Противоопухолевые Со скидкой

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 15 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 300 мг; допоміжні речовини: сорбітол 675 мг, молочна кислота 13,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 15 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 5 мл: активна речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат 100 мг; допоміжні речовини: сорбітол 225 мг, молочна кислота 4,5 мг, натрію гідроксид та хлористоводнева кислота (кількість, необхідна для pH 3,5), вода для ін'єкцій до 5 мл. По 2,0 мл, 5,0 мл або 15,0 мл препарату поліпропіленові флакони коричневого кольору, закупорені гумовою пробкою. Пробка обжата алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою типу "фліп-офф". По 1 флакону в картонну пачку разом із інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий, від безбарвного з жовтуватим відтінком до світло-жовтого або світло-зелено-жовтого кольору розчин.ХарактеристикаПротипухлинний засіб рослинного походження (алкалоїд).Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика іринотекану та SN-38 (його активного метаболіту) була вивчена при 30-хвилинній внутрішньовенній інфузії препарату в дозі 100-750 мг/м2. Фармакокінетичний профіль іринотекану не залежить від дози. Іринотекан метаболізується різними ферментними системами, включаючи естерази, внаслідок чого утворюється метаболіт SN-38. Неактивний метаболіт SN-38G утворюється шляхом опосередкованої урідину дифосфат-глюкуроніл-трансферази 1А1 (УГТ1А1) глюкуронізації. Іринотекан також може піддаватися окисному метаболізму, опосередкованому ізоферментом CYP3A4, що призводить до утворення фармакологічно неактивних продуктів окиснення, один з яких може бути гідролізований карбоксисестеразами з утворенням SN-38. Розподіл іринотекану в плазмі крові дво- або трифазний. Середній період напіввиведення іринотекану в плазмі крові в першу фазу трифазної моделі становить 12 хв, у другу фазу - 2,5 год, в останній фазі - 14,2 год. 350 мг/м2 поверхні тіла. Виділяється нирками у незміненому вигляді (у середньому 19,9%) та у вигляді метаболіту SN-38 (0,25%). З жовчю виводиться близько 30% препарату як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболіту SN-38 глюкуроніду. Зв'язок з білками плазми для іринотекану становить приблизно 65%, для SN-38 - 95%. Фармакокінетичні дослідження підтвердили відсутність впливу фторурацилу та кальцію фолінату на фармакокінетику іринотекану.ФармакодинамікаІринотекан – напівсинтетичне похідне камптотецину – є специфічним інгібітором клітинного ферменту топоізомерази I. У тканинах іринотекан метаболізується з утворенням активного метаболіту SN-38, який перевершує його за своєю активністю. Іринотекан та метаболіт SN-38 стабілізують комплекс топоізомерази I з ДНК, що перешкоджає її реплікації. У дослідах in vivo було показано, що іринотекан також активний щодо пухлин, що експресують Р-глікопротеїн множинної лікарської резистентності (вінкристин- та доксорубіцин-резистентні лейкемії Р388).Показання до застосуванняКампто® ЦС призначений для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком ободової та прямої кишки: у комбінації з фторурацилом та кальцію фолінатом у хворих, які раніше не отримували хіміотерапію; у монотерапії у хворих із прогресуванням хвороби після проведення стандартної протипухлинної терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іринотекану або до інших компонентів препарату; хронічні запальні захворювання кишечника та/або порушення кишкової прохідності; виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення; концентрація білірубіну в сироватці крові, що перевищує більш ніж 3 рази верхню межу норми; загальний стан пацієнтів, що оцінюється за шкалою ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; одночасне застосування з вакциною жовтої лихоманки; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік (дані щодо безпеки та ефективності у дітей відсутні). З обережністю: променева терапія (в анамнезі) на область черевної порожнини або газу (високий ризик розвитку мієлосупресії), лейкоцитоз, пацієнти жіночої статі (підвищується ризик розвитку діареї), ниркова недостатність (дані з безпеки відсутні), гіповолемія, підвищений ризик венозних літній вік.Вагітність та лактаціяІринотекан може призводити до пошкодження плода при застосуванні у вагітних. Адекватних добре контрольованих досліджень застосування іринотекан у вагітних не проводилося. Пацієнтки дітородного віку та їхні партнери повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії та протягом трьох місяців після завершення лікування. Якщо іринотекан застосовується під час вагітності або вагітність настала в період терапії іринотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу шкоду для плода. На час застосування препарату грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяЧастота небажаних реакцій представлена ​​за наступною класифікацією: Дуже часто – ≥10%; Часто – ≥1% та < 10%; Нечасто - ≥0,1% та З боку системи кровотворення: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Нейтропенія спостерігалася у 78,7% хворих при монотерапії (при комбінованій хіміотерапії у 82,5%), у тому числі у 22,6% хворих вона була вираженою (кількість нейтрофілів менше 500 клітин/мкл), Нейтропенія була оборотною і не носила кумулятивний характер. Повне відновлення кількості нейтрофілів наставало зазвичай на 22-й день при застосуванні препарату Кампто ЦС в монотерапії і на 7-8 день при застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії. Гарячка у поєднанні з вираженою нейтропенією була відзначена у 6,2% та 3,4% пацієнтів відповідно. Інфекційні ускладнення при монотерапії мали місце у 103% пацієнтів, у 53% хворих вони поєднувалися з вираженою нейтропенією. При застосуванні препарату Кампто ЦС у монотерапії помірна анемія розвинулася у 58,7% пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії анемія спостерігалась у 97,2%. При застосуванні препарат Кампто ЦС у монотерапії тромбоцитопенія (< 100 000 клітин/мкл) спостерігалася у 7,4% (при комбінованій хіміотерапії у 32,6%) пацієнтів. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії вираженої тромбоцитопенії не спостерігалося. Кількість тромбоцитів відновлюється до 22-го дня. Спостерігався один випадок тромбоцитопенії у поєднанні з утворенням антитромбоцитарних антитіл. Також відзначалися випадки артеріальних та венозних тромбоемболічних ускладнень (включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен нижніх кінцівок, тромбоемболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, судинні порушення. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, анорексія, мукозити, запори, кандидоз шлунково-кишкового тракту, гикавка. Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку псевдомембранозного коліту, кишкової непрохідності, кровотеч із шлунково-кишкового тракту, перфорації кишечника, підвищення активності амілази або ліпази. Діарея, що виникає пізніше, ніж через 24 години після застосування препарату (відстрочена діарея), є дозолімітуючим токсичним ефектом препарату Кампто ЦС. При застосуванні препарату у монотерапії тяжка діарея спостерігалася у 20% хворих (при комбінованій терапії у 13,1%). Середній час до появи першого рідкого випорожнення після введення препарату Кампто ЦС склало 5 днів. При застосуванні препарату в монотерапії приблизно у 10% пацієнтів, які застосовували протиблювотні засоби, мали місце виражені нудота та блювання. При застосуванні препарату Кампто ЦС у складі комбінованої хіміотерапії виражені нудота та блювання спостерігалися рідше: у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно. Гострий холінергічний синдром, що виявляється такими симптомами, як рання діарея (діарея, що виникає протягом 8 годин після введення іринотекану), біль у животі, кон'юнктивіт, риніт, зниження артеріального тиску, брадикардія, вазодилатація, посилена перистальтика кишечника, посилення , запаморочення, розлад зору, міоз, сльозотеча, слинотеча спостерігався у 9% хворих, які отримували Кампто® ЦС у монотерапії та у складі комбінованої хіміотерапії лише у 1,4% хворих. Усі ці симптоми зникали після введення атропіну. З боку нервової системи: мимовільні м'язові посмикування чи судоми, парестезії, астенія, порушення ходи, сплутаність свідомості, біль голови. З боку органів дихання: задишка, легеневі інфільтрати, риніт. Алергічні реакції: рідко – шкірний висип, шкірні прояви, анафілактичний шок та анафілактоїдні реакції. Інші: алопеція, лихоманка, минущі порушення мови, місцеві реакції, транзиторне підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази, гаммаглутамілтрансферази, концентрації білірубіну, креатиніну та азоту сечовини в сироватці крові, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатрієм, гіпонатрієм сепсис, непритомні стани, серцево-судинні розлади, інфекції сечостатевої системи, біль у ділянці грудної клітки, синдром лізису пухлини. У поодиноких випадках спостерігалося порушення функції нирок та розвиток гострої ниркової недостатності, гіпотонії або недостатності кровообігу у пацієнтів, які перенесли епізоди зневоднення, пов'язаного з діареєю та/або блюванням або у пацієнтів із сепсисом. Небажані ефекти, що виникають на тлі комбінованої терапії іринотеканом і капецитабіном (додаткові до тих, які зазвичай спостерігаються при застосуванні капецитабіну в монотерапії або що виникають частіше при комбінованій терапії, ніж при монотерапії капецитабіном): тромбоз/тромбоемболія, реакції гіперчутливості, і нейтропенія.