Противоопухолевые Байер Фарма АГ

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: регорафеніб – 40 мг; допоміжні речовини: МКЦ – 100 мг; кроскармелоза натрію – 154 мг; магнію стеарат – 3,6 мг; повідон 25 - 160 мг; кремнію діоксид колоїдний – 2,4 мг; оболонка плівкова: Opadry II™ 85G35294 рожевий (заліза оксид червоний Е172 - 0,0648 мг, заліза оксид жовтий Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 2,28 мг, полівініловий спирт, частково гідролізований -5,28 мг, ,4 мг, титану діоксид Е171 - - 2,28 мг) - 12 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 40 мг. За 28 табл. з вологопоглиначем у непрозорому флаконі білого кольору з ПЕВП з кришкою, що загвинчується, з герметизуючою вставкою і пристроєм проти розкриття флакона дітьми. 1 або 3 фл. поміщені у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні пігулки, покриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, на одному боці методом видавлювання нанесено «40», з іншого боку — «BAYER».Фармакотерапевтична групаПротипухлинний.ФармакокінетикаВсмоктування. Після прийому таблеток регорафенібу його середня відносна біодоступність у порівнянні з розчином для внутрішнього прийому становить 69-83%. Середнє значення Cmax регорафенібу в плазмі становить близько 2,5 мг/л приблизно через 3-4 години після одноразової пероральної дози регорафенібу 160 мг (4 табл. по 40 мг). Найбільша концентрація регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) досягається після прийому сніданку з низьким вмістом жирів у порівнянні з прийомом після сніданку з високим вмістом жирів або прийомом натще. У порівнянні з прийомом натще експозиція регорафенібу збільшується на 48% - при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів і на 36% - при прийомі після сніданку з низьким вмістом жирів. У порівнянні з прийомом натще експозиція метаболітів М-2 і М-5 вище при прийомі регорафенібу після сніданку з низьким вмістом жирів і нижче при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів. Розподіл. AUC демонструє кілька піків як для регорафенібу, так і для його основних циркулюючих метаболітів протягом 24 годин після прийому дози, що пов'язано з печінково-кишковою рециркуляцією препарату. Зв'язок регорафенібу з білками плазми in vitro високий і становить 99,5%. Метаболізм. Метаболізм регорафенібу здійснюється головним чином у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронування, опосередкованого UGT1A9. У плазмі виявляються два основних та шість другорядних метаболітів регорафенібу. Основні циркулюючі в плазмі крові метаболіти регорафенібу М-2 (N-оксид) і М-5 (N-оксид і N-дезметил) мають фармакологічну активність і їх Css, подібні до Css регорафенібу. In vitro зв'язок М-2 та М-5 з білками крові вищий, ніж у регорафенібу і становить 99,8 та 99,95% відповідно. Метаболіти можуть бути відновлені та гідролізовані мікрофлорою ШКТ, при цьому можливе повторне всмоктування некон'югованого препарату та його метаболітів (печінково-кишкова рециркуляція). Виведення. T1/2 регорафенібу та його метаболіту М-2 з плазми становить від 20 до 30 годин після прийому внутрішньо. Середній T1/2 метаболіту М-5 становить близько 60 годин (40-100 годин). Приблизно 90% дози радіоактивного препарату виводяться протягом 12 днів після його прийому, при цьому 71% виводиться через кишечник (47% у вигляді вихідної сполуки і 24% у вигляді метаболітів) і близько 19% нирками у вигляді глюкуронідів. У рівноважному стані виведення глюкуронідів нирками зменшується та становить менше 10%. Вихідна сполука, виявлена ​​в калових масах, може бути продуктом шлунково-кишкового розщеплення глюкуронідів або продуктом відновлення метаболіту М-2 (N-оксиду), або залишком неабсорбованого препарату. Лінійність/нелінійність. Системна дія регорафенібу при Css зростає пропорційно дозі при дозі до 60 мг і менш пропорційно при дозах понад 60 мг. Накопичення препарату при Css приблизно в 2 рази перевищує концентрацію у плазмі, яка відповідає T1/2 та частоті прийому ЛЗ. Після перорального прийому регорафенібу у дозі 160 мг його середня Css у плазмі досягає 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Співвідношення Cmax і Cmin регорафенібу у плазмі становить менше 2. Для обох метаболітів М-2 та М-5 властиве нелінійне накопичення у плазмі крові. Після одноразового прийому регорафенібу концентрації метаболітів М-2 та М-5 набагато нижчі, ніж у вихідної сполуки. Css М-2 і М-5 можна порівняти з Css регорафенібу. Фармакокінетика у різних груп пацієнтів Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлд-Пью) або помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності, фармакокінетичні параметри регорафенібу були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю) фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Оскільки печінка має велике значення у виведенні регорафенібу, у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату. Порушення функції нирок. У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності експозиція регорафенібу та його метаболітів М-2 та М-5 у рівноважному стані є такою самою, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності або термінальною стадією ниркової недостатності фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Літній вік. Вплив віку на фармакокінетику регорафенібу у пацієнтів віком від 29 до 85 років не виявлено. Підлога. Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці регорафенібу залежно від статі. Етнічна приналежність. Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних параметрах регорафенібу залежно від приналежності до етнічної групи. Електрофізіологія серця/подовження QT. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями не було виявлено подовження інтервалу QT у рівноважному стані при прийомі регорафенібу у дозі 160 мг.ФармакодинамікаМеханізм дії. Регорафеніб є інгібітором численних протеїнкіназ, включаючи кінази, що беруть участь в ангіогенезі пухлини (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезі (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а також входять до складу мікро PDGFR, FGFR). Зокрема, регорафеніб інгібує мутантну кіназу KIT, ключовий онкогенний фактор у розвитку стромальних пухлин ШКТ. Завдяки цьому регорафеніб блокує проліферацію пухлинних клітин. У доклінічних дослідженнях було показано, що регорафеніб має виражену протипухлинну дію на широкому спектрі пухлинних моделей, включаючи колоректальний рак та гастроінтестинальні стромальні пухлини. Ефект препарату пов'язаний з його антиангіогенним та антипроліферативним впливом. Крім того, регорафеніб показує антиметастатичну дію in vivo. Основні метаболіти препарату в організмі людини (М-2 та М-5) за своєю ефективністю на моделях in vitro та in vivo можна порівняти з регорафенібом.Показання до застосуванняметастатичний колоректальний рак у пацієнтів, яким уже проводилася або не показана хіміотерапія фторпіримідиновими препаратами, терапія, спрямована проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та терапія, спрямована проти рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) при дикому типі KRAS; неоперабельні або метастатичні гастроінтестинальні стромальні пухлини у пацієнтів при прогресуванні на терапії іматинібом та сунітінібом або непереносимості даного виду лікування.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до регорафенібу або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату; тяжкий ступінь печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю); тяжкий ступінь ниркової недостатності (досвід клінічного застосування відсутній); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. З ОБЕРЕЖНІСТЮ Необхідно дотримуватись додаткової обережності при призначенні препарату в наступних ситуаціях: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості; за наявності мутації KRAS у пухлини; за наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному застосуванні з антикоагулянтами та іншими препаратами, що підвищують ризик кровотеч; при ішемічній хворобі серця.Вагітність та лактаціяЖінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про небезпеку препарату Стіварга для плода. Під час лікування та протягом 8 тижнів після терапії препаратом Стіварга® жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. Дані щодо застосування препарату Стіварга® у вагітних жінок відсутні. Враховуючи механізм дії регорафенібу, можливий негативний вплив препарату Стіварга на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність регорафенібу. Не встановлено, чи виділяються регорафеніб та його метаболіти з жіночим молоком. Дослідження на тваринах показали, що регорафеніб та його метаболіти виділяються з грудним молоком. Оскільки не можна виключити можливість негативного впливу регорафенібу на ріст та розвиток дітей раннього віку, слід припинити грудне вигодовування у період лікування препаратом Стіварга®. Фертильність. Не проводилося спеціальних досліджень застосування регорафенібу з метою оцінки його впливу на фертильність людини. У дослідженнях на тваринах спостерігалося зниження чоловічої та жіночої фертильності.