Противоопухолевые

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 1 фл.: Активні речовини: трастузумаб – 600 мг; Допоміжні речовини: рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20) – 10 000 ОД, L-гістидин – 1.95 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 18.35 мг, α,α-трегалози – дигідрат – 397.2 мг, 0,7 мг 2 мг, вода д/і – до 5 мл. 5 мл – флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення прозорий або опалесцентний, безбарвний або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Трастузумаб є рекомбінантними ДНК-похідними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з хворими без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність При неоад'ювантній та ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® у 14.9% пацієнтів, які отримували препарат у лікарській формі для підшкірного введення, утворювалися антитіла до трастузумабу (включаючи пацієнтів, у яких антитіла до трастузумабу виявлялися до лікування). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу виявлялися у 4 з 44 пацієнтів, які отримували препарати у лікарській формі для підшкірного введення, після початкового забору проб. Клінічна значимість наявності антитіл до трастузумабу невідома. Не відмічено небажаного впливу даних антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначається за повною патологічною відповіддю) або безпеку (що визначається за частотою реакцій, пов'язаних із введенням) препарату Герцептин®.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу, що вводиться підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою при внутрішньовенному введенні (8 мг/кг - навантажувальна доза, потім - підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні). Показники мінімальної концентрації трастузумабу (Ctrough, спільна перівкова фармакокінетична кінцева точка) перед введенням наступної дози 8 циклу свідчить про досягнення не меншої експозиції трастузумабу при п/к введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг кожен препарату Герцептин у дозі, скоригованій за масою тіла, кожні 3 тижні.Аналіз значень Ctrough трастузумабу у сироватці крові в циклі 1 підтвердив відсутність необхідності використання навантажувальної дози при підшкірному введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг на відміну від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенно у дозі, скоригованій за масою тіла. Протягом періоду неоад'ювантної терапії середнє значення Ctrough перед введенням наступної дози 8 циклу було вище при підшкірному введенні трастузумабу (78.7 мкг/мл) порівняно з такою при внутрішньовенному введенні (57.8 мкг/мл). Під час ад'ювантної терапії середні значення Ctrough перед введенням наступної дози 13 циклу склали 90.4 мкг/мл при підшкірному введенні та 62.1 мкг/мл при внутрішньовенному введенні трастузумабу. У той час як Css при внутрішньовенному введенні досягається після 8 циклу, при підшкірному введенні Ctrough мають тенденцію до наростання аж до 13 циклу. Середнє значення Ctrough перед підшкірним введенням наступної дози в циклі 18 склало 90.7 мкг/мл, що відповідало такому показнику в циклі 13, що свідчить про відсутність наростання концентрації після циклу 13. Медіана Тmах після підшкірного введення препарату Герцептин склала приблизно 3 дні з високою індивідуальною варіабельністю (в діапазоні 1-14 днів). Середнє значення Cmax було, як і очікувалося, нижчим при підшкірному введенні препарату Герцептин® (149 мкг/мл), ніж при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин® (значення на момент закінчення інфузії 221 мкг/мл). Середнє значення AUC0-21сут після 7 циклу було приблизно на 10% вище при підшкірному введенні препарату Герцептин® порівняно з внутрішньовенним введенням препарату (AUC 2268 мкг×добу/мл і 2056 мкг×добу/мл відповідно). У зв'язку з вираженим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу та використанням фіксованої дози для підшкірного введення, різниця в експозиціях між підшкірною та внутрішньовенною лікарською формою залежить від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла У підгрупах пацієнтів з різною масою тіла, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення, спостерігалися порівняні або підвищені показники концентрації трастузумабу перед наступним введенням та AUC0-21 діб порівняно з пацієнтами, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі /Введення. Аналіз множинної логістичної регресії показав відсутність кореляції між фармакокінетичними показниками трастузумабу та показниками ефективності (повна патологічна відповідь) або безпеки (небажані явища); корекція дози в залежності від маси тіла не потрібна. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (модель з паралельним лінійним та нелінійним виведенням з центральної камери) розрахункова біодоступність при підшкірному введенні склала 77.1%, константа швидкості всмоктування першого порядку - 0.4 діб-1, лінійний кліренс. Vd у центральній камері (Vc) – 2.91 л. Значення нелінійних параметрів виведення за моделлю Міхаеліса-Ментена склали 11.9 мг/сут для максимальної швидкості (Vmax) і 33.9 мг/л для константи (Km). Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції (5-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення в дозі 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції (5 й-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для введення дози 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ. Тип первинної пухлини та режим введення Цикл N З min (мкг/мл) З max (мкг/мл ) AUC (мкг×добу/мл ) Рання стадія РМЗ Герцептин ® п/к у дозі 600 мг кожні 3 тижні Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504) Цикл 7 (рівноважний стан) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після введення препарату Герцептин п/к оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу в крові досягає значення. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Вік не впливає на розподіл трастузумабу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: як монотерапія, після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до трастузумабу, білка миші або до будь-якого компонента препарату; важка задишка у спокої, викликана метастазами в легені або потребує підтримуючої терапії киснем; хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ одночасне застосування препарату з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії у пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). З обережністю слід призначати препарат при ІХС; артеріальної гіпертензії; серцевої недостатності; супутніх захворюваннях легень або метастазів у легені; попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом; фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) не більше 50%; пацієнтам похилого віку.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептин і, як мінімум, протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого на плід. Якщо вагітна отримує терапію препаратом Герцептин або вагітність настає під час лікування, або протягом 7 місяців після останньої дози препарату, то вона повинна знаходитися під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи Герцептин® впливає на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментальних досліджень на тваринах при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®. Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин, є: порушення серця; реакції, пов'язані із запровадженням; гематотоксичність (зокрема, нейтропенія); інфекції та порушення з боку легень. Профіль безпеки препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ранніх стадіях РМЗ можна порівняти з відомим профілем безпеки для внутрішньовенної лікарської форми. Деякі небажані явища/реакції частіше розвивалися при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення:серйозні небажані явища (більшість з яких були пов'язані з госпіталізацією або продовженням госпіталізації): 14.1% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 21.5% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Відмінності по частоті серйозних небажаних явищ між лікарськими формами спостерігалися переважно за рахунок інфекцій з/без нейтропенії (4.4% проти 8.1%) та кардіологічних порушень (0.7% проти 1.7%); інфекції післяопераційної рани (важкі та/або серйозні): 1.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 3% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; реакції, пов'язані з введенням: 37.2% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 47.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; артеріальна гіпертензія: 4.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 9.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Для опису частоти небажаних реакцій у цьому розділі використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але менше 1/10), нечасто (≥1/1000, але менше 1/100), рідко (≥1/10 000, але менше 1/1000), дуже рідко (менше 1/10 000), невідомо (частота не може бути обчислена на основі наявних даних). У межах кожної групи небажані реакції представлені відповідно до зниження серйозності. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – назофарингіт, інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, запалення підшкірно-жирової клітковини, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції1, анафілактичний шок1. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – гіперкаліємія. Психічні порушення: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – тремор2, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична невропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. З боку органу слуху: нечасто – глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зниження та підвищення АД2, порушення серцевого ритму2, відчуття серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)2, зниження фракції викиду лівого шлуночка3, “припливи”; часто – серцева недостатність (хронічна)1, суправентрикулярна тахіаритмія1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія1,2, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. З боку дихальної системи: дуже часто – хрипи1, 2, задишка1, кашель, пневмонія, носова кровотеча, ринорея; часто – бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випот1; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз1, дихальна недостатність1, інфільтрація легень1, гострий набряк легень1, гострий респіраторний дистрес-синдром1, бронхоспазм1, гіпоксія1, зниження насичення гемоглобіну киснем1, набряк гортані, ортопное, легкий, З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ2, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – панкреатит, геморой, сухість у роті. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатит, болючість у печінці, гепатоцелюлярне пошкодження; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи2, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, м'язова скутість2, міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. З боку сечовидільної системи: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Вплив протягом вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо – олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Загальні реакції та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, реакції, пов'язані з введенням препарату, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. 1 - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 2 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з реакціями на введення. Точна відсоткова кількість не встановлена. 3 - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Порушення з боку серця Хронічна серцева недостатність (ХСН) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин в/в у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота порушень з боку серця 3/4 ступеня (а саме симптоматична хронічна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®), та у пацієнтів, які отримували Герцептин® після таксанів (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин разом з таксанами (2%). Досвід застосування препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 міс та у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ХСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум два послідовні підвищення показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних з порушеннями серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин®. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота порушень з боку серця при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерпії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота порушень з боку серця спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ХСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарати Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом. У більшості пацієнтів (79%) з порушеннями серця спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ХСН. Реакції, пов'язані з введенням, та реакції гіперчутливості Реакції, пов'язані з введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб та/або лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висипання, тош застосування препарату Герцептин®. Частота реакцій на введення всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався як монотерапія. При порівнянні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення з лікарською формою для підшкірного введення частота реакцій, пов'язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості склала 37.2% і 47.8%, відповідно. Серед тяжких реакцій спостерігалися лише явища 3 ступеня тяжкості у 2% та 1.7% пацієнтів відповідно. Реакції 4 та 5 ступеня тяжкості не зареєстровані. Всі тяжкі реакції при застосуванні препарату Герцептин® розвивалися на тлі спільного застосування хіміотерапії. Найчастішою тяжкою реакцією була лікарська гіперчутливість. Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель та задишку. Місцеві реакції включали почервоніння, свербіж, набряк та висип у місці введення. Гематологічна токсичність Дуже часто виникала фебрильна нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Інфекції Частота важких інфекцій (≥3 ступеня тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку в США (NCI СТСАЕ) версія 3.0) становить 5% для препарату Герцептин® у лікарській формі для внутрішньовенного введення порівняно з 7.1% для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення. Частота серйозних інфекцій (більшість з яких була пов'язана із госпіталізацією або продовженням госпіталізації) становить 4.4% при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин® та 8.1% – при підшкірному введенні. Різниця між лікарськими формами спостерігалася в основному в рамках фази ад'ювантної терапії (монотерапії) і переважно за рахунок інфекцій післяопераційних ран, хоча були відмінності і за частотою інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Всі явища дозволилися в середньому протягом 13 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення та протягом 17 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення. Підвищення АТ Частота підвищення артеріального тиску на фоні застосування препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в 2 рази вище порівняно із застосуванням у лікарській формі для внутрішньовенного введення (9.8% порівняно з 4.7% відповідно). При цьому частка пацієнтів з тяжкими явищами (NCI СТСАЕ ≥3 ступеня) більша серед пацієнтів, які отримували препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (2%), порівняно з Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою. Безпека та переносимість препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ При вивченні безпеки та переносимості препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ад'ювантній терапії ранніх стадій HER2-позитивного РМЗ нових сигналів безпеки не отримано. Результати відповідали вже відомому профілю безпеки для препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного та підшкірного введення. Крім того, ад'ювантна терапія препаратом Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (фіксована доза) у пацієнтів з нижчою масою тіла не асоціювалася з підвищеним ризиком безпеки, небажаних явищ та серйозних небажаних явищ, порівняно з пацієнтами, які мають більш високу масу. тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Герцептин® не проводилося. У клінічних дослідженнях клінічно значущої взаємодії між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. При застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом фармакокінетичні параметри цих препаратів, включаючи трастузумаб, не змінювалися. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-α-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) у присутності трастузумабу не змінювалися. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну і триваліший його Т1/2 при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин для підшкірного введення та шприцами з поліпропілену не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Лікування препаратом Герцептин повинно проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Препарат повинен вводити медичний персонал за дотримання асептичних умов. Перед введенням препарату важливо перевірити його маркування та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначенню для підшкірного введення. Герцептин® у формі розчину для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і повинен застосовуватися тільки підшкірно у вигляді ін'єкції. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення і навпаки при режимі введення 1 раз на 3 тижні вивчався в клінічному дослідженні. Щоб уникнути помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед введенням препарату пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Правила зберігання розчину для підшкірного введення після забору в шприц Т.к. розчин препарату Герцептин для п/к введення не містить антимікробного консерванта, з мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний відразу після розкриття флакона і набору в шприц. Після набору в шприц лікарський препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2-8°С та протягом 6 годин при кімнатній температурі (максимально 30°С) за розсіяного денного освітлення, за умови, що набір препарату у шприц проводиться у контрольованих, валідованих асептичних умовах. Якщо препарат у флаконі вже зберігався якийсь час при кімнатній температурі, зберігати препарат, набраний у шприц, при кімнатній температурі не можна. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку-перехідник на шприц, що закриває ковпачок, щоб уникнути висихання розчину в голці і зниження якості лікарського препарату. Голку для підшкірного введення слід приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням з корекцією об'єму розчину до 5 мл. Флакон із препаратом використовується лише одноразово. Стандартний режим дозування Препарат призначають підшкірно у фіксованій дозі 600 мг (незалежно від маси тіла пацієнта), протягом 2-5 хв, кожні 3 тижні. Доза навантаження не потрібна. Ін'єкції слід проводити поперемінно в ліве та праве стегно. Місце нової ін'єкції має відстояти від попереднього мінімум на 2.5 см, розташовуватися на здоровій ділянці шкіри та не торкатися ділянок почервоніння, синців, хворобливості та ущільнень. Для підшкірного введення інших препаратів слід використовувати інші місця введення. Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ проводиться до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад 1 рік не рекомендується. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або появи симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Пропуск у плановому введенні При пропусканні фіксованої дози препарату Герцептин для п/к введення слід якнайшвидше ввести наступну (тобто пропущену) дозу 600 мг. Інтервал між наступними ін'єкціями препарату Герцептин® для підшкірного введення не повинен бути менше 3 тижнів. Особливі вказівки з дозування Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів похилого віку не потрібне. Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняВведення препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в разових дозах до 960 мг не супроводжувалося небажаними явищами.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату та номер серії. Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. За відсутності даних про результати переведення пацієнтів з препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат, що підтверджують взаємозамінність, слід бути обережним при заміні препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат. Подана інформація стосується виключно препарату Герцептин®. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® слід застосовувати у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Порушення з боку серця Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку ХСН (II-IV функціональний клас за NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ІХС, хронічною серцевою недостатністю, ФВЛШ Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію (ЕхоКГ) та/або радіоізо. ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ). Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідно проведене кардіологічне обстеження слід повторювати кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин, можливе підвищення ризику порушень функції серця. По можливості слід уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід проводити моніторинг функції серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулися порушення з боку серця, не вивчалась. При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування слід призупинити. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності покращення показника ФВЛШ, або його подальшого зниження, або при появі симптомів ХСН необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направляти до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ХСН. У більшості пацієнтів з ХСН або безсимптомним порушенням функції серця в базових дослідженнях спостерігалося покращення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ХСН: інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку порушень з боку серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин не рекомендується хворим на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування; ХСН (II-IV функціональний клас з NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що потребують лікування; клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; та гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин® (в/в) після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних та безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом та карбоплатином (режими, що не містять ). При цьому різниця була більша у випадках одночасного застосування препарату Герцептин і таксанів, ніж при послідовному застосуванні. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 міс лікування. Тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ, спостерігається у 2.37% пацієнтів, які отримували Герцептин® у комбінації з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрацикл таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є: вік понад 50 років, низька вихідна ФВЛШ (менше 55%) перед та після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 одиниць, попередній або супутній прийом препаратів. Ризик порушень з боку серця у пацієнтів, які отримували Герцептин після закінчення ад'ювантної хіміотерапії, асоціювався з вищою сумарною дозою антрациклінів перед початком лікування препаратом Герцептин і з ІМТ понад 25 кг/м2. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантно-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® разом з антрациклінами рекомендовано лише у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна м2 або епірубіцину 360 мг/м2). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення разом з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 3 цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. У базовому дослідженні при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення спільно з неоад'ювантною терапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), частота хронічної серцевої недостатності склала 0.7% при медіані спостереження в 40 місяців. У пацієнтів з нижчою масою тіла (менше 59 кг, найменший квартиль маси тіла) використання фіксованої дози препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення не асоціювалося з підвищеним ризиком кардіальних явищ або значного зниження показника фракції викиду лівого шлуночка. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Реакції, пов'язані із запровадженням Для зниження ризику виникнення реакцій на вступ може використовуватися премедикація. Незважаючи на те, що серйозних реакцій (що включають задишку, артеріальну гіпотензію, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення гемоглобіну киснем та респіраторний дистрес-синдром), пов'язаних із введенням, для препарату Герцептин® у лікарській формі зареєстровано, необхідно бути обережними, оскільки дані явища спостерігалися при введенні внутрішньовенної лікарської форми препарату Герцептин®. Рекомендується нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення реакцій, пов'язаних із запровадженням препарату. Можливий прийом анальгетиків/антипіретиків, таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін. Серйозні реакції, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату Герцептин®, успішно піддавалися лікуванню, що полягало у застосуванні бета-адреностимуляторів, кортикостероїдів, інгаляції кисню. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних реакцій, пов'язаних із введенням, вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Порушення з боку легень Слід бути обережним при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення, т.к. при використанні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення в післяреєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Ці явища можуть виникнути як при введенні препарату, так і відстрочено. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорелбін та променева терапія).Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої, тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через можливість розвитку пневмоніту. Утилізація препарату та витратних матеріалів Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення реакцій, пов'язаних із введенням препарату, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гідроксикарбамід 500 мг; допоміжні речовини: лимонна кислота 12,8 мг, лактози моногідрат 42,2 мг, гідрофосфат натрію 36,0 мг, магнію стеарат 9,0 мг; склад оболонки капсули: желатин 93,743 мг, титану діоксид 2,016 мг, барвник заліза оксид червоний 0,115 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,110 мг, барвник індигокармін FD&C синій 2 0,017 мг; склад чорнила для напису: шеллак, заліза оксид чорний, N-бутиловий спирт, вода очищена, пропіленгліколь, промисловий метильований спирт, ізопропіловий спирт. По 10 капсул у блістер з алюмінієвої фольги/ПВХ/ПВДХ. По 2 блістери разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКапсули – тверді желатинові, непрозорі, розміром №0. Кришечка: зелена матова. Корпус: блідо-рожевий матовий. На капсулі є напис чорного кольору "BMS 303". капсули: порошок або ущільнена маса білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються протягом 2 годин після прийому. Даних щодо впливу їжі на всмоктування препарату немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при призначенні препарату таким пацієнтам.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1-S, що істотно для променевої терапії, що проводиться одночасно, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуваннярезистентний хронічний мієлолейкоз; істинна поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; есенціальна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; остеомієлофіброз; меланома; злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією; рак шийки матки у комбінації з променевою терапією.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або будь-якої іншої допоміжної речовини, що входить до складу препарату; вагітність та період грудного вигодовування; лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенію нижче 100000/мкл; дитячий вік (безпека та ефективність застосування не встановлена). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність; тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми); дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат не слід приймати під час вагітності. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Препарат проникає у грудне молоко. Слід припинити грудне вигодовування на період лікування або скасувати терапію, попередньо оцінивши важливість її проведення для матері.Побічна діяУмовні позначення небажаних явищ (НЯ): "дуже часто" (≥ 1/10), "часто" (≥1/100, Інфекції: частота невідома – гангрена. З боку органів кровотворення: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія). З боку органів травлення: частота невідома - гепатотоксичність, панкреатит, іноді з летальним кінцем (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; підвищення активності "печінкових" ферментів та концентрації білірубіну в плазмі, холестаз, гепатит. З боку шкіри та шкірних придатків: частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, еритема, атрофія шкіри та нігтів, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену); рідко – алопеція, рак шкіри. З боку нервової системи: частота невідома – запаморочення, сонливість, дезорієнтація; головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. З боку респіраторної системи: частота невідома – фіброз легень, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку сечовидільної системи: частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія. Інше: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, шкірні алергічні реакції, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини; рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком), а також важкої периферичної нейропатії відмічені у хворих на ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Прийом гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні препарату Гідреа® та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжкі диспепсія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням прийому препарату Гідреа®. Болючість і дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та прийомом анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію препаратом Гідреа® тимчасово припиняють; у дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками можливий при сумісному застосуванні Гідреа® та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів – менше 2,5х109/л або вміст тромбоцитів – менше 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400х109/л. У більшості хворих вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість тромбоцитів на рівні нижче 600х109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз) Безперервна терапія: 20-30 мг/кг щодня раз на день протягом 3-х тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією, рак шийки матки у комбінації з променевою терапією 80 мг/кг один раз на день, кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за хворим та за відсутності у нього незвичайних чи тяжких токсичних реакцій. Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату таким пацієнтам. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Хворим у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом у 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми. При застосуванні препарату в дозах, що у кілька разів перевищували рекомендовані, у хворих розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк з подальшим лущенням долонь рук та стоп ніг, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкіри та стоматит. Лікування. Специфічний антидот не відомий. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функції кісткового мозку, нирок та печінки. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки вміст їх не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у хворих після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом Гідреа. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, проте це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відзначені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин (зі ставудином та без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (зі ставудином та без нього). Під час лікування хворі повинні вживати достатньо рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у хворих при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок прийом препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату Гідреа у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні препарату Гідреа спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалася у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю препарату Гідреа® пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат Гідреа®, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 1 року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією препаратом Гідреа® можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене прийомом препарату Гідреа®. Вакцинація живими вакцинами під час прийому препарату Гідреа може призвести до розвитку важких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідреа® та проконсультуватися у спеціаліста. Препарат Гідреа® має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена. Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату у зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилося. У зв'язку з тим, що гідроксикарбамід може викликати запаморочення та інші небажані явища з боку нервової системи, у період лікування препаратом здатність до концентрації уваги може погіршуватись.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід – 500,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) – 42,20 мг; натрію гідрофосфату дигідрат – 36,00 мг; лимонної кислоти моногідрат – 12,8 мг; магнію стеарат – 9,00 мг; Склад корпусу капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%; Склад кришечки капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%. Капсули 500 мг. По 5, 10 капсул в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 50 або 100 капсул у банки з поліетилентерефталату для лікарських засобів або поліпропіленові для лікарських засобів, закупорені кришками з поліетилену високого тиску з контролем першого розтину або кришками поліпропіленовими з системою "натиснути-повернути" з контролем першого розтину. Одну банку або 1, 2, 3, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0: корпус та кришечка білого кольору, непрозорі. Вміст капсул - суміш порошку та кристалів білого або майже білого кольору. Допускається ущільнення вмісту капсул у грудки за формою капсули, що легко руйнується при натисканні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ). Максимальна концентрація гідроксикарбаміду (Сmах) у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому. Даних про вплив їди на всмоктування немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Концентрація гідроксикарбаміду у лікворі становить 10-20% від плазмової концентрації, а концентрація в асцитичній рідині – 15-50%. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Метаболізм Частково метаболізується у печінці та нирках. Виведення Період напіввиведення (Т1/2) становить 3-4 години. На 80% гідроксикарбамід виводиться нирками протягом 12 годин. 50% гідроксикарбаміду виводиться у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді діоксиду вуглецю. Через 24 год гідроксикарбамід у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин у G1-S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеотидредуктази, викликає придушення синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), не впливаючи на синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) та синтез білка.