Взаємодія з лікарськими засобамиТак як іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нейром'язової блокади при спільному застосуванні з солями суксаметонія та антагоністична взаємодія щодо нейром'язової блокади при поєднанні з недеполяризуючими міорелаксантами. При сумісному застосуванні іринотекану з мієлосупресивними лікарськими засобами та променевою терапією посилюється токсична дія на кістковий мозок (лейкопенія, тромбоцитопенія). При сумісному застосуванні іринотекану з глюкокортикостероїдними препаратами (наприклад, з дексаметазоном) підвищується ризик розвитку гіперглікемії (особливо у хворих на цукровий діабет або зі зниженою толерантністю до глюкози) та лімфоцитопенії. При сумісному застосуванні іринотекану з діуретиками може посилюватись дегідратація, що виникає внаслідок діареї та блювання. Спільне застосування проносних препаратів на фоні терапії іринотеканом може посилювати частоту або тяжкість діареї. Спільний прийом іринотекану та прохлорперазину підвищує ймовірність прояву ознак акатизії. При сумісному застосуванні іринотекану з препаратами рослинного походження на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), а також із протисудомними препаратами – індукторами ізоферменту CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн) – концентрація в плазмі активного мета8. Слід оцінити можливість прийому протисудомних препаратів, що не індукують ізоферменти, або перехід на них як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом у пацієнтів, які потребують лікування протисудомними препаратами. Звіробій продірявлений не слід приймати одночасно з іринотеканом, його слід відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом. Іринотекан та активний метаболіт SN-38 метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A4 та УГТ1А1. Одночасне застосування іринотекану та інгібіторів ізоферменту CYP3A4 та/або УГТ1А1 може призводити до підвищення системної експозиції іринотекану та активного метаболіту SN-38. Це слід брати до уваги при застосуванні іринотекану з такими препаратами. Спільний прийом іринотекану з атазанавіром, інгібітором ізоферментів CYP3A4 та УГТ1А1, а також з кетоконазолом може спричинити підвищення концентрації у плазмі активного метаболіту SN-38. Це необхідно враховувати при одночасному прийомі вказаних препаратів. Слід припинити прийом кетоконазолу як мінімум за тиждень до початку терапії і не приймати кетоконазол протягом терапії іринотеканом. Іринотекан не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі. Введення живої або ослабленої вакцини пацієнтам, які проходять курс лікування протипухлинними засобами, включаючи іринотекан, може призвести до серйозних або фатальних інфекцій. Необхідно уникати вакцинації живою вакциною у хворих, які отримують іринотекан. Вбита або інактивована вакцина може бути введена, проте відповідь на таку вакцину може бути ослаблена. При одночасному застосуванні іринотекану та бевацизумабу не було відзначено значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його метаболіту SN-38, проте це не виключає підвищення взаємної токсичності. Взаємодії, характерні для всіх протипухлинних препаратів У пацієнтів з пухлинними захворюваннями застосування антикоагулянтів є звичайною практикою через підвищений ризик розвитку тромботичних явищ. Якщо показано застосування антагоністів вітаміну К, слід частіше контролювати значення Міжнародного Нормалізованого Відносини (МНО). Це пов'язано з тим, що дана група препаратів має вузький терапевтичний індекс, а також у зв'язку з високою внутрішньоіндивідуальною варіабельністю здатності до тромбоутворення крові та можливістю взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної терапії. Одночасне застосування протипоказано: вакцина жовтої лихоманки: ризик розвитку системної реакції на вакцини, у тому числі з легальним результатом. Одночасне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини жовтої лихоманки): ризик розвитку системних захворювань, можливо з летальним результатом (наприклад, інфекцій). Такий ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких ослаблений основним захворюванням. У таких пацієнтів слід застосовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту); фенітоїн: ризик загострення судом у зв'язку зі зниженням абсорбції фенітоїну у шлунково-кишковому тракті на фоні одночасного застосування з протипухлинними препаратами або підвищений ризик збільшення токсичності на тлі активнішого метаболізму в печінці, індукованого фенітоїном. Слід застосовувати обережно: циклоспорин, такролімус: значна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації. Немає інформації, що іринотекан схильний до впливу цетуксимабу або навпаки.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначений лише для дорослих. Кампто® ЦС застосовується як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з фторурацилом та фолінатом кальцію. При виборі дози та режиму вступу слід звертатися до спеціальної літератури. Кампто ЦС вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин і не більше 90 хвилин. У режимі монотерапії препарат Кампто ЦС застосовується в дозі 125 мг/м2 поверхні тіла щотижня протягом 4 тижнів у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії з перервою в 2 тижні, а також 350 мг/м2 у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. У складі комбінованої хіміотерапії з фторурацилом та кальцію фолінатом доза препарату Кампто® ЦС становить при щотижневому введенні 125 мг/м2, при введенні шляхом тривалої інфузії 1 раз на 2 тижні – 180 мг/м2. Дози та режим введення фторурацилу та кальцію фолінату докладно описані у спеціальній літературі. При будь-якій із запропонованих схем застосування препарату Кампто® ЦС терапію слід продовжувати доти, доки відзначається відповідь на лікування або не спостерігається зростання пухлини. Слід постійно контролювати стан пацієнта при розвитку токсичності, яка не усувається зниженням дози препарату та підтримуючою терапією. Рекомендації щодо модифікації дози У режимі монотерапії зниження початкової дози Кампто® ЦС від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 350 мг/м2 до 300 мг/м2, а також зниження дози від 125 мг/м2 до 100 мг/м2 та від 180 мг/м2 м2 до 150 мг/м2 в режимі комбінованої терапії може бути рекомендовано у пацієнтів у віці 65 років і старше, за попередньої екстенсивної променевої терапії, за показником загального стану пацієнта, що дорівнює 2, при підвищеній концентрації білірубіну в крові, при супутньому раку шлунка. При застосуванні препарату Кампто® ЦС у комбінації з капецитабіном у пацієнтів віком 65 років і старше слід знизити дозу капецитабіну до 800 мг/м3 двічі на добу, відповідно до інструкції щодо застосування капецитабіну. Також слід звернутися до рекомендацій щодо застосування капецитабіну у комбінованій терапії у спеціальній літературі. Введення препарату Кампто® ЦС не слід проводити доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не перевищить 1500 клітин/мкл крові, і доки не будуть повністю куповані такі ускладнення, як нудота, блювання та особливо діарея. Введення препарату до вирішення всіх побічних явищ можна відкласти на 1-2 тижні. У випадку, якщо на фоні лікування розвивається виражене пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість нейтрофілів менше 500/мкл крові та/або кількість лейкоцитів менше 1000/мкл крові, та/або кількість тромбоцитів менше 100000/мкл) або фебрильна нейтрофіни0 /мкл і менше у поєднанні з підвищенням температури тіла більше 38 °С), або інфекційні ускладнення, або важка діарея, або інша негематологічна токсичність 3-4 ступеня,наступні дози препарату Кампто ЦС і при необхідності фторурацилу слід знизити на 15-20%. При появі об'єктивних ознак прогресування злоякісного новоутворення або розвитку неконтрольованої токсичності терапію Кампто ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції печінки При концентрації білірубіну в сироватці крові, що перевищує верхню межу норми не більше ніж у 1,5 рази, у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку вираженої нейтропенії слід ретельно контролювати показники крові у хворого. При підвищенні концентрації білірубіну більш ніж у 3 рази лікування препаратом Кампто® ЦС слід припинити. Хворі з порушенням функції нирок Дані щодо безпеки та ефективності відсутні. Препарат слід застосовувати з обережністю. Препарат не рекомендується хворим, які отримують гемодіаліз. Хворі похилого віку Якихось особливостей застосування препарату Кампто® ЦС у людей похилого віку відсутні. Дозу препарату у кожному даному випадку слід підбирати з обережністю. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів у віці 65 років та старше у зв'язку з підвищеним ризиком розвитку ранньої діареї у цієї групи пацієнтів. Інструкція з приготування розчину для інфузій Розчин препарату Кампто ЦС повинен готуватися в асептичних умовах. Необхідну кількість препарату слід розбавити в 250 мл 5% розчину декстрози або 0,9% розчину хлориду натрію і перемішати отриманий розчин шляхом обертання контейнера або флакона. Перед введенням розчин має бути візуально оглянуто на прозорість. У разі виявлення осаду препарат має бути утилізовано. Розчин препарату Кампто ЦС повинен бути використаний відразу після розведення. Білі розведення виконано з дотриманням правил асептики (наприклад, в установці ламінарного повітряного потоку), розчин препарату Кампто® ЦС може бути використаний протягом 12 годин (включаючи час інфузії) у разі зберігання при кімнатній температурі, та протягом 24 годин після розтину флакона з концентратом при зберіганні за температури 2-8 °С.ПередозуванняОсновні очікувані прояви передозування – нейтропенія та діарея. Специфічний антидот до іринотекану невідомий. Лікування симптоматичне. У разі передозування хворого слід госпіталізувати та ретельно контролювати функцію життєво важливих органів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кампто® ЦС повинно проводитись у спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. У хворих, які отримують Кампто ЦС, необхідно щотижня оцінювати розгорнутий клінічний аналіз крові та стежити за функцією печінки. Діарея, що виникає як наслідок цитотоксичної дії препарату (відстрочена діарея), зазвичай відзначається не раніше 24 годин після введення препарату Кампто ЦС (у більшості хворих в середньому через 5 днів). При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідно призначення рясного пиття, що містить електроліти, і негайне проведення протидіарейної терапії, що включає прийом лопераміду у високих дозах (4 мг на перший прийом і потім 2 мг кожні 2 години). Цю терапію продовжують ще протягом не менше 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення, але не більше 48 годин через можливість розвитку парезу тонкої кишки. Якщо діарея розцінюється як важка (більше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби або виражені тенезми), а також якщо вона супроводжується блюванням або лихоманкою,хворий повинен бути терміново госпіталізований для проведення комплексного лікування, що включає запровадження антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.включає введення антибіотиків широкого спектра дії. При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При помірній або слабко вираженій діареї (менше 6 епізодів рідкого випорожнення протягом доби та помірні тенезми), яка не усувається протягом перших 48 годин, необхідно розпочати прийом антибіотиків широкого спектра дії внутрішньо, при цьому хворого рекомендується госпіталізувати. При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС.При одночасному виникненні діареї та вираженої нейтропенії (кількість лейкоцитів менше 500 клітин/мкл крові) на додаток до антидіарейної терапії з профілактичною метою внутрішньо призначаються антибіотики широкого спектра дії. Лоперамід не слід призначати профілактично, у тому числі хворим, у яких діарея відзначалася під час попередніх введень препарату Кампто ЦС. Пацієнта необхідно заздалегідь попередити про можливість розвитку відстроченої діареї. Пацієнти повинні одразу інформувати свого лікаря про виникнення діареї та негайно розпочати відповідне лікування. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутись стан, що загрожує життю хворого, особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла >38 °С та кількість нейтрофілів При розвитку гострого холінергічного синдрому, ознаками розвитку якого є поява ранньої діареї та сукупності таких симптомів, як пітливість, спастичні болі в животі, сльозотеча, міоз та підвищене слиновиділення, за відсутності протипоказань показано призначення 0,25 мг атропіну підшкірно. Слід бути обережним при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. У пацієнтів із вказівками на розвиток гострого холінергічного синдрому в анамнезі, у тому числі й у тяжкій формі, перед призначенням препарату Кампто ЦС рекомендовано профілактичне введення атропіну. Перед кожним циклом терапії препаратом Кампто ЦС рекомендується профілактичне призначення протиблювотних препаратів. Їх необхідно приймати у день проведення терапії щонайменше за 30 хвилин до введення іринотекану. Також слід розглянути питання необхідності прийому протиблювотних препаратів надалі за потребою. Пацієнтів, у яких на тлі відстроченої діареї розвивається блювання, слід негайно госпіталізувати для лікування. Так як лікарська форма препарату як допоміжна речовина містить сорбітол, Кампто ЦС не можна застосовувати у пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. На фоні застосування іринотекану відзначали підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, а також азоту сечовини крові. Також відзначали рідкісні випадки гострої ниркової недостатності. Дані ефекти зазвичай можна пояснити інфекційними ускладненнями, а також дегідратацією, спричиненою нудотою, блюванням або діареєю. Крім того, наголошували на розвитку недостатності функції нирок при синдромі лізису пухлини. Пацієнти, гомозиготні по 28 алелі гена УГТ1А1 повинні отримувати звичайну стартову дозу препарату. Проте таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку гематологічної токсичності. Слід розглянути можливість застосування менших доз у пацієнтів, які раніше мали симптоми гематологічної токсичності під час попереднього лікування. Для даної популяції пацієнтів немає чітких рекомендацій щодо корекції дози та зменшення дози препарату слід проводити на підставі індивідуальної переносимості лікування. У період лікування препаратом Кампто® ЦС не слід приймати препарати на основі Звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) (необхідно відмінити як мінімум за тиждень до початку терапії іринотеканом), протиепілептичні препарати (карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), атазанавір та мінімум за один тиждень до початку терапії іринотеканом), які змінюють кліренс іринотекану. Під час лікування препаратом Кампто® ЦС та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. При приготуванні розчину препарату Кампто® ЦС та поводженні з препаратом так само, як і при використанні інших протипухлинних засобів, слід бути обережним. Необхідно користуватися рукавичками, маскою та окулярами. При попаданні розчину препарату Кампто ЦС або інфузійного розчину на шкіру відразу ж промийте з водою з милом. При попаданні препарату Кампто ЦС або його розчину на слизові оболонки негайно промийте їх водою. Усі матеріали, використані для приготування розчину та для його введення, повинні бути піддані утилізації відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Кампто® ЦС запаморочення та зорових розладів, що розвиваються протягом 24 годин після введення препарату Кампто® ЦС. Застосування препарату Кампто ЦС може провокувати розвиток судом. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування транспортними засобами та іншими механізмами, а також бути обережними при зайнятті потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активна речовина: капецитабін – 500 мг; Допоміжні речовини: лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, магнію стеарат. Склад оболонки: плівкове покриття (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172)). 120 шт. - Упаковки контурні осередкові, пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Чинить селективну цитотоксичну дію. У тканині пухлини капецитабін перетворюється на 5-фторурацил під дією тимідинфосфорілази (пухлинного ангіогенного фактора). Активність тимідинфосфорілази в первинній пухлині в 4 рази вища, ніж у здоровій тканині, тому концентрація 5-фторурацилу в пухлинній тканині вища, ніж у здоровій тканині та в плазмі. Як у здорових, так і в пухлинних клітинах 5-фторурацил метаболізується з утворенням 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфату та 5-фторуридину трифосфату, які мають цитотоксичну дію.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастазуючий рак молочної залози, при неефективності хіміотерапії, що включає паклітаксел та препарат антрациклінового ряду, або за наявності протипоказань до терапії антрациклінами.Протипоказання до застосуванняТяжкі непередбачувані реакції в анамнезі при лікуванні фторпіримідином, підвищена чутливість до капецитабіну та 5-фторурацилу.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування капецитабіну при вагітності не проводилося. В експериментальних дослідженнях показано, що капецитабін має фетотоксичну та тератогенну дію. Застосування при вагітності не рекомендується. Жінкам дітородного віку під час лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Невідомо, чи виділяється капецитабін із грудним молоком. При необхідності застосування в період лактації слід оцінити очікувану користь лікування для матері та ризик для дитини. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена.Побічна діяЗ боку травної системи: діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі, запор, біль в епігастрії, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, м'який стілець, анорексія, погіршення апетиту, кандидоз порожнини рота, гіпербілірубінемія, порушення смаку. З боку нервової системи: підвищена стомлюваність, слабкість, виражена сонливість, біль голови, парестезії, запаморочення, порушення сну, астенія. З боку шкіри та підшкірних тканин: долонно-підошовний синдром, дерматит, сухість шкіри, алопеція, свербіж, осередкове лущення, гіперпігментація шкіри, тріщини шкіри. Інші: посилення сльозовиділення, підвищення температури, можливе зневоднення, зменшення маси тіла, можливі задишка, кашель, біль у кінцівках, біль у попереку, міалгії, кардіотоксична дія (найбільш ймовірно у пацієнтів з ІХС), набряки нижніх кінцівок, анемія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні капецитабіну з кумариновими антикоагулянтами можливе порушення показників згортання крові та розвиток кровотеч (необхідно регулярно контролювати параметри згортання).Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежать від форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування і режиму дозування. Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки, зумовленими метастазами у печінку, та особам похилого віку потрібен ретельний контроль лікаря. При помірній або тяжкій гіпербілірубінемії прийом капецитабіну слід тимчасово припинити до відновлення значень до легкого ступеня тяжкості. Безпека та ефективність застосування капецитабіну у дітей не вивчена. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами З обережністю застосовувати у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують високої концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 15 мл – флакони темного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. допоміжні речовини: вода д/і до 1 мл. 45 мл - флакони (1) - картонні пачки.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій прозорий, безбарвний або жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб алкілуючої дії, що містить платину. Механізм дії пов'язують з утворенням зшивок між сусідніми парами основ гуаніну в ДНК, що призводить до придушення біосинтезу нуклеїнових кислот та загибелі клітин.ФармакокінетикаМетаболізується шляхом гідролізу з утворенням активних сполук, які взаємодіють із ДНК. Зв'язування із білками дуже низьке. Однак платина, що утворюється з карбоплатину, незворотно зв'язується з білками плазми крові та повільно виводиться із мінімальним T1/2 5 днів. T1/2 карбоплатину становить у початковій фазі - 1.1-2 год, у кінцевій фазі - 2.6-5.9 год. Виводиться нирками - 71% протягом 24 год при КК 60 мл/хв і більше.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Алкілююча сполука.Показання до застосуванняРак яєчників, герміногенні пухлини яєчка та яєчників, семінома, злоякісна меланома, пухлини голови та шиї, рак легені, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, остеогенна саркома.Протипоказання до застосуванняВиражені порушення функції нирок, попередня виражена мієлодепресія, недавня значна крововтрата, вагітність, період лактації (грудного вигодовування), дитячий вік, підвищена чутливість до карбоплатину та препаратів, що містять платину.Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Жінки дітородного віку, які отримують терапію карбоплатином, повинні застосовувати надійні заходи контрацепції. В експериментальних дослідженнях встановлено, що карбоплатин має тератогенну та ембріотоксичну дію.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: пригнічення кістковомозкового кровотворення. З боку травної системи: нудота, блювання, стоматит, діарея або запори, абдомінальні болі, зниження апетиту, порушення функції печінки (підвищення активності АСТ, ЛФ та концентрації білірубіну у сироватці крові). З боку нервової системи: астенія, периферична поліневропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору зазвичай відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату). у пацієнтів з порушенням функції нирок, які проходили лікування високими дозами карбоплатину, спостерігалася кіркова сліпота, зниження слуху, шум у вухах; Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну та сечовини у сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому карбоплатину підвищується при збільшенні дози карбоплатину, а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином). Порушення з боку статевої системи: азооспермія, аменорея. З боку водно-електролітного балансу: гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія та гіпомагніємія. Алергічні реакції: еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції у місці введення; рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлодепресивну, нефротоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВстановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати при пригніченні кістковомозкового кровотворення (в т.ч. на тлі супутньої променевої або хіміотерапії), попередньої терапії нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплатином), порушеннях слуху, гострих інфекційних захворюваннях, вірусної, грибкової або бактерійної. ексудативним плевритом, поствакцинальний період. Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину у пацієнтів після курсу променевої терапії. Карбоплатин використовують лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії. Перед початком лікування та в ході його необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію. На фоні застосування карбоплатину не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів або членів їх сімей.