Побічна діяЗагальний профіль безпеки препарату Стіварга® оцінюється на даних клінічних досліджень за участю понад 1200 пацієнтів, які отримували терапію у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ІІІ фази. Ця група включала 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 132 пацієнти з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. У клінічних дослідженнях найчастішими небажаними реакціями (≥30% пацієнтів) були астенія/втома, долонно-підошовна еритродизестезія, діарея, зниження апетиту та споживання їжі, підвищення артеріального тиску, дисфонія, інфекції. Найбільш серйозними небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга були ураження печінки, кровотечі, проходження ШКТ. Наведені нижче небажані явища, зазначені при застосуванні препарату Стіварга® під час клінічних досліджень, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до Для класифікації та опису конкретної реакції, її синонімів та пов'язаних з нею станів, використовується найбільш відповідний термін із MedDRA. У кожній частотній групі небажані явища представлені порядку зменшення їх значимості. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія; часто – лейкопенія. З боку серця та судин: дуже часто – кровотечі1, підвищення артеріального тиску; нечасто інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертонічний криз. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дисфонія. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовна еритродизестезія, висипання на шкірі, алопеція; часто – сухість шкіри, ексфоліативний дерматит; нечасто – ураження нігтів, мультиформна еритема; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, стоматит, блювання, нудота; часто - порушення смаку, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит; нечасто - прорив ШКТ1, нориць ШКТ. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – гіпербілірубіємія; часто – підвищення активності трансаміназ; нечасто - тяжке порушення функції печінки ^ 1,2. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - тремор; рідко – синдром задньої оборотної енцефалопатії. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язово-скелетна ригідність. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – протеїнурія. З боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту та споживання їжі; часто - гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – збільшення активності амілази та ліпази, відхилення від нормального значення MHO. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – астенія/загальна слабкість, біль різної локалізації, підвищення температури тіла, запалення слизових оболонок. 1 Повідомлялося про смерть в результаті несприятливої ​​реакції. 2 Відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи експертів з лікарського ураження печінки. Ураження печінки. Тяжке лікарське ураження печінки зі смертельним наслідком спостерігалося у трьох пацієнтів з більш ніж 1200 пацієнтів, які брали участь у всіх клінічних дослідженнях та отримували терапію препаратом Стіварга (0,25%). У двох із цих пацієнтів відзначалися метастази у печінці. Дисфункція печінки у цих пацієнтів почалася протягом перших двох місяців терапії та характеризувалася пошкодженням гепатоцитів з підвищенням активності трансаміназ >20×ВГН, що супроводжується збільшенням концентрації білірубіну. В результаті біопсії печінки у двох пацієнтів було виявлено некроз клітин печінки із запальним інфільтратом. Кровотечі. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази загальна частота кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, склала 19,3%. Більшість випадків кровотечі мали легкий або помірний ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступінь: 16,9%). Найчастіше відзначалася носова кровотеча (7,6%). Літальні наслідки у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, відзначалися рідко (0,6%) і частіше були пов'язані з ураженням дихальної, травної та сечостатевої систем. інфекції. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази інфекційні захворювання найчастіше відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга®, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (все ступеня: 31% порівняно з 14,4%). Найчастіше інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, мали легкий або помірний ступінь виразності (1-й та 2-й ступінь: 22,9%) та включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8%), назофарингіт (4,2%). , а також кандидоз шкіри та слизових та системний мікоз (2,4%). Не спостерігалися відмінності щодо частоти летальних випадків у зв'язку з розвитком інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® (0,6%) та у пацієнтів, які отримували плацебо (0,6%). Долонно-підошовна еритродизестезія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які приймали препарат Стіварга, склала 45,2% і у пацієнтів, які отримують плацебо – 7,1%. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії склала 66,7% – у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та 15,2% – у пацієнтів, які одержували. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® відзначалося під час першого циклу лікування та мало легкий або середній ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступеня: 28,6% у пацієнтів – з метастатичним колоректальним раком та 44,7% – у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії 3-го ступеня склала 16,6% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 22% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. Підвищення артеріального тиску. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком загальна частота випадків підвищення АТ становила 30,4% у пацієнтів, які приймали препарат Стіварга®, та 7,9% у пацієнтів, які приймали плацебо. У плацебо-контрольованому дослідженні Ш фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків підвищення АТ становила 59,1% – у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, та 27,3% – у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків підвищення артеріального тиску у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані протягом першого циклу лікування. При цьому випадки підвищення АТ мали легкий та помірний ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступінь: 22,8% - у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 31,1% – у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота випадків підвищення АТ 2-го ступеня склала 7,6% (у пацієнтів з колоректальним раком) та 27,3% (у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Було зареєстровано один випадок підвищення АТ 4-го ступеня у пацієнта з гастроінтестинальною стромальною пухлиною. Протеїнурія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з метастатичним колоректальним раком частота випадків протеїнурії, пов'язаної з лікуванням, склала 7,4% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 2,4% у пацієнтів, які приймали плацебо. Після розвитку протеїнурії у 40,5% пацієнтів із групи препарату Стіварга® та 66,7% пацієнтів із групи плацебо стан не повернувся до вихідного значення. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків протеїнурії склала 6,8% у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 1,5% у пацієнтів, які приймали плацебо. З боку серця та судин. У всіх клінічних дослідженнях, що проводилися, небажані явища у вигляді порушень з боку серця (все ступеня) частіше реєструвалися (20,5 щодо 10,4%) у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, у віці 75 років або старше (N=78), ніж у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, віком до 75 років (N=995). Лабораторні та інструментальні дані. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази у 26,1% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, і у 15,1% пацієнтів, які отримували плацебо, концентрація ТТГ була вищою за ВГН. Значення ТТГ, що в 4 рази перевищують ВГН, були зареєстровані у 6,9% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. Концентрація вільного трийодтироніну (Т3 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 25,6% пацієнтів, які отримують терапію Стіварга®, та у 20,9% пацієнтів, які отримують плацебо. Концентрація вільного тироксину (Т4 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 8% пацієнтів у групі терапії препаратом Стіварга® та у 6,6% пацієнтів із групи плацебо. Загалом, приблизно у 7% пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, розвинувся гіпотиреоз,що вимагає застосування замісної гормонотерапії.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Індуктори СУР3А4/інгібітори CYP3A4 та UGT1А9. In vitro було показано, що регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3A4 та УДФ-ГТ (UGT1A9). Застосування кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) — сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 — у поєднанні з однократним прийомом регорафенібу (160 мг на 5-й день) призводило до збільшення середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) приблизно на 90%. Не рекомендується застосовувати препарат Стиварга® разом з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на вплив регорафенібу в стабільному стані. не вивчалося. Не рекомендується застосовувати сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамінова кислота, дифлунізал та ніфлумова кислота) під час терапії регорафенібом, оскільки їх вплив на експозицію регорафенібу та його метаболітів у рівноважному стані не вивчався. Застосування рифампіну (600 мг протягом 9 днів) – сильного індуктора CYP3A4 – у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на 7-й день) призводило до зниження середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 50%, збільшення середнього впливу активного мета. -5 у 3-4 рази, при цьому не відзначалося зміни