Показання до застосуванняРезистентний хронічний мієлолейкоз. Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Меланома. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією. Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенія нижче 100000/мкл. Вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність. Тяжка анемія (має бути скомпенсована перед початком лікування). Пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми). Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяДоведено, що гідроксикарбамід має мутагенні та тератогенні ефекти. Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування гідроксикарбамідом, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Гідроксикарбамід проникає у грудне молоко. При необхідності застосування гідроксикарбаміду в період грудного вигодовування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяНебажані реакції, подані нижче, перераховані відповідно до ураження органів та систем органів. Частота виникнення небажаних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто – ≥ 10%; часто - ≥ 1% і Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома -пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія): Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - панкреатит, іноді з летальним результатом (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одночасно отримують антирети терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність, підвищення активності “печінкових” ферментів та концентрації білірубіну в плазмі крові, холестаз, гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – алопеція, рак шкіри; частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, атрофія шкіри та нігтів, лущення, папули фіолетового ), шкірні алергічні реакції. Порушення з боку нервової системи: частота невідома - запаморочення, сонливість, дезорієнтація, головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка; частота невідома – фіброз легень. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – дизурія; частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту, сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим летальним результатом), а також тяжкої периферичної нейропатії відзначалися у пацієнтів з ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні гідроксикарбаміду з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжка депресія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням застосування гідроксикарбаміду. Болючість та дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та застосуванням анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію гідроксикарбамідом тимчасово припиняють; а в дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельним наслідком можливий при сумісному застосуванні гідроксикарбаміду та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів становить менше 2,5 x 109/л або вміст тромбоцитів – менше 100 х 109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного рівня. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією, остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Справжня поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічного ускладнення Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400 x 109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 мг/добу до 1000 мг/добу. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Початкова добова доза гідроксикарбаміду становить 15 мг/кг, потім дозу підбирають так, щоб підтримувати кількість тромбоцитів на рівні нижче 600 x 109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4 х 109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг. Потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4 х 109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100 х 109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія: 20-30 хмг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією рак шийки матки у комбінації з променевою терапією - 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за пацієнтами та за відсутності у них незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Окремі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату пацієнтами з порушенням функції нирок. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Пацієнти похилого та старшого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату вище, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми: при застосуванні гідроксикарбаміду в дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, у пацієнтів розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк із подальшим лущенням шкіри долонь та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація. Лікування: специфічний антидот не відомий, лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування необхідно контролювати функції кісткового мозку, печінки та нирок. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки їх вміст не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (у комбінації зі ставудином або без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід, спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (у комбінації зі ставудином або без нього). Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок застосування препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як справжня поліцитемія та тромбоцитопенія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: застосування гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалися у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю гідроксикарбаміду пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом одного року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене застосуванням гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом та проконсультуватися у спеціаліста. Гідроксикарбамід має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку з капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування гідроксикарбаміду у дітей не встановлена. Застосування у пацієнтів похилого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вище, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату в зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу гідроксикарбаміду на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи (запаморочення та ін.) при застосуванні препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами, а також від занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід 500 мг; лактози моногідрат 25 мг, кальцію цитрат 25 мг, натрію цитрат 50 мг, магнію стеарат 6 мг; Оболонка капсули містить желатин 98 мг, титану діоксид (Е171) 2 мг. По 10 капсул у блістері. По 5 або 10 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 з білими непрозорими корпусом та кришечкою, заповнені порошком майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 0,5-2 годин після прийому внутрішньо. Дані щодо впливу їжі на всмоктування препарату відсутні. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними з алкілуючої дією), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1 - S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки у пухлинних клітин у фазі G1 з'являється синергічна чутливість до опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуванняХронічний мієлолейкоз (підготовка до лікування та симптоматична терапія). Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією). Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2,5x109/л, тромбоцитопенія нижче 100x109/л. Вік до 18 років. З обережністю: попередня радіо- або хіміотерапія; печінкова та/або ниркова недостатність, тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку необхідно розпочати застосовувати надійні заходи контрацепції до початку лікування гідроксикарбамідом та продовжувати їх застосування протягом усього періоду лікування. У разі настання вагітності на фоні лікування гідроксикарбамідом потрібна генетична консультація. Гідроксикарбамід проникає крізь плацентарний бар'єр. Період грудного вигодовування Оскільки гідроксикарбамід проникає у грудне молоко, при необхідності застосування препарату грудне вигодовування слід припинити до початку лікування гідроксикарбамідом.Побічна діяПобічні реакції згруповані за органами та системами та перераховані нижче відповідно до наступної градації за частотою народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, мегалобластоз, анемія, тромбоцитопенія). З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин та харчування: частота невідома – анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, синдром розпаду пухлини. Порушення психіки: частота невідома – дезорієнтація, галюцинації. З боку нервової системи: частота невідома – периферична нейропатія*, головний біль, запаморочення, судоми, сонливість, підвищена стомлюваність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – алергічний альвеоліт, фіброз легень, інтерстиційна хвороба легень, пневмоніт, альвеоліт, кашель, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – панкреатит*, стоматит, нудота, блювання, діарея, запор, диспепсія, мукозит, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність*, холестаз, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - шкірний васкуліт, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену), макулопапульозний висип, еритема, еритема обличчя та периферична еритема, шкірні виразки (особливо нижніх кінцівок). , гіперпігментація або атрофія шкіри та нігтів, папули фіолетового кольору, лущення, ексфоліація шкіри, шкірні алергічні реакції; нечасто – актинічний кератоз; рідко – алопеція; дуже рідко - свербіж шкіри. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – рак шкіри (плоскоклітинна та базальноклітинна карцинома). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: системний червоний вовчак. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – транзиторні порушення функції ниркових канальців, що супроводжуються підвищенням вмісту сечової кислоти, азоту сечовини та креатиніну в крові, затримка сечовипускання, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія; дуже рідко – ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – азооспермія, олігоспермія. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – підвищення активності ферментів печінки та концентрації білірубіну в плазмі крові, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, астенія. * Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним результатом), а також важкої периферичної нейропатії відзначалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували спільно з гідроксикарбамідом терапію антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Лікарська лихоманка: випадки підвищення температури тіла більше 39 ° С, які вимагають госпіталізації, були відмічені одночасно з проявами з боку шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, скелетно-м'язової системи, шкіри, серця та судин. Така лихоманка зазвичай починалася протягом 6 тижнів після початку терапії гідроксикарбамідом і швидко закінчувалася після її припинення. У таких випадках при повторному призначенні гідроксикарбаміду пропасниця знову розвивалася протягом 24 годин. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії – такі ж, як і при монотерапії препаратом: головним чином – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються під час променевої терапії (такі як дискомфорт у шлунку та мукозит).