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: бікалутамід 150 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 183,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 22,5 мг, повідон 15,0 мг, стеарат магнію 4,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 7,5 мг, макрогол 300 1,5 мг, титану діоксид (Е171) 2,3 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого кольору, покриті плівковою оболонкою; з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Casodex 150 – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняУ комбінації з аналогом ГнРГ (гонадотропін-рилізинг-гормон) або хірургічною кастрацією для лікування поширеного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. Обережно: порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс® 150 мг слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активний інгредієнт: бікалутамід 50 мг; допоміжні інгредієнти: лактози моногідрат 61 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7,5 мг, повідон 5,0 мг, стеарат магнію 1,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титану діоксид (Е171) 0,77 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Cdx – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняяк негайна монотерапія або ад'ювантна терапія у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози; як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли інші медичні втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. З обережністю: Порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): При поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією: внутрішньо по 50 мг один раз на добу. Лікування препаратом Касодекс необхідно розпочинати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. При місцеворозповсюдженому раку передміхурової залози: внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середнім та тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл: активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид пегільований ліпосомальний -2 мг; допоміжні речовини: натрію карбомоїлметоксиполіетиленглікольдистеароіл-гліцерофосфоетаноламін, фосфатидилхолін, холестерол, амонію сульфат, сахароза, гістидин, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій. По 20 мг/10 мл або 50 мг/25 мл у флаконах. По 1 або 10 флаконів разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиНапівпрозора суспензія червоного кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антибіотик.ФармакокінетикаПри внутрішньовенному введенні препарату концентрація доксорубіцину в плазмі і площа під кривою "концентрація-час", що відносяться переважно до пегільованого ліпосомального доксорубіцину (відповідно від 90% до 95% виміряного доксорубіцину), істотно вище, ніж при введенні еквіваленту. . Фармакокінетичний профіль препарату вказує на те, що кліренс доксорубіцину із плазми крові визначається ліпосомним носієм. Доксорубіцин стає доступним лише після виходу ліпосом із судинного русла та проникнення їх у тканини. У низьких дозах (10-20 мг/м2) препарат демонструє лінійну фармакокінетику, у більш високих дозах (20-60 мг/м2) – нелінійну. Показники фармакокінетики при введенні в дозі від 10 до 60 мг/м2: кліренс доксорубіцину – в середньому 0,030 л/год/м2(0,008-0,152 л/год/м2); об'єм розподілу -1,93 л/м2(0,96-3,85 л/м2); період напіввиведення –73,9 год (24-231 год). Фармакокінетичні показники при порушенні функції печінки та гіпербілірубінемії незначно відрізняються від фармакокінетичних параметрів при нормальній концентрації загального білірубіну. Ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-156 мл/хв) не впливає на фармакокінетичні параметри. Немає даних щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв. Вік пацієнтів (21-75 років) не суттєво впливає на фармакокінетичні показники доксорубіцину.ФармакодинамікаДоксорубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, що виділяється із Streptomyces peucetius var. caesius. Точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину не відомий. Вважають, що цитотоксичний ефект зумовлений його здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків шляхом впровадження доксорубіцину між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає розгортанню спіралі для подальшої реплікації. Препарат являє собою пегільовану ліпосомальну форму доксорубіцину, що довго циркулює в крові і забезпечує більш високу концентрацію доксорубіцину в пухлинній тканині, ніж у нормальних тканинах. Ліпосоми містять поверхневі гідрофільні полімери метоксиполіетиленгліколю (МПЕГ). Ці лінійні групи МПЕГ створюють захисну оболонку, що виступає над поверхнею ліпосом, що зменшує можливість взаємодії між ліпідною двошаровою мембраною і компонентами плазми, що захищає ліпосоми від розпізнавання фагоцитарною системою і дозволяє подовжити час циркуляції доксорубіцину в кровотоку. Пегільовані ліпосоми мають також ліпідну матрицю з низькою проникністю та внутрішню водну буферну систему, що в комбінації дозволяє утримувати доксорубіцин усередині ліпосоми під час циркуляції її в кровотоку.Досить малий розмір пегільованих ліпосом (середній діаметр приблизно 100 нм) дозволяє проникати через дефекти кровоносних судин пухлини. Результати експериментальних досліджень свідчать про проникнення пегільованих ліпосом із кровоносних судин та їх кумуляції в пухлини.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози за наявності показань до терапії антрациклінами, у тому числі у разі підвищеного ризику кардіологічних ускладнень та при неефективності терапії таксанами. Поширений рак яєчників за неефективності першої лінії хіміотерапії препаратами платини. Прогресуюча множинна мієлома (у комбінації з бортезомібом) у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію хіміотерапії і перенесли трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) або не є кандидатами на ТКМ. СНІД-асоційована саркома Капоші у пацієнтів з низьким рівнем CD4 (Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до якогось із компонентів препарату; дитячий вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; Саркома Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню альфа інтерфероном. З обережністю: недостатність кровообігу; попереднє застосування інших антрациклінів; одночасне застосування з препаратами, що мають цитотоксичний (особливо мієлотоксичний) ефект; пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, що передує хіміо- або променева терапія), паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (нині або недавно перенесені, включаючи нещодавній контакт з , оперізувальний герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний), подагра (в т.ч. в анамнезі), уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кардито може відзначатись при нижчих сумарних дозах), печінкова недостатність; цукровий діабет.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату Келікс при вагітності не рекомендується. Жінки дітородного віку повинні використовувати методи контрацепції, якщо пацієнтка або її партнер отримують терапію препаратом Келікс і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком, тому для запобігання потенційним важким реакціям немовляти на препарат Келікс® жінки повинні припинити годування груддю в період терапії препаратом Келікс®.Побічна діяДані про небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень Нижче перераховані небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак молочної залози: Інфекції та інвазії – часто: фарингіт, фолікуліт, грибкові інфекції, гарячкові висипання на шкірі (не герпетичні), інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи – часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія. Порушення з боку нервової системи: - часто: парестезія, периферична нейропатія, припливи; Нечасто: сонливість. Порушення з боку органу зору: - Часто: сльозотеча, затуманений зір. Порушення з боку серця - Часто: шлуночкова аритмія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка, носова кровотеча. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: нудота, блювання, стоматит; Часто: виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, запор, діарея, диспепсія, біль у ротовій порожнині. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: еритема, сухість шкіри, порушення пігментації, свербіж, зміна забарвлення шкіри, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, ураження нігтів, луската шкіра. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин - Часто: судоми ніг, біль у кістках, м'язовий біль. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та реакції у місці введення - Дуже часто: стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок; Часто: слабкість, лихоманка, біль, зниження маси тіла, набряк, набряк у ділянці ніг Клінічно значущі відхилення лабораторних показників (ступеня III та IV) у цій групі хворих на рак молочної залози включали підвищення концентрації загального білірубіну (2,4%) та активності аспартатамінотрансферази (1,6%). Підвищення активності аланінамінотрансферази відзначалося рідше (< 1%). Не відзначалося клінічно значущого підвищення рівня сироваткового креатиніну. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування хворих на рак яєчників: Інфекції та інвазії: - Часто: інфекції, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, інші інфекції (в т.