експозиції активного метаболіту М-2. Інші сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал) можуть збільшувати метаболізм регорафенібу. Не рекомендується застосовувати препарат Стіварга разом з сильними індукторами CYP3A4 або підбирати ЛЗ, які не впливають на CYP3A4 або індукують його мінімальною мірою. Субстрати UGT1A1 та UGT1A9. In vitro було показано, що регорафеніб, як і його активний метаболіт М-2, пригнічує глюкуронізацію під дією UGT1А1 і UGT1A9, тоді як метаболіт М-5 пригнічує UGT1A1 тільки в концентраціях, які досягаються в рівноважному стані in vivo. Застосування регорафенібу з подальшою 5-денною перервою перед призначенням іринотекану призводило до збільшення середньої дії (AUC) SN-38-субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану приблизно на 44%. Також відзначалося збільшення AUC іринотекану приблизно на 28%. Ці дані показують, що комбіноване застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9. Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та Р-глікопротеїну. In vitro було показано, що регорафеніб (IC50 близько 40-70 нмоль) та його метаболіти М-2 (IC50 390 нмоль) та М-5 (IC50 150 нмоль) є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози BCRP (breast cancer). Регорафеніб (IC50 близько 2 мкмоль) та його метаболіт М-2 (IC50 1,5 мкмоль) пригнічують Р-глікопротеїн. Комбіноване застосування з регорафенібом може підвищувати концентрацію у плазмі супутніх субстратів BCRP (наприклад, метотрексат) або субстратів Р-глікопротеїну (наприклад, дигоксин). Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/стимулятори Р-глікопротеїну та BCRP. Дослідження in vitro показують, що метаболіти регорафенібу М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну та BCRP. Інгібітори та стимулятори BCRP та Р-глікопротеїну можуть перешкоджати експозиції М-2 та М-5. Клінічна значимість даних результатів досліджень невідома. Селективні субстрати ізоформи CYP. In vitro було показано, що регорафеніб є конкурентоспроможним інгібітором цитохромів CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 у концентраціях, які досягаються in vivo у стабільному стані (Cmax у плазмі 8,1 мкмоль). In vitro інгібуюча дія щодо CYP3A4 та CYP2C19 менш виражена. Було проведено дослідження з метою оцінки впливу прийому регорафенібу у дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам). Фармакокінетичні дані показують, що регорафеніб можна застосовувати спільно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19. При цьому не наголошується на клінічно значущій взаємодії між лікарськими препаратами. Антибіотики. Профіль концентрація-час показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції. Комбіноване застосування антибіотиків, що впливають на флору ШКТ, може порушити печінково-кишкову циркуляцію регорафенібу та призвести до зменшення його експозиції. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома, але може бути причиною зниження ефективності регорафенібу. Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот. Існує ймовірність, що регорафеніб та його метаболіти М-2 та М-5 можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції (див. «Фармакокінетика). Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель можуть взаємодіяти з регорафенібом, утворюючи нерозчинні комплекси, що впливають на абсорбцію (або реабсорбцію), що потенційно може призвести до зниження експозиції. Клінічне значення даних потенційних взаємодій невідоме, але може призвести до зниження ефективності регорафенібу.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат Стіварга повинен призначатися тільки лікарем, який має досвід протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Стіварга становить 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат призначається 1 раз на день протягом 3 тижнів. Наступного тижня (4-й тиждень від початку лікування) слідує перерва в прийомі препарату. Період, тривалістю 4 тижні від початку прийому, є одним курсом лікування препаратом Стіварга®. Таблетки приймають щодня (1 раз на добу) в один і той же час після їди, що містить низьке ( Якщо черговий прийом препарату пропущений, пацієнт повинен прийняти таблетку того ж дня, щойно про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу препарату протягом одного дня, щоб компенсувати пропущений прийом. У разі блювання після прийому препарату Стіварга додаткову таблетку приймати не слід. Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії. Корекція дози Індивідуальна переносимість та безпека лікування може вимагати тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози препарату Стіварга®. Коригування дози на кожному етапі зниження дози становить 40 мг (1 табл.). Найменша рекомендована доза препарату Стіварга становить 80 мг на добу. Максимальна добова доза становить 160 мг. Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при розвитку долонно-підошовної еритродизестезії Ступінь шкірної токсичності Епізоди шкірної токсичності Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® 1-й ступінь Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжити в тій же дозі та негайно розпочати підтримуючу симптоматичну терапію 2-й ступінь 1-й епізод Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) і негайно розпочати підтримуючу терапію У разі відсутності покращення протягом 7 днів, призупинити терапію препаратом Стіварга® доти , доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів або 2-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 3-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 4-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити 3-й ступінь 1-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 2-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) 3-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при погіршенні біохімічних показників функції печінки Ступінь підвищення активності АЛТ та/або АСТ Епізоди Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® ≤5 перевищень ВГН (максимально 2-й ступінь) Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжують Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН (1-ий ступінь). від >5 до ≤20 перевищень ВГН (третій ступінь) 1-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга® . Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН. Терапію відновити, якщо очікувана користь пацієнта перевищує ризик розвитку гепатотоксичності. Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Проводити щотижневий моніторинг функції печінки протягом мінімум 4 тижнів. Повторний епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити >20 перевищень ВГН (4-й ступінь) Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити >3 перевищень ВГН (2-й ступінь або вище) з перевищенням рівня білірубіну >2 Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити Проводити щотижневий моніторинг функції печінки до стану дозволу або доти, доки показники функції печінки не повернуться до початкового рівня Виняток: пацієнти з синдромом Жільбера, у яких відмічено підвищення активності трансаміназ, повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених вище та що стосуються підвищення активності АЛТ та/або ACT Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. Не було виявлено клінічно значимих відмінностей у впливі препарату Стіварга® у пацієнтів із середнім (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) порушенням функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Пацієнтам із середнім та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки на фоні терапії препаратом Стіварга у даної категорії пацієнтів. Не рекомендується лікування препаратом Стіварга® пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С класифікації Чайлд-П'ю), оскільки застосування препарату у даної категорії пацієнтів не вивчене. Пацієнти із порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності показник швидкості клубочкової фільтрації (рСКФ) — 60–89 мл/хв/1,73 м2 у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Обмежені дані з фармакокінетики не виявили відмінностей в експозиції у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності (РСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2). Пацієнтам з легким та середнім ступенем ниркової недостатності зниження дози препарату не потрібне. Застосування препарату Стіварга® у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (РСКФ Діти. Безпека та ефективність призначення препарату Стіварга® у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Пацієнти похилого віку. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у літніх (65 років і старше) пацієнтів у порівнянні з молодшими пацієнтами. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна. Підлога. У клінічних дослідженнях не відзначалося значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Етнічна приналежність. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів різних етнічних груп. Коригування дози препарату в залежності від етнічної приналежності пацієнта не потрібне.ПередозуванняСимптоми: у клінічних дослідженнях максимальна добова доза препарату Стіварга складала 220 мг. Найчастішими небажаними реакціями при даній дозі були небажані реакції з боку шкіри, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість слизової оболонки порожнини рота, зниження апетиту, підвищення АТ, загальна слабкість. Лікування: специфічний антидот не відомий. У разі передозування прийом препарату Стіварга слід припинити та застосовувати стандартну симптоматичну терапію. Пацієнт повинен бути під наглядом лікаря до стабілізації стану.