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими цитотоксичними або променевою терапією може зростати ступінь пригнічення функції кісткового мозку, також можливе збільшення частоти розвитку та ступеня тяжкості інших побічних ефектів, включаючи гастрит та мукозит. Крім цього, можливе загострення еритеми, викликаної попередньою або одночасною променевою терапією. У дослідженнях in vitro виявлено здатність гідроксикарбаміду посилювати цитотоксичний ефект цитарабіну та фторпіримідинів. Гідроксикарбамід може викликати збільшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, тому при сумісному застосуванні може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Гідроксикарбамід може посилювати антиретровірусну активність нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ), таких як диданозин та ставудін. Препарат інгібує синтез ДНК та реплікацію вірусу імунодефіциту людини за допомогою зменшення кількості внутрішньоклітинних дезоксинуклеотидів. Гідроксикарбамід також може посилювати побічні ефекти препаратів НДПТ, такі як панкреатит та периферична нейропатія. Відзначено випадки хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду з ферментами (уреазою, уриказою, лактатдегідрогеназою). При сумісному застосуванні гідроксикарбаміду з живими вакцинами підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід вживати досить велику кількість рідини. При виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Розрахунок дози необхідно проводити на основі меншого значення реальної або цільової маси тіла пацієнта. Хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Початкова доза, що рекомендується, становить 40 мг/кг маси тіла щодня один раз на день. При зниженні кількості лейкоцитів до величини менше 20х109/л дозу знижують до 20 мг/кг маси тіла на день. Далі дозу підбирають індивідуально з метою підтримки кількості лейкоцитів у діапазоні 5-10х109/л. Дозу знижують у разі зниження кількості лейкоцитів менше 5х109/л або збільшують при перевищенні показника 10х109/л. Лікування слід призупинити, якщо кількість лейкоцитів менша за 2,5x109/л або кількість тромбоцитів менша за 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють після відновлення даних показників до прийнятних значень (див. вище). Зазвичай відновлення даних показників відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні гідроксикарбаміду з променевою терапією остання може бути також припинена. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді терапію можна продовжувати необмежено довго. У разі прогресування захворювання на терапію гідроксикарбамідом слід відмінити. Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу підбирають індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400×109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай препарат призначають у початковій добовій дозі 15 мг/кг маси тіла; потім підбирають таку дозу, яка підтримує число тромбоцитів на рівні менше 600×109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Солідні пухлини Переривчаста терапія – 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія – 20-30 мг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією), рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією) 80 мг/кг один раз на день, кожен третій день у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час її проведення. Після закінчення променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при ретельному спостереженні за пацієнтом та за відсутності у нього незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо корекції доз цієї групи пацієнтів відсутні. Лікування слід проводити з особливою обережністю, особливо на початку терапії. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, при застосуванні препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок потрібне зниження дози. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначають у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначають у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: вперше – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, вдруге – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені.ПередозуванняУ пацієнтів, які отримують гідроксикарбамід у дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, можуть розвиватися важкі реакції з боку шкірних покривів та слизових оболонок. Симптоми передозування: біль, фіолетова еритема, набряк долонь та стоп з подальшим лущенням кистей та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкірних покривів, стоматит. Лікування: промивання шлунка, симптоматична терапія, моніторинг системи кровотворення. При необхідності – проведення гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функцію кісткового мозку, нирок та печінки. Клінічний аналіз крові, що включає визначення гемоглобіну, розгорнутої лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, слід проводити регулярно не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом, включаючи терапію після підбору оптимальної дози. Лікування призначають лише в тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2,5×109/л, а тромбоцитів – 100х109/л. Якщо під час лікування виявлено, що вміст лейкоцитів у крові менше 2,5×109/л або тромбоцитів менше 100х109/л, лікування слід призупинити до нормалізації гематологічних показників. Анемія не є протипоказанням для лікування гідроксикарбаміду. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. У ході терапії анемію усувають без переривання лікування. Для усунення анемії при необхідності перед початком або під час лікування проводять переливання еритроцитарної маси. Розвиток мієлосупресії, головним чином лейкопенії, є найчастішим ускладненням під час лікування гідроксикарбамідом. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше, і дуже рідко без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія частіше розвивається у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат слід застосовувати з обережністю через можливе загострення постпроменевої еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазії кісткового мозку, диспепсії та виразкових уражень шлунково-кишкового тракту). На ранніх стадіях лікування гідроксикарбамідом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, проте вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 чи фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Препарат може уповільнювати кліренс заліза плазми крові та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. При розвитку тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія), терапію гідроксикарбамідом зупиняють, що зазвичай дозволяє усунути дані явища. У разі появи болю та дискомфорту при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та аналгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. Поєднане застосування гідроксикарбаміду з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НДТ) може підвищити ризик побічних ефектів НДТ (гепатотоксичність, панкреатит, периферична нейропатія). Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним наслідком), а також периферичної нейропатії (іноді тяжкої) були відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (зі ставудином та без нього). Слід уникати сумісного застосування гідроксикарбаміду з препаратами цієї групи. При порушеннях функції нирок може знадобитися зниження дози препарату. У пацієнтів з порушеною функцією нирок та печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримували лікування щодо мієлопроліферативних захворювань, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень, включаючи фіброз легень, легеневі інфільтрати, пневмоніт, альвеоліт/алергічний альвеоліт, здатні призвести до летального результату. При підвищенні температури тіла, появі кашлю, задишки, інших симптомів з боку органів дихання пацієнтам слід негайно повідомити про них лікаря, який має провести відповідні дослідження, забезпечити ретельне клінічне спостереження та провести відповідне лікування, оскільки ці симптоми можуть бути ознаками серйозного ураження легень. Швидке скасування терапії гідроксикарбамідом та проведення лікування кортикостероїдами сприяє усуненню зазначених симптомів з боку легень. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому терапію інтерфероном. У разі прогресування васкулітних виразок терапію гідроксикарбамідом необхідно припинити. У разі розвитку спричинених гідроксикарбамідом хворобливих виразок шкіри нижніх кінцівок відміна препарату зазвичай призводить до поступового загоєння виразок протягом кількох тижнів. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та самостійно проводити контроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікар повинен контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення вторинних злоякісних змін. У пацієнтів чоловічої статі спостерігалася оліго- та азооспермія, іноді оборотна. У зв'язку з цим пацієнтів слід проінформувати про можливість консервації сперми перед початком лікування гідроксикарбамідом. Гідроксикарбамід може мати генотоксичний ефект. Пацієнти чоловічої статі, які проходять лікування препаратом Гідроксикарбамід медак, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 1 року після його закінчення. Пацієнтам, які планують вагітність після завершення терапії гідроксикарбамідом, рекомендується генетична консультація. При вакцинації живими вірусними вакцинами під час терапії гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або розвиток інших небажаних реакцій унаслідок придушення захисних механізмів організму, спричиненого прийомом гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Також можливе зниження імунної відповіді на введення вакцини. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідроксикарбамід медак та протягом як мінімум шести місяців після її закінчення. У разі потреби вакцинації потрібна консультація спеціаліста. Препарат має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. При поводженні з препаратом необхідно дотримуватись правил використання та утилізації цитотоксичних препаратів. Застосування у педіатрії: безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені. Літні пацієнти: оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, у пацієнтів даної категорії може знадобитися зниження дози препарату. Препарат Гідроксикарбамід медак не слід застосовувати для лікування хворих з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази (хвороба Лаппа) або порушенням всмоктування глюкози та галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування гідроксикарбамідом можливий розвиток побічних реакцій (таких як запаморочення, порушення орієнтації, сплутаність свідомості), що впливають на здатність концентрувати увагу та швидкість психімоторних реакцій. У разі виникнення таких реакцій пацієнтам рекомендується утримуватись від керування транспортними засобами та використання механізмів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаМазь – 10 р. : активні речовини: гліцифон 3 г; допоміжні речовини: медичний вазелін; ланолін безводний. У банках чи тубах алюмінієвих по 10 г.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: гефітиніб 250 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 163,5 мг, целюлоза мікрокристалічна 50,0 мг, кроскармелоза натрію 20,0 мг, повідон (К29-32) 10,0 мг, лаурилсульфат натрію 1,5 мг, магнію стеарат 5, склад плівкової оболонки: гіпромелоза 7,65 мг, макрогол 300 1,5 мг, барвник заліза оксид червоний Е172 0,9 мг, барвник заліза оксид жовтий Е172 0,9 мг, титану діоксид Е171 0,5 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінію, по 3 блістери в пакет із алюмінієвої фольги. Пакет разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у картонну пачку з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою, на одному боці таблетки гравіювання "IRESSA" та "250". На зламі таблетки ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаПісля вживання всмоктування відбувається відносно повільно. Рівноважна концентрація досягається після прийому 7-10 доз. Регулярне призначення препарату 1 раз на день призводить до збільшення концентрації у 2-8 разів у порівнянні з одноразовим прийомом. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 3-7 годин. Середні показники абсолютної біодоступності у пацієнтів становлять 59%. Їда не впливає на біодоступність препарату. При показнику pH шлункового соку вище 5, біодоступність гефітинібу знижується на 47%. Об'єм розподілу гефітинібу при досягненні рівноважної концентрації становить 1400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Зв'язок з білками плазми (з сироватковим альбуміном та альфа1-глікопротеїном) становить приблизно 90%. Гефітиніб піддається окисному "метаболізму" за допомогою ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що гефітиніб трохи інгібує фермент CYP2D6. Призначення гефітинібу спільно з метопрололом (субстрат для CYP2D6) призводило до незначного підвищення (на 35%) концентрації метопрололу, що не є клінічно значущим. Метаболізм гефітинібу відбувається трьома шляхами: метаболізм N-пропілморфолінової групи, деметилювання метоксильної групи на хіназолінову частину та окисне дефосфорилювання галогенованої фенільної групи. Основний метаболіт, що визначається в плазмі крові - О-десметилгефітініб, має у 14 разів меншу фармакологічну активність порівняно з гефітинібом у відносин клітинного росту, стимульованого епідермальним фактором росту, що робить малоймовірним його істотний вплив на клінічну активність гефітинібу. Загальний плазмовий кліренс гефітинібу – приблизно 500 мл/хв. Середній період напіввиведення становить 41 год. Препарат виводиться переважно з фекаліями. Нирками виводиться менше ніж 4% від введеної дози. Зв'язку між нижнім рівнем рівноважної концентрації препарату та віком, масою тіла, статтю, етнічною приналежністю або кліренсом креатиніну не виявлено. На фоні щоденного прийому препарату Іреса® у дозі 250 мг час досягнення рівноважної концентрації, загальний плазмовий кліренс та рівноважна концентрація були схожими для груп пацієнтів з нормальною функцією печінки та з помірною печінковою недостатністю. Дані по 4 пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю внаслідок метастазів у печінку дозволяють припустити, що рівноважна концентрація у даних пацієнтів схожа на таку у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Особливості дії препарату Іреса у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту не досліджено.ФармакодинамікаГефітиніб, будучи селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту, експресія яких спостерігається у багатьох солідних пухлинах, гальмує ріст пухлини, метастазування та ангіогенез, а також прискорює апоптоз пухлинних клітин. Гальмує зростання різних ліній пухлинних клітин людини та підвищує протипухлинну активність хіміотерапевтичних препаратів, променевої та гормональної терапії. Клінічні дані свідчать про те, що Пресса® має об'єктивну протипухлинну дію, статистично достовірно збільшує час до прогресування захворювання у пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені. Показано, що Іреса®, у порівнянні з доцетакселом, забезпечує подібну загальну виживаність, більш сприятливий профіль переносимості та переважає якість життя у раніше лікованих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені. Пацієнти, які ніколи не курили, які мають морфологічний варіант пухлини аденокарцинома, жіноча стать або є представниками азіатської раси, більш імовірно матимуть ефект від терапії Пресса®. Ці клінічні характеристики асоціюються з високою частотою мутацій рецептора епідермального фактора росту пухлини. При порівнянні препарату Преса® та комбінації карбоплатин + паклітаксел у першій лінії терапії поширеного недрібноклітинного раку легені (стадія IIIБ та IV) у пацієнтів азіатської раси з гістологічною формою пухлини аденокарцинома з необтяженим анамнезом курця (1 кинули курити рік), Преса продемонструвала статистично значущі переваги у виживаності без ознак прогресування та об'єктивній відповіді порівняно з комбінацією карбоплатин + паклітаксел як у всій групі, так і у групі пацієнтів, у яких були виявлені мутації гена рецептора епідермального фактора росту. Статистично значущої різниці у спільній виживаності між групами лікування не відзначено. Чутливість до гефітинібу при наявності мутацій рецептора епідермального фактора росту (розподілі 19 екзону; L858R), що часто зустрічаються, була переконливо підтверджена результатами клінічних досліджень. Існують окремі дані про відповідь на гефітініб за наявності менш поширених мутацій. Показана чутливість до гефітинібу при рідких мутаціях G719X, L861Q та S7681, а при ізольованій мутації Т790М або ізольованих інсерціях 20 екзонів має місце резистентність до гефітинібу. Циркулююча пухлинна ДНК У дослідженні IFUM вивчалися мутації у зразках тканини пухлини та у зразках циркулюючої пухлинної ДНК, отриманих із плазми крові пацієнтів європеоїдної раси, з використанням тест-системи EGFR RGQ PCR (Qiagen). З 1060 пацієнтів, що пройшли процедури відбору в дослідження, 652 для вивчення були доступні як зразки пухлини, так і зразки циркулюючої пухлинної ДНК. Чутливість (частка пацієнтів з мутацією у тканині пухлини, у яких виявлена ​​мутація у циркулюючій ДНК) склала 65,7% (довірчий інтервал (ДІ): 55,8-74,7%), специфічність (частка пацієнтів з відсутністю мутації у тканині пухлини , у яких відсутня мутація в циркулюючій ДНК) склала 99,8% (ДІ: 99-100%).Ці дані узгоджуються з результатами дослідження циркулюючої ДНК у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS з використанням тест-системи EGFR Mutation Test Kit (чутливість становила 43,1%, специфічність – 100%). Частота об'єктивної відповіді на терапію гефітинібом у пацієнтів європеоїдної раси у дослідженні IFUM склала 70%, медіана виживання без ознак прогресування склала 9,7 місяців. Ці дані аналогічні результатам, отриманим у пацієнтів азіатської раси дослідження IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені з наявністю активуючих мутацій тирозинкіназного домену рецептора епідермального фактора росту в першій лінії терапії. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені, рефрактерний до режимів хіміотерапії, що містять похідні платини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гефітинібу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період лактації. Дитячий та підлітковий вік (безпека та ефективність у цієї групи пацієнтів не оцінена). З обережністю: при ідіопатичному фіброзі легень, інтерстиціальній пневмонії, пневмоконіозі, постпроменевій пневмонії, лікарській пневмонії (зазначений підвищений рівень смертності від цих захворювань на фоні лікування препаратом Іреса®); при слабкому та помірному підвищенні активності “печінкових” трансаміназ та рівня білірубіну.Побічна діяНайбільш поширеними побічними ефектами, що спостерігаються більш ніж у 20% випадків, були діарея, шкірний та вугровий висип, свербіж, сухість шкіри. Зазвичай несприятливі реакції проявляються протягом першого місяця застосування препарату і, як правило, оборотні. Приблизно у 10% пацієнтів відзначалися серйозні небажані реакції (3-4 ступінь тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності). Однак тільки у 3% пацієнтів терапія була припинена через побічні реакції. Небажані реакції, що спостерігалися, представлені нижче. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%); часто (≥1 - З боку системи згортання крові: часто - гематурія та носова кровотеча; нечасто – гіпокоагуляція та/або підвищення частоти кровотеч на фоні прийому варфарину. З боку органів травлення: дуже часто - діарея (в окремих випадках - виражена); помірного ступеня вираженості), підвищення активності АЛТ (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості); часто - дегідратація (внаслідок діареї, нудоти, блювоти та анорексії), сухість у роті (в основному слабкого ступеня вираженості), підвищення активності ACT (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості), підвищення рівня білірубіну (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості) ; нечасто – панкреатит, перфорації органів шлунково-кишкового тракту, гепатит (повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним результатом). З боку органів зору: часто - кон'юнктивіт, блефарит, ксерофтальмія (переважно слабкого ступеня вираженості); нечасто – кератит, оборотна ерозія рогівки, порушення зростання вій. З боку органів дихання: часто – інтерстиціальна пневмонія (3-4 ступені токсичності, аж до летального результату). З боку сечовивідної системи: часто – безсимптомне підвищення рівня креатиніну в крові, протеїнурія, цистит; рідко – геморагічний цистит. З боку шкіри та шкірних покривів: дуже часто – висипання (пустульозна), свербіж, сухість шкіри, включаючи утворення тріщин на тлі еритеми; часто – зміни нігтів, алопеція; рідко – бульозні зміни шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна ексудативна еритема, шкірний васкуліт. Алергічні реакції: нечасто – ангіоневротичний набряк, кропив'янка Інші: дуже часто – астенія (переважно слабкого ступеня вираженості); часто – пірексія.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне призначення гефітинібу та рифампіцину (потужний індуктор ізоферменту CYP3A4) призводить до зменшення середніх значень "площі під кривою" (AUC) для гефітинібу на 83%. Одночасне призначення гефітинібу та ітраконазолу (інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення на 80% AUC гефітинібу, що може бути клінічно значущим, оскільки небажані явища залежать від дози та концентрації. Одночасне призначення гефітинібу та препаратів, що сприяють значному (≥5) та тривалому підвищенню pH шлункового вмісту, призводило до зменшення AUC для гефітинібу на 47%. При сумісному застосуванні гефітинібу та винорельбіну можливе посилення нейтропенічної дії винорельбіну. Лікарські засоби, що індукують активність ізоферменту CYP3A4, можуть підвищувати метаболізм та знижувати концентрацію гефітинібу у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення гефітинібу з препаратами-індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, настоянка звіробою, може знизити ефективність гефітинібу.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 1 раз на добу незалежно від їди. У тому випадку, якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози, пропущену дозу слід прийняти в тому випадку, якщо до прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин. Не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози. Таблетка може бути диспергована в 100 мл питної (негазованої) води. Інші рідини використовувати не можна. Для правильного розчинення необхідно опустити таблетку у воду, не розминаючи, помішувати до повного руйнування (приблизно 15 хвилин) і випити отриману суспензію. Налити ще половину склянки води, ополіскуючи стінки та випити отриману суспензію. Суспензію препарату Іреса можна також призначати через назогастральний зонд. Не потрібна корекція дози препарату Іреса® залежно від віку пацієнтів, маси тіла, етнічної та статевої приналежності, функції нирок, а також при помірній та тяжкій печінковій недостатності, зумовленій метастатичним ураженням печінки. Корекція дози: у пацієнтів з діареєю, що погано купується, на фоні лікування або побічними реакціями з боку шкірних покривів можлива короткострокова перерва в лікуванні (до 14 днів), з подальшим відновленням лікування препаратом Іреса® у дозі 250 мг/добу.ПередозуванняМожливі симптоми - збільшення частоти та тяжкості деяких побічних реакцій, головним чином діареї та шкірного висипу. Лікування симптоматичне. Антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри вирішенні питання про призначення препарату Іреса в першій лінії терапії місцевопоширеного або метастатичного НМРЛ рекомендується визначення мутації EGFR (рецептора епідермального фактора росту) у пухлинній тканині у всіх хворих. Якщо зразок тканини пухлини недоступний для дослідження, можна використовувати пухлинну ДНК, що циркулює, отриману із зразків крові (плазми). Для визначення мутацій у зразках тканини пухлини та циркулюючої пухлинної ДНК важливо, щоб була обрана валідована і надійна методика, що дозволяє мінімізувати можливі як хибнонегативні, так і хибнопозитивні результати. У першій лінії терапії Іреса не може бути застосована замість хіміотерапії у хворих з відсутністю мутації EGFR. Іноді у пацієнтів, які приймають препарат Іреса®, відмічалося інтерстиційне ураження легень, у деяких випадках із летальним кінцем. При наростанні таких симптомів, як задишка, кашель, пропасниця, застосування препарату має бути припинено та негайно проведено обстеження. Якщо у пацієнта підтверджується наявність інтерстиціального легеневого захворювання, прийом препарату Іреса® припиняють та пацієнту призначається відповідне лікування. Найчастіше розвиток інтерстиціальних уражень легень спостерігався в Японії (приблизно у 2% випадків у 27000 пацієнтів, які приймають препарат Іреса®) порівняно з іншими країнами (у 0,3% випадків серед 39000 пацієнтів). Серед факторів, що підвищують ризик розвитку інтерстиціального ураження легень, були відзначені: куріння, тяжкий загальний стан (PS>2), нормальна легенева тканина за даними комп'ютерної томографії 55 років), супутні серцево-судинні захворювання. На фоні прийому препарату Іреса® було відзначено безсимптомне підвищення активності "печінкових" трансаміназ та рівня білірубіну, нечасто розвивався гепатит. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним кінцем, у зв'язку з чим рекомендується періодично оцінювати печінкову функцію. При вираженому підвищенні активності трансаміназ та рівня білірубіну прийом препарату має бути припинено. У клінічних дослідженнях препарату Іреса були відмічені серцево-судинні ускладнення. Зв'язок із прийомом препарату Іреса не була встановлена. У пацієнтів, які приймають варфарин, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час. При розвитку тяжкої або тривалої діареї, нудоти, блювання або анорексії пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря. При гострому розвитку або погіршенні ознак і симптомів кератиту: запалення очей, сльозотечі, світлочутливості, нечіткості зору, хворобливості та/або почервоніння очей пацієнт повинен негайно звернутися до офтальмолога. При підтвердженні виразкового кератиту терапію препаратом Іреса слід припинити. Якщо симптоми не зникають або повторно розвиваються при відновленні прийому препарату Іреса, слід розглянути можливість повної відміни даної терапії. При застосуванні препарату Іреса у комбінації з променевою терапією як терапія першої лінії у дітей з гліомою стовбура мозку або нерадикально віддаленою гліомою супратенторіальної локалізації повідомлялося про 4 випадки (один летальний) крововиливів у головний мозок. Ще один випадок крововиливу в головний мозок відмічений у дитини з епендимомою при монотерапії препаратом Іреса. У дорослих пацієнтів з недрібноклітинним раком легені при лікуванні препаратом Іреса® подібні побічні явища не зафіксовані в жодному разі. Повідомлялося про випадки розвитку перфорації органів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів на фоні прийому препарату Іреса®. У більшості випадків це пов'язано з іншими відомими факторами ризику, такими як одночасний прийом стероїдів, нестероїдні протизапальні засоби, виразкова хвороба в анамнезі, літній вік, куріння, наявність метастазів у товсту кишку в місці перфорації. Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Іреса® та як мінімум протягом 3-х місяців після лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції, препарат Іреса слід призначати з обережністю у зв'язку з наявністю у складі лактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Оскільки під час проведення терапії препаратом Іреса® можуть розвинутись такі побічні дії, як астенія, нудота та блювання, необхідно дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активний інгредієнт: бікалутамід 50 мг; допоміжні інгредієнти: лактози моногідрат 61 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7,5 мг, повідон 5,0 мг, стеарат магнію 1,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титану діоксид (Е171) 0,77 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Cdx – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняяк негайна монотерапія або ад'ювантна терапія у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози; як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли інші медичні втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. З обережністю: Порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): При поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією: внутрішньо по 50 мг один раз на добу. Лікування препаратом Касодекс необхідно розпочинати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. При місцеворозповсюдженому раку передміхурової залози: внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середнім та тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: клодронат динатрію тетрагідрат 500,0 мг, що відповідає клодронату динатрію 400,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 28,2 мг, гліцерил дипальмітостеарат подрібнений тип I (Precirol АТО 5) 10,8 мг; кремнію діоксид 1,0 мг; оболонка капсули тіло капсули: титану діоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%; кришечка капсули: титану діоксид (Е 171) 0,6666%, індигокармін - FD&C Blue 2 (Е 132) 0,08%, барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,55%, желатин до 100%. Капсули, 400мг. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієва фольга або по 100 капсул у флаконі темного скла із пластиковою кришкою. По 1, 3, 6 або 10 блістерів або 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці. По 50, 100, 200, 400, 600 блістерів або по 10, 20, 40, 60, 80 або 100 флаконів у картонній коробці з інструкціями із застосування (для стаціонарів).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №1 з непрозорою зеленою кришечкою та непрозорим білим тілом з написом чорним чорнилом “SINDRONATE®” та "400 mg". Вміст капсул білий, частково гранульований порошок.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаВсмоктування клодронової кислоти у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) відбувається швидко і становить приблизно 2%. Максимальна концентрація в сироватці після прийому внутрішньо однієї дози препарату досягається через 30 хвилин. Завдяки вираженій спорідненості клодронової кислоти до кальцію та інших двовалентних катіонів всмоктування клодронової кислоти значно знижується при прийомі препарату з їжею або лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. При прийомі клодронової кислоти внутрішньо за 1 годину до їжі відносна біодоступність становить 91%, за 30 хвилин - 69% відповідно (зниження біодоступності при цьому статистично не значуще). Істотні коливання в показниках всмоктування клодронової кислоти в ШКТ також спостерігаються як серед різних пацієнтів, так і в одного і того ж пацієнта.Незважаючи на значні коливання в показниках всмоктування в одного і того ж пацієнта, кількість клодронової кислоти, що отримується в ході тривалого лікування, залишається постійною. Об'єм розподілу – 20 л. Зв'язок з білками плазми низький - близько 30%. Виведення клодронової кислоти із сироватки крові характеризується двома фазами: фазою розподілу з періодом напіввиведення близько 2 годин та фазою елімінації, що протікає дуже повільно, оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронова кислота виводиться з організму переважно нирками. Близько 80% визначається сечі протягом декількох днів після прийому препарату. Клодронова кислота, пов'язана з кістковою тканиною, виводиться з організму повільніше. Нирковий кліренс становить приблизно 75% плазмового кліренсу. Оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною, явний зв'язок між концентраціями клодронової кислоти в плазмі крові та терапевтичним ефектом або побічними реакціями препарату відсутній. Фармакокінетичний профіль препарату не залежить від віку, метаболізму препарату або функціональних порушень, за винятком ниркової недостатності, що викликає зниження ниркового кліренсу клодронової кислоти.ФармакодинамікаКлодронова кислота належить до групи бісфосфонатів та є аналогом природного пірофосфату. Дія бісфосфонатів заснована на високій спорідненості з мінеральними компонентами кісткової тканини. Основним механізмом дії клодронової кислоти є придушення активності остеокластів та зменшення опосередкованої ними резорбції кісткової тканини. Здатність клодронової кислоти пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була підтверджена в процесі гістологічних, кінетичних та біохімічних досліджень. Проте точні механізми цього процесу остаточно не вивчені. Клодронова кислота пригнічує активність остеокластів, зменшуючи концентрацію кальцію в сироватці крові, а також виділення кальцію та гідроксипроліну із сечею. In vitro бісфосфонати гальмують преципітацію фосфату кальцію, блокують його трансформації в гідроксіапатит, затримують агрегацію кристалів апатитів у великі кристали і уповільнюють розчинення цих кристалів. При використанні клодронової кислоти в монотерапії в дозах, достатніх для пригнічення резорбції кісткової тканини, впливу на нормальну мінералізацію кістки у людини не спостерігалося. У хворих на рак молочної залози та множинною мієломою відзначалося зниження ймовірності переломів кісток. Клодронова кислота знижує частоту розвитку метастазів у кістки при первинному раку молочної залози. У хворих на операбельний рак молочної залози для профілактики метастазів у кістці також відзначалося зниження смертності.Показання до застосуванняОстеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба (множинна мієлома); профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози; гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинамиПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клодронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату; вагітність та період годування груддю; супутня терапія іншими бісфосфонат; дитячий вік (у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду). З обережністю: Хронічна ниркова недостатність; недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (до складу препарату входить лактоза).Побічна діяНайчастіше, приблизно в 10% пацієнтів, спостерігаються такі побічні реакції як нудота, блювання, діарея; ці реакції проявляються зазвичай у легкій формі та виникають найчастіше при використанні препарату у високих дозах. З боку ендокринної системи: підвищення концентрації паратиреоїдного гормону у сироватці (зазвичай у поєднанні з гіпокальціємією). З боку дихальної системи: дуже рідко – у пацієнтів із бронхіальною астмою, з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти в анамнезі спостерігались порушення функції дихання, бронхоспазм. З боку системи травлення: часто - нудота, блювання та діарея зазвичай у легкій формі. З боку шкіри та шкірних придатків: рідко – шкірні реакції, що за клінічною картиною відповідають алергічним реакціям (свербіж, кропив'янка, ексфоліативний дерматит). З боку сечовидільної системи: рідко – порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну у сироватці та протеїнурія), тяжка ниркова недостатність. З боку лабораторних показників: часто – безсимптомна гіпокальціємія; рідко – гіпокальціємія, що супроводжується клінічними проявами. Підвищення рівня лужної фосфатази, амінотрансфераз та лактатдегідрогенази у сироватці крові. У пацієнтів з метастазами рівень лужної фосфатази також може підвищуватися через наявність метастазів у печінці та кістках.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ дані про зв'язок між прийомом клодронової кислоти та порушенням функції нирок при одночасному призначенні нестероїдних протизапальних засобів, найчастіше диклофенаку. Внаслідок великої ймовірності розвитку гіпокальціємії, слід дотримуватися обережності при призначенні клодронової кислоти разом з аміноглікозидами. Повідомлялося, що одночасний прийом естрамустину разом з клодроновою кислотою призводить до збільшення концентрації естрамустину в сироватці крові до 80%. Клодронова кислота утворює з двовалентними катіонами (кальцію, заліза та ін) погано розчинні комплекси, тому одночасний прийом харчових продуктів або ліків, що містять дані катіони (наприклад, антацидами або препаратами заліза), веде до значного зниження біодоступності клодронової кислоти.