ч. грибкові інфекції, інфекції нижніх дихальних шляхів). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Нерідко: гіпохромна анемія. Порушення з боку нервової системи: Часто: парестезія, сонливість, головний біль, запаморочення, нейропатія, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – часто: фарингіт, задишка, посилення кашлю. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Дуже часто: стоматит, запор, діарея, нудота, блювання; Часто: біль у животі, диспепсія, виразка порожнини рота, езофагіт, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, спотворення смаку. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, алопеція, висипання; Часто: сухість шкіри, зміна забарвлення шкіри, везикулобулезний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, шкірні порушення, макулопапулярний висип, пітливість, вугри, шкірні виразки. Порушення з боку імунної системи: - Часто: алергічні реакції. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: дегідратація, кахексія. Порушення психіки - Часто: тривога, депресія, безсоння. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку серця: Часто: серцево-судинні розлади. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: біль у спині, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів - Часто: дизурія. Порушення з боку статевих органів та молочної залози - Часто: вагініт. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, порушення з боку слизових оболонок; Часто: лихоманка, біль, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: зниження маси тіла. Клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що відзначалися у хворих на рак яєчників у ході клінічних досліджень препарату Келікс, включали підвищення загального білірубіну (зазвичай у хворих з метастазами в печінці) (5%) та рівнів креатиніну сироватки (5%). Підвищення ACT відзначалися менш часто (<1%). Сепсис при лейкопенії відзначався нечасто (<1%). Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів з множинною мієломою Інфекції та інвазії - Часто: простий герпес, оперізуючий лишай, назофарингіт, кандидоз порожнини рота, пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Часто: фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія; Часто: зниження апетиту, зневоднення, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія. Порушення психіки - Часто: тривога, безсоння. Порушення з боку нервової системи: - Дуже часто: головний біль, невралгія, периферична сенсорна нейропатія; Часто: запаморочення, дизестезія, дисгевзія, гіпестезія, загальмованість, нейропатія, парестезія, периферична нейропатія, полінейропатія, непритомність. Порушення з боку органу зору: - Часто: кон'юнктивіт. Порушення з боку судин: - Часто: припливи, зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: кашель, задишка, носова кровотеча, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, блювання, діарея, стоматит, запор; Часто: біль у животі, диспепсія, біль у верхній частині живота, виразка порожнини рота, сухість у роті, дисфагія, афтозний стоматит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром, висипання; Часто: сухість шкіри, свербіж, папульозний висип, алергічний дерматит, еритема, гіперпігментація шкіри, петехії, алопеція, медикаментозна висипка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія, м'язові спазми, м'язова слабкість, м'язово-скелетний біль у ділянці грудної клітки, м'язово-скелетний біль, міалгія, біль у кінцівках. Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози - Часто: еритема мошонки. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: астенія, стомлюваність, пірексія; Часто: озноб, гіпертермія, грипоподібне захворювання, нездужання, периферичні набряки. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: - Часто: підвищення активності аланінамінотрансферази в крові, підвищення активності аспартатамінотрансферази в крові, підвищення концентрації креатиніну в крові, зниження фракції викиду, зниження маси тіла. Небажані явища, що спостерігалися в ході клінічних досліджень застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші: Інфекції та інвазії: - Часто: кандидоз порожнини рота. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія; Часто: тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Часто: анорексія. Порушення психіки - Часто: сплутаність свідомості. Порушення з боку нервової системи: - Часто: запаморочення; Нечасто: парестезія. Порушення з боку органу зору: - Часто: ретиніт. Порушення з боку судин: - Часто: вазодилатація. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота; Часто: діарея, стоматит, блювання, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у ділянці живота, глосит, запор, нудота та блювання. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: алопеція, висипання; Нечасто: долонно-підошовний синдром. Загальні розлади та порушення в місці введення: - Часто: астенія, лихоманка, гострі реакції на інфузію. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень - Часто: втрата маси тіла. Гематологічні токсичні явища можуть вимагати зниження дози або припинення терапії. Слід тимчасово припинити терапію препаратом Келікс® у пацієнтів при абсолютній кількості нейтрофілів < 1000 /мм3 та/або кількості тромбоцитів 5 %) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс® і можуть бути пов'язані з опортуністичними інфекціями у популяції пацієнтів зі СНІДом. Оппортуністичні інфекції (ОІ) відзначалися у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші після застосування препарату Келікс®, і часто відмічаються у пацієнтів з обумовленим імунофіцитом ВІЛ. Найбільш часто відзначалися ОІ у клінічних дослідженнях були кандидоз, цитомегаловірусна інфекція, простий герпес, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii та комплекс mycobacterium avium. Клінічно значущі лабораторні порушення часто (>5%) відзначалися у клінічних дослідженнях препарату Келікс®. Вони включали підвищення активності лужної фосфатази та підвищення активності ACT та концентрації білірубіну, які вважалися пов'язаними з основним захворюванням, а не з прийомом препарату Келікс. Зниження рівня гемоглобіну та числа тромбоцитів відзначалися рідко. Дані післяреєстраційного спостереження. Небажані реакції, що відзначалися під час постмаркетингового застосування препарату Келікс® та систематизовані щодо кожної із систем органів залежно від частоти народження, з використанням наступної класифікації наведені нижче: Дуже часто (>1/10); Часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, Порушення з боку судин: У пацієнтів із злоякісними пухлинами відзначається підвищення ризику розвитку тромбоемболії. У пацієнтів, які приймають препарат Келікс®, нечасто спостерігаються випадки тромбофлебіту та тромбозу вен, а також емболії легень. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Серйозні шкірні порушення, включаючи поліморфну ​​еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, відзначалися дуже рідко. Вторинні новоутворення порожнини рота: У пацієнтів при тривалому (більше одного року) застосуванні препарату Келікс® або у пацієнтів, які отримали сумарну дозу препарату Келікс® більше 720 мг/м2, дуже рідко спостерігалися випадки вторинного раку порожнини рота.Взаємодія з лікарськими засобамиПри сумісному застосуванні доксорубіцину з циклофосфамідом або таксанами у хворих із солідними пухлинами (включаючи рак яєчників та рак молочної залози) збільшення токсичності не виявлено. Тим не менш, слід враховувати, що препарат Келікс, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичну дію інших протипухлинних препаратів. Є повідомлення про загострення індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу та підвищення гепатотоксичності меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші при терапії стандартним доксорубіцином гідрохлоридом. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні будь-яких інших цитостатиків, особливо мієлотоксичних агентів. Препарат не можна змішувати з іншими розчинами, крім 5% розчину декстрози для інфузій.