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на печінку У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга, часто реєструвалися відхилення значень біохімічних показників функції печінки (АЛТ, ACT та білірубін). У невеликій частині пацієнтів відзначалися тяжкі порушення показників функції печінки (3-4-го ступеня тяжкості) та клінічно виражені порушення функції печінки (в т.ч. з летальним результатом). До початку лікування препаратом Стіварга рекомендується визначити показники функції печінки (ACT, АЛТ, білірубін). Протягом перших двох місяців терапії слід проводити контроль функції печінки щонайменше кожні 2 тижні, потім не рідше 1 разу на місяць, а також згідно з клінічними показниками. Оскільки регорафеніб є інгібітором УДФ-ГТ (UGTEA1), у пацієнтів із синдромом Жильбера можлива поява слабкої непрямої (некон'югованої) гіпербілірубінемії. Якщо у хворих, які отримують лікування препаратом Стіварга®, відзначається погіршення показників функції печінки, пов'язане з терапією (без явної альтернативної причини, наприклад механічної жовтяниці або прогресування основного захворювання), лікарю слід змінити дозу препарату та спостерігати за станом пацієнта. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. При застосуванні препарату Стіварга® у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки слід проводити ретельний контроль за станом пацієнта. Не рекомендується застосування препарату Стіварга у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), оскільки він не вивчений у даної категорії пацієнтів (можливе збільшення експозиції препарату). Пацієнти з пухлинами та мутаціями в гені KRAS У пацієнтів з мутаціями в гені KRAS спостерігалося значне поліпшення показників виживання без прогресування (ВБП) і було зареєстровано чисельно слабший вплив на загальне виживання (ВВ). Зважаючи на значну токсичність, пов'язану з терапією, лікарям рекомендують уважно оцінювати користь та ризик при призначенні регорафенібу пацієнтам з пухлинами, що мають мутації у гені KRAS. Кровотечі У хворих, які отримували препарат Стіварга, було зареєстровано підвищення частоти епізодів кровотеч, у деяких випадках з летальним результатом. За наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному призначенні з антикоагулянтами (наприклад, варфарин, фенпрокумон) або іншими лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі, слід контролювати показники коагулограми та загального аналізу крові. При появі тяжкої кровотечі, яка потребує екстреного медичного втручання, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Стіварга®. Ішемія міокарда та інфаркт міокарда При прийомі препарату Стіварга відзначалося збільшення частоти випадків ішемії міокарда та інфаркту міокарда. Пацієнти з нестабільною стенокардією або появою стенокардії (протягом 3 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®), недавнім інфарктом міокарда (у період 6 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®) та пацієнти з серцевою недостатністю 2 класу та вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації були виключені з клінічних досліджень. У пацієнтів з ІХС необхідно відстежувати клінічні ознаки та симптоми ішемії міокарда. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід припинити терапію препаратом Стіварга до нормалізації стану. При прийнятті рішення щодо відновлення терапії лікар повинен оцінювати співвідношення користі від прийому препарату з потенційним ризиком у кожного окремого пацієнта. Якщо клінічні прояви ішемії зберігаються, відновлювати терапію годі було. Синдром оборотної задньої енцефалопатії У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, були зареєстровані випадки розвитку оборотної задньої енцефалопатії. Зворотна задня енцефалопатія виявлялася у вигляді судом, головного болю, зміни свідомості, порушення зору або кіркової сліпоти, іноді у поєднанні з артеріальною гіпертензією. Для підтвердження діагнозу пацієнтам слід провести томографію мозку. У разі розвитку оборотної задньої енцефалопатії слід припинити лікування препаратом Стіварга, проводити контроль АТ та підтримуючу терапію. Проведення і свищ ШКТ У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані випадки прокидання ШКТ та утворення свища ШКТ. Ці події були пов'язані з пухлинами у черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ або утворення нориці терапію препаратом Стіварга слід припинити. Підвищення АТ На фоні терапії препаратом Стіварга було зареєстровано збільшення частоти підвищення АТ. Перед початком та під час лікування препаратом