Спосіб застосування та дозиВсередину. Капсули по 400 мг слід ковтати, не розжовуючи. Добову дозу 1600 мг рекомендується приймати одноразово вранці натще, запиваючи склянкою води. Після прийому препарату хворий повинен протягом години утримуватися від їжі, пиття (за винятком звичайної води) та прийому інших лікарських засобів. При перевищенні добової дози 1600 мг приймають у два прийоми. Першу дозу слід прийняти, як рекомендовано вище. Другу дозу слід прийняти в проміжку між їдою, через дві години після або за годину до їжі, пиття (крім звичайної води) або прийому внутрішньо інших лікарських засобів. Клодронову кислоту не можна приймати з молоком, їжею, а також із препаратами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, оскільки всі вони порушують всмоктування клодронової кислоти. Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними новоутвореннями При неможливості внутрішньовенного введення препарату клодронову кислоту призначається внутрішньо у початковій дозі 2400-3200 мг щоденно. При зниженні вмісту кальцію у крові до нормального рівня дозу поступово зменшують до 1600 мг. Профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози. По 1600 мг щодня внутрішньо. Остеолітичні зміни кісток, зумовлені злоякісними пухлинами без гіперкальціємії Дозування у кожному разі визначається індивідуально. Початкова доза, що рекомендується, становить 1600 мг на добу. За клінічними показаннями вона може бути збільшена максимально до 3200 мг на добу. Хворі з нирковою недостатністю Клодронову кислоту в дозах, що перевищують 1600 мг на добу, не слід приймати протягом тривалого періоду часу.ПередозуванняСимптоми: гіперкреатинінемія; порушення функції нирок. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування. Необхідно забезпечити хворому надходження достатньої кількості рідини, а також контролювати функцію нирок та вміст кальцію у сироватці крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо та під час лікування слід забезпечити достатнє надходження рідини хворому, а також контролювати функцію нирок та концентрацію кальцію у сироватці крові.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСклад: Суміш глікоалколоїдів - соласонін (solasonine) та соламаргін (solamargine). Діючі речовини: ; глікозиди соласодину 0,001гр. Допоміжні речовини: саліцилова кислота 2,0гр; сечовина 1,0 гр.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: летрозол 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 61,5 мг, крохмаль кукурудзяний 6,6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) 4,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 25,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг. 30 шт. в упаковці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmax) становить 129+20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7+18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87+0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування з суб'єдиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Адьювантна терапія. Летрозол ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювань протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена адьювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період лактації. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлені). Виражена печінкова (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 10 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат Лестродекс протипоказаний до застосування при вагітності та. у період лактації. Під час терапії препаратом Лестродекс з огляду на потенційну можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.Побічна діяЯк правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів (наприклад, припливи крові до обличчя, алопеція та вагінальні кровотечі). Частота прояву побічних реакцій наведена відповідно до наступної шкали: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, >1/10), іноді (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000) , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: іноді – інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): іноді – болі в пухлинних осередках (незастосовно при ад'ювантному та тривалому ад'ювантному лікуванні). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: іноді – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізовані набряки. Порушення психіки: часто – депресія; іноді - тривога, включаючи нервозність та дратівливість. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті; розлад чутливості (дизестезія), включаючи парестезію; гіпестезія, порушення смакових відчуттів, епізоди порушення мозкового кровообігу. Порушення органу зору: іноді - катаракта, подразнення очей, нечітке зір. Порушення з боку серця: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: іноді – тромбофлебіт, включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця; рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: іноді – задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: іноді – підвищення активності печінкових ферментів. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищене потовиділення; часто – алопеція; висип, включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип; псоріазоподібні висипання; іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: іноді – прискорене сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: іноді – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – припливи крові, втома, включаючи астенію; часто - нездужання, периферичні набряки; іноді – гіпертермія, сухість слизової оболонки, спрага. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – збільшення маси тіла; іноді – зниження маси тіла. Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Відповідно до результатів досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 CYP2A6 та помірною мірою - CYP2C19. Слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиРекомендована доза препарату Лестродекс – по 2,5 мг 1 раз на добу. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років або до появи ознак прогресування захворювання. У пацієнток із поширеним або метастатичним раком лікування препаратом Лестродекс слід продовжувати до явного прогресування пухлини. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (КК більше 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Всередину, незалежно від їди.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток, у яких не зрозумілий статус постменопаузи, перед початком лікування рекомендується визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу для підтвердження статусу менопаузи. Порушення функції нирок. Немає достатніх даних про застосування летрозолу у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. У хворих з КК менше 10 мл/хв слід оцінити співвідношення потенційного ризику та очікуваної користі. Порушення функції печінки. Препарат Лестродекс слід застосовувати з обережністю лише після ретельної оцінки співвідношення потенційної користі та можливого ризику у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ Фармакокінетика). Вплив на кісткову тканину. Летрозол сильно впливає зниження концентрації естрогенів. У пацієнток з остеопорозом та/або переломами в історії хвороби або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки (див. розділ Побічна дія). Інші запобіжні заходи. Оскільки кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, препарату Лестродекс містить 58,4 мг лактози у вигляді лактози моногідрату, його не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, з тяжкою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальаборою. Оскільки в період терапії препаратом Лестродекс можливий розвиток втоми та запаморочення, а також сонливості, слід з обережністю виконувати роботу, яка потребує підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій (в т.ч. керування автомобілем або управління механізмами).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активна речовина: летрозол у перерахунку на 100% речовину – 2,5 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилкрохмаль, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат. склад оболонки: опадрай жовтий 03B82927 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, тальк). По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, гладкі з обох боків. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація-час" " (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При порушенні функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вищі на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (АКТЕ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії інвазивного раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв). Одночасне застосування летрозолу з препаратами, які мають низький терапевтичний індекс. Перед призначенням препарату Летрозол-Акрі таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто (≥ 10%), часто (≥1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), рідко (≥ 0,01%, < 0,1%), дуже рідко ( З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто – біль у животі, стоматит, сухість у роті. З боку системи печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності "печінкових" ферментів; дуже рідко – гепатит. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, депресія; нечасто – тривожність, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ясткового каналу. З боку органів кровотворення: нечасто – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих і глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (включаючи вперше виявлену або погіршення перебігу наявної стенокардії; міокарда), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (злоякісна поліморфна ексудативна еритема). З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота невідома – синдром клацаючого пальця. З боку органу зору: нечасто – катаракта, подразнення очей, затуманювання зору. З боку сечовивідної системи: нечасто – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: нечасто – вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, підвищення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2C19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс. Одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин) та ізоферменту CYP2A6 (наприклад, метоксален) може призвести до збільшення експозиції летрозолу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні летрозолу та потужних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6. Індуктори ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 здатні підвищувати метаболізм летрозолу, тим самим знижуючи його концентрацію у сироватці крові. Одночасне застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений) та CYP2A6 може призвести до зниження експозиції летрозолу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза препарату Летрозол-Акрі становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол-Акрі® не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлд-Пью) або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Даних про застосування у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнток має здійснюватися за постійного контролю лікаря.ПередозуванняСимптоми: Існують окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу, специфічна симптоматика не описана. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії препаратом Летрозол-Акрі® з огляду на можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального статусу. Оскільки препарат застосовується лише у пацієнток у постменопаузі, то у разі нез'ясованого статусу гормональної регуляції функції репродуктивної системи рекомендовано провести дослідження на визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу до початку лікування. Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в плазмі призводить до стимуляції росту фолікулів і може викликати овуляцію. Препарат не показаний для терапії раку молочної залози, що не містить рецепторів до стероїдних гормонів (естрогену та прогестерону). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами і при появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 50 мг Фасування: N25 Форма випуску таб. Упакування: фл. Виробник: Белмедпрепарати Завод-виробник: Белмедпрепарати(Білорусь) Діюча речовина: Меркаптопурин.