Спосіб застосування та дозиВнутрішньовенно краплинно. Препарат не можна вводити струминно або у нерозведеному вигляді. Лікування продовжують до появи ознак прогресування чи розвитку неприйнятної токсичності. Препарат Келікс® має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен замінюватись іншими формами доксорубіцину гідрохлориду. Лікування препаратом Келікс® повинно проводитись лише під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Рак молочної залози або рак яєчників При раку молочної залози та раку яєчників препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 50 мг/м2 1 раз на 4 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл розчину 5% декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл розчину 5% декстрози для інфузій. Для зниження ризику інфузійних реакцій перше введення здійснюють зі швидкістю не більше 1 мг/хв. За відсутності реакцій наступні інфузії можна проводити протягом 60 хв. Повторне введення препарату пацієнтам, у яких відзначалися інфузійні реакції на попереднє введення, слід проводити таким чином: 5% розрахункової дози повільно вводять протягом 15 хв. За відсутності реакцій, введення продовжують з подвоєною швидкістю протягом ще 15 хв. При добрій переносимості інфузію продовжують протягом наступної години (загальний час введення -90 хв). Наступні інфузії препарату Келікс можуть бути проведені протягом 60 хвилин. Множинна мієлома При лікуванні множинної мієломи препарат вводять у дозі 30 мг/м2 на 4 день тритижневого циклу у поєднанні з бортезомібом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 та 11 дні). Препарат вводиться одразу після бортезомібу протягом 1 години. Проведення терапії показано доти, доки спостерігається ефект від лікування, що проводиться, при його допустимій переносимості. При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше - 500 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій. Внутрішньовенний катетер та систему краплинного введення між введенням бортезомібу та доксорубіцину слід промити розчином 5 % декстрози. При неможливості введення доксорубіцину і бортезомібу на 4 день циклу їх введення можна відкласти на 48 год. Якщо введення бортезомібу було проведено пізніше часу, позначеного схемою терапії, то наступне введення бортезомібу повинно здійснюватися не раніше ніж через 72 години після введення останньої дози препарату. Перша інфузія препарату Келікс може бути призначена протягом 90 хвилин за схемою: 10 мл перші 10 хв; 20 мл наступні 10 хвилин; 40 мл наступні 10 хвилин; потім кількість розчину, що залишилася, протягом 60 хвилин. У подальшому доза препарату Келікс може бути введена протягом 1 години. Якщо відзначається виникнення реакцій на проведення інфузії препаратом Келікс®, інфузію зупиняють та після зникнення симптомів призначають препарат Келікс® за наступною схемою: 10 мл за перші 10 хв; 20 мл за наступні 10 хв; 40 мл за наступні 10 хв; потім кількість розчину, що залишилася, за 60 хвилин. Інфузія може вводитись через центральний або периферичний венозний катетер. СНІД-асоційована саркома Капоші Препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 20 мг/м2 1 раз кожні 2-3 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. Слід уникати інтервалів між дозуванням менше 10 днів, оскільки в даному випадку можливе накопичення препарату в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту курс лікування становитиме 2-3 місяці. Лікування слід продовжувати для підтримки терапевтичного ефекту. Концентрат розводять у 250 мл 5% розчину декстрози для інфузій та вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій протягом 30 хв. Усі пацієнти. Якщо у пацієнта виникають початкові симптоми або ознаки реакції на введення препарату, інфузію негайно припиняють, здійснюють премедикацію антигістамінними препаратами та/або швидкодіючими глюкокортикостероїдами та відновлюють інфузію на більш повільній швидкості. Не можна вводити препарат як болюсних ін'єкцій або як нерозведеного розчину. При проведенні інфузій рекомендується об'єднання розчину препарату Келікс через крайній порт внутрішньовенної інфузії з водним розчином 5% декстрози для досягнення подальшого розчинення та зменшення ризику розвитку тромбозів та виникнення синців. Інфузія може проводитись через периферичну вену. Препарат Келікс® не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно, не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами. Для зниження проявів деяких побічних ефектів, таких як долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), стоматит або гематологічна токсичність, доза препарату може бути зменшена або відмінена. Модифікація режиму дозування Вказівки щодо зміни режиму дозування доксорубіцину наведено в таблицях нижче. Ступені токсичності, що наведені в таблицях, засновані на шкалі токсичності Національного інституту злоякісних новоутворень, США. Модифікація режиму дозування при розвитку долонно-підошовного синдрому та стоматиту Долонно-підошовний синдром (згідно з ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (слабка еритема, набряк, або десквамація, що не впливають на повсякденну діяльність) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на I тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) та відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями. II ступінь (еритема, десквамація, набряк, що впливають на повсякденну фізичну активність, але не обмежують її; маленькі пухирі або виразки ( Модифікація режиму дозування при розвитку стоматиту (за ступенем токсичності після попереднього введення препарату Келікс®): I ступінь (безболісні виразки, еритема або слабо виражена болючість) - Введення препарату можливе в 4-тижневий термін від моменту попереднього введення або може бути відкладено ще на 1 тиждень. Якщо у пацієнта раніше відзначалася 3-4 ступінь токсичності, необхідно відкласти лікування на 2 тижні (зачекати додатково тиждень) і відновити терапію у зменшеній на 25% дозі, дотримуючись початкового 4-тижневого інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. II ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, але пацієнт може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, слід відновити терапію в редукованій на 25% дозі, дотримуючись початкового інтервалу між введеннями або припинити лікування за рішенням лікаря. III ступінь (болючі еритема, набряки або виразки, пацієнт не може їсти) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. IV ступінь (стан вимагає парентерального або ентерального харчування) - відкласти лікування на 2 тижні або до зменшення інтенсивності токсичності до ступеня 0-1. Якщо через 2 тижні зменшення токсичності не відзначається, лікування препаратом Келікс слід припинити. Модифікації режиму дозування при розвитку гематологічної токсичності (при раку молочної залози, раку яєчників) Гематологічна токсичність Ступінь Нейтрофіли (в 1 мкл) Тромбоцити (1 мкл) Зміна режиму дозування I 1500–1900 75000-150000 Продовження терапії без зменшення дози II 1000-<1500 50000-<75000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. III 500-<1000 25000-<50000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше та тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування без зменшення дози. IV Менш 500 Менш 25000 При відновленні числа нейтрофілів до 1500 і більше і тромбоцитів до 75000 і більше продовжити лікування, зменшивши дозу на 25%, або продовжити лікування в тій же дозі за допомогою колонієстимулюючих факторів. Модифікація режиму дозування при множинні мієломи Корекція доз доксорубіцину та бортезомібу у хворих з множинною мієломою Стан пацієнта Препарат Келікс® Бортезоміб Підвищення температури тіла > 38 °С та число нейтрофілів < 1000/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, наступну дозу знизити на 25%. Наступну дозу зменшити на 25 % Будь-якого дня застосування препарату після 1-го дня кожного циклу: Число тромбоцитів 25000/мкл Гемоглобін < 8 г/дл Число нейтрофілів 500/мкл Не вводити препарат у цьому циклі, якщо небажана реакція виникає до 4-го дня. Якщо вона спостерігається після 4-го дня, то наступну дозу зменшити на 25%, якщо доза бортезомібу знижена через гематологічну токсичність. Чи не вводити препарат; якщо циклі не вводяться 2 чи більше доз, то наступних циклах знизити дозу на 25 %. Негематологічна токсичність 3-4 ступеня Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Не вводити препарат, доки токсичність не зменшиться до < 2 ступеня; усі наступні дози знизити на 25%. Нейропатичний біль або периферична нейропатія Корекція дози не потрібна інструкцію із застосування бортезомібу * Докладнішу інформацію про схему застосування бортезомібу та корекцію його дози див. в інструкції з застосування бортезомібу у розділі "Спосіб застосування та дози". Якщо у пацієнта з множинною мієломою, що отримує комбіновану терапію препаратом Келікс® та бортезомібом, розвивається долоново-підошовний синдром або стоматит, то дозу препарату слід коригувати, як зазначено в таблицях 1 та 2 ("Модифікація режиму при розвитку долонно-підошвен" Модифікація режиму у разі розвитку стоматиту"). Пацієнти із порушенням функції печінки. При вмісті білірубіну у сироватці крові від 1,2 до 3 мг/дл розрахункову дозу знижують на 25%. Якщо вміст білірубіну перевищує 3,0 мг/дл, розрахункову дозу знижують на 50%. Якщо пацієнт добре переніс введення цієї дози (без гіпербілірубінемії або підвищення активності "печінкових" ферментів у сироватці крові), то наступну дозу збільшують до попереднього рівня (тобто при зниженні дози на 25 % її підвищують до повної дози, при зниженні дози на 50% – підвищують до 75% повної дози). При хорошій переносимості у наступних циклах дозу можна збільшити до повної дози. Препарат можна призначати пацієнтам з метастазами в печінці з супутньою гіпербілірубінемією та підвищенням активності "печінкових" ферментів, що до 4 разів перевищують верхню межу норми.