Стіварга® слід регулярно контролювати АТ та коригувати його підвищення відповідно до прийнятих стандартів лікування. У разі розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, стійкої до адекватної антигіпертензивної терапії, лікар повинен тимчасово перервати терапію та/або знизити дозу препарату. У разі розвитку гіпертонічного кризу лікування препаратом Стіварга слід відмінити. Порушення загоєння ран У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Стіварга®, оскільки лікарські препарати, що мають антиангіогенні властивості, можуть пригнічувати або погіршувати загоєння ран. Рішення про відновлення терапії після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани. Шкірна токсичність Найчастішими небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга® були долонно-підошовна еритродизестезія та висипання. З метою профілактики розвитку долонно-підошовної еритродизестезії слід контролювати утворення мозолів та використовувати спеціальні вкладиші для взуття та рукавички для запобігання тиску на підошви та долоні. Для лікування долонно-підошовної еритродизестезії можна використовувати кератолітичні креми (наприклад, креми на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксильної кислоти, які слід наносити тільки на уражені ділянки шкіри) та зволожуючі креми у великій кількості для полегшення симптомів. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або знижують дозу препарату Стіварга® або у тяжких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Стіварга® припиняють. Відхилення значень лабораторних показників При застосуванні препарату Стіварга було зареєстровано підвищення частоти електролітних порушень (включаючи гіпофосфатемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію та гіпокаліємію) та порушень метаболізму (включаючи збільшення концентрації ТТГ, збільшення активності амілази). Відхилення від норми зазвичай мали легкий або помірний характер і не супроводжувалися клінічними проявами. У разі виникнення електролітних порушень або порушень метаболізму корекція дози або припинення терапії не потрібна. Під час терапії препаратом Стіварга® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні показники. При необхідності призначають замісну терапію відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках стійких або рецидивуючих порушень слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування або зниження дози.або повного припинення терапії препаратом Стіварга®. Інформація про деякі інгредієнти Добова доза регорафенібу 160 г містить 2427 ммоль (або 558 мг) натрію. На це слід звернути увагу пацієнтів, які дотримуються дієти, що контролює споживання натрію. Добова доза регорафенібу 160 г містить 1,68 мг лецитину (отриманий із сої). Системна токсичність Після повторного введення дози у мишей, щурів та собак спостерігалися небажані реакції з боку низки органів, насамперед нирок, печінки, травного тракту, щитовидної залози, лімфатичної/кровотворної системи, ендокринної системи, репродуктивної системи та шкіри. У 26-тижневому дослідженні токсичності при введенні повторних доз щурів спостерігалося невелике збільшення частоти випадків потовщення AV клапанів серця. Причиною цього явища може бути прискорення вікового фізіологічного процесу. Дані реакції спостерігалися при системних експозиціях, що знаходяться в діапазоні або нижче діапазону передбачуваної експозиції у людини (основано на порівнянні AUC). Зміни зубів і кісток, а також небажані явища в репродуктивній системі були найбільш виражені у молодих тварин, а також у молодих щурів, що вказує на потенційний ризик для дітей і підлітків. Тератогенність та ембріотоксичність Спеціальних досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводилися. Слід враховувати здатність регорафенібу надавати несприятливий вплив на репродуктивну систему чоловіків та жінок. У дослідженні на щурах і собаках після багаторазового застосування регорафенібу при експозиціях нижче за передбачувану експозицію у людини (при порівнянні AUC) спостерігалися морфологічні зміни в яєчках, яєчниках та матці. Спостережені зміни були оборотні лише частково. У дослідженні на кроликах при експозиції нижче за передбачувану експозицію у людини спостерігалася ембріотоксичність (при порівнянні AUC). В основному були виявлені порушення формування сечовидільної системи, серця та великих судин, кісток. Вплив на здатність керувати автомобілем, механізмами. Спеціальні дослідження не проводилися, проте при виникненні небажаних явищ, які можуть впливати на зазначені здібності, рекомендується уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (до зникнення цих симптомів).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему