥0.01 МЕ/мл) анатоксинів через 10 років після вакцинації (у 99.2% та у 92.6% відповідно). Концентрація кашлюкових антитіл залишалася в 2-9 разів вище вихідного рівня протягом 5 років. Через 10 років після вакцинації концентрація кашлюкових антитіл знижувалася до вихідного (до вакцинації) рівня.Дослідження тривалості поствакцинального імунітету та дані вивчення повторних введень вакцини Адасель підтверджують можливість її застосування з інтервалом у 10 років замість вакцин, що містять лише правцевий та дифтерійний анатоксини. Доклінічна токсикологія Вивчення канцерогенного або мутагенного потенціалу вакцини Адасель, а також її впливу на здатність до народження дітей не проводилося.ІнструкціяРевакцинація проводиться одноразово у дозі 0,5 мл. Вакцину слід вводити внутрішньом'язово в дельтовидний м'яз плеча. Вакцину Адасель не можна вводити в сідничний м'яз. Забороняється внутрішньосудинне введення вакцини Адасель. Не слід вводити вакцину внутрішньовенно або підшкірно. При необхідності, відповідно до національних рекомендацій, вакцина Адасель може застосовуватися замість вакцини проти дифтерії та правця для ревакцинації проти дифтерії, правця та кашлюку у дітей старшого віку та дорослих. Запобіжні заходи при застосуванні Процедурний кабінет, у якому проводиться імунізація, має бути оснащений необхідними засобами протишокової терапії (розчином епінефрину гідрохлориду для ін'єкцій 1:1000, кортикостероїдами та іншими відповідними препаратами). Пацієнти повинні бути під наглядом медичного працівника протягом не менше 30 хв після вакцинації. Підготовка до ін'єкції та її проведення Перед введенням слід оцінити вміст флакона на предмет присутності сторонніх включень та/або знебарвлення. Якщо спостерігаються будь-які відхилення, препарат не можна вводити. Струсити флакон до отримання однорідної, каламутої суспензії. Перед забором дози вакцини необхідно продезінфікувати корок антисептиком. Не слід видаляти з флакона пробку та металеву кришку, що утримує пробку. Необхідно дотримуватись правил асептики. Ввести повну дозу прищеплення (0.5 мл препарату) в/м. Переважним місцем введення препарату є дельтовидний м'яз.Показання до застосуванняРевакцинація проти правця, дифтерії та кашлюку у осіб віком від 4 до 64 років.Протипоказання до застосуванняанафілактичні реакції в анамнезі на лікарські препарати, що містять дифтерійний, правцевий анатоксин та кашлюкову вакцину; енцефалопатія (наприклад, кома, порушення свідомості, повторні судоми) протягом 7 днів після введення вакцини, що містить кашлюковий компонент, якщо не встановлено іншу причину; прогресуючі неврологічні захворювання, неконтрольована епілепсія або прогресуюча енцефалопатія; гострі інфекційні та неінфекційні захворювання, загострення хронічних захворювань є тимчасовими протипоказаннями (у разі вакцинація проводиться після одужання чи період ремісії). При неважких ГРВІ, гострих кишкових захворюваннях та інших станах вакцинація проводиться відразу після нормалізації температури.Вагітність та лактаціяРепродуктивна токсичність вакцини Адасель, а також її вплив на розвиток ембріона та плода не вивчалися. Вакцинація при вагітності не рекомендується, за винятком випадків очевидного ризику зараження кашлюком. У зв'язку з тим, що вакцина є інактивованою, ризик для ембріона чи плода є малоймовірним. Лікарю слід ретельно оцінити співвідношення користі та ризику застосування вакцини під час вагітності індивідуально у кожному випадку, якщо є висока ймовірність зараження від хворого члена сім'ї або у разі спалаху інфекції у колективі. Вплив призначення вакцини Адасель під час лактації не вивчався. Оскільки вакцина є інактивованою, ризик несприятливого впливу на матір та немовля є малоймовірним. Тим не менш, вплив вакцини Адасель на грудних дітей матерів, що годують даною вакциною, не вивчалося. Лікарю слід ретельно оцінювати співвідношення користі та ризику застосування вакцини Адасель у матерів-годувальниць індивідуально в кожному випадку. Препарат застосовують за показаннями у дітей віком від 4 років.Побічна діяУ клінічних дослідженнях вакцини Адасель у осіб віком 4-64 років біль у місці ін'єкції був найчастішою місцевою реакцією, зумовленою ін'єкційним способом введення вакцини. Більшість місцевих реакцій, пов'язаних із введенням вакцини, відзначалася протягом 3 днів від моменту вакцинації, а їхня середня тривалість склала менше 3 днів. Через 3 дні після вакцинації препаратом Адасель еритема у місці ін'єкції розміром ≥35 мм була відзначена у 11.7% дітей, 5.9% підлітків та 4.8% дорослих; набряк у місці ін'єкції розміром ≥35 мм був відзначений у 10.1% дітей, 6.2% підлітків та 5.2% дорослих. Найбільш поширеними загальними реакціями були підвищена стомлюваність у дітей та головний біль у підлітків та дорослих. Підвищення температури тіла вище 38°С відзначалося менш ніж у 10% щеплених осіб. Перелічені порушення були короткочасними та слабкими або помірно інтенсивними. Через 3 дні після вакцинації препаратом Адасель підвищення температури тіла >39.5°С відмічено у 0.3% дітей, 0.1% підлітків та не відмічено у дорослих. Побічні реакції згруповані відповідно до класифікації органів та систем органів, зазначеному в медичному словнику для нормативно-правової діяльності MedDRA, у міру зниження частоти народження. Використовуються такі категорії частоти виникнення реакцій: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Реакції у місці ін'єкції: дуже часто – біль, набряк, почервоніння. Системні реакції: дуже часто - головний біль, нудота2, діарея, анорексія1, міалгія2,3, біль у м'язах або м'язова слабкість2,3, набряки в ділянці суглобів2,3, загальне нездужання, озноб2; часто - лихоманка, нудота1, блювота, висипи на шкірі, міалгія1, біль у м'язах або м'язова слабкість1, набряки в області суглобів1, озноб1,3, збільшення пахвових лімфатичних вузлів. Примітка: відзначалася у таких вікових групах: 1 – діти, 2 – підлітки, 3 – дорослі. Дані післяреєстраційного спостереження Інформація про наступні небажані явища була отримана у вигляді спонтанних повідомлень у період післяреєстраційного застосування вакцини Адасель. Оскільки дані небажані явища спрямовуються добровільно та отримані в популяції, розмір якої складно визначити, не завжди можливим оцінити їх частоту та причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням вакцини. Рішення про включення інформації про ці небажані явища в інструкцію із застосування ґрунтується на наступних факторах: тяжкості небажаного явища; частоті повідомлень; передбачуваної можливості наявності причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням вакцини Адасель. З боку імунної системи: реакція гіперчутливості (анафілактична) – ангіоневротичний набряк, набряк, висип, гіпотензія. З боку нервової системи: парестезія, гіпестезія, синдром Гійєна-Барре, неврит плечового нерва, параліч лицевого нерва, судоми, непритомність, мієліт. Серцево-судинна система: міокардит. З боку шкіри та підшкірної клітковини: свербіж, висипання. З боку кістково-м'язової системи: міозит, судоми м'язів. Загальні реакції та реакції у місці введення: поширені реакції в області ін'єкції (більше 50 мм), великий набряк кінцівки, що поширюється від місця ін'єкції за межі одного або двох суглобів; гематома у місці введення, асептичний абсцес.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне введення вакцин Вакцину Адасель можна вводити одночасно з тривалентною інактивованою протигрипозною вакциною та вакциною проти гепатиту В. Як при одночасному введенні вакцини Адасель та тривалентної інактивованої протигрипозної вакцини, так і при введенні цих вакцин з інтервалом 1 міс були отримані порівняні результати щодо безпеки та імуногенності у дорослих. У підлітків порівнювали безпеку та імуногенність вакцини Адасель та вакцини для профілактики гепатиту В, які призначали як одночасно, так і з інтервалом на 1 міс. У ході формування імунної відповіді не спостерігалося взаємного впливу на жодний з антигенів, незалежно від того, чи вводилися вакцина Адасель і вакцина для профілактики гепатиту В одночасно або в різний час. При одночасному введенні з іншими вакцинами, кожну вакцину слід вводити різними шприцами, різні ділянки тіла, переважно, в різні кінцівки. Взаємодії вакцини та лікарських засобів Імуносупресивні засоби при одночасному застосуванні з вакциною можуть впливати на формування імунної відповіді. Імунносупресивна терапія, включаючи променеву терапію, застосування антиметаболітів, алкілуючих препаратів, цитотоксичних препаратів та кортикостероїдів (у дозах вище терапевтичних), може знижувати імунну відповідь на вакцину. Вакцину Адасель заборонено змішувати в одному шприці із будь-якими препаратами, призначеними для парентерального введення.ПередозуванняНе застосовується.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЯк і будь-яка інша вакцина, Адасель може не забезпечити 100% захист у всіх щеплених осіб. Оскільки будь-яка внутрішньом'язова ін'єкція може призвести до виникнення гематоми в місці введення в осіб, які мають порушення згортання крові, наприклад, у пацієнтів з гемофілією або тромбоцитопенією, а також у осіб, які отримують антикоагулянтну терапію, внутрішньом'язової ін'єкції таким пацієнтам проводити не слід, крім випадків, коли користь від запровадження вакцини Адасель перевищує ризик. Якщо приймається рішення про внутрішньом'язове введення препарату зазначеним особам, вакцинацію слід проводити з обережністю, вживаючи заходів для запобігання утворенню гематоми після ін'єкції. Реакції гіперчутливості до будь-якого компонента вакцини можуть виникати після введення вакцини Адасель навіть у осіб, які не мають вказівок в анамнезі на реакції гіперчутливості до компонентів цієї вакцини. У пацієнтів, які мають знижений імунітет (внаслідок захворювання або внаслідок імуносупресивної терапії), імунна відповідь може не сформуватися. При можливості вакцинацію слід відкласти до закінчення імуносупресивної терапії. Однак вакцинацію пацієнтів з хронічними імунодефіцитними станами, зокрема, у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, слід проводити навіть у разі зниженої імунної відповіді. Вакцину Адасель не слід вводити особам з прогресуючими або нестабільними неврологічними розладами, неконтрольованою епілепсією або прогресуючою енцефалопатією доти, доки не буде визначено схему лікування, досягнуто стабілізації стану, і користь від введення препарату переконливо перевищуватиме ризик. Якщо синдром Гійєна-Барре розвивається протягом 6 тижнів, що послідували за введенням вакцини, що містить правцевий анатоксин, рішення про введення вакцини Адасель або іншої вакцини, що має у складі правцевий анатоксин, слід приймати, ґрунтуючись на ретельній оцінці співвідношення можливостей. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу вакцини на здатність до керування автомобілем та іншими механізмами не проводилися.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 2 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 3 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 3 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 4 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 4 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діючі речовини: глімепірид мікронізований – 2 мг, метформіну гідрохлорид – 500 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію, повідон-К30, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, макрогол-6000, титану діоксид (Е 171), карнаубський віск. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 2 мг +500 мг. По 10 таблеток у ПВХ/Алюмінієвий блістер. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням HD25 на одній стороні та ризиком на іншій стороні.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування комбінований (бігуанід+похідний сульфонілсечовини).ФармакокінетикаГлімепірид Всмоктування При багаторазовому прийомі глімепіриду в добовій дозі 4 мг максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається приблизно через 2,5 години і становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Сmах, а також між дозою та AUC (площею під кривою "концентрація - час"). При вживанні глімепіриду його абсолютна біодоступність є повною. Прийом їжі не істотно впливає на всмоктування, за винятком незначного уповільнення його швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерний дуже низький об'єм розподілу (близько 8,8 л), приблизно рівний об'єму розподілу альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми крові (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Метаболізм Метаболізується в печінці з утворенням двох неактивних метаболітів, один з них є гідроксипохідним, а інший - карбоксипохідним. Виведення Після одноразового прийому глімепіриду внутрішньо 58% прийнятої дози виводиться нирками (як метаболітів), а 35% прийнятої дози виводиться через кишечник. Період напіввиведення (Т1/2) при концентраціях глімепіриду в плазмі крові, що відповідають багаторазовому прийому, становить 5-8 годин. Після прийому високих доз Т1/2 дещо збільшується. У сечі та в калі виявляються два неактивні метаболіти. Після прийому внутрішньо глімепіриду термінальний Т1/2 цих метаболітів становить 3-5 годин і 5-6 годин відповідно. Глімепірид проникає у грудне молоко та через плацентарний бар'єр. Глімепірид погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Порівняння одноразового та багаторазового (2 рази на добу) прийому глімепіриду не виявило достовірних відмінностей у фармакокінетичних показниках, а їхня варіабельність у різних пацієнтів була незначною. Значного накопичення глімепіриду не було. Особливі групи пацієнтів У пацієнтів різної статі та різних вікових груп фармакокінетичні показники глімепіриду є однаковими. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким кліренсом креатиніну) спостерігалася тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у плазмі крові, що, ймовірно, обумовлено швидшим виведенням глімепіриду внаслідок нижчого зв'язування його з білками плазми крові. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду. Метформін Всмоктування Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із шлунково-кишкового тракту досить повно. Абсолютна біодоступність становить 50-60%. Стах, що становить у середньому 2 мкг/мл, досягається через 2,5 год. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і сповільнюється. Розподіл Метформін швидко розподіляється у тканині, практично не зв'язується з білками плазми крові. Метаболізм Піддається метаболізму дуже слабкою мірою. Виведення Виводиться нирками. Кліренс у здорових добровольців становить 440 мл/хв (вчетверо більше, ніж кліренс креатиніну), що свідчить про наявність активної канальцієвої секреції метформіну. Період напіввиведення становить приблизно 6,5 год. Особливі групи пацієнтів При нирковій недостатності виникає ризик кумуляції метформіну. Фармакокінетика комбінації фіксованих доз глімепіриду та метформіну (препарату Амарил® М) Значення Сmах і AUC при прийомі комбінованого препарату Амарил® М з фіксованими дозами (таблетка, що містить глімепірид 2 мг + метформін 500 мг) відповідають критеріям біоеквівалентності при порівнянні з цими ж показниками при прийомі тієї ж комбінації у вигляді окремих препаратів та табл. таблетка метформіну 500 мг). Також було показано дозопропорційне збільшення Сmах та AUC глімепіриду при збільшенні його дози з 1 мг до 2 мг у комбінованих препаратах з фіксованими дозами при постійній дозі метформіну (500 мг) у складі цих препаратів. Крім цього, не спостерігалося жодних значних відмінностей щодо безпеки, включаючи профіль небажаних ефектів, у пацієнтів, які приймали препарат Амарил® М 1 мг+500 мг та пацієнтів, які приймали препарат Амарил® М 2 мг+500 мг.ФармакодинамікаПрепарат Амарил® М є комбінованим гіпоглікемічним препаратом, до складу якого входять два гіпоглікемічні засоби: глімепірид та метформін. Глімепірид Глімепірид, одна з діючих речовин препарату Амарил® М, є гіпоглікемічним засобом для перорального застосування, похідним сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид стимулює секрецію та вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози (панкреатична дія), покращує чутливість периферичних тканин (м'язової та жирової) до дії ендогенного інсуліну (екстрапанкреатична дія). Вплив на секрецію інсуліну Похідні сульфонілсечовини підвищують секрецію інсуліну шляхом закриття АТФ-залежних калієвих каналів, розташованих у цитоплазматичній мембрані бета-клітин підшлункової залози. Закриваючи калієві канали, вони викликають деполяризацію бета-клітин, що сприяє відкриттю кальцієвих каналів та збільшенню надходження кальцію всередину клітин. Глімепірид з високою швидкістю, що заміщає, з'єднується і від'єднується від білка бета-клітин підшлункової залози (мол. маса 65 кД/SURX), який асоціюється з АТФ-залежними калієвими каналами, але відрізняється від місця зв'язування звичайних похідних сульфонілсечовини (білок з мол. / SUR1). Зазначений процес призводить до вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу, при цьому кількість секретованого інсуліну значно менша, ніж при дії похідних сульфонілсечовини II покоління (наприклад, глибенкламіду). Мінімальний стимулюючий вплив глімепіриду на секрецію інсуліну забезпечує менший ризик розвитку гіпоглікемії. Екстрапанкреатична активність Як і традиційні похідні сульфонілсечовини, але значно більшою мірою, глімепірид має виражені екстрапанкреатичні ефекти (зменшення інсулінорезистентності, антиатерогенну, антиагрегантну та антиоксидантну дію). Утилізація глюкози периферичними тканинами (м'язової та жирової) відбувається за допомогою спеціальних транспортних білків (GLUT1 та GLUT4), розташованих у клітинних мембранах. Транспорт глюкози до цих тканин при цукровому діабеті 2 типу є обмеженим за швидкістю етапом утилізації глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість та активність молекул, що транспортують глюкозу (GLUT1 та GLUT4), сприяючи збільшенню засвоєння глюкози периферичними тканинами. Глімепірид має більш слабкий інгібуючий вплив на АТФ-залежні калієві канали кардіоміоцитів. При прийомі глімепіриду зберігається здатність до метаболічної адаптації міокарда до ішемії. Глімепірид збільшує активність фосфоліпази С, внаслідок чого внутрішньоклітинна концентрація кальцію в м'язових та жирових клітинах знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що, у свою чергу, призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид інгібує гліколіз у печінці за рахунок збільшення внутрішньоклітинних концентрацій фруктозо-2,6-бісфосфату, який у свою чергу пригнічує глюконеогенез. Глімепірид вибірково інгібує циклооксигеназу та знижує перетворення арахідонової кислоти на тромбоксан А2, важливий ендогенний фактор агрегації тромбоцитів. Глімепірид сприяє зниженню концентрації ліпідів, значно зменшує перекисне окиснення ліпідів, із чим пов'язана його антиатерогенна дія. Глімепірид підвищує концетрацію ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глутатіонпероксидази та супероксиддисмутази, що сприяє зниженню виразності окисного стресу, який постійно присутній в організмі пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Метформін Метформін є гіпоглікемічним засобом із групи бігуанідів. Його гіпоглікемічна дія можлива лише за умови збереження секреції інсуліну (хоч і зниженої). Метформін не впливає на бета-клітини підшлункової залози і не збільшує секрецію інсуліну. Метформін у терапевтичних дозах не викликає гіпоглікемії у людини. Механізм дії метформіну поки що до кінця не з'ясований. Передбачається, що метформін може потенціювати ефект інсуліну або посилювати ефект інсуліну в зонах периферичних рецепторів. Метформін збільшує чутливість тканин до інсуліну за рахунок збільшення кількості рецепторів інсулінів на поверхні клітинних мембран. Крім цього, метформін гальмує глюконеогенез у печінці, зменшує утворення вільних жирних кислот та окислення жирів, знижує концентрацію в крові тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНГ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛНОНП). Метформін незначно знижує апетит та зменшує абсорбцію вуглеводів у кишечнику. Він покращує фібринолітичні властивості крові за рахунок пригнічення інгібітору тканинного активатора плазміногену.Показання до застосуванняЛікування цукрового діабету 2 типу (на додаток до дієти, фізичного навантаження та зниження маси тіла): за відсутності адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії глімепіридом або метформіном; при заміні комбінованої терапії монопрепаратами глімепіриду та метформіну на прийом комбінованого препарату Амаріл® М.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до глімепіриду, метформіну, похідних сульфонілсечовини, сульфаніламідних препаратів або бігуанідів, а також до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Цукровий діабет 1 типу. Діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома, кома. Лактоацидоз (у тому числі в анамнезі) Ниркова недостатність тяжкого ступеня (з кліренсом креатиніну [КК] Гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (при гострій та хронічній діареї, багаторазовому блюванні), тяжкі інфекційні захворювання, сепсис, шок. Застосування протягом 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень із введенням йодовмісної контрастної речовини. Клінічно виражені прояви гострих або хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (зокрема, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність з нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда). Тяжкі порушення функцій печінки (відсутність досвіду застосування), печінкова недостатність. Великі хірургічні операції чи травми, коли показано проведення інсулінотерапії. Виснаження, голодування. Дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу). Порушення всмоктування їжі та лікарських препаратів у шлунково-кишковому тракті (при кишковій непрохідності, парез кишечника, діареї, блювоті). Хронічний алкоголізм, гостра алкогольна інтоксикація. Дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактози моногідрат). Вагітність. Період грудного вигодовування. Вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: У пацієнтів старше 60 років, які виконують важку фізичну роботу, що пов'язано з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу. У пацієнтів віком від 65 років. При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами. У пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. При стертості чи відсутності симптомів-провісників гіпоглікемії. У пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.Вагітність та лактаціяВагітність Клінічних даних щодо застосування глімепіриду при вагітності немає. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність глімепіриду. Застосування препарату Амарил® М протипоказане при вагітності через можливий несприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток плода. У разі планування або настання вагітності прийом препарату слід припинити, пацієнтка має бути переведена на інсулінотерапію. Період грудного вигодовування Дані про проникнення в молоко лактуючих тварин комбінації глімепіриду та метформіну відсутні. Дослідження на тваринах при введенні монопрепаратів показали, що метформін і глімепірид проникають у молоко щурів. Немає даних про проникнення глімепіриду у грудне молоко людини, метформін проникає у невеликих кількостях. У зв'язку з неможливістю виключення ризику виникнення небажаних реакцій у дитини застосування препарату Амарил® М у період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяЧастота небажаних реакцій визначалася відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ): дуже часто (≥10%), часто (≥1%, Глімепірид + метформін Прийом комбінації цих двох препаратів, як у вигляді вільної комбінації монопрепаратів глімепіриду та метформіну, так і у вигляді комбінованого препарату з фіксованими дозами глімепіриду та метформіну, характеризується таким самим профілем безпеки, як і застосування кожного з цих препаратів окремо. Глімепірид На підставі клінічного досвіду застосування глімепіриду та відомих даних про інші похідні сульфонілсечовини, можливий розвиток перелічених нижче небажаних реакцій. Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпоглікемія Можливий розвиток гіпоглікемії, яка може бути тривалою. До симптомів гіпоглікемії, що розвивається, відносяться: головний біль, гостре почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми (слабкість, млявість), порушення сну, сонливість, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги та уповільнення швидкості психомоторних реакцій, депресія, сплутаність свідомості, порушення , афазія, порушення зору, тремор, парез, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, безпорадність, делірій, церебральні судоми, сумнівність та втрата свідомості аж до розвитку коми, поверхневе дихання та брадикардія. Крім цього, можливий розвиток симптомів адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, що розвивається, таких як підвищене потовиділення, холодні та вологі шкірні покриви, підвищена тривожність, тахікардія, підвищення артеріального тиску, відчуття серцебиття, стенокардія та порушення серцевого ритму. Клінічна картина нападу тяжкої гіпоглікемії може нагадувати гостре порушення мозкового кровообігу. Симптоми майже завжди вирішуються після усунення гіпоглікемії. Збільшення маси тіла При прийомі глімепіриду, як і інших похідних сульфонілсечовини, можливе збільшення маси тіла (частота невідома). Порушення з боку органу зору Можливе тимчасове погіршення зору, особливо на початку лікування через зміни концентрації глюкози в крові. Причиною погіршення зору є тимчасова зміна набухання кришталика, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталика. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Рідко: нудота, блювання, відчуття тяжкості або почуття переповнення в епігастральній ділянці, біль у животі та діарея. Частота невідома: дисгевзія (порушення смаку). Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів В окремих випадках: гепатит, підвищення активності "печінкових" ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть піддаватися зворотному розвитку після відміни препарату. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Рідко: тромбоцитопенія. В окремих випадках: лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. Частота невідома: при постреєстраційному застосуванні препарату описані випадки тяжкої тромбоцитопенії (з кількістю тромбоцитів менше 10000/мкл) та тромбоцитопенічної пурпури. Порушення з боку імунної системи Рідко: алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад, свербіж, кропив'янка або висипання). Ці реакції проявляються у легкій формі, однак, можуть переходити у важку форму з задишкою або зниженням артеріального тиску, що іноді прогресує до розвитку шоку. У разі розвитку кропив'янки слід негайно повідомити про це лікаря. Можлива перехресна алергія з іншими похідними сульфонілсечовини, сульфаніламідами або подібними до них речовинами. В окремих випадках: алергічний васкуліт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин В окремих випадках: фотосенсибілізація. Частота невідома: алопеція. Лабораторні та інструментальні дані В окремих випадках: гіпонатріємія. Метформін Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже рідко: лактоацидоз (0,03 випадки на 1000 пацієнто-років). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто при монотерапії метформіном відзначалися небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) – нудота, блювання діарея, біль у животі, підвищена газоутворення, метеоризм та втрата апетиту. Ці небажані реакції найчастіше розвиваються на початку лікування та спонтанно вирішуються при продовженні лікування. В окремих випадках показано тимчасове зниження дози. Для запобігання розвитку подібних реакцій рекомендується добову дозу препарату приймати у 2 прийоми. У зв'язку з тим, що розвиток небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту в початковому періоді лікування є дозозалежним, поступове збільшення дози препарату при її підборі або прийом препарату під час або після їди може також зменшити ці симптоми. Оскільки сильна діарея та (або) блювання можуть призвести до дегідратації та преренальної азотемії, при їх появі слід тимчасово припинити прийом препарату Амарил® М. Поява неспецифічних небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, зі стабілізованим станом на фоні прийому препарату Амарил® М може бути пов'язаний не тільки з терапією, але й з інтеркурентними захворюваннями або розвитком лактоацидозу. На початку лікування метформіном (часто - у 3% пацієнтів) можлива поява неприємного або "металевого" смаку в роті, який зазвичай спонтанно зникає. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко: еритема у пацієнтів з гіперчутливістю, свербіж, висипання. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Анемія, гемолітична анемія (частота невідома), лейкопенія або тромбоцитопенія. За наявності у пацієнта мегалобластної анемії слід зважати на можливість зниження абсорбції вітаміну В12, пов'язаного з прийомом метформіну (див. нижче). Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Відхилення від норми показників функціональних "печінкових" тестів або гепатит, які зазнавали зворотного розвитку при припиненні прийому метформіну. Лабораторні та інструментальні дані Частота невідома: зниження концентрації тиреотропного гормону у пацієнтів із гіпотиреозом; гіпомагніємія (при діареї). Зниження концентрації вітаміну В12 у крові: у Порушення з боку нервової системи Частота невідома: енцефалопатія; при постреєстраційному застосуванні метформіну у пацієнтів із дефіцитом вітаміну В12 спостерігалися випадки периферичної нейропатії. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Частота невідома: фотосенсибілізація. При розвитку вищезгаданих або інших небажаних реакцій пацієнту слід негайно повідомити про це свого лікаря. Так як деякі небажані реакції, у тому числі гіпоглікемія, лактоацидоз, гематологічні порушення, тяжкі алергічні та псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність можуть загрожувати життю пацієнта, у разі розвитку таких реакцій пацієнту слід негайно повідомити про це свого лікаря та припинити подальший прийом інструкції від лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія глімепіриду з іншими лікарськими засобами При одночасному застосуванні глімепіриду з іншими лікарськими засобами можливе небажане посилення або ослаблення його гіпоглікемічної дії. Виходячи з клінічного досвіду застосування глімепіриду та інших препаратів сульфонілсечовини, слід враховувати наведені нижче лікарські взаємодії. Лікарські засоби, що є індукторами та інгібіторами ізоферменту CYP2C9 Глімепірид метаболізується за допомогою цитохрому Р450 2С9 (ізоферменту CYP2C9). При його одночасному застосуванні з індукторами ізоферменту CYP2C9 (наприклад, рифампіцином) можливе зменшення гіпоглікемічного ефекту глімепіриду, тоді як при відміні індукторів ізоферменту CYP2C9 без корекції дози глімепіриду можливе збільшення ризику розвитку гіпоглікемії. Одночасне застосування інгібіторів ізоферменту CYP2C9 (наприклад, флуконазолу) збільшує ризик розвитку гіпоглікемії та небажаних реакцій глімепіриду, у той час як при відміні інгібіторів ізоферменту CYP2C9 без корекції дози глімепіриду можливе зменшення його гіпоглікем. Лікарські засоби, що підсилюють гіпоглікемічну дію глімепіриду: інсулін та його аналоги, пероральні гіпоглікемічні препарати, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, непрямі антикоагулянти, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори моно амінооксидази (МАО), міконазол, флуконазол, аміносаліцилова кислота, пентоксифілін (парентеральне введення високих доз), фенілбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, оксифенбутазон, оксифенбутазон, трофосфамід Підвищення ризику розвитку гіпоглікемії при одночасному застосуванні даних препаратів з глімепіридом та ризик погіршення глікемічного контролю при їх скасуванні без корекції дози глімепіриду. Лікарські засоби, що послаблюють гіпоглікемічну дію: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або інші симпатоміметики, глюкагон, проносні (тривале застосування), нікотинова кислота (високі дози, препарати гормонів щитовидної залози Ризик ослаблення гіпоглікемічної дії глімепіриду при сумісному застосуванні з цими препаратами та підвищення ризику розвитку гіпоглікемії у разі їх відміни без корекції дози глімепіриду. Блокатори Н2-гістамінових рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин, резерпін, гуанетидин Можливе посилення, так і зменшення гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Необхідний ретельний моніторинг концентрації глюкози у крові. Бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін Бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін можуть послаблювати або повністю усувати реакції адренергічної контррегуляції (реакції симпатичної нервової системи у відповідь на гіпоглікемію, спрямовані на підвищення концентрації глюкози в крові), що призводить до послаблення проявів гіпоглікемії (робить її розвиток більш непомітним) лікаря) і тому ускладнює її своєчасне виявлення та лікування. Етанол (алкоголь) Гостре та хронічне вживання алкогольних напоїв може непередбачено послаблювати або посилювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Непрямі антикоагулянти (похідні кумарину) Глімепірид може посилювати, так і зменшувати ефекти непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину). Секвестранти жовчних кислот Колесевелам зв'язується з глімепіридом і зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. Однак при застосуванні глімепіриду не менше ніж за 4 години до прийому колесевелама, цієї взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати не менше ніж за 4 години до прийому колесевелама. Взаємодія метформіну з іншими лікарськими засобами Протипоказані комбінації Йодмісткі контрастні речовини На тлі функціональної ниркової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом радіологічне дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може викликати розвиток лактоацидозу. Терапію препаратом Амарил® М необхідно відмінити залежно від функції нирок за 48 годин до або на час проведення рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів та не відновлювати раніше 48 годин після його закінчення, за умови, що під час обстеження функцію нирок було визнано нормальною. Нерекомендовані комбінації Етанол (алкоголь) При гострій алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактоацидозу, особливо у разі пропуску їди, недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти, печінкової недостатності. Під час прийому препарату Амарил М слід уникати прийому алкоголю (етанолу) та лікарських засобів, що містять етанол. Комбінації, які потребують обережності Даназол Не рекомендується одночасний прийом даназолу, щоб уникнути гіперглікемічної дії останнього. При необхідності лікування даназолом та після припинення прийому останнього потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Хлорпромазин Хлорпромазин у великих дозах (100 мг/добу) збільшує концентрацію глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. При лікуванні нейролептиками та після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Глюкокортикостероїди (ГКС) ГКС системної та місцевої дії знижують толерантність до глюкози, підвищують концентрацію глюкози у крові, іноді викликаючи кетоз. При лікуванні глюкози і після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози в крові. Діуретики Одночасний прийом "петлевих діуретиків" може призводити до розвитку лактоацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність. Бета2-адреноміметики (у вигляді ін'єкцій) Бета2-адреноміметики, що призначаються у вигляді ін'єкцій, підвищують концентрацію глюкози в крові внаслідок стимуляції бетаг-адренорецепторів. І тут необхідний контроль концентрації глюкози у крові. За потреби рекомендується призначення інсуліну. При одночасному застосуванні перелічених вище лікарських засобів може знадобитися більш частий контроль концентрації глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності доза метформіну може бути скоригована у процесі лікування та після його припинення. Гіпотензивні лікарські засоби, за винятком інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) Гіпотензивні лікарські засоби, за винятком інгібіторів АПФ, можуть знижувати концентрацію глюкози у крові. За необхідності слід скоригувати дозу метформіну. При одночасному застосуванні метформіну з похідними сульфонілсечовини, інсуліном, акарбозою, саліцилатами можливий розвиток гіпоглікемії. Ніфедипін Ніфедипін збільшує абсорбцію і Сmах метформіну. Катіонні лікарські засоби Катіонні лікарські засоби (амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм і ванкоміцин), що секретуються в ниркових канальцях, конкурують з метформіном за канальцеві транспортні системи і можуть призводити до збільшення його Сmах. Транспортери органічних катіонів (ОСТ) Метформін є субстратом обох транспортерів органічних катіонів ОСТ1 та ОСТ2. Одночасне застосування метформіну з: інгібіторами ОСТ1 (верапаміл) може зменшувати ефективність метформіну; індукторами ОСТ1 (рифампіцин) може збільшувати абсорбцію метформіну в ШКТ та його ефективність; інгібіторами ОСТ2 (циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, олапариб, кризотиніб, даклатасвір, вандетаніб) може зменшувати ниркову елімінацію метформіну і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові. У зв'язку з цим рекомендується бути обережним, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, при одночасному застосуванні цих лікарських препаратів з метформіном, оскільки можливе підвищення концентрації метформіну в плазмі крові. При необхідності може бути розглянуто питання корекції дози метформіну, так як інгібітори/індуктори ОСТ можуть змінювати його ефективність. Деякі лікарські засоби здатні надавати гіперглікемічну дію та призводити до погіршення глікемічного контролю. До таких лікарських засобів відносяться фенотіазиди, глюкагон, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, симпатоміметики, нікотинова кислота, ізоніазид, блокатори "повільних" кальцієвих каналів, гормони щитовидної залози. При одночасному застосуванні перерахованих вище лікарських засобів у пацієнтів, які отримують метформін, можливе зниження антигіперглікемічної ефективності.Спосіб застосування та дозиВсередину запиваючи невеликою кількістю води. Як правило, доза препарату Амарил М повинна визначатися цільовою концентрацією глюкози в крові пацієнта. Слід застосовувати найменшу дозу, достатню для досягнення адекватного контролю глікемії. Під час терапії препаратом Амарил М необхідно регулярно визначати концентрацію глюкози в крові. Крім того, рекомендується регулярний контроль глікованого гемоглобіну в крові. Неправильний прийом препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, ніколи не повинен заповнюватися шляхом наступного прийому вищої дози. Дії пацієнта при помилках при прийомі препарату (зокрема, при пропусканні прийому чергової дози препарату Амарил® М або при пропусканні повинні обговорюватися заздалегідь пацієнтом і лікарем. Оскільки покращення глікемічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості тканин до інсуліну, при застосуванні препарату Амарил® М може зменшитись потреба в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно знижувати дозу або припиняти прийом препарату Амарил® М. Препарат Амарил М слід приймати 1 або 2 рази на добу під час їди. Максимальна разова доза метформіну становить 1000 мг. Максимальна добова доза: для глімепіриду – 8 мг, для метформіну – 2000 мг. Добова доза глімепіриду більше 6 мг ефективна лише у невеликої кількості пацієнтів. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, початкова доза препарату Амарил® М не повинна перевищувати добових доз глімепіриду та метформіну, які вже приймає пацієнт. При переведенні пацієнтів з прийому комбінації монопрепаратів глімепіриду та метформіну на препарат Амарил® М доза препарату Амарил® М визначається на підставі вже прийнятих доз глімепіриду та метформіну у вигляді окремих препаратів. Тривалість лікування Терапія препаратом Амаріл М проводиться довго. Застосування препарату в спеціальних клінічних групах пацієнтів Діти та підлітки до 18 років Дані щодо ефективності та безпеки застосування глімепіриду у дітей віком до 8 років відсутні, у віці від 8 до 17 років – обмежені. Застосування препарату Амарил М у пацієнтів віком до 18 років протипоказане. У пацієнтів похилого віку Метформін виводиться головним чином нирками. У зв'язку з тим, що з віком функція нирок знижується, у пацієнтів похилого віку препарат Амаріл М слід застосовувати з обережністю. Слід ретельно підібрати дозу та забезпечити ретельний та регулярний моніторинг функції нирок. У пацієнтів із порушенням функції нирок Перед початком лікування препаратами, що містять метформін, слід оцінити КК. Надалі контроль КК слід проводити не рідше одного разу на рік. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у пацієнтів похилого віку функцію нирок слід оцінювати частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. При КК Перед початком застосування метформіну у пацієнтів із КК У разі неможливості забезпечення достатньої дози глімепіриду та метформіну при застосуванні препарату Амарил® М слід застосовувати монопрепарати глімепіриду та метформіну (див. Таблицю 1). Максимальну добову дозу метформіну бажано розділити на 2-3 прийоми протягом доби. Таблиця 1. КК мл/хв Метформін Глімепірид 60-89 Максимальна добова доза – 3000 мг. Зменшення дози можна розглянути при зниженні функції нирок. Максимальна добова доза, що рекомендується, - 8 мг 45-59 Максимальна добова доза – 2000 мг. Початкова доза - не більше половини максимальної дози, що рекомендується. 30-44 Максимальна добова доза – 1000 мг. Початкова доза - не більше половини максимальної дози, що рекомендується. ПередозуванняПередозування глімепіриду Оскільки препарат Амарил® М містить глімепірид, передозування (як гостре, так і при тривалому прийомі препарату у високих дозах) може спричинити тяжку гіпоглікемію, що загрожує життю. Як тільки встановлено передозування глімепіриду, необхідно негайно повідомити про це лікаря. Пацієнт до прибуття лікаря повинен негайно прийняти цукор, якщо можливо, у вигляді декстрози (глюкози). Пацієнтам, які прийняли загрозливе для життя кількість глімепіриду, необхідно провести промивання шлунка та дати активоване вугілля. Іноді як профілактичний захід необхідна госпіталізація. При легко вираженій гіпоглікемії без непритомності та неврологічних проявів показано пероральне введення декстрози (глюкози) та корекція дози препарату Амарил® М та/або дієти пацієнта. Значне передозування та серйозні гіпоглікемічні реакції з такими симптомами, як втрата свідомості або іншими серйозними неврологічними порушеннями, є критичними станами, які потребують негайної госпіталізації пацієнта. При несвідомому стані пацієнта показано запровадження концентрованого розчину декстрози (глюкози) внутрішньовенно струминно, для дорослих початкова доза становить 40 мл 20% розчину декстрози (глюкози). При неефективності інфузії декстрози (глюкози) або відсутності її проведення слід ввести глюкагон у дозі від 0,5 до 1 мг підшкірно або внутрішньом'язово. Після швидкого введення глюкози необхідно проведення інфузії 10% розчину декстрози (глюкози) до стабілізації стану пацієнта. Слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові протягом щонайменше 24-48 год, оскільки після видимого клінічного поліпшення гіпоглікемія може повторитися. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемія та ризик повторного розвитку гіпоглікемії може зберігатися кілька днів. Інтенсивний моніторинг слід продовжувати доти, доки лікар не переконається, що пацієнт перебуває поза небезпекою. При лікуванні гіпоглікемії у дітей при випадковому прийомі ними глімепіриду слід дуже ретельно коригувати дозу декстрози (глюкози), що вводиться, під постійним контролем концентрації глюкози в крові, через можливий ризик розвитку небезпечної гіперглікемії. Передозування метформіну При прийомі метформіну до 85 г гіпоглікемії не спостерігалося, хоча у деяких випадках розвивався лактоацидоз. Значне передозування метформіну або наявні у пацієнта супутні ризики можуть призводити до розвитку лактоацидозу, що потребує надання невідкладної медичної допомоги у стаціонарі. Найбільш ефективним способом видалення лактату та метформіну з організму пацієнта є гемодіаліз. При передозуванні метформіну можливий розвиток гострого панкреатиту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиКонтроль ефективності лікування Ефективність будь-якої гіпоглікемічної терапії слід контролювати шляхом періодичного контролю концентрації глюкози та глікованого гемоглобіну в крові. Метою лікування є нормалізація цих показників. Концентрація глікованого гемоглобіну дозволяє оцінювати ефективність глікемічного контролю. Лактоацидоз Лактоацидоз є дуже рідкісним, але серйозним (з високою смертністю за відсутності невідкладного лікування) ускладненням, що розвивається внаслідок кумуляції (накопичення) метформіну під час лікування. Випадки лактоацидозу при прийомі метформіну виникали в основному у пацієнтів із цукровим діабетом із вираженою нирковою недостатністю. Слід враховувати й інші фактори ризику, такі як декомпенсований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, алкоголізм, тяжке інфекційне захворювання, печінкова недостатність, будь-який стан, пов'язаний з вираженою гіпоксією, одночасний прийом препаратів, які можуть викликати розвиток лактоацидозу. Це може допомогти знизити частоту випадків виникнення лактоацидозу. Слід враховувати ризик розвитку лактоацидозу при появі неспецифічних ознак, таких як м'язові судоми, що супроводжуються диспепсичними розладами, болем у животі та вираженою астенією. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі та гіпотермією з наступною комою. Діагностичними лабораторними показниками є зниження pH (менше 7,35), вміст лактату в плазмі крові більше 5 ммоль/л, підвищений аніонний проміжок та відношення піруват/лактат. При підозрі на метаболічний ацидоз необхідно припинити прийом препарату та негайно звернутися до лікаря. Гіпоглікемія У перші тижні лікування ризик розвитку гіпоглікемії може бути підвищеним, що потребує особливо ретельного моніторингу стану пацієнта. Чинники, що сприяють розвитку гіпоглікемії: небажання (частіше серед літніх пацієнтів) або нездатність пацієнта дотримуватися рекомендацій лікаря; недостатнє харчування, нерегулярний прийом їжі, пропуск прийомів їжі; невідповідність між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміни дієти; вживання алкогольних напоїв, особливо у поєднанні з пропуском їди; порушення функції нирок та печінки; передозування глімепіридом; деякі некомпенсовані захворювання ендокринної системи, що впливають на метаболізм вуглеводів або контррегуляцію гіпоглікемії (наприклад, при деяких порушеннях функції щитовидної залози та недостатності гормонів передньої частки гіпофіза або кори надниркових залоз); супутній прийом деяких інших лікарських засобів, що впливають на вуглеводний обмін. У таких випадках потрібний ретельний моніторинг концентрації глюкози в крові. Пацієнт повинен повідомляти лікаря про ці фактори ризику та про симптоми гіпоглікемії, якщо такі мають місце. За наявності факторів ризику гіпоглікемії може знадобитися корекція дози цього препарату або всієї терапії. Такий підхід використовується щоразу, коли під час терапії розвивається якесь захворювання або відбувається зміна способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що відображають адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію, що розвивається (див. розділ "Побічна дія"), можуть бути менш вираженими або взагалі відсутніми, якщо гіпоглікемія розвивається поступово, а також у пацієнтів похилого віку, при вегетативної нейропатії або при одночасно проведеній терапії бета -адреноблокаторами: клонідином, резерпіном, гуанетидином та іншими симпатолітиками. Майже завжди гіпоглікемію можна швидко усунути за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, шматок цукру, фруктовий сік, що містить цукор, чай з цукром і т.д.). З цією метою пацієнт повинен носити при собі щонайменше 20 г цукру. Йому може знадобитися допомога оточуючих, щоб уникнути ускладнень. Замінники цукру є неефективними. За досвідом застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початкову дієвість вжитих заходів, гіпоглікемія може повторитись, тому пацієнти повинні залишатися під ретельним наглядом. Розвиток важкої гіпоглікемії потребує негайного лікування та лікарського спостереження, у деяких випадках – стаціонарного лікування. загальні вказівки Необхідно підтримувати цільову глікемію за допомогою комплексних заходів: дотримання дієти та виконання фізичних вправ, зниження маси тіла. Пацієнтів слід інформувати про важливість дотримання дієти та виконання регулярних фізичних вправ. До клінічних симптомів неадекватно регульованої глікемії в крові відносяться олігурія, спрага, у т.ч. патологічно сильна спрага, суха шкіра та інші. У разі необхідності звернення до іншого лікаря (наприклад, госпіталізація, нещасний випадок, необхідність у візиті до лікаря у вихідний день тощо), пацієнт повинен повідомити його про захворювання на цукровий діабет і про лікування. У стресових ситуаціях (наприклад, травма, хірургічне втручання, інфекційне захворювання з лихоманкою) для забезпечення адекватного глікемічного контролю може знадобитися тимчасовий перехід на інсулінотерапію. Моніторинг функції нирок Метформін виводиться головним чином нирками. При порушенні функції нирок збільшується ризик кумуляції метформіну та розвитку лактоацидозу. Препарат Амарил® М протипоказаний при КК. КК слід визначати перед початком застосування гіпоглікемічних препаратів, що містять метформін, а також не менше ніж 1 раз на рік при подальшому лікуванні. У пацієнтів з ризиком погіршення функції нирок та пацієнтів похилого віку функцію нирок слід контролювати частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 30-44 мл/хв) контроль функції нирок повинен проводитись кожні 3 місяці. Для пацієнтів похилого віку необхідно ретельне титрування дози метформіну, щоб підібрати мінімальну ефективну дозу, оскільки з віком функція нирок знижується (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). У пацієнтів похилого віку зниження функції нирок часто протікає безсимптомно. Слід дотримуватись особливої ​​обережності у випадках можливого погіршення функції нирок, наприклад, на початку антигіпертензивної або діуретичної терапії або прийому нестероїдних протизапальних засобів. Одночасний прийом інших лікарських засобів може впливати на функцію нирок або на виведення метформіну або спричинити значні зміни гемодинаміки, включаючи нирковий кровообіг. Рентгенологічні дослідження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів Внутрішньосудинне введення контрастних йодовмісних препаратів може призводити до розвитку нефропатії, індукованої контрастною речовиною, внаслідок чого відбувається накопичення метформіну та збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Необхідно відмінити препарат Амарил® М до проведення дослідження або під час його проведення та не відновлювати прийом у наступні 48 годин після процедури. Відновити терапію препаратом Амарил® М можна лише після повторного дослідження функції нирок та підтвердження стабілізації її показників. Стани, за яких можливий розвиток гіпоксії Колапс або шок будь-якого походження, гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що характеризуються гіпоксемією та гіпоксією тканин, можуть також викликати преренальну ниркову недостатність та збільшувати ризик розвитку лактоацидозу. Якщо у пацієнтів, які приймають препарат Амарил М, розвиваються такі стани, слід негайно відмінити препарат. Хірургічні втручання Прийом препарату Амарил М повинен бути припинений при хірургічному втручанні з використанням загальної, спинальної або епідуральної анестезії; при будь-якому плановому хірургічному втручанні необхідно припинити терапію за 48 годин до початку операції (за винятком невеликих процедур, що не потребують обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапія може бути відновлена ​​не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або відновлення перорального прийому їжі і лише після повторного дослідження функції нирок із підтвердженням стабілізації її показників. Прийом етанолвмісних лікарських препаратів та алкогольних напоїв Етанол посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Слід застерігати пацієнтів від вживання препаратів та напоїв, що містять етанол, під час прийому препарату Амарил М. Порушення функцій печінки Оскільки в деяких випадках порушення функції печінки супроводжувався лактоацидозом, пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками ураження печінки слід уникати застосування даного препарату. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функцій печінки для глікемічного контролю показано перехід на інсулінотерапію. Зміна у клінічному стані пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом При зміні клінічного стану пацієнтів з цукровим діабетом, раніше добре контрольованим прийомом метформіну, слід негайно обстежити, особливо при нечітко та погано розпізнаному захворюванні, для виключення кетоацидозу та лактоацидозу. До дослідження повинні включатися: визначення вмісту електролітів та кетонових тіл у сироватці крові, визначення концентрації глюкози у крові, pH крові, концентрації лактату, пірувату та метформіну в крові. У разі наявності будь-якої форми ацидозу слід негайно відмінити прийом препарату Амарил® М та застосовувати інші препарати для підтримки глікемічного контролю. Інформація для пацієнтів Слід проінформувати пацієнтів про можливий ризик та користь даного препарату, а також про альтернативні способи лікування. Необхідно також добре роз'яснити всю важливість дотримання вказівок по дієті та виконанню регулярного фізичного навантаження, регулярного контролювання концентрації глюкози в крові, концентрації глікованого гемоглобіну, функції нирок та гематологічних показників, а також про ризик розвитку гіпоглікемії, про її симптоми та лікування та стани, до її розвитку. Концентрація вітаміну В12 у крові Тривале лікування метформіном асоціювалося зі зниженням концентрацій вітаміну В12 у крові, що може призводити до розвитку периферичної нейропатії. Рекомендується моніторинг концентрації вітаміну В12 у крові (див. розділ "Побічна дія"). Незважаючи на те, що при прийомі метформіну мегалобластну анемію спостерігали рідко, при підозрі на неї слід провести обстеження для виключення дефіциту вітаміну В12. Гіпотиреоз У пацієнтів із гіпотиреозом потрібен регулярний моніторинг концентрації тиреотропного гормону в крові. Лабораторний контроль за безпекою лікування Слід періодично контролювати гематологічні показники (гемоглобін або гематокрит, кількість еритроцитів) та показники функції нирок (концентрація креатиніну у сироватці крові). При необхідності пацієнту показано відповідне обстеження та лікування будь-яких явних патологічних змін. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Швидкість психомоторних реакцій та здатність до концентрації уваги можуть погіршуватися внаслідок розвитку гіпоглікемії та гіперглікемії, особливо на початку лікування, після змін у лікуванні або при нерегулярному прийомі препарату. Це може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Слід попереджати пацієнтів про необхідність дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами, особливо у разі схильності до розвитку гіпоглікемії.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: активний інгредієнт: інсулін глулізин 100 ОД (3,49 мг); допоміжні інгредієнти: метакрезол (м-крезол), трометамол (трометамін), хлорид натрію, полісорбат 20, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота, вода для ін'єкцій. Розчин для підшкірного введення, 100 ОД/мл. По 3 мл препарату в картридж із прозорого, безбарвного скла (тип I). Картридж закупорений з одного боку пробкою і обжатий алюмінієвим ковпачком, з іншого боку - плунжером. Картридж вмонтовано в одноразову шприц-ручку СолоСтар®. По 5 шприц-ручок СолоСтар® разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозора, безбарвна чи майже безбарвна рідина.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб - інсуліну короткої дії аналог.ФармакокінетикаВ інсуліні глулізині заміщення амінокислоти аспарагін людського інсуліну в позиції В3 на лізин та лізину в позиції В29 на глутамінову кислоту сприяє більш швидкій абсорбції. Абсорбція та біодоступність Фармакокінетичні криві концентрація-час у здорових добровольців і пацієнтів з цукровим діабетом 1 і 2 типу продемонстрували, що абсорбція інсуліну глулізину в порівнянні з розчинним людським інсуліном була приблизно в 2 рази швидше, а досягається максимальна плазмова концентрація (Сmах) . У дослідженні, проведеному у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, після підшкірного введення інсуліну глулізину в дозі 0,15 ОД/кг, Тmах (час настання максимальної плазмової концентрації) становило 55 хвилин, а Сmах становила 82±1,3 мкЄД/мл порівняно з Тmах, що становить 82 хвилини, та Сmах, що становить 46±1,3 мкЕД/мл, для розчинного людського інсуліну Середній час перебування в системному кровотоку в інсуліну глулізину був коротшим (98 хвилин), ніж у розчинного людського інсуліну (161 хвилина) . У дослідженні у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після підшкірного введення інсуліну глулізину в дозі 0,2 ОД/кг Сmах становила 91 мкЄД/мл з міжквартильною широтою від 78 до 104 мкЄД/мл. При підшкірному введенні інсуліну глулізину в область передньої черевної стінки, стегна або плеча (в область дельтовидного м'яза) абсорбція була швидше при введенні в область передньої черевної стінки порівняно з введенням препарату в область стегна. Швидкість абсорбції з області дельтовидного м'яза була проміжною. Абсолютна біодоступність інсуліну глулізину після підшкірного введення становила приблизно 70% (73% з області передньої черевної стінки, 71 з області дельтовидного м'яза і 68% з області стегна) і мала низьку варіабельність у різних пацієнтів. Розподіл та виведення Розподіл та виведення інсуліну глулізину та розчинного людського інсуліну після внутрішньовенного введення є подібними, з обсягами розподілу, що становлять 13 літрів та 22 літри, та періодами напіввиведення, що становлять 13 та 18 хвилин відповідно. Після підшкірного введення інсулін глулізин виводиться швидше, ніж розчинний людський інсулін, маючи період напіввиведення, що здається, становить 42 хвилини, порівняно з періодом напіввиведення розчинного людського інсуліну, що здається, становить 86 хвилин. При перехресному аналізі досліджень інсуліну глулізину, як у здорових осіб, так і у осіб з цукровим діабетом 1 і 2 типу, період напіввиведення, що здається, знаходився в діапазоні від 37 до 75 хвилин. Спеціальні групи пацієнтів Пацієнти з нирковою недостатністю У клінічному дослідженні, проведеному в осіб без цукрового діабету з широким діапазоном функціонального стану нирок (кліренс креатиніну (КК) > 80 мл/хв, 30-50 мл/хв, Пацієнти з печінковою недостатністю У пацієнтів із порушеннями функції печінки фармакокінетичні показники не вивчали. Особи похилого віку Є дуже обмежені дані щодо фармакокінетики інсуліну глулізину у пацієнтів похилого віку з цукровим діабетом. Діти та підлітки Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості інсуліну глулізину були досліджені у дітей (7-11 років) та підлітків (12-16 років) з цукровим діабетом 1 типу. В обох вікових групах інсулін глулізин швидко абсорбується з Тmах та Сmах подібними до таких у дорослих. Як і у дорослих при введенні безпосередньо перед тестом з їжею інсулін глулізин забезпечує кращий контроль глюкози крові після їжі, ніж розчинний людський інсулін. Підвищення концентрації глюкози в крові після їжі (AUC 0-6 годин - площа під кривою концентрація глюкози в крові - час від 0 до 6-ї години) становило 641 мг/(ч*дл) для інсуліну глулізину та 801 мг/(ч* дл) для розчинного людського інсуліну.ФармакодинамікаІнсулін глулізин є рекомбінантним аналогом людського інсуліну, який за силою дії дорівнює звичайному людському інсуліну. Після підшкірного введення інсулін глулізин починає діяти швидше та має меншу тривалість дії, ніж розчинний людський інсулін. Найбільш важливою дією інсуліну та аналогів інсуліну, включаючи інсулін глулізин, є регуляція обміну глюкози. Інсулін знижує концентрацію глюкози в крові, стимулюючи поглинання глюкози периферичними тканинами, особливо скелетною мускулатурою та жировою тканиною, а також інгібуючи утворення глюкози в печінці. Інсулін пригнічує ліполіз в адипоцитах, пригнічує протеоліз та збільшує синтез білка. Дослідження, проведені у здорових добровольців та пацієнтів із цукровим діабетом, показали, що при підшкірному введенні інсулін глулізин починає діяти швидше та має меншу тривалість дії, ніж розчинний людський інсулін. При підшкірному введенні знижувальна концентрація глюкози в крові дія інсуліну глулізину починається через 10-20 хв. При внутрішньовенному введенні ефекти зниження концентрації глюкози в крові інсуліну глулізину та розчинного людського інсуліну є рівними за силою. Одна одиниця інсуліну глулізину має ту саму глюкозопонижающую активність, що й одна одиниця розчинного людського інсуліну. У дослідженні фази I у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу оцінювалися глюкозопонижающие профілі інсуліну глулізину та розчинного людського інсуліну, що вводилися підшкірно у дозі 0,15 ОД/кг у різний час по відношенню до стандартного 15-хвилинного прийому їжі. Результати дослідження показали, що інсулін глулізин введений за 2 хв до їди забезпечував такий же глікемічний контроль після їжі, що і розчинний людський інсулін, введений за 30 хв до їди. При введенні за 2 хв до їди інсулін глулізин забезпечував кращий глікемічний контроль після їжі, ніж розчинний людський інсулін, введений за 2 хв до їди. Інсулін глулізин, введений через 15 хв після початку їди давав такий же глікемічний контроль після їди, що і розчинний людський інсулін, що вводиться за 2 хв до їди.що інсулін глулізин введений за 2 хв до їди забезпечував такий же глікемічний контроль після їжі, що і розчинний людський інсулін, введений за 30 хв до їди. При введенні за 2 хв до їди інсулін глулізин забезпечував кращий глікемічний контроль після їжі, ніж розчинний людський інсулін, введений за 2 хв до їди. Інсулін глулізин, введений через 15 хв після початку їди давав такий же глікемічний контроль після їди, що і розчинний людський інсулін, що вводиться за 2 хв до їди.що інсулін глулізин введений за 2 хв до їди забезпечував такий же глікемічний контроль після їжі, що і розчинний людський інсулін, введений за 30 хв до їди. При введенні за 2 хв до їди інсулін глулізин забезпечував кращий глікемічний контроль після їжі, ніж розчинний людський інсулін, введений за 2 хв до їди. Інсулін глулізин, введений через 15 хв після початку їди давав такий же глікемічний контроль після їди, що і розчинний людський інсулін, що вводиться за 2 хв до їди.Інсулін глулізин, введений через 15 хв після початку їди давав такий же глікемічний контроль після їди, що і розчинний людський інсулін, що вводиться за 2 хв до їди.Інсулін глулізин, введений через 15 хв після початку їди давав такий же глікемічний контроль після їди, що і розчинний людський інсулін, що вводиться за 2 хв до їди. Дослідження фази I, яке проводилося з інсуліном глулізином, інсуліном лізпро та розчинним людським інсуліном у групи пацієнтів з ожирінням, продемонструвало, що у цих пацієнтів інсулін глулізин зберігає свої характеристики швидкої дії. У цьому дослідженні час досягнення 20% від повного AUC становило 114 хв для інсуліну глулізину, 121 хв для інсуліну лізпро і 150 хв для розчинного людського інсуліну, a AUC(0-2 год), що відображає також ранню глюкозопонижаючу активність, відповідно становило 42 кг для інсуліну глулізину, 354 мг/кг для інсуліну лізпро, та 197 мг/кг для розчинного людського інсуліну. Клінічні дослідження Цукровий діабет 1 типу У 26-тижневому клінічному дослідженні фази III, в якому проводилося порівняння інсуліну глулізину з інсуліном лізпро, що вводилися підшкірно незадовго до їжі (за 0-15 хв) пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу, що використовують як базальний інсулін інсулін гларгін, з інсуліном лізпро щодо глікемічного контролю, який оцінювався щодо зміни концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) на момент кінцевої точки дослідження порівняно з результатом. Спостерігалися порівняні значення концентрації глюкози у крові, що визначаються шляхом самоконтролю. При введенні інсуліну глулізину, на відміну лікування інсуліном лізпро, не потрібно підвищення дози базального інсуліну. 12-тижневе клінічне дослідження III фази, проведене у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, які отримували як базальну терапію інсулін гларгін, показало, що ефективність введення інсуліну глулізину безпосередньо після їжі була порівнянна з такою при введенні інсуліну глулізину безпосередньо перед їдою (0 -15 хв) або розчинного людського інсуліну (за 30-45 хв до їди). У популяції пацієнтів, які виконали протокол дослідження, у групі пацієнтів, які отримували перед їжею інсулін глулізин, спостерігалося достовірно більше зниження НЬА1С порівняно з групою пацієнтів, які отримували розчинний інсулін. Цукровий діабет 2 типу 26-тижневе клінічне дослідження фази III з подальшим 26-тижневим продовженням у вигляді дослідження безпеки було проведено для порівняння інсуліну глулізину (за 0-15 хв до їди) з розчинним людським інсуліном (за 30-45 хв до їди), які вводилися підшкірно у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, крім цього інсулін-ізофан, що використовують як базальний інсулін. Середній індекс маси тіла пацієнтів складав 34,55 кг/м2. Інсулін глулізин показав більше зниження концентрації НbА1С від вихідного значення порівняно з розчинним людським інсуліном (- 0,46% для інсуліну глулізину та - 0,30% для розчинного людського інсуліну, р=0,0029). У цьому дослідженні більшість пацієнтів (79%) змішували свій інсулін короткої дії з інсуліном-ізофаном безпосередньо перед ін'єкцією.58 пацієнтів на момент рандомізації використовували пероральні гіпоглікемічні препарати та отримали інструкції щодо продовження їх прийому в тій самій (незміненій) дозі. При проведенні безперервної підшкірної інфузії інсуліну за допомогою помпового пристрою (при цукровому діабеті 1 типу) у 59 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Апідра® або інсуліном аспарт в обох групах лікування, спостерігалась низька частота оклюзії катетера (0,08 оклюзій А на місяць та 0,15 оклюзій на місяць при застосуванні інсуліну аспарт), а також подібна частота реакцій у місці введення (10,3% при застосуванні препарату Апідра® та 13,3% при застосуванні інсуліну аспарт). У дітей та підлітків з цукровим діабетом 1 типу, яким як базальний інсулін один раз на день увечері вводили інсулін гларгін або двічі на день вранці та ввечері інсулін-ізофан, при порівнянні ефективності та безпеки лікування інсуліном глулізином та інсуліном лізпро при їх підшкірному введенні за 15 хв до їди було показано, що глікемічний контроль, частота розвитку гіпоглікемії, що зажадала втручання третіх осіб, а також частота важких гіпоглікемічних епізодів були порівнянними в обох групах лікування. При цьому через 26 тижнів лікування у пацієнтів, які отримували лікування інсуліном глулізином для досягнення глікемічного контролю, який можна порівняти з інсуліном лізпро, знадобилося достовірно менше збільшення добових доз базального інсуліну, швидко діючого інсуліну та сумарної дози інсуліну. Расове походження та стать У контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих не було показано відмінностей у безпеці та ефективності інсуліну глулізину при аналізі підгруп, виділених за расовою належністю статтю.Показання до застосуванняЦукровий діабет, що вимагає лікування інсуліном, у дорослих, підлітків та дітей віком від 6 років.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до інсуліну глулізину або до будь-якого компонента препарату. Гіпоглікемія. З обережністю: при вагітності.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні контрольовані клінічні дослідження щодо застосування препарату Апідра у вагітних жінок. Обмежена кількість даних, отриманих із застосування інсуліну глулізину у вагітних жінок (повідомлялося про менш ніж 300 результатів вагітностей), не вказує на його несприятливий вплив протягом вагітності, внутрішньоутробний розвиток плода або на новонароджену дитину. Репродуктивні дослідження на тваринах не виявили жодних відмінностей між інсуліном глулізином та людським інсуліном щодо перебігу вагітності, ембріонального/фетального розвитку, пологів та постнатального розвитку. Застосування препарату Апідра СолоСтар у вагітних повинно проводитися з обережністю. Обов'язковим є ретельний моніторинг концентрації глюкози в крові та підтримання глікемічного контролю. Пацієнткам з вагітним або гестаційним цукровим діабетом необхідно протягом всієї вагітності підтримувати глікемічний контроль. Під час першого триместру вагітності потреба в інсуліні може зменшуватись, а під час другого та третього триместрів вона, як правило, може збільшуватися. Відразу після пологів потреба в інсуліні швидко знижується. Період грудного вигодовування Невідомо, чи екскретується інсулін глулізин у грудне молоко. У жінок у період грудного вигодовування може знадобитися корекція режиму дозування інсуліну та дієти.Побічна діяНебажані реакції, що спостерігалися, були реакціями, відомими для цього фармакологічного класу, і, отже, спільними для будь-яких інсулінів. Порушення з боку обміну речовин та харчування Гіпоглікемія, найчастіший небажаний ефект інсулінотерапії, може виникати у разі застосування надто високих доз інсуліну, що перевищують потребу в ньому. Симптоми розвитку гіпоглікемії зазвичай виникають раптово. Однак, зазвичай психоневрологічним порушенням на тлі нейроглікопенії (почуття втоми, незвичайна втомлюваність або слабкість, зниження здатності до концентрації уваги, сонливість, зорові розлади, головний біль, нудота, сплутаність свідомості або його втрата, судомний синдром) передують симптоми адренергічної контррегуляції (активації адреналової системи у відповідь на гіпоглікемію): почуття голоду, дратівливість, нервове збудження або тремор, занепокоєння, блідість шкірних покривів, "холодний" піт, тахікардія, виражене серцебиття (чим швидше розвивається гіпоглікемія і чим вона важча, тим сильніше виражені симптоми адрен) . Епізоди важкої гіпоглікемії, що особливо повторюються, можуть призводити до ураження нервової системи.Тривала та виражена гіпоглікемія може загрожувати життю пацієнтів, оскільки при наростанні гіпоглікемії можливий навіть смертельний результат. Порушення з боку імунної системи Місцеві реакції гіперчутливості до інсуліну Можуть виникати місцеві реакції гіперчутливості (гіперемія, набряклість та свербіж у місці ін'єкції інсуліну). Ці реакції зазвичай зникають через кілька днів або тижнів застосування препарату. У деяких випадках ці реакції можуть бути не пов'язані з інсуліном, а обумовлені роздратуванням шкіри, спричиненим антисептичною обробкою її перед ін'єкцією або неправильним проведенням підшкірної ін'єкції (при порушенні правильної техніки проведення підшкірної ін'єкції). Системні реакції гіперчутливості до інсуліну Такі реакції на інсулін (включаючи інсулін глулізин) можуть, наприклад, супроводжуватися появою висипу по всьому тілу (зокрема, що супроводжується свербінням), почуття стисненості в грудях, ядухи, зниження артеріального тиску, почастішання пульсу або рясного потовиділення. Тяжкі випадки генералізованої алергії, включаючи анафілактичні реакції, можуть загрожувати життю пацієнта. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Ліподистрофія Як і при застосуванні будь-яких інших інсулінів, у місці ін'єкцій може розвинутись ліподистрофія, що може сповільнити абсорбцію інсуліну. Розвитку ліподистрофії може сприяти порушення чергування місць введення інсуліну, оскільки введення препарату в те саме місце може сприяти розвитку ліподистрофії. Постійне чергування місць ін'єкції в межах однієї з областей введення (область стегна, плеча, передньої поверхні черевної стінки) може сприяти зменшенню та профілактиці розвитку цієї небажаної реакції. Інші Повідомлялося про випадкове введення інших інсулінів помилково, особливо інсулінів, що тривало діють, замість інсуліну глулізину.Взаємодія з лікарськими засобамиДосліджень щодо фармакокінетичних взаємодій не проводилося. На підставі наявних емпіричних знань щодо інших подібних лікарських засобів, виникнення клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій малоймовірне. Деякі лікарські засоби можуть впливати на метаболізм глюкози, що може вимагати корекції доз інсуліну глулізину та особливо ретельного контролю за лікуванням. До речовин, здатних збільшувати гіпоглікемічну дію інсуліну та збільшувати схильність до гіпоглікемії, відносяться: пероральні гіпоглікемічні засоби, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, дизопірамід, фібрати, флуоксетин, інгібітори моноамінооксидази, пентоксифілін, сульфіксіроб, пропокси. До речовин, здатних зменшувати гіпоглікемічну дію інсуліну, відносяться: глюкокортикостероїди, даназол, діазоксид, діуретики, глюкагон, ізоніазид, похідні фенотіазину, соматропін, симпатоміметики (наприклад, епінефрін [адреналін], сальбутамол, бут, наприклад, в гормональних контрацептивах), інгібітори протеази та атипові нейролептики (наприклад, оланзапін та клозапін). Бета-адреноблокатори, клонідин, солі літію або етанол можуть або потенціювати або послаблювати гіпоглікемічний вплив інсуліну. Пентамідин може викликати гіпоглікемію з подальшою гіперглікемією. Крім того, під впливом лікарських засобів з симпатолітичною активністю, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, симптоми рефлекторної адренергічної активації у відповідь на гіпоглікемію можуть бути менш вираженими або відсутніми. Вказівки щодо сумісності У зв'язку з відсутністю досліджень із сумісності, інсулін глулізин не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами, за винятком людського інсуліну-ізофану. При введенні за допомогою інфузійного помпового пристрою препарат Апідра не повинен змішуватись з розчинниками та іншими препаратами інсуліну.Спосіб застосування та дозиПрепарат Апідра® СолоСтар® слід вводити незадовго (за 0-15 хв) до або незабаром після їди. Препарат Апідра® СолоСтар® повинен використовуватися в схемах лікування, що включають або інсулін середньої тривалості дії або тривалий інсулін або аналог інсуліну тривалої дії. Крім цього препарат Апідра СолоСтар може використовуватися в поєднанні з пероральними гіпоглікемічними препаратами. Режим дозування препарату Апідра СолоСтар підбирається індивідуально. Введення препарату Препарат Апідра® СолоСтар® вводиться шляхом підшкірної ін'єкції. Підшкірні ін'єкції препарату Апидра СолоСтар слід проводити в область передньої черевної стінки, плеча або стегна. Місця ін'єкцій у межах вищезгаданих областей (передня черевна стінка, стегно або плече) повинні чергуватись при кожному новому введенні препарату. На швидкість абсорбції і, відповідно, на початок і тривалість дії можуть впливати: місце введення, фізичне навантаження та інші умови, що змінюються. Підшкірне введення в черевну стінку забезпечує дещо швидшу абсорбцію, ніж введення в інші вищезгадані ділянки тіла (див. розділ Фармакокінетика). Слід дотримуватися запобіжних заходів для виключення потрапляння препарату безпосередньо в кровоносні судини. Після введення препарату не можна проводити масаж області введення. Пацієнти мають бути навчені правильної техніки проведення ін'єкцій. Змішування з інсулінами під час проведення підшкірних ін'єкцій Препарат Апідра може змішуватися з людським інсуліном-ізофаном. При змішуванні препарату Апідра з людським інсуліном-ізофаном, препарат Апідра повинен набиратися в шприц першим. Підшкірна ін'єкція повинна проводитися відразу після змішування. Змішані вищезазначені інсуліни не можна вводити внутрішньовенно. Застосування препарату Апидра з помповим пристроєм для проведення безперервної підшкірної інфузії інсуліну Препарат Апідра може також вводитись за допомогою помпового пристрою для проведення безперервної підшкірної інфузії інсуліну. При необхідності препарат Апідра може бути вилучений з картриджа шприц-ручки Апідра СолоСтар і бути використаний для введення за допомогою помпового пристрою для проведення безперервної підшкірної інфузії інсуліну. При цьому набір для проведення інфузії та резервуар, які використовуються з препаратом Апідра®, повинні замінюватися з дотриманням правил асептики, як мінімум, кожні 48 годин. Важливо, щоб пацієнти дотримувалися вищевказаних спеціальних інструкцій щодо застосування препарату Апідра. Недотримання цих спеціальних інструкцій щодо застосування препарату Апідра може призвести до розвитку серйозних небажаних явищ. При використанні препарату Апидра з помповим пристроєм для безперервної підшкірної інфузії інсуліну його не можна змішувати з іншими інсулінами або розчинниками. Пацієнти, яким препарат Апідра вводиться шляхом безперервної підшкірної інфузії, повинні мати альтернативні системи для введення інсуліну і повинні бути навчені введення інсуліну шляхом підшкірної ін'єкції (на випадок поломки помпового пристрою, що використовується). При використанні препарату Апідра з помповими пристроями для проведення безперервної підшкірної інфузії інсуліну порушення роботи помпового пристрою, несправність набору для проведення інфузії або помилки у поводженні з ними можуть швидко призвести до розвитку гіперглікемії, кетозу та діабетичного кетоацидозу. У разі розвитку гіперглікемії або кетозу або діабетичного кетоацидозу потрібне швидке виявлення та усунення причин їх розвитку. Слід точно виконувати інструкції щодо правильного поводження з попередньо заповненою шприц-ручкою СолоСтар® (див. розділ "Інструкція з використання та поводження з попередньо заповненою шприц-ручкою СолоСтар®"). Особливі групи пацієнтів Порушення функції нирок Потреба інсуліну при нирковій недостатності може знижуватися. Порушення функції печінки У пацієнтів з порушенням функції печінки потреба в інсуліні може знижуватися через знижену здатність до глюконеогенезу та уповільнення метаболізму інсуліну. Пацієнти похилого віку Наявні дані щодо фармакокінетики у пацієнтів похилого віку з цукровим діабетом недостатні. Порушення функції нирок у похилому віці може призвести до зниження потреби в інсуліні. Діти та підлітки Препарат Апідра можна застосовувати у дітей старше 6 років та підлітків. Клінічна інформація щодо застосування препарату у дітей віком до 6 років обмежена.ПередозуванняПри надлишку дози інсуліну по відношенню до потреби в ньому, що визначається споживанням їжі та енерговитратами, може розвинутись гіпоглікемія. Відсутні спеціальні дані щодо передозування інсуліну глулізину. Однак при його передозуванні можливий розвиток гіпоглікемії. Епізоди легкої гіпоглікемії можуть бути куповані за допомогою глюкози або продуктів, що містять цукор. Тому рекомендується, щоб пацієнти з цукровим діабетом мали при собі шматочки цукру, цукерки, печиво або солодкий фруктовий сік. Епізоди тяжкої гіпоглікемії з комою, судомами та неврологічними розладами можуть бути куповані внутрішньом'язовим або підшкірним введенням 0,5-1 мг глюкагону або внутрішньовенним введенням концентрованого (20%) розчину декстрози (глюкози) медичним працівником. Після відновлення свідомості рекомендується давати пацієнту вуглеводи всередину для запобігання повторення гіпоглікемії, яке можливе після клінічного поліпшення. Після введення глюкагону, для встановлення причини цієї тяжкої гіпоглікемії та запобігання розвитку інших подібних епізодів пацієнт повинен спостерігатися у стаціонарі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПереведення пацієнта на новий тип інсуліну або інсулін іншого виробника має здійснюватися під суворим медичним наглядом, оскільки може знадобитися зміна дозування внаслідок зміни концентрації інсуліну, торгової марки (виробника), типу інсуліну (розчинний, інсулін-ізофан тощо), виду інсуліну (тварини) та/або способу виробництва. Крім того, може знадобитися корекція супутньої пероральної гіпоглікемічної терапії. Використання неадекватних доз інсуліну або припинення лікування, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу, може призвести до розвитку гіперглікемії та діабетичного кетоацидозу – станів, які є потенційно небезпечними для життя. Гіпоглікемія Час, через який розвивається гіпоглікемія, залежить від швидкості настання ефекту інсулінів і, у зв'язку з цим, може змінюватися при зміні схеми лікування. До умов, які можуть змінити або зробити менш вираженими провісники розвитку гіпоглікемії, відносяться: тривале існування цукрового діабету, інтенсифікація інсулінотерапії, наявність діабетичної нейропатії, прийом деяких лікарських препаратів, таких як бета-адреноблокатори, або переведення пацієнта з інсуліну тваринного походження на людський ін. Корекція доз інсуліну може також бути потрібна у випадку, якщо пацієнти збільшують фізичну активність або змінюють свій звичайний розпорядок прийому їжі. Фізичне навантаження, виконане безпосередньо після їди, може збільшити ризик розвитку гіпоглікемії. У порівнянні з розчинним людським інсуліном після ін'єкції швидко діючих аналогів інсуліну гіпоглікемія може розвиватися раніше. Некомпенсовані гіпоглікемічні або гіперглікемічні реакції можуть призвести до втрати свідомості, розвитку коми або смертельного результату. Потреба в інсуліні може змінюватися при захворюваннях чи емоційних навантаженнях. Інструкція з використання та поводження з попередньо заповненою шприц-ручкою СолоСтар® Перед першим використанням шприц-ручку необхідно потримати за кімнатної температури 1-2 год. Перед використанням слід оглянути картридж усередині шприц-ручки. Його слід використовувати тільки у випадку, якщо розчин прозорий, безбарвний, не містить видимих ​​твердих частинок і консистенції нагадує воду. Порожні шприц-ручки СолоСтар® не повинні використовуватися повторно та підлягають знищенню. Для запобігання інфікуванню попередньо заповнена шприц-ручка повинна використовуватися тільки одним пацієнтом і не передаватися іншій особі. Поводження зі шприц-ручкою СолоСтар® Перед використанням шприц-ручки СолоСтар® уважно прочитайте інформацію щодо використання. Важлива інформація щодо використання шприц-ручки СолоСтар® Перед кожним використанням необхідно з обережністю приєднати нову голку до шприц-ручки та провести тест на безпеку. Необхідно використовувати лише голки, сумісні зі шприц-ручкою СолоСтар®. Необхідно вживати спеціальні запобіжні заходи, щоб уникнути нещасних випадків, пов'язаних із застосуванням голки, та можливість до перенесення інфекції. У жодному разі не використовуйте шприц-ручку СолоСтар® при її пошкодженні або в тому випадку, якщо Ви не впевнені, що вона працюватиме належним чином. Завжди майте запасну шприц-ручку СолоСтар® на випадок втрати або пошкодження Вашого екземпляра шприц-ручки СолоСтар®. Інструкція зі зберігання Будь ласка, вивчіть розділ "Умови зберігання" щодо правил зберігання шприц-ручки СолоСтар®. Якщо шприц-ручка СолоСтар® зберігається в холодильнику, вийміть її звідти за 1-2 години перед передбачуваною ін'єкцією, щоб розчин прийняв кімнатну температуру. Введення охолодженого інсуліну є болючим. Використана шприц-ручка СолоСтар® повинна бути знищена. Догляд за шприц-ручкою СолоСтар® Шприц-ручку СолоСтар® необхідно оберігати від пилу та бруду. Зовнішню сторону шприц-ручки СолоСтар можна очищати, протираючи її вологою тканиною. Не занурюйте в рідину, не промивайте і не змащуйте шприц-ручку СолоСтар®, оскільки Ви можете її пошкодити. Шприц-ручка СолоСтар® точно дозує інсулін та безпечна у роботі. Вона також потребує дбайливого поводження. Уникайте ситуацій, у яких може статися пошкодження шприц-ручки СолоСтар®. Якщо Ви підозрюєте, що Ваш екземпляр шприц-ручки СолоСтар® був пошкоджений, використовуйте нову шприц-ручку. Стадія 1. Контроль інсуліну Необхідно перевірити етикетку на шприц-ручці СолоСтар®, щоб переконатися, що він містить відповідний інсулін. Для препарату Апідра шприц-ручка СолоСтар синього кольору з темно-синьою кнопкою з рельєфним кільцем для введення ін'єкції. Після зняття ковпачка шприца-ручки контролюють зовнішній вигляд інсуліну, що міститься в ній: розчин інсуліну повинен бути прозорий, безбарвний, не містити видимих ​​твердих частинок і за консистенцією нагадувати воду. Стадія 2. Приєднання голки Необхідно використовувати лише голки, сумісні зі шприц-ручкою СолоСтар®. Для кожної наступної ін'єкції завжди застосовують нову стерильну голку. Після видалення ковпачка голку необхідно обережно встановити на шприц-ручці. Стадія 3. Виконання випробувань на безпеку Перед введенням кожної ін'єкції необхідно провести тест на безпеку та переконатися, що шприц-ручка та голка добре працюють та бульбашки повітря видалені. Відміряють дозу, що дорівнює 2 одиницям. Зовнішній та внутрішній ковпачки голки мають бути зняті. Розташовуючи шприц-ручку голкою вгору, обережно постукують по картриджу з інсуліном пальцем таким чином, щоб усі бульбашки повітря попрямували до голки. Повністю натискають кнопку введення ін'єкції. Якщо інсулін з'являється на кінчику голки, це означає, що шприц-ручка та голка працюють правильно. Якщо появи інсуліну на кінчику голки не спостерігається, стадія 3 може бути повторена доти, поки інсулін не з'явиться на кінчику голки. Стадія 4. Вибір дози Дозу можна встановити з точністю до 1 одиниці від мінімальної дози 1 одиниця до максимальної дози 80 одиниць. Якщо необхідно ввести дозу, що перевищує 80 одиниць, слід провести 2 або більше ін'єкцій. Дозувальне вікно має показувати “0” після завершення випробування на безпеку. Після цього може бути встановлена ​​потрібна доза. Стадія 5. Введення дози Пацієнт має бути поінформований про техніку проведення ін'єкції медичним працівником. Голку необхідно ввести під шкіру. Кнопка введення ін'єкції має бути повністю натиснута. Вона утримується в цьому положенні ще 10 с до моменту вилучення голки. Таким чином, забезпечується запровадження вибраної дози інсуліну повністю. Стадія 6. Вилучення та викидання голки У всіх випадках голка після кожної ін'єкції має бути видалена та викинута. Цим забезпечується профілактика забруднення та/або внесення інфекції, потрапляння повітря в ємність для інсуліну та витоку інсуліну. При видаленні та викиданні голки повинні бути здійснені спеціальні запобіжні заходи. Дотримуйтесь рекомендованих заходів безпеки для видалення та викидання голок (наприклад, техніка надягання ковпачка однією рукою) для того, щоб зменшити ризик нещасних випадків, пов'язаних із застосуванням голки, а також запобігання інфікуванню. Після видалення голки слід закрити шприц-ручку СолоСтар® ковпачком. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Гіперглікемія та гіпоглікемія, а також зорові розлади, що виникають при їх розвитку, можуть погіршити здатність до концентрації та уповільнити психомоторні реакції пацієнта. Це може становити ризик під час керування ним транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Це особливо небезпечно у пацієнтів, у яких ослаблені або відсутні симптоми, що передвіщають розвиток гіпоглікемії, або у яких є часті епізоди гіпоглікемії. Це слід враховувати в кожному конкретному випадку для прийняття рішення про можливість або неможливість для пацієнта керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнтам слід рекомендувати під час керування транспортними засобами вживати запобіжних заходів для того, щоб уникати можливості розвитку гіпоглікемії.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упакування: упак. Виробник: Санофі Завод-виробник: Санофі-Авентіс де Мексико С.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: метамізол натрію – 500 мг; допоміжні речовини: макрогол-4000 – 47 мг, магнію стеарат – 3 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінієвої фольги. По 1, 2, 5 або 10 блістерів з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, плоскі пігулки від білого до майже білого кольору, з гравіюванням BARALGIN-M з одного боку, ризиком - з іншого і з фаскою з обох боків.Фармакотерапевтична групаАналгезуючий ненаркотичний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Після вживання метамізол натрію під дією шлункового соку швидко гідролізується до свого основного метаболіту (4-МАА), який добре всмоктується. Метамізол натрію майже повністю всмоктується після прийому внутрішньо. Біодоступність 4-МАА становить 85-93%. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації – 1,2-2 години. Одночасний прийом їжі не має значного впливу на фармакокінетику метамізолу натрію. Розподіл Зв'язування 4-МАА з білками плазми становить 58%. Інші метаболіти метамізолу зв'язуються з білками плазми крові в наступному ступені: 4-аміноантипірин – 48%, 4-форміламіноантігшрин – 18% та 4-ацетиламіноантипірин – 14%. Метамізол проникає крізь плацентарний бар'єр. Метаболіти метамізолу проникають у грудне молоко матерів-годувальниць. Метаболізм Основний метаболіт метамізолу, 4-МАА, піддається подальшому метаболізму в печінці шляхом окислення, деметилювання та подальшого ацетилювання. Іншими основними метаболітами метамізолу є 4-аміноантипірин (4-АА), 4-форміламіноантипірин (4-ФАА) та 4-ацетиламіноантипірин (4-АцАА). Дослідження властивостей чотирьох основних метаболітів метамізолу показало, що жарознижувальну, аналгетичну та протизапальну дію препарату можуть бути обумовлені метаболітами 4-МАА та 4-АА. Виведення У здорових чоловіків більше 90% дози препарату, прийнятої внутрішньо, виводиться із сечею протягом 7 днів. Період напіввиведення (Т1/2) метамізолу, міченого радіоізотопом, становить близько 10 годин. Для 4-МАА термінальні значення Т1/2 при різних шляхах введення коливаються в межах від 2,5±0,06 до 3,2±0.8 годин, а для інших метаболітів Т1/2 становить від 3,7 до 11,2 годин. Лінійність/нелінійність Для всіх метаболітів метамізол характерна нелінійна фармакокінетика. Клінічна значимість цього факту не встановлено. При короткому курсі лікування накопичення метаболітів має мінімальне значення. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку У здорових добровольців похилого віку T1/2 4-МАА був значно тривалішим, а кліренс 4-МАА - значно нижчим, ніж у осіб молодого віку. Пацієнти дитячого віку Виведення метаболітів у дітей відбувається значно швидше, ніж у дорослих. Порушення функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки Т1/2 4-МАА та 4-ФАА збільшується приблизно в 3 рази. Тому у пацієнтів з порушеннями функції печінки слід уникати застосування препарату у високих дозах. Порушення функції нирок При порушеннях функції нирок знижується швидкість виведення деяких метаболітів (4-АцАА, 4-ФАА). Тому пацієнтам з порушеннями функції нирок слід уникати застосування препарату у високих дозах.ФармакодинамікаАналгезуючий ненаркотичний засіб, групи піразолонів, що має аналгетичну, жарознижувальну та спазмолітичну дію. Його механізм дії остаточно не встановлено. Наявні дані дозволяють вважати, що метамізол і його основний метаболіт (4N-метиламіноантипірін [4-МАА]) мають центральний і периферичний механізм дії. У дозах, що перевищують терапевтичні дози, може досягатися протизапальний ефект, можливо, за рахунок придушення синтезу простагландинів.Показання до застосуванняТяжкий гострий або хронічний больовий синдром при травмах і післяопераційному періоді, при коліках, онкологічних захворюваннях та інших станах, при яких протипоказані інші терапевтичні методи лікування. Гарячка, стійка до інших методів лікування.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до метамізолу натрію та інших допоміжних речовин, а також інших піразолонів (феназон, пропіфеназон, ізопропіламінофеназон) або до піразолідинів (фенілбутазон, оксифенбутазон), включаючи, наприклад, вказівки в анамнезі на розвиток агранулоцитозу при застосуванні. Порушення кістковомозкового кровотворення (наприклад після лікування цитостатиками) або захворювання гематопоетичної системи. Вказівки в анамнезі на розвиток бронхоспазму або інших анафілактичних реакцій (наприклад, кропив'янку, риніт, ангіоневротичний набряк) при застосуванні аналгетичних препаратів, таких як саліцилати, парацетамол, диклофенак, ібупрофен, індометацин, напроксен. Гостра інтермітує печінкова порфірія (ризик розвитку загострень порфірії). Вроджена недостатність глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (ризик розвитку гемолізу). Вагітність (перший та третій триместр). Період грудного вигодовування. Дитячий вік (до 15 років). З обережністю: При артеріальній гіпотензії (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт. ст.), нестабільності гемодинаміки (інфаркт міокарда, множинна травма, шок, що починається), зниженні об'єму циркулюючої крові, серцевої недостатності, що починається, високій лихоманці (підвищений ризик різкого зниження). При захворюваннях, при яких значне зниження артеріального тиску може становити підвищену небезпеку (пацієнти з тяжкою ішемічною хворобою серця та вираженим стенозом артерій головного мозку). За алкоголізму. При підвищеному ризику розвитку тяжких анафілактичних/анафілактоїдних реакцій у пацієнтів із: бронхіальною астмою, особливо у поєднанні з супутнім поліпозним риносинуситом; хронічною кропив'янкою та іншими видами атопії (алергічні захворювання, у розвитку яких значна роль належить спадковій схильності до сенсибілізації: полінози, алергічний риніт тощо); непереносимістю алкоголю (реакцій навіть на незначні кількості певних алкогольних напоїв, з такими симптомами як свербіж, сльозотеча та виражене почервоніння обличчя); непереносимістю барвників (наприклад, тартразину) або консервантів (наприклад, бензоатів). При виражених порушеннях функції печінки та нирок (рекомендується застосування низьких доз у зв'язку з можливістю уповільнення виведення метамізолу натрію). При вагітності (другий триместр).Вагітність та лактаціяВагітність Дані про негативний вплив метамізолу на плід відсутні: у щурів та кролів метамізол не чинив тератогенної дії, а токсична дія на плід спостерігалася лише при високих дозах, токсичних для організму матері. Тим не менш, клінічних даних про застосування препарату Баралгін М під час вагітності недостатньо. Метамізол проникає крізь плаценту. У першому триместрі вагітності застосування препарату Баралгін М протипоказано. У другому триместрі вагітності лікування препаратом має здійснюватись за суворими медичними показаннями, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Застосування препарату у третьому триместрі вагітності також протипоказане. Це зумовлено тим, що, хоча метамізол і є слабким інгібітором синтезу простагландинів, неможливо повністю виключити можливість передчасного закриття артеріальної (боталової) протоки та ускладнень у перинатальному періоді, пов'язаних із порушенням агрегаційної здатності тромбоцитів матері та новонародженого. Період грудного вигодовування Метаболіти метамізолу проникають у грудне молоко. Не допускається грудне вигодовування під час лікування препаратом Баралгін М і протягом 48 годин після останнього прийому препарату.Побічна діяПобічні ефекти були класифіковані відповідно до рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку серця Частота невідома: синдром Коунісу (алергічна стенокардія чи алергічний інфаркт міокарда). Порушення з боку імунної системи Рідко: метамізол натрію може викликати анафілактичні або анафілактоїдні реакції, які можуть бути важкими та загрозливими для життя; у деяких випадках анафілактичні реакції можуть призвести до смерті. У разі розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій необхідно негайно припинити прийом препарату, провести заходи щодо надання пацієнтам невідкладної медичної допомоги, провести розгорнутий клінічний аналіз крові. Ці реакції можуть виникати навіть якщо раніше препарат застосовувався неодноразово без будь-яких ускладнень. Такі лікарські реакції можуть розвинутися безпосередньо після прийому метамізолу натрію, так і через кілька годин після його прийому, проте зазвичай вони спостерігаються протягом однієї години після прийому препарату. Зазвичай легші анафілактичні та анафілактоїдні реакції проявляються у вигляді шкірних симптомів та симптомів з боку слизових оболонок (свербіж, печіння, гіперемія, кропив'янка, набряк), задишки або скарг з боку шлунково-кишкового тракту. Більш легкі реакції можуть прогресувати до важких форм з розвитком генералізованої кропив'янки, важкого ангіоневротичного набряку (особливо із залученням гортані) важкого бронхоспазму, порушень ритму серця, різкого зниження артеріального тиску (якому іноді передує підвищення артеріального тиску) та розвитком гемодинамічного шоку. Дуже рідко: у пацієнтів з повним або неповним поєднанням бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і приносових пазух і непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі в анамнезі), реакції непереносимості зазвичай проявляються у вигляді нападу. Частота невідома: анафілактичний шок. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Нечасто: крім проявів анафілактичних/анафілактоїдних реакцій на шкірі та слизових оболонках, перерахованих вище, нечасто може виникати фіксований лікарський висип. Рідко: шкірний висип. Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона або синдром Лайєлла, токсичний епідермальний некроліз). Порушення з боку крові та лімфатичної системи Рідко: лейкопенія. Дуже рідко: агранулоцитоз (включаючи випадки з летальним кінцем), тромбоцитопенія. Частота невідома: апластична анемія, панцитопенія, включаючи випадки з летальним кінцем. Ці реакції є імунологічними за своєю природою. Вони можуть бути навіть у разі, якщо раніше препарат застосовувався неодноразово без будь-яких ускладнень. Типовими симптомами агранулоцитозу є запальні ураження слизових оболонок (порожнини рота та глотки, аноректальної області та статевих органів), біль у горлі, лихоманка (включаючи стійку лихоманку неясної етіології або рецидивну лихоманку). Слід враховувати, що якщо пацієнт отримує антибіотикотерапію, типові прояви агранулоцитозу можуть бути мінімально вираженими. Швидкість осідання еритроцитів значно збільшується, у той час як збільшення лімфовузлів є слабким або відсутнім. Типовими симптомами тромбоцитопенії є підвищена схильність до кровотечі та виникнення петехій на шкірі та слизових оболонках. У разі розвитку вищезгаданих порушень з боку до клички та лімфатичної системи необхідно припинити застосування препарату та провести розгорнутий клінічний аналіз крові. Порушення з боку судин Нечасто: після прийому препарату можливий розвиток ізольованих транзиторних гіпотонічних реакцій (можливо фармакологічно зумовлений і не супроводжується іншими проявами анафілактичних/анафілактоїдних реакцій); у поодиноких випадках - різке зниження артеріального. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто: можливе забарвлення сечі в червоний колір внаслідок присутності в сечі метаболіту – рубазонової кислоти. Дуже рідко: можливе гостре погіршення функції нирок (гостра ниркова недостатність), особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок, у деяких випадках з олігурією, анурією або протеїнурією; у поодиноких випадках може розвинутись гострий інтерстиціальний нефрит. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Повідомлялося про випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі.Взаємодія з лікарськими засобамиЗ циклоспорином Метамізол натрію може знижувати концентрацію циклоспорину в сироватці крові, тому при їх спільному застосуванні слід контролювати концентрацію циклоспорину. З іншими ненаркотичними аналгетичними засобами Одночасне застосування метамізолу натрію з іншими ненаркотичними аналгетичними засобами може призвести до взаємного посилення токсичних ефектів. З трициклічними антидепресантами, пероральними контрацептивами, алопуринолом Трициклічні антидепресанти, пероральні контрацептиви, алопуринол порушують метаболізм метамізолу натрію в печінці та підвищують його токсичність. З барбітуратами, фенілбутазоном та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Барбітурати, фенілбутазон та інші індуктори мікросомальних ферментів печінки послаблюють дію метамізолу натрію. З седативними засобами та транквілізаторами Седативні засоби та транквілізатори посилюють знеболювальну дію метамізолу натрію. При одночасному застосуванні метамізолу натрію та хлорпромазину може розвинутись тяжка гіпотермія. З лікарськими засобами, що мають високий зв'язок з білками плазми (пероральні гіпоглікемічні засоби, непрямі антикоагулянти, глюкокортикостероїди та індометацин) Метамізол натрію, витісняючи із зв'язку з білками плазми пероральні гіпоглікемічні засоби, непрямі антикоагулянти, глюкокортикостероїди та індометацин, посилює їхню дію. З мієлотоксичними лікарськими засобами Мієлотоксичні лікарські засоби посилюють прояв гематотоксичності метамізолу натрію. З метотрексатом Додавання метамізолу натрію до лікування метотрексатом може посилювати гепатотоксичну дію метотрексату, особливо у пацієнтів похилого віку. Тому слід уникати спільного застосування цих лікарських засобів. З тіамазолом та сарколізином Тіамазол та сарколізин підвищують ризик розвитку лейкопенії. З кодеїном, блокаторами Н2-гістамінових рецепторів та пропранололом Кодеїн, блокатори Н2-гістамінових рецепторів та пропранолол посилюють ефекти метамізолу натрію. З рентгеноконтрастними речовинами, колоїдними кровозамінниками та пеніциліном Рентгеноконтрастні речовини, колоїдні кровозамінники та пеніцилін не повинні застосовуватись під час лікування метамізолом натрію (підвищений ризик розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій). З ацетилсаліцилової кислотою При сумісному застосуванні метамізол натрію може зменшувати вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів, які приймають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції (профілактики тромбоутворення). З бупропіоном Метамізол натрію може знижувати концентрацію бупропіону в крові, що слід брати до уваги при одночасному застосуванні метамізолу натрію та бупропіону.Спосіб застосування та дозиСлід застосовувати мінімальну дозу, достатню для контролю болю та лихоманки. У разі збереження або збільшення інтенсивності больового синдрому необхідно проконсультуватися з лікарем для визначення причин симптомів. Не слід застосовувати протягом тривалого часу або збільшувати дозу без призначення лікаря. При тривалому застосуванні необхідно контролювати загальний аналіз крові (кількість формених елементів крові). Разова доза для дорослих та підлітків віком від 15 років становить 500 мг (1 таблетка). Максимальна разова доза – 1000 мг (2 таблетки). Якщо не зазначено інакше, разова доза може бути прийнята 2-3 рази на добу. Максимальна добова доза – 2000 мг (4 таблетки). При застосуванні як аналгезуючий засіб тривалість терапії 1-5 днів, при застосуванні як жарознижувальний засіб - 1-3 дні. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю води. Пацієнти похилого віку Пацієнтам похилого віку слід зменшити дозу, оскільки виведення метаболітів метамізолу натрію може бути сповільнене. Порушення функцій печінки Оскільки при порушеннях функції печінки швидкість виведення препарату знижується, слід уникати повторного прийому високих доз препарату. У разі застосування препарату протягом короткого часу зниження дози не потрібне. Немає даних про довгострокове застосування препарату. Порушення функції нирок Пацієнтам із порушеннями загального стану та зниженим кліренсом креатиніну слід зменшити дозу, оскільки виведення метаболітів метамізолу натрію може бути сповільнене. Оскільки при порушеннях функції нирок швидкість виведення знижується, слід уникати повторного прийому високих доз препарату. У разі застосування препарату протягом короткого часу зниження дози не потрібне. Немає даних про довгострокове застосування препарату.ПередозуванняСимптоми При передозуванні можлива поява наступних симптомів: нудота, блювання, біль у животі, зниження функції нирок/гостра ниркова недостатність з олігурією (наприклад, внаслідок розвитку інтерстиціального нефриту), рідше симптоми з боку центральної нервової системи (запаморочення, сомноленція, кома, судоми) та різке зниження артеріального тиску (іноді прогресує до шоку), а також порушення серцевого ритму (тахікардія)). Після введення дуже високих доз виведення через нирки нетоксичного метаболіту (рубазонової кислоти) може спричинити червоне забарвлення сечі. Лікування При нещодавньому прийомі препарату може бути вжито заходів первинної детоксикації, спрямовані на обмеження подальшого всмоктування метамізолу натрію (наприклад, промивання шлунка та застосування активованого вугілля). Специфічного антидоту для метамізолу натрію немає. Основний метаболіт метамізолу (4-N-метиламіноантипірин) виводиться за допомогою гемодіалізу, гемофільтрації, гемоперфузії або фільтрації плазми. При розвитку судомного синдрому – внутрішньовенне введення діазепаму та швидкодіючих барбітуратів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні пацієнтів, які отримують цитостатичні засоби, прийом метамізолу натрію повинен проводитись лише під наглядом лікаря. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції При виборі способу введення препарату слід враховувати, що парентеральне застосування пов'язане з вищим ризиком анафілактичних/анафілактоїдних реакцій. Підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості на метамізол натрію зумовлюють такі: бронхіальна астма, індукована прийомом анальгетиків; непереносимість анальгетиків за типом кропив'янки або ангіоневротичного набряку; повне або неповне поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі в анамнезі); хронічна кропив'янка; непереносимість алкоголю (підвищена чутливість до алкоголю), на тлі якої, навіть при прийомі незначної кількості деяких алкогольних напоїв, у пацієнтів виникають чхання, сльозотеча та почервоніння обличчя. Непереносимість алкоголю може свідчити про раніше невстановлений синдром бронхіальної астми, пов'язаної з аналгетиками (аспіринової астми); непереносимість або підвищена чутливість до барвників (наприклад, тартразину) або до консервантів (наприклад, до бензоатів); анафілактичні або інші імунологічні реакції на інші піразолони, піразолідини та інші ненаркотичні анальгетики в анамнезі. Перед застосуванням препарату Баралгін® необхідно провести ретельне опитування пацієнта. У разі з'ясування, що пацієнт ставився до групи особливого ризику розвитку азофілактоїдних реакцій, препарат слід призначати лише після ретельного зважування можливих ризиків та очікуваної користі. У разі прийняття рішення про застосування препарату Баралгін® М у таких пацієнтів знадобиться суворий медичний контроль за їхнім станом, і необхідно мати засоби для надання їм невідкладної допомоги у разі розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій. У пацієнтів з бронхіальною астмою або атопією метамізол натрію слід призначати з обережністю. Тяжкі шкірні реакції На фоні застосування метамізолу натрію були описані загрозливі для життя шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). При появі симптомів ССД або ТЕН (таких як прогресуючий шкірний висип, часто з бульбашками або ураженням слизових оболонок) лікування метамізолом натрію слід негайно припинити. Забороняється будь-коли знову повторювати лікування препаратом. Пацієнти повинні бути поінформовані про суб'єктивні та об'єктивні симптоми даних захворювань. Вони слід ретельно контролювати шкірні реакції, особливо протягом перших тижнів лікування. Агранулоцитоз Агранулоцитоз, що розвивається на фоні лікування метамізолом, має імуноалергічне походження і триває щонайменше один тиждень. Подібна реакція виникає дуже рідко, може бути важкою, життєзагрозною і навіть із летальним кінцем. Ця реакція не є дозозалежною і може виникнути будь-якої миті під час лікування. Всі пацієнти повинні бути проінструктовані припинити застосування препарату і негайно проконсультуватися з лікарем з появою наступних суб'єктивних або об'єктивних симптомів, можливо пов'язаних з нейтропенією: гарячка, озноб, біль у горлі, виразки в ротовій порожнині. У разі розвитку нейтропенії (кількість нейтрофілів Панцитопенія У разі розвитку панцитопенії лікування слід негайно припинити, необхідно контролювати показники розгорнутого аналізу крові аж до нормалізації. Усі пацієнти повинні бути проінструктовані негайно звертатися за медичною допомогою з появою під час лікування метамізолом суб'єктивних або об'єктивних симптомів, що дозволяють припустити патологічні зміни крові (наприклад, загальне нездужання, інфекції, стійка лихоманка, утворення гематом, кровотечі, блідість). Ізольовані гіпотензивні реакції Введення метамізолу натрію може спричинити ізольовані гіпотензивні реакції. Дані реакції, можливо, залежать від дози і частіше виникають після парентерального введення. Гострий біль у животі Неприпустиме застосування препарату Баралгін М для зняття гострого болю в животі (до з'ясування їх причини). Порушення функції печінки та нирок У пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок препарат Баралгін М слід застосовувати лише після консультації лікаря, оскільки у цих пацієнтів знижена швидкість виведення препарату. Вплив на результати лабораторних досліджень У пацієнтів, які отримували лікування метамізолом, було зафіксовано зміну результатів лабораторних тестів, що проводилися з використанням реакції Триндера та подібних реакцій (наприклад, аналіз концентрації креатиніну, тригліцеридів, холестерину ЛПВЩ та сечової кислоти у сироватці крові). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних про те, що препарат, що застосовується в рекомендованих дозах, небажано впливає на здатність до концентрації і на швидкість реакцій. Однак при терапії препаратом у високих дозах, слід брати до уваги можливість порушення здатності до концентрації та зниження швидкості реакції, що може представляти ризик у ситуаціях, де дані здібності особливо важливі (наприклад, керування автомобілем або механізмом, що рухається), особливо при супутньому вживанні алкоголю.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: діюча речовина: метамізолу натрію – 500 мг; допоміжна речовина: вода для ін'єкцій – до 1 мл. По 5 мл ампули темного скла (тип I) з точкою розлому. По 5 ампул у пластикову контурну коміркову упаковку без покриття (піддон). По 1 піддону разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПрозора, безбарвна або трохи пофарбована рідина.Фармакотерапевтична групаАналгезуючий ненаркотичний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Після внутрішньом'язового введення біодоступність основного метаболіту метамізолу (4-МАА) становить 87%. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації після внутрішньом'язового введення - 1,7 години. Розподіл Зв'язування 4-МАА з білками плазми становить 58%. Інші метаболіти метамізолу зв'язуються з білками плазми крові в наступному ступені: 4-аміноантипірин – 48%, 4-форміламіноантипірин – 18% та 4-ацетиламіноантипірин – 14%. Метамізол проникає крізь плацентарний бар'єр. Метаболіти метамізолу проникають у грудне молоко матерів-годувальниць, Метаболізм Основний метаболіт метамізолу, 4-MAA, піддається подальшому метаболізму в печінці шляхом окислення, деметилювання та подальшого ацетилювання. Іншими основними метаболітами метамізолу є 4-аміноантипірин (4-АА), 4-форміламінантипірин (4-ФАА) та 4-ацетиламіноантипірин (4-АцАА). Дослідження властивостей чотирьох основних метаболітів метамізолу показало, що жарознижувальну, аналгетичну та протизапальну дію препарату можуть бути обумовлені метаболітами 4-МАА та 4-АА. Виведення У здорових чоловіків більше 90% дози препарату, введеної внутрішньовенно, виводиться із сечею протягом 7 днів. Період напіввиведення (Т1/2) метамізолу, міченого радіоізотопом, становить близько 10 годин. Для 4-МАА значення термінального Т1/2 за різних шляхів введення коливаються в межах від 2,5±0,06 до 3,2±0,8 годин, а для інших метаболітів Т1/2 становить від 3,7 до 11,2 годин. Лінійність/нелінійність Для всіх метаболітів метамізол характерна нелінійна фармакокінетика. Клінічна значимість цього факту не встановлено. При короткому курсі лікування накопичення метаболітів має мінімальне значення. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку У здорових добровольців похилого віку Т1/2 4-МАА був значно тривалішим, а кліренс 4-МАА - значно нижчим, ніж у осіб молодого віку. Пацієнти дитячого віку Виведення метаболітів у дітей відбувається значно швидше, ніж у дорослих. Порушень функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки Т1/2 4-МАА та 4-ФА А збільшується приблизно в 3 рази. Тому у пацієнтів з порушеннями функції печінки слід уникати застосування препарату у високих дозах. Порушення функції нирок При порушеннях функції нирок знижується швидкість виведення деяких метаболітів (4-АцАА, 4-ФАА). Тому пацієнтам з порушеннями функції нирок слід уникати застосування препарату у високих дозах.ФармакодинамікаАналгезуючий ненаркотичний засіб, групи піразолонів, що має аналгетичну, жарознижувальну та спазмолітичну дію. Його механізм дії остаточно не встановлено. Наявні дані дозволяють вважати, що метамізол і його основний метаболіт (4N-метиламіноантипірін [4-МАА]) мають центральний і периферичний механізм дії. У дозах, що перевищують терапевтичні дози, може досягатися протизапальний ефект, можливо, за рахунок придушення синтезу простагландинів.Показання до застосуванняТяжкий гострий або хронічний больовий синдром при травмах і післяопераційному періоді, при коліках, онкологічних захворюваннях та інших станах, при яких протипоказані інші терапевтичні методи лікування. Гарячка, стійка до інших методів лікування.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до метамізолу натрію та інших допоміжних речовин, а також до інших піразелонів (феназон, пропіфеназон, ізопропіламінофеназон) або до піразолідинів (фенілбутазон, оксифенбутазон), включаючи, наприклад, вказівки в анамнезі на розвиток агранулоцитозу при застосуванні. Порушення кістково-мозкового кровотворення (наприклад, після лікування цитостатичними препаратами) або захворювання гематопоетичної системи. Вказівки в анамнезі на розвиток бронхоспазму або інших анафілактичних реакцій (наприклад, кропив'янку, риніт, ангіоневротичний набряк) при застосуванні аналгетичних препаратів, таких як саліцилати, парацетамол диклофенак, ібупрофен, індометацин, напроксен. Гостра інтермітує печінкова порфірія (ризик розвитку загострень порфірії). Артеріальна гіпотензія, нестабільність гемодинаміки. Вроджена недостатність глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (ризик розвитку гемолізу). Вагітність (перший та третій триместр). Період грудного вигодовування. Діти віком до 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг (відсутні достатні наукові дані про застосування препарату у даної групи дітей). Діти віком від 3 до 12 місяців (тільки для внутрішньовенного введення). З обережністю: При зниженні обсягу циркулюючої крові, серцевої недостатності, що починається, високій лихоманці (підвищений ризик різкого зниження артеріального тиску). При захворюваннях, при яких значне зниження артеріального тиску може становити підвищену небезпеку (пацієнти з тяжкою ішемічною хворобою серця та вираженим стенозом артерій головного мозку). За алкоголізму. При підвищеному ризику розвитку тяжких анафілактичних/анафілактоїдних реакцій у пацієнтів із: бронхіальною астмою, особливо у поєднанні з супутнім поліпозним риносинуситом; хронічною кропив'янкою та іншими видами атопії (алергічні захворювання, у розвитку яких значна роль належить спадковій схильності до сенсибілізації: полінози, алергічний риніт тощо); непереносимістю алкоголю (реакція навіть на незначні кількості певних алкогольних напоїв, з такими симптомами як свербіж, сльозотеча та виражене почервоніння обличчя); непереносимістю барвників (наприклад, тартразину) або консервантів (наприклад, бензоатів). При виражених порушеннях функції печінки та нирок (рекомендується застосування низьких доз у зв'язку з можливістю уповільнення виведення метамізолу натрію). При вагітності (другий триместр).Вагітність та лактаціяВагітність Дані про негативний вплив метамізолу на плід відсутні: у щурів та кролів метамізол не чинив тератогенної дії, а токсична дія на плід спостерігалася лише при високих дозах, токсичних для організму матері. Тим не менш, клінічних даних про застосування препарату Баралгін М під час вагітності недостатньо. Метамізол проникає крізь плаценту. У першому триместрі вагітності застосування препарату Баралгін М протипоказано. У другому триместрі вагітності лікування препаратом має здійснюватись за суворими медичними показаннями, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Застосування препарату у третьому триместрі вагітності також протипоказане. Це зумовлено тим, що, хоча метамізол і є слабким інгібітором синтезу простагландинів, неможливо повністю виключити можливість передчасного закриття артеріальної (боталової) протоки та ускладнень у перинатальному періоді, пов'язаних із порушенням агрегаційної здатності тромбоцитів матері та новонародженого. Період грудного вигодовування Метаболіти метамізолу проникають у грудне молоко. Не допускається вигодовування груддю під час лікування препаратом Баралгін® М і протягом 48 годин після останнього введення препарату.Побічна діяПобічні ефекти були класифіковані відповідно до рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто (≥10%); часто (≥1%, Порушення з боку серця Частота невідома: синдром Коунісу (алергічна стенокардія або алергічний інфаркт міокарда). Порушення з боку імунної системи - Рідко: метамізол натрію може викликати анафілактичні або анафілактоїдні реакції, які можуть бути важкими та загрозливими для життя; у деяких випадках анафілактичні; реакції можуть призвести до смерті. У разі розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій необхідно негайно припинити введення препарату, провести заходи щодо надання пацієнтам невідкладної медичної допомоги, провести розгорнутий клінічний аналіз крові. Ці реакції можуть виникати навіть якщо раніше препарат застосовувався неодноразово без будь-яких ускладнень. Такі лікарські реакції можуть розвинутись під час ін'єкції метамізолу натрію або через кілька годин після його введення, проте вони зазвичай спостерігаються протягом однієї години після введення препарату.Зазвичай легші анафілактичні та анафілактоїдні реакції проявляються у вигляді шкірних симптомів та симптомів з боку слизових оболонок (свербіж, печіння, гіперемія, кропив'янка, набряк), задишки або скарг з боку шлунково-кишкового тракту. Більш легкі реакції можуть прогресувати до важких форм з розвитком генералізованої кропив'янки, важкого ангіоневротичного набряку (особливо із залученням гортані), важкого бронхоспазму, порушень ритму серця, різкого зниження артеріального тиску (якому іноді передує підвищення артеріального тиску) та розвитком гемодинамічного шоку. Дуже рідко: у пацієнтів з повним або неповним поєднанням бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі в анамнезі),реакції непереносимості зазвичай виявляються як нападів бронхіальної астми. Частота невідома: анафілактичний шок. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Нечасто: крім проявів анафілактичних/анафілактоїдних реакцій на шкірі та слизових оболонках, перерахованих вище, нечасто може виникати фіксований лікарський висип. Рідко: шкірний висип. Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона або синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Рідко: лейкопенія. Дуже рідко: агранулоцитоз (включаючи випадки з летальним кінцем), тромбоцитопенія. Частота невідома: апластична анемія, панцитопенія, включаючи випадки з летальним кінцем. Ці реакції є імунологічними за своєю природою. Вони можуть бути навіть у разі, якщо раніше препарат застосовувався неодноразово без будь-яких ускладнень. Типовими симптомами агранулоцитозу є запальні ураження слизових оболонок (порожнини рота та глотки, аноректальної області та статевих органів), біль у горлі, лихоманка (включаючи стійку лихоманку неясної етіології або рецидивну лихоманку). Слід враховувати, що якщо пацієнт отримує антибіотикотерапію, типові прояви агранулоцитозу можуть бути мінімально вираженими. Швидкість осідання еритроцитів значно збільшується,у той час як збільшення лімфовузлів є слабким або відсутнім. Типовими симптомами тромбоцитопенії є підвищена схильність до кровотечі та виникнення петехій на шкірі та слизових оболонках. У разі розвитку вищезгаданих порушень з боку крові та лімфатичної системи необхідно припинити застосування препарату та провести розгорнутий клінічний аналіз крові. Порушення з боку судин - Нечасто: під час або після введення препарату можливий розвиток ізольованих транзиторних гіпотонічних реакцій (можливо фармакологічно зумовлений і не супроводжується іншими проявами анафілактичних/анафілактоїдних реакцій); у поодиноких випадках - різке зниження артеріального тиску. Швидке внутрішньовенне введення препарату збільшує ризик розвитку подібних гіпотензивних реакцій. Загальні розлади та порушення у місці введення - Нечасто: у місці ін'єкції можлива болючість та місцеві реакції (гіперемія). Дуже рідко: флебіт. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Нечасто: можливе забарвлення сечі в червоний колір внаслідок присутності в сечі метаболіту – рубазонової кислоти. Дуже рідко: можливе гостре погіршення функції нирок (гостра ниркова недостатність), особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок, у деяких випадках з олігурією, анурією або протеїнурією; у поодиноких випадках може розвинутись гострий інтерстиціальний нефрит. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту – повідомлялося про випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі.Взаємодія з лікарськими засобамиЗ циклоспорином Метамізол натрію може знижувати концентрацію циклоспорину в сироватці крові, тому при їх спільному застосуванні слід контролювати концентрацію циклоспорину. З іншими ненаркотичними аналгетичними засобами Одночасне застосування метамізолу натрію з іншими ненаркотичними аналгетичними засобами може призвести до взаємного посилення токсичних ефектів. З трициклічними антидепресантами, пероральними контрацептивами, алопуринолом Трициклічні антидепресанти, пероральні контрацептиви, алопуринол порушують метаболізм метамізолу натрію в печінці та підвищують його токсичність. З барбітуратами, фенілбутазоном та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Барбітурати, фенілбутазон та інші індуктори мікросомальних ферментів печінки послаблюють дію метамізолу натрію. З седативними засобами та транквілізаторами Седативні засоби та транквілізатори посилюють знеболювальну дію метамізолу натрію. При одночасному застосуванні метамізолу натрію та хлорпромазину може розвинутись тяжка гіпотермія. З лікарськими засобами, що мають високий зв'язок з білками плазми (пероральні гіпоглікемічні засоби, непрямі антикоагулянти, глюкокортикостероїди та індометацин) Метамізол натрію, витісняючи із зв'язку з білками плазми пероральні гіпоглікемічні засоби, непрямі антикоагулянти, глюкокортикостероїди та індометацин, посилює їхню дію. З мієлотоксичними лікарськими засобами Мієлотоксичні лікарські засоби посилюють прояв гематотоксичності метамізолу натрію. З метотрексатом Додавання метамізолу натрію до лікування метотрексатом може посилювати гематотоксичну дію метотрексату, особливо у пацієнтів похилого віку. Тому слід уникати спільного застосування цих лікарських засобів. З тіамазолом та сарколізином Тіамазол та сарколізин підвищують ризик розвитку лейкопенії. З кодеїном, блокаторами Н2-гістамінових рецепторів та пропранололом Кодеїн, блокатори Н2-гістамінових рецепторів та пропранолол посилюють ефекти метамізолу натрію. З рентгеноконтрастними речовинами, колоїдними кровозамінниками та пеніциліном Рентгеноконтрастні речовини, колоїдні кровозамінники та пеніцилін не повинні застосовуватись під час лікування метамізолом натрію (підвищений ризик розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій). З ацетилсаліцилової кислотою При сумісному застосуванні метамізол натрію може зменшувати вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів, які приймають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції (профілактики тромбоутворення). З бупропіоном Метамізол натрію може знижувати концентрацію бупропіону в крові, що слід брати до уваги при одночасному застосуванні метамізолу натрію та бупропіону.Спосіб застосування та дозивнутрішньовенно, внутрішньом'язово глибоко в м'яз. Парентеральне введення препарату показане лише за неможливості його вживання. Перед введенням рекомендується нагріти препарат до температури тіла. Дорослі та підлітки старше 15 років: як разова доза рекомендується 1,0-2,0 мл (500-1000 мг) розчину метамізолу (внутрішньом'язово або внутрішньовенно). Максимальна разова доза становить 1000 мг (2 мл). Максимальна добова доза – 4 мл (2000 мг), розділена на 2-3 введення на добу. Дітям віком 3-11 місяців (маса тіла понад 5 кг до 9 кг) препарат вводять лише внутрішньом'язово у дозі 50-100 мг на 10 кг маси тіла (0,1-0,2 мл розчину 500 мг/мл). Разова доза може бути поділена на 2-3 введення. Рекомендовані дози препарату: Діти 3-11 місяців (більше 5 кг до 8 кг. Тільки внутрішньом'язове введення!) - 0,1-0,2 мл (що відповідає 50-100 мг метамізолу); Діти 1-3 роки (близько 9-15 кг) – 0,2-0,5 мл (що відповідає 100-250 мг метамізолу); Діти 4-6 років (близько 16-23 кг) – 0,3-0,8 мл (що відповідає 150-400 мг метамізолу); Діти 7-9 років (близько 24-30 кг) – 0,4-1,0 мл (що відповідає 200-500 мг метамізолу); Діти 10-12 років (близько 31-45 кг) – 0,5-1,0 мл (що відповідає 250-500 мг метамізолу); Діти 13-14 років (близько 46-53 кг) – 0,8-1,8 мл (що відповідає 400-900 мг метамізолу); Дорослі та підлітки старші 15 років (з масою тіла понад 53 кг) – 1,0-2,0 мл (що відповідає 500-1000 мг метамізолу). Внутрішньовенне введення має здійснюватися дуже повільно (швидкість введення не більше 1 мл/хв) у положенні лежачи, під контролем артеріального тиску. За перших ознак розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій необхідно припинити введення препарату. Оскільки гіпотензивні реакції є дозозалежними, парентеральне введення дози 1000 мг метамізолу має проводитися з особливою обережністю. При надто швидкому введенні препарату може спостерігатися критичне падіння артеріального тиску та шок. Особливі групи пацієнтів Літнім пацієнтам необхідно застосовувати менші дози через можливе зниження виведення метаболітів метамізолу з організму. Пацієнтам у тяжкому стані та при порушенні кліренсу креатиніну необхідно застосовувати менші дози у зв'язку з можливим зниженням виведення метаболітів метамізолу з організму. У пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок швидкість виведення препарату сповільнена, тому необхідно уникати багаторазового застосування препарату. Досвід тривалого застосування відсутній. При короткостроковій терапії корекція дози не потрібна. Тривалість терапії При застосуванні як аналгезуючий засіб тривалість терапії 1-5 днів. При застосуванні як жарознижувальний засіб - 1-3 дні.ПередозуванняСимптоми При передозуванні можлива поява наступних симптомів: нудота, блювання, біль у животі, зниження функції нирок/гостра ниркова недостатність з олігурією (наприклад, внаслідок розвитку інтерстиціального нефриту), рідше симптоми з боку центральної нервової системи (запаморочення, сомноленція, кома, судоми) та різке зниження артеріального тиску (іноді прогресує до шоку), а також порушення серцевого ритму (тахікардія). Після введення дуже високих доз виведення через нирки нетоксичного метаболіту (рубазонової кислоти) може спричинити червоне забарвлення сечі. Лікування Специфічного антидоту для метамізолу натрію немає. Основний метаболіт метамізолу (4-N-метиламіноантипірин) виводиться за допомогою гемодіалізу, гемофільтрації, гемоперфузії або фільтрації плазми. При розвитку судомного синдрому – внутрішньовенне введення діазепаму та швидкодіючих барбітуратів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні пацієнтів, які отримують цитостатичні засоби, та дітей віком до 5 років лікування метамізолом натрію повинно проводитись лише під наглядом лікаря. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції При виборі способу запровадження препарату слід враховувати, що| Парентеральне застосування пов'язане з більш високим ризиком виникнення анафілактичних/анафілактоїдних реакцій. Підвищений ризик розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій на метамізол натрію зумовлює такі стани: бронхіальна астма, індукована прийомом анальгетиків; непереносимість анальгетиків за типом кропив'янки або ангіоневротичного набряку; повне або неповне поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних препаратів (у тому числі в анамнезі); хронічна кропив'янка; непереносимість алкоголю (підвищена чутливість до алкоголю), на тлі якої, навіть при прийомі незначної кількості деяких алкогольних напоїв, у пацієнтів виникають чхання, сльозотеча та почервоніння обличчя. Непереносимість алкоголю може свідчити про раніше невстановлений синдром бронхіальної астми, пов'язаної з аналгетиками (аспіринової астми); непереносимість або підвищена чутливість до барвників (наприклад, тартразину) або до консервантів (наприклад, до бензоатів); анафілактичні або інші імунологічні реакції на інші піразолони, піразолідини та інше ненаркотичні анальгетики в анамнезі. Перед застосуванням препарату Баралгін® необхідно провести ретельне опитування пацієнта. У разі з'ясування, що пацієнт відноситься до групи особливого ризику розвитку анафілактоїдних реакцій, препарат слід призначати лише після ретельного зважування можливих ризиків та очікуваної користі. У разі прийняття рішення про застосування препарату Баралгін® М у таких пацієнтів знадобиться суворий медичний контроль за їхнім станом, і необхідно мати засоби для надання їм невідкладної допомоги у разі розвитку анафілактичних/анафілактоїдних реакцій. У пацієнтів з бронхіальною астмою або атопією метамізол натрію слід призначати з обережністю. Тяжкі шкірні реакції На фоні застосування метамізолу натрію були описані загрозливі для життя шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). При появі симптомів ССД або ТЕН (таких як прогресуючий шкірний висип, часто з бульбашками або ураженням слизових оболонок) лікування метамізолом натрію слід негайно припинити. Забороняється будь-коли знову повторювати лікування препаратом. Пацієнти повинні бути поінформовані про суб'єктивні та об'єктивні симптоми даних захворювань. Вони слід ретельно контролювати шкірні реакції, особливо протягом перших тижнів лікування. Агранулоцитоз Агранулоцитоз, що розвивається на фоні лікування метамізолом, має імунно-алергічне походження і триває щонайменше один тиждень. Подібна реакція виникає про пень рідко, може бути важкою, життєзагрозною і навіть із летальним результатом. Ця реакція не є дозозалежною і може виникнути будь-якої миті під час лікування. Всі пацієнти повинні бути проінструктовані припинити застосування препарату і негайно проконсультуватися з лікарем при прояві наступних суб'єктивних або об'єктивних симптомів, можливо пов'язаних з нейтропенією: лихоманка, озноб, біль у горлі, виразки в ротовій порожнині. У разі розвитку нейтропенії (кількість нейтрофілів Панцитопенія У разі розвитку панцитопенії лікування слід негайно припинити, необхідно контролювати показники розгорнутого аналізу крові аж до нормалізації. Усі пацієнти повинні бути проінструктовані негайно звертатися за медичною допомогою з появою під час лікування метамізолом суб'єктивних або об'єктивних симптомів, що дозволяють припустити патологічні зміни крові (наприклад, загальне нездужання, інфекції, стійка лихоманка, утворення гематом, кровотечі, блідість). Ізольовані гіпотензивні реакції Введення метамізолу натрію може спричинити ізольовані гіпотензивні реакції. Дані реакції, можливо, залежать від дози і частіше виникають після парентерального введення. Щоб уникнути розвитку тяжких гіпотензивних реакцій, необхідно дотримуватися наступних рекомендацій: внутрішньовенне введення препарату слід здійснювати повільно; пацієнтам з наявною гіпотензією, зниженням об'єму циркулюючої крові, дегідратацією, нестабільністю гемодинаміки або з початковою стадією недостатності кровообігу потрібна попередня нормалізація гемодинаміки; при лікуванні пацієнтів з високою температурою тіла слід дотримуватися обережності. Таким пацієнтам необхідно з особливою уважністю оцінювати наявність показань до застосування метамізолу, а у разі введення препарату Баралгін М у подібних обставинах необхідно забезпечити ретельне медичне спостереження. Для зниження ризику розвитку гіпотензивних реакцій можуть знадобитися профілактичні заходи (стабілізація гемодинаміки). У пацієнтів, яким необхідно уникати зниження артеріального тиску, таких як пацієнти з тяжкою ішемічною хворобою серця або стенозами судин, що кровопостачають головний мозок, застосування препарату Баралгін М допускається тільки при ретельному контролі гемодинамічних параметрів. Гострий біль у животі Неприпустиме застосування препарату Баралгін М для зняття гострого болю в животі (до з'ясування їх причини). Порушення функції печінки та нирок У пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок препарат Баралгін М слід застосовувати лише після консультації лікаря, оскільки у цих пацієнтів знижена швидкість виведення препарату. Вплив на результати лабораторних досліджень У пацієнтів, які отримували лікування метамізолом, було зафіксовано зміну результатів лабораторних тестів, що проводилися з використанням реакції Триндера та подібних реакцій (наприклад, аналіз концентрації креатиніну, тригліцеридів, холестерину ЛПВЩ та сечової кислоти у сироватці крові). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає даних про те, що препарат, що застосовується в рекомендованих дозах, небажано впливає на здатність до концентрації і на швидкість реакцій. Однак при терапії препаратом у високих дозах, слід брати до уваги можливість порушення здатності до концентрації та зниження швидкості реакції, що може представляти ризик у ситуаціях, де дані здібності особливо важливі (наприклад, керування автомобілем або механізмом, що рухається), особливо при супутньому вживанні алкоголю.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЕліксир - 100г. активні компоненти: екстракт трави чебрецю рідкий 5,000 г; екстракт коріння первоцвіту рідкий 2,500 г; допоміжні компоненти: бензоат натрію, інвертний цукровий сироп, карамельний сироп, вода очищена. Опис активного компонента: екстракт трави чебрецю рідкий (Thymus vulgaris L.). Співвідношення трави чебрецю до екстрагенту 1:2-2,5. Екстрагент: розчин аміаку 10% (маса/маса), гліцерин 85%, спирт етиловий 90% (об/об), вода очищена; у співвідношенні 1:20:70:109. Опис активного компонента: екстракт коренів первоцвіту рідкий (Primula veris L.). Співвідношення коренів первоцвіту до екстрагенту 1:2-2,5. Екстрагент: спирт етиловий 70% (маса/маса).Опис лікарської формиПрозорий або злегка каламутний розчин від червонувато-коричневого до темно-коричневого кольору зі слабко вираженим запахом чебрецю.Фармакотерапевтична групаВідхаркувальний засіб рослинного походження.ФармакодинамікаПрепарат має відхаркувальну, протизапальну, бронхолітичну, протимікробну дію, сприяє зниженню в'язкості мокротиння та прискоренню її евакуації.Показання до застосуванняЯк відхаркувальний засіб у комплексній терапії запальних захворювань дихальних шляхів (бронхіту, трахеїту та ін.), що супроводжуються кашлем з важковідокремлюваним мокротинням.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, вроджена непереносимість фруктози, глюкозо-фруктозна мальабсорбція, недостатність ферментів сахарази та ізомальтази, хронічна серцева недостатність (на стадії декомпенсації), тяжкі порушення функції печінки та нирок, дитячий вік (до 1 року). У зв'язку із вмістом у препараті етилового спирту еліксир Бронхікум ТП не повинен використовуватись у хворих на алкоголізм. З обережністю: Тільки після консультації з лікарем слід приймати еліксир пацієнтам із захворюваннями печінки, захворюваннями та травмами головного мозку, епілепсією.Вагітність та лактаціяПрепарат не рекомендується застосовувати при вагітності та в період грудного вигодовування. По 130 г препарату в скляний флакон з пластмасовою кришкою, що нагвинчується, з контролем першого розтину і із захистом від розтину дітьми, на яку одягнений пластмасовий стаканчик-дозатор. Кожен флакон разом із інструкцією із застосування упакований у картонну пачку.Побічна діяВ окремих випадках можливі наступні реакції: алергічні реакції: шкірний висип, кропив'янка, а також набряк обличчя та слизової порожнини рота та глотки (набряк Квінке). з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, гастрит, диспепсія. У цих випадках, а також у разі розвитку будь-яких небажаних явищ, які не вказані в інструкції, необхідно припинити прийом препарату та звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиНе рекомендується одночасний прийом із протикашльовими препаратами, а також з лікарськими засобами, що зменшують утворення мокротиння, оскільки це ускладнює відкашлювання розрідженого мокротиння.Спосіб застосування та дозиЯкщо лікар не призначив іншого режиму дозування, дорослим та підліткам призначають внутрішньо по 1 чайній ложці еліксиру (5 мл) до 6 разів на добу. Дітям від 5 до 12 років – по 1 чайній ложці еліксиру (5 мл) до 4 разів на добу. Дітям від 1 року ін 4 років - по 1/2 чайної ложки (2,5 мл) до 3 разів на добу. Еліксир слід приймати через рівні проміжки часу протягом доби. Середній курс лікування становить 10-14 днів. Збільшення тривалості та проведення повторних курсів лікування можливе за рекомендацією лікаря.ПередозуванняНе повідомлялося про випадки розвитку інтоксикації прийому еліксиру Бронхікум ТП.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЕліксир Бронхікум ТП містить 5,46 об'ємних % етилового спирту. У разі, якщо покращення стану хворого не настає, або у разі появи нападів ядухи, гнійного мокротиння, а також при підвищенні температури слід негайно звернутися до лікаря. Інформація для хворих на цукровий діабет. 5 мл еліксиру (приблизно 1 чайна ложка) відповідають 0,36 ХЕ (хлібних одиниць).Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаСироп - 100 мл: Діюча речовина: рідкий екстракт трави чебрецю (1:2-2.5) 15 г. Екстрагент: ;р-р аміаку 10%, гліцерол 85%, етанол 90 об.%, вода (у співвідношенні 1:20:70:109). допоміжні речовини: натрію бензоат, масло троянди, ароматизатор медовий, ароматизатор вишневий (сік вишневий концентрований), цукровий інвертний сироп (сахароза, декстроза, фруктоза), декстроза рідка (глюкоза рідка), цукровий сироп 67% (сахароза) вода очищена. 100 мл - скляні флакони (1) в комплекті з дозувальним стаканчиком - пачки картонні.Опис лікарської формиСироп прозорий або з легкою опалесценцією, червонувато-коричневого кольору зі слабким запахом меду; на дні флакона із препаратом може утворюватися осад.Фармакотерапевтична групаВідхаркувальний препарат рослинного походження. Препарат має відхаркувальну, протизапальну, бронхолітичну, протимікробну дію, сприяє зниженню в'язкості мокротиння та прискоренню її евакуації.ФармакокінетикаВідповідно до Міжнародної конвенції (EMEAHMPWG11/99) при проведенні клінічних досліджень препаратів рослинного походження не потрібне ізольоване дослідження фармакокінетичних параметрів.Клінічна фармакологіяФітопрепарат із відхаркувальною дією.Показання до застосуванняЯк відхаркувальний засіб у комплексній терапії запальних захворювань верхніх дихальних шляхів, що супроводжуються кашлем з важковідокремлюваним мокротинням.Протипоказання до застосуваннявроджена непереносимість фруктози; глюкозо-фруктозна мальабсорбція; недостатність ферментів сахарази та ізомальтази; хронічна серцева недостатність (на стадії декомпенсації); тяжкі порушення функції печінки та нирок; дитячий вік (до 6 місяців); у зв'язку із вмістом у препараті етилового спирту сироп Бронхікум®; С не повинен використовуватися у хворих на алкоголізм; - підвищена чутливість до компонентів препарату. З обережністю і тільки після консультації з лікарем слід приймати сироп пацієнтам із захворюваннями печінки, захворюваннями і травмами головного молу, епілепсією.Вагітність та лактаціяПрепарат не рекомендується при вагітності та в період грудного вигодовування. Застосування у дітей За свідченнями.Побічна діяАлергічні реакції: в окремих випадках - шкірний висип, кропив'янка, а також набряк обличчя і слизової порожнини рота і глотки (набряк Квінке). З боку травної системи: в окремих випадках - нудота, гастрит, диспепсія. У цих випадках, а також у разі розвитку будь-яких небажаних явищ, які не вказані в інструкції, необхідно припинити прийом препарату та звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиНе рекомендується одночасний прийом із протикашльовими препаратами, і навіть з лікарськими засобами, що зменшують утворення мокротиння, т.к. це ускладнює відкашлювання розрідженого мокротиння.Спосіб застосування та дозиЯкщо лікар не призначив іншого режиму дозування, дорослим і підліткам призначають внутрішньо після їди по 2 чайні ложки сиропу (10 мл) 3 рази на добу; дітям від 6 до 12 років; - по 1 чайній ложці (5 мл) 3 рази на добу; дітям від 2 до 6 років; - по 1 чайній ложці (5 мл) 2 рази на добу; дітям від 1 року до 2 років; - по 1/2 чайної ложки (2.5 мл) 3 рази на добу; дітям від 6 місяців до 12 років; - по 1/2 чайної ложки (2.5 мл) 2 рази на добу. Сироп від кашлю слід приймати через рівні проміжки часу протягом доби. Тривалість застосування препарату визначається терапевтичною необхідністю та тривалістю захворювання. У зв'язку з тим, що на дні флакона з препаратом можливе утворення осаду, необхідно струшувати флакон перед застосуванням.ПередозуванняНе повідомлялося про випадки розвитку інтоксикації при прийомі сиропу від кашлю Броїхікум® С.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі, якщо покращення стану хворого не настає або у разі появи нападів ядухи, гнійного мокротиння, а також при підвищенні температури слід негайно звернутися до лікаря. Бронхікум® З сироп містить 4.9 об'ємних % спирту етилового. Зміст абсолютного етилового спирту (г) у максимальних разових та добових дозах препарату Інформація для хворих на цукровий діабет: 5 мл сиропу (приблизно 1 чайна ложка) відповідають 0.3 ХЕ. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період прийому препарату пацієнтам слід дотримуватися обережності при потенційно небезпечних видах діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (в т.ч. керування транспортними засобами, робота з механізмами, що рухаються).Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина (другий шар): альфузозину гідрохлорид – 10,00 мг; Допоміжні речовини першого шару (зовнішній інкативний): гіпромелоза – 79,75 мг; рицинова олія гідрована - 13,50 мг; етилцелюлоза – 20-5,00 мг; барвник заліза оксид жовтий (Е172) – 0,25 мг; кремнію діоксид колоїдний водний – 0,50 мг; магнію стеарат – 1,00 мг; Допоміжні речовини другого шару (внутрішній активний): манітол – 10,00 мг; гіпромелоза -10,00 мг; целюлоза мікрокристалічна – 65,00 мг; повідон - 3,20 мг; кремнію діоксид колоїдний водний – 1,25 мг; магнію стеарат – 1,00 мг; Допоміжні речовини третього шару (зовнішній інкативний): гіпромелоза – 114,01 мг; рицинова олія гідрована - 27,90 мг; повідон - 4,72 мг; барвник заліза оксид жовтий (Е172) – 0,15 мг; кремнію діоксид колоїдний водний – 1,05 мг; магнію стеарат – 2,17 мг. По 10 або 30 таблеток у блістер ПВХ/Ал. По 1 або 3 блістери по 10 таблеток або по 1 блістеру по 30 таблеток разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі тришарові таблетки: один білий шар між двома жовтими шарами з різною інтенсивністю фарбування. Допускаються вкраплення.Фармакотерапевтична групаАльфа1-адреноблокатор.ФармакокінетикаСереднє значення відносної біодоступності становить 104,4% порівняно із застосуванням алфузозину в дозі 7,5 мг у лікарській формі негайного вивільнення (2,5 мг 3 рази на добу) у здорових добровольців середнього віку. Максимальна концентрація алфузозину в плазмі досягається через 9 годин після прийому препарату порівняно з 1 годиною для форми негайного вивільнення. Період напіввиведення алфузозину становить 9,1 год. Дослідження показали, що біодоступність алфузозину збільшується при прийомі препарату після їди. Зв'язування з білками плазми становить близько 90%. Алфузозин піддається значному метаболізму в печінці, переважно, за допомогою ізоферменту CYP3A4. У сечі виявляється лише 11% незміненого алфузозину. Метаболіти алфузозину не мають фармакологічної активності. Більшість метаболітів виводиться через кишківник (75-90%). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Порівняно зі здоровими добровольцями середнього віку, у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) фармакокінетичні показники алфузозину не збільшуються. У порівнянні з особами з нормальною функцією нирок, середні значення максимальної концентрації у плазмі крові (Сmах) та площі під кривою "концентрація-час" (AUC) алфузозину у пацієнтів з нирковою недостатністю помірно збільшені, без зміни періоду напіввиведення (Т1/2). Ця зміна фармакокінетичного профілю алфузозину не має клінічного значення, тому не потрібна корекція дози у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну >30 мл/хв). Фармакокінетичний профіль алфузозину не змінюється при хронічній серцевій недостатності.ФармакодинамікаАлфузозин є похідним хіназоліну, активним при пероральному застосуванні. Він є селективним антагоністом постсинаптичних альфа1-адренорецепторів, розташованих у передміхуровій залозі, трикутнику сечового міхура та сечівнику. Клінічні прояви доброякісної гіпертрофії передміхурової залози виражаються в інфравезикальній обструкції сечовивідних шляхів, обумовленої як анатомічними (статичними), так і функціональними (динамічними) факторами. Функціональний компонент обструкції обумовлений збудженням альфа1-адренорецепторів, що призводить до скорочення гладкої мускулатури передміхурової залози, її оболонки, трикутника сечового міхура і передміхурової частини уретри, що призводить до збільшення опору відтоку сечі з сечового міхура і, мабуть, до вторинного небажаного. Внаслідок прямого впливу на гладку мускулатуру тканини передміхурової залози, пов'язаного з блокадою альфа1-адренорецепторів, алфузозин зменшує інфравезикальну обструкцію, тиск в уретрі та опір відтоку сечі під час сечовипускання. За рахунок цього алфузозин покращує відтік сечі та полегшує випорожнення сечового міхура. Ці сприятливі ефекти на уродінаміку ведуть до зменшення симптомів подразнення сечовивідних шляхів та симптомів, зумовлених порушеннями відтоку сечі у пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози. У пацієнтів з максимальною швидкістю відтоку сечі (Qmax) ≤15 мл/сек алфузозин, починаючи з першої дози, значно збільшує Qmax (в середньому на 30%). Крім того,у пацієнтів з доброякісною гіпертрофією передміхурової залози алфузозин значно знижує тиск у детрузорі сечового міхура і збільшує об'єм сечі, що викликає позиву до сечовипускання, а також значно знижує об'єм залишкової сечі. Ці ефекти призводять до зменшення обструктивних та ірритативних симптомів доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Препарат не надає несприятливого на сексуальну функцію. У зв'язку з селективністю дії алфузозину його вплив на альфа1-адренорецептори судин і, відповідно, на артеріальний тиск (АТ), у разі його застосування в терапевтичних дозах практично відсутній.Показання до застосуванняЛікування функціональних симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Як допоміжний засіб при використанні катетера при гострій затримці сечі, пов'язаної з доброякісною гіперплазією передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до алфузозину та/або допоміжних речовин препарату. Ортостатична гіпотензія. Печінкова недостатність. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну Кишкова непрохідність (у зв'язку із вмістом у препараті касторової олії). Одночасний прийом інших альфа1-адреноблокаторів. Дитячий вік віком до 18 років. З обережністю: У пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати або нітрати (можливий розвиток ортостатичної гіпотонії, як протікає безсимптомно, так і симптоматичної, що супроводжується запамороченням, слабкістю, холодним потом). У пацієнтів похилого віку (старше 75 років). У пацієнтів із вираженою гіпотензивною реакцією на інші альфа1-адреноблокатори в анамнезі. У пацієнтів із ортостатичною гіпотензією з клінічними проявами. У пацієнтів з ішемічну хворобу серця, стенокардії (можливе почастішання та обтяження нападів стенокардії). У пацієнтів з вродженим або набутим подовженням інтервалу QT або у пацієнтів, які приймають лікарські препарати, що збільшують тривалість інтервалу QT. У пацієнтів із ішемією головного мозку. З інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) (можливе збільшення концентрації алфузозину в плазмі).Вагітність та лактаціяПрепарат Дальфаз СР не призначений для застосування у жінок.Побічна діяНаведені нижче небажані реакції (HP) даються відповідно до наступних градацій частоти їх виникнення: дуже часто: (≥ 10%); часто (≥1% - <10%); нечасто (≥0,1% - <1%); рідко (0,01% – 0,1%); дуже рідко ( Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Невідома частота: тромбоцитопенія. Порушення з боку серця – Нечасто: тахікардія, відчуття серцебиття; Дуже рідко: можливе почастішання або обтяження нападів стенокардії; Невідома частота: фібриляція передсердь. Порушення з боку органу зору: - Нечасто: порушення зору; Невідома частота: інтраопераційний синдром млявої райдужної оболонки. Загальні розлади та порушення у місці введення - Часто: астенія, нездужання; Нечасто: набряки, біль у грудях. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Часто: нудота, біль у животі; Нечасто: діарея; Невідома частота: блювання. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Невідома частота: гепатоцелюлярна жовтяниця, холестаз та пов'язані з ним захворювання печінки. Порушення з боку нервової системи: - Часто: почуття нудоти/запаморочення, головний біль; Нечасто: синкопальний стан, вертиго, сонливість; Невідома частота: ішемічні порушення мозкового кровообігу у пацієнтів із вже наявною цереброваскулярною патологією. Порушення з боку статевих органів та молочної залози - Невідома частота: пріапізм. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Нечасто: риніт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Нечасто: висипання, свербіж; Дуже рідко: кропив'янка, ангіоневротичний набряк. Порушення з боку судин – Нечасто: зниження артеріального тиску, включаючи ортостатичну гіпотензію, гіперемія шкірних покривів.Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказані комбінації З блокаторами альфа1-рецепторів (празозин, урапідил): посилення гіпотензивного ефекту, ризик розвитку тяжкої ортостатичної гіпотензії. Взаємодії, які слід брати до уваги З гіпотензивними препаратами: посилення гіпотензивного ефекту та ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивна дія). З нітратами: збільшення ризику розвитку рефлекторної тахікардії та зниження АТ. Із засобами для інгаляційної та неінгаляційної загальної анестезії: можлива нестабільність АТ під час загальної анестезії. З інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір): можливе збільшення концентрації алфузозину в плазмі. При поєднанні алфузозину в дозі 10 мг на добу з курсовим застосуванням кетоконазолу в дозі 200 мг на добу протягом 7 днів Cmax та AUC алфузозину збільшуються в 2,1 рази та 2,46 разів, відповідно, а при його поєднанні з курсовим застосуванням кетоконазолу дозі 400 мг на добу протягом 8 днів Cmax та AUC алфузозину збільшуються у 2,3 рази та 3,0 рази відповідно.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений для вживання. Пацієнти повинні ковтати таблетку повністю. Забороняється подрібнювати, роздавлювати, розжовувати, розмелювати таблетку на порошок. Ці дії можуть призвести до неналежного вивільнення алфузозину з таблетки та його швидкої абсорбції, що збільшує ризик розвитку небажаних реакцій. Лікування функціональних симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози Рекомендована доза становить: 1 таблетка (10 мг) щоденно після їди. Застосування як допоміжний засіб при використанні катетера при гострій затримці сечі, пов'язаної з доброякісною гіперплазією передміхурової залози Рекомендована доза – 1 таблетка (10 мг) на добу, після їди, починаючи з першого дня катетеризації. Препарат застосовують протягом 3-4 діб, тобто 2-3 дні під час знаходження катетера в уретрі та 1 день після його видалення.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПротягом декількох годин після прийому алфузозину (як і після прийому будь-яких інших альфа1-адреноблокаторів) у деяких осіб, особливо у пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати, може розвинутись ортостатична гіпотензія з клінічною симптоматикою (запаморочення, різка слабкість, холодний піт) або без її. З появою цих явищ пацієнт повинен до повного зникнення перебувати у горизонтальному положенні. Ортостатична гіпотензія зазвичай буває скороминущою і спостерігається, як правило, на початку прийому препарату і зазвичай не вимагає відміни лікування. При постмаркетинговому застосуванні препарату у пацієнтів з факторами ризику зниження артеріального тиску (такими як захворювання серця або супутня терапія гіпотензивними препаратами) повідомлялося про виражене зниження артеріального тиску. Ризик надмірного зниження АТ і пов'язаних з ним небажаних реакцій може бути вищим у пацієнтів похилого віку. Перед початком лікування хворий має бути попереджений про можливість виникнення описаних вище реакцій. Слід дотримуватися обережності при застосуванні алфузозину у пацієнтів з ортостатичною гіпотензією з клінічною симптоматикою або у пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати або нітрати: необхідний ретельніший контроль за АТ, у тому числі при переході з горизонтального положення у вертикальне, особливо на початку лікування. Слід бути обережними при застосуванні алфузозину у пацієнтів з вираженою гіпотензивною реакцією у відповідь на прийом інших блокаторів альфа1-адренорецепторів в анамнезі. Пацієнтам з коронарною недостатністю при прийомі алфузозину необхідно продовжувати антиангінальну терапію. При відновленні або обтяженні стенокардії лікування алфузозином слід припинити. Слід бути обережними при застосуванні алфузозину у пацієнтів з вродженим або набутим подовженням інтервалу QT або у пацієнтів, які приймають лікарські препарати, здатні подовжувати інтервал QT. Під час проведення офтальмологічних операцій з приводу катаракти у деяких пацієнтів, які приймали або приймали раніше деякі альфа1-адреноблокатори, спостерігався розвиток інтраопераційного синдрому млявої райдужної оболонки (варіант синдрому вузької зіниці). Хоча ризик розвитку такого ускладнення при прийомі препарату Дальфаз® СР є дуже низьким, перед проведенням операції з приводу катаракти хірург-офтальмолог повинен бути поінформований про те, що пацієнт приймає альфа1-адреноблокатори або приймав їх раніше, оскільки розвиток інтраопераційного синдрому млявої райдужної оболонки може збільшувати кількість ускладнень у своїй оперативному втручанні. Офтальмологи мають бути готовими до можливої ​​зміни методики оперативного втручання. Пацієнтів слід попередити, що забороняється подрібнювати, роздавлювати, розжовувати, розмелювати таблетку на порошок. Такі дії можуть призвести до надмірного вивільнення та абсорбції препарату, внаслідок чого можливий швидкий розвиток побічних ефектів, що особливо небезпечно у пацієнтів з цереброваскулярними розладами, що протікають з відповідними симптомами, а також у тих пацієнтів, у яких цереброваскулярні розлади протікають безсимптомно, оскільки пацієнтів при різкому зниженні артеріального тиску можливе посилення ішемії головного мозку. Є повідомлення про випадки розвитку на фоні терапії альфа г адреноблокатор приапізму (тривалої хворобливої ​​ерекції статевого члена, не пов'язаної з сексуальною активністю). Якщо терапія приапізму не була проведена негайно, це може призвести до пошкодження тканин статевого члена та необоротної втрати потенції. Пацієнтів слід інформувати про серйозність цього стану та необхідність негайного звернення за медичною допомогою у разі збереження ерекції протягом більше 4-х годин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, оскільки препарат може викликати запаморочення та інші побічні ефекти, які можуть впливати на зазначені здібності.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою - 1 таб. Активні речовини: натрію вальпроат – 300 мг; Допоміжні речовини: повідон К-90 (полівідон К-90) – 8 мг, кальцію силікату гідрат – 15 мг, тальк – 9 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад оболонки: сополімер метакрилової кислоти та метилметакрилату (1:1) – прибл. 19.63 мг, тальк – прибл. 19.63 мг, Опаспрей білий (типу К1-7000) (титану діоксид – 17.5 мг, гіпролоза – 0.29 мг) – прибл. 17.79 мг, целацефат (целюлози ацетатфталат) – прибл. 23.22 мг, діетілфталат – прибл. 9.73 мг. 10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаВальпроєва кислота швидко і майже повністю абсорбується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 93%. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування. Cmax у плазмі досягається через 1-3 год. Терапевтична концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі становить 50-100 мг/л. Css досягається на 2-4 день лікування, залежно від інтервалів між прийомами. Зв'язування із білками плазми становить 80-95%. Рівні концентрації у спинномозковій рідині корелюють з величиною незв'язаної з білками фракції. Вальпроєва кислота проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком. Метаболізується шляхом глюкуронізації та окиснення в печінці. Вальпроєва кислота (1-3%) та її метаболіти виводяться нирками. T1/2 при монотерапії та у здорових добровольців становить 8-20 год. При поєднанні з іншими лікарськими засобами T1/2 може становити 6-8 годин через індукцію метаболічних ферментів.ФармакодинамікаПротиепілептичний засіб. Вважають, що механізм дії пов'язаний із підвищенням вмісту GABA у ЦНС, що обумовлено інгібуванням GABA-трансамінази, а також зменшенням зворотного захоплення GABA у тканинах головного мозку. Це, мабуть, призводить до зменшення збудливості та судомної готовності моторних зон головного мозку. Сприяє покращенню психічного стану та настрою хворих.Показання до застосуванняЕпілептичні напади: генералізовані, осередкові (фокальні, парціальні) з простою та складною симптоматикою, малі. Судорожний синдром при органічних захворюваннях мозку. Розлади поведінки, пов'язані з епілепсією. Маніакально-депресивний психоз з біполярною течією, що не піддається лікуванню препаратами літію або іншими лікарськими засобами. Фебрильні судоми у дітей, дитячий тик.Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції підшлункової залози; порфірія; геморагічний діатез; виражена тромбоцитопенія; І триместр вагітності; лактація (грудне вигодовування); підвищена чутливість до вальпроєвої кислотиВагітність та лактаціяЗастосування при вагітності не рекомендується, особливо у І триместрі. Слід пам'ятати, що вальпроевая кислота може викликати різні вроджені аномалії, особливо spina bifida. Вальпроєва кислота виділяється із грудним молоком. Є повідомлення, що концентрації вальпроату у грудному молоці становили 1-10% концентрації у плазмі крові матері. Застосування у період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується.Побічна діяЗ боку ЦНС: можливе тремтіння кистей або рук; рідко - зміни поведінки, настрою чи психічного стану, диплопія, ністагм, плями перед очима, порушення координації рухів, запаморочення, сонливість, біль голови, незвичайне збудження, рухове занепокоєння чи дратівливість. З боку травної системи: можливі слабкі спазми в животі або області шлунка, втрата апетиту, діарея, порушення травлення, нудота, блювання; рідко – запори, панкреатит. З боку системи зсідання крові: тромбоцитопенія, подовження часу кровотечі. З боку обміну речовин: незвичне зменшення чи збільшення маси тіла. З боку гінекологічного статусу: Порушення менструального циклу. Дерматологічні реакції: алопеція. Алергічні реакції: шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні нейролептиків, антидепресантів, інгібіторів МАО, похідних бензодіазепіну, етанолу посилюється пригнічуючий вплив на ЦНС. При одночасному застосуванні засобів, що мають гепатотоксичну дію, можливе посилення гепатотоксичної дії. При одночасному застосуванні посилюються ефекти антиагрегантів (в т.ч. ацетилсаліцилової кислоти) та антикоагулянтів. При одночасному застосуванні підвищується концентрація зидовудину в плазмі, що призводить до посилення його токсичності. При одночасному застосуванні з карбамазепіном зменшується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові внаслідок підвищення швидкості її метаболізму, зумовленого індукцією мікросомальних ферментів печінки під впливом карбамазепіну. Вальпроєва кислота потенціює токсичну дію карбамазепіну. При одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину та збільшується його T1/2. При одночасному застосуванні з мефлохіном підвищується метаболізм вальпроєвої кислоти у плазмі крові та підвищується ризик розвитку судом. При одночасному застосуванні з меропенемом можливе зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі; з примідоном – підвищення концентрації примідону у плазмі крові; із саліцилатами – можливе посилення ефектів вальпроєвої кислоти внаслідок її витіснення саліцилатами із зв'язку з білками плазми крові. При одночасному застосуванні з фелбаматом підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові, що супроводжується проявами токсичної дії (нудота, сонливість, біль голови, зменшення кількості тромбоцитів, когнітивні порушення). При одночасному застосуванні з фенітоїном протягом декількох перших тижнів загальна концентрація фенітоїну в плазмі може зменшуватися за рахунок його витіснення з місць зв'язування з білками плазми вальпроатом натрію, індукції мікросомальних ферментів печінки та прискорення метаболізму фенітоїну. Далі відбувається пригнічення метаболізму фенітоїну вальпроатом і, внаслідок цього, підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Фенітоїн зменшує концентрацію вальпроату в плазмі, ймовірно, за рахунок підвищення його метаболізму в печінці. Вважають, що фенітоїн як індуктор печінкових ферментів, можливо, також підвищує утворення другорядного, але має метаболіту вальпроєвої кислоти. При одночасному застосуванні вальпроєва кислота витісняє фенобарбітал із зв'язку з білками плазми, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові. Фенобарбітал підвищує швидкість метаболізму вальпроєвої кислоти, що призводить до зменшення концентрації в плазмі крові. Є повідомлення про посилення ефектів флувоксаміну та флуоксетину при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. При одночасному застосуванні з флуоксетином у деяких пацієнтів спостерігалося збільшення або зменшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі. При одночасному застосуванні циметидину, еритроміцину можливе підвищення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі за рахунок зниження її метаболізму в печінці.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний. Для прийому внутрішньо у дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг початкова доза становить 10-15 мг/кг/добу. Потім дозу поступово збільшують на 200 мг на добу з інтервалом 3-4 дні до досягнення клінічного ефекту. Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Для дітей з масою тіла менше 25 кг та новонароджених середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Частота прийому – 2-3 рази на добу під час їжі. В/в (у формі вальпроату натрію) вводять у дозі 400-800 мг або краплинно з розрахунку 25 мг/кг протягом 24, 36 та 48 год. При необхідності одночасного застосування внутрішньо та внутрішньовенне перше введення проводять шляхом внутрішньовенного вливання у дозі 0.5-1 мг/кг/год через 4-6 годин після останнього прийому внутрішньо. Максимальні дози: при прийомі внутрішньо для дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг – 50 мг/кг/добу. Застосування у дозі більше 50 мг/кг/добу можливе за умови контролю концентрації вальпроату у плазмі. При концентрації в плазмі більше 200 мг/л дозу вальпроєвої кислоти слід зменшити.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів з патологічними змінами крові, при органічних захворюваннях мозку, захворюваннях печінки в анамнезі, гіпопротеїнемії, порушення функції нирок. Пацієнтам, які отримують інші протисудомні засоби, лікування вальпроєвою кислотою слід розпочинати поступово, досягаючи клінічно ефективної дози через 2 тижні. Потім проводять поступове скасування інших протисудомних засобів. У пацієнтів, які не отримували лікування іншими протисудомними засобами, клінічно ефективна доза повинна бути досягнута через 1 тиждень. Слід пам'ятати, що ризик розвитку побічних ефектів із боку печінки підвищений під час проведення комбінованої протисудомної терапії. У період лікування необхідно регулярно контролювати функцію печінки, картину периферичної крові, стан системи згортання крові (особливо протягом перших 6 місяців лікування). У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та інших видах діяльності, що вимагають високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: вальпроат натрію – 199,8 мг; вальпроєва кислота – 87 мг; допоміжні речовини: метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа · с (гіпромелоза) - 105,6 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 7,2 мг; натрію сахаринат – 6 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований - 32,4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 4,8 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк – 4,8 мг; титану діоксид – 0,8 мг. За 50 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 2 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, вкриті оболонкою, майже білого кольору, з ризиком з обох боків.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. При прийомі препарату Депакін® ​​хроно 500 мг у дозі 1000 мг на добу Cmin у плазмі становить (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax у плазмі – (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax становить 6,58±2,23 год. Css досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату. Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, т.к. при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові її концентрація у грудному молоці становить від 1 до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестогени та непрямі. Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менш 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв. T1/2 становить 15-17 год. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. Значення T1/2 у дітей старше 2-місячного віку близькі до таких у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшується її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти. Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким: відсутністю часу затримки всмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; ідентичною біодоступністю; меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з стабільнішою фазою плато від 4 до 14 год після прийому; більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату в плазмі.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищення вмісту ГАМК у ЦНС та активування ГАМКергічної передачі.Показання до застосуванняДорослі лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії чи комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. Діти лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG), у дітей молодше 2-річного віку (ставиться до застосування лікарських форм препарату ®, призначені для прийому дітьми); комбінація з мефлохіном; комбінація з препаратами звіробою продірявленого; дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; пацієнти, які приймають кілька протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, оланзапіну, пропофолу, азтреонаму, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіар, зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяПрепарат Депакін® ​​хроно не повинен застосовуватися у дітей та підлітків жіночої статі, жінок дітородного віку та вагітних жінок, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб перевести пацієнтку, яка планує вагітність, до зачаття на відповідне альтернативне лікування, якщо це можливо. Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів, у дітей, які народилися у дітей. , які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, у порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (в т.ч. затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності,погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 пунктів нижче, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-кратне збільшення ризику),включаючи дитячий аутизм (приблизно 5-кратне збільшення ризику). Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе лише в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​хроно, планує вагітність. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність планування вагітності та контролю за її перебігом. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​хроно все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичну дію щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД. Перед пологами. До пологів матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену і часу згортання (АЧТВ). Ризик для немовлят. Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму). Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час ІІІ триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​хроно, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів зсідання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, обтяження судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто – панкреатит, іноді – з летальним кінцем (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи адрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире (див. нижче З боку ендокринної системи, З боку нігтів та нігтьового ложа); нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості та кучерявості волосся або навпаки - поява кучерявості волосся у осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона,мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко — гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамомонії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичні синдроми. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). *Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. ** Небажані реакції, що в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну можливе збільшення плазмової концентрації активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Повідомлялося виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепину, т.к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з відповідною корекцією дози карбамазепіну за необхідності. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину, особливо гематологічних ефектів, за рахунок уповільнення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Необхідне постійне клінічне спостереження та моніторинг лабораторних показників. Слід робити аналіз крові для виключення розвитку анемії протягом перших 2 місяців комбінованої терапії. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, оскільки цей ефект найбільш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін (для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (за рахунок інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабко вираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, примідон, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Азтреонів. Ризик розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти та можлива корекція дози протисудомного препарату під час лікування цим антибактеріальним препаратом та після його припинення. Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Необхідне клінічне спостереження та контроль лабораторних показників, можлива корекція дози вальпроату під час лікування та після припинення прийому фелбамату. Карбамазепін. Можливе зменшення плазмової концентрації вальпроєвої кислоти через прискорення карбамазепіном її метаболізму у печінці. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій та можлива корекція доз обох протисудомних препаратів. Ламотріджін. Можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі (через уповільнення вальпроатом метаболізму ламотриджину у печінці). Якщо потрібне одночасне застосування цих препаратів, потрібне проведення клінічного контролю. Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО та протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60–100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові під час лікування карбапенемами та після його відміни. ріфампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину та після його відміни. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей старше 6 років з масою тіла понад 17 кг. Дана лікарська форма не рекомендується для дітей віком до 6 років (ризик потрапляння таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). Депакін® ​​хроно є формою пролонгованого вивільнення діючої речовини. Пролонговане вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату і більш довго підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові протягом доби. Таблетки пролонгованої дії Депакін® ​​хроно 300/500 мг можуть ділитись для полегшення прийому індивідуально підібраної дози. Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх. Режим дозування при епілепсії Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної. Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг/кг, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти/кг до дози, необхідної для досягнення контролю над нападами епілепсії. Середні добові дози (при тривалому застосуванні): для дітей 6–14 років (маса тіла 20–30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг (600–1200 мг); для підлітків (маса тіла 40-60 кг) - 25 мг вальпроєвої кислоти/кг (1000-1500 мг); для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг (1200–2100 мг). Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату. Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову раніше цього терміну. Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську форму препарату Депакін® ​​непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії одразу або протягом кількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану раніше добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо такий препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу . При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово. Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах Дорослі. Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Рекомендована початкова добова доза становить 750 мг. Крім цього, у клінічних дослідженнях початкова доза, що становила 20 мг натрію/кг вальпроату, також показала прийнятний профіль безпеки. Форми випуску з пролонгованим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної, яка викликає бажаний клінічний ефект. Середнє значення добової дози становить 1000–2000 мг вальпроату натрію. Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинно проводитись шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози. Діти та підлітки. Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​хроно слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Пацієнти похилого віку. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення забезпечення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін® ​​хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Існували окремі повідомлення про розвиток тяжких уражень печінки, іноді зі смертельним результатом. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які одночасно приймають кілька протиепілептичних препаратів; грудні діти та діти молодші за трирічний вік з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й та 12-й тижнів лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, підозрілі на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу у бік його зниження, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати,їх прийом може бути також припинено. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, нудота, блювання та/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено, і розпочато відповідне лікування. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, негайно слід повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​хроно не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® ​​хроно, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти із встановленими мітохондріальними захворюваннями чи підозрою на них. Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад, у пацієнтів із синдромом Альперса-Хуттенлохера із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію,рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус, затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість поліпшення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі обтяження судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку) У дітей молодше 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується монотерапія у рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції у сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти із системним червоним вовчаком Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідність вжити заходів, переважно призначення дієти для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​хроно (препарату пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. У 1 табл. препарату Депакін хроно 300 мг міститься 1,2 ммоль (27,6 мг) натрію; препарату Депакін® ​​хроно 500 мг – 2 ммоль (46,1 мг) натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію. Вплив на здатність керувати автомобілем або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​хроно з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 166,76 мг; вальпроєва кислота – 72,61 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 250 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 253,32 мг; гліцеролу дибегенат - 265,3 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® ​​Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® ​​Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® ​​Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® ​​Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена ​​з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® ​​негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® ​​Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® ​​Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® ​​Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 333,3 мг; вальпроєва кислота – 145,14 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 500 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 506,31 мг; гліцеролу дибегенат - 530,25 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® ​​Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® ​​Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® ​​Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® ​​Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена ​​з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® ​​негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® ​​Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® ​​Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® ​​Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 500,06 мг; вальпроєва кислота – 217,75 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 750 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 759,64 мг; гліцеролу дибегенат - 795,55 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® ​​Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® ​​Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® ​​Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® ​​Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена ​​з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® ​​негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® ​​Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® ​​Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® ​​Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​Хроносфера з бензодіазепінами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 10 мг Фасування: N6 Форма випуску: супозиторії ректальні Упаковка: стрипи Виробник: Санофі Завод-виробник: Інститут де Ангели С. Р. Л.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему.

Дозування: 200 мг Фасування: N14 Форма випуску: капс. Упаковка: блістер Виробник: Санофі Завод-виробник: Санофі Вінтроп Індустрія (Франція) Діюча речовина: Ніфуроксазид. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.