Перед введенням доксорубіцину слід провести клініко-лабораторне дослідження функції печінки, включаючи визначення активності АЛТ/АСТ, лужної фосфатази, білірубіну. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування не потрібна. Дані про фармакокінетику препарату у пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв відсутні. Пацієнти зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші та спленектомією Оскільки на даний момент немає клінічних даних щодо застосування препарату Келікс® для лікування цієї групи пацієнтів, застосування препарату Келікс® у цих пацієнтів не рекомендується. Діти Обмежені дані з безпеки, отримані в ході досліджень Фази I свідчу про те, що дози до 60 мг/м кожні 4 тижні добре переносяться в педіатричній практиці, проте ефективність застосування препарату Келікс для лікування пацієнтів молодше 18 років не встановлена. Дорослі пацієнти У пацієнтів віком від 21 до 75 років значних відмінностей у фармакокінетиці препарату Келікс не виявлено. Правила приготування та введення розчину для інфузій Не можна використовувати препарат з ознаками випадання осаду або зваженими частинками. При використанні препарату необхідно дотримуватись правил роботи з протипухлинними препаратами. Необхідно використовувати рукавички. У разі потрапляння препарату на шкіру або слизові оболонки негайно промийте цю ділянку водою з милом. Визначте дозу доксорубіцину, необхідну для введення. Необхідний обсяг препарату набирається у стерильний шприц. Усі маніпуляції слід проводити із суворим дотриманням правил асептики (препарат не містить консервантів та бактеріостатичних добавок). Рекомендується вводити препарат через бічний порт інфузійної системи, через яку вводять розчин 5% декстрози для досягнення більшого розведення та мінімізації ризику тромбозу та екстравазації. Інфузію можна проводити у периферичну вену. Препарат не можна вводити внутрішньом'язово чи підшкірно. НЕ МОЖНА ВИКОРИСТОВУВАТИ ДЛЯ ВСТУП ПРЕПАРАТУ КЕЛІКС® ІНФУЗІЙНІ СИСТЕМИ ІЗ ВБУДЕНИМ ФІЛЬТРОМ. Рекомендується вводити Келікс негайно після розведення розчином 5% декстрози для інфузій. У випадках, коли це неможливо, приготований розчин можна зберігати за температури 2-8 °С і використовувати протягом 24 год.ПередозуванняСимптоми: тяжка мієлосупресія (переважно лейкопенія та тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (мукозит). Лікування гострого передозування у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією має проводитися в стаціонарі та включати антибактеріальні препарати, переливання гранулоцитарної та тромбоцитарної маси та симптоматичну терапію мукозиту.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІнфузійні реакції На фоні застосування препарату Келікс® в основному під час першої інфузії та в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами спостерігалися анафілактоїдні реакції, напад задухи, астма, набряк обличчя, розширення судин, підвищення або зниження артеріального тиску, кропив'янка, біль у спині, біль у грудній клітині, озноб, лихоманка, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, утруднення дихання, фарингіт, висипання на шкірі, свербіж шкіри, підвищена пітливість, судоми (дуже рідко), а також реакції в місці введення. Тимчасове припинення інфузії зазвичай призводить до вирішення цих симптомів без додаткового лікування. Тим не менш, при введенні препарату повинні бути підготовлені лікарські засоби з метою проведення симптоматичної терапії, призначені для усунення інфузійних реакцій (епінефрін, антигістамінні засоби,протисудомні засоби, глюкокортикостероїди та ін. ЛЗ для надання невідкладної медичної допомоги). Практично у всіх пацієнтів, які отримували препарат Келікс, терапія може бути відновлена ​​після вирішення всіх симптомів без рецидиву. При появі симптомів інфузійної реакції слід негайно припинити інфузію та провести симптоматичну терапію (антигістамінні препарати та/або глюкокортикостероїди короткої дії). Відновлення інфузії можливе після повного усунення всіх симптомів зі зменшенням швидкості введення доксорубіцину. Інфузійні реакції рідко повторюються після першого циклу терапії препаратом. Стоматит Стоматит відмічався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду і часто відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Келікс, це не перешкоджало завершенню терапії пацієнтами. Корекція дози зазвичай не потрібна, за винятком випадків, коли стоматит призводить до неможливості прийому їжі пацієнтом. В даному випадку можливе продовження інтервалів між введеннями препаратів на 1-2 тижні або зниження дози. Долонно-підошовний синдром характеризується хворобливими макулярними шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, що відзначають це явище, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів терапії. У більшості пацієнтів стан проходить протягом одного-двох тижнів при терапії глюкокортикостероїдами або без неї. Для профілактики та лікування цього синдрому застосовують піридоксин у дозі 50-150 мг на добу. Інші методи лікування та профілактики долонно-підошовного синдрому починають через 4-7 днів після введення препарату. Для профілактики цього синдрому слід містити руки та ноги у прохолодному стані (ванночки для кистей та стоп та ванни для тіла зі зниженою температурою води, плавання у прохолодній воді); також слід уникати зайвої дії теплої/гарячої води і намагатися не носити щільно облягаючі шкарпетки, рукавички, тісне взуття,щоб не порушувати кровообіг у ногах та руках. Стан, ймовірно, пов'язаний із дозою та схемою застосування та може бути знижений за рахунок збільшення інтервалу введення препарату на 1-2 тижні або зниження дози. Тим не менш, дана реакція у деяких пацієнтів може бути важкою і виснажливою і може вимагати відміни препарату. З появою симптомів екстравазального потрапляння препарату (печіння, почервоніння) негайно припиняють інфузію та обкладають льодом місце введення на 30 хв. Введення препарату продовжують до іншої вени. Повторні шкірні реакції, пов'язані з попередньою променевою терапією, рідко спостерігалися при застосуванні препарату Келікс. Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень Кардіотоксичність Усім пацієнтам, які одержують терапію препаратом, рекомендується проводити контроль ЕКГ. Минущі зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, зниження сегмента ST і клінічно малозначущі порушення ритму не є обов'язковими показаннями до відміни доксорубіцину. Специфічним проявом кардіотоксичного впливу є зниження вольтажу комплексу QRS. При виникненні такої зміни слід розглянути можливість проведення біопсії міокарда як найбільш специфічного тесту для діагностики пошкодження серцевого м'яза, спричиненого антрациклінами. Методи вимірювання фракції викиду лівого шлуночка - ЕхоКГ і MUGA-сканування (багатовхідна артеріографія), що є кращим, відносяться до більш специфічних методів контролю стану функції серця в порівнянні з ЕКГ. Саме ці методи слід використовувати перед початком та під час проведення терапії препаратом. Вимірювання фракції викиду лівого шлуночка обов'язкове при кожному наступному введенні препарату при сумарній дозі препарату, що перевищує 450 мг/м2. За підозри на кардіоміопатію, тобто. при зниженні фракції викиду лівого шлуночка порівняно з цим показником до початку лікування та/або при прогностично значущому зниженні цього показника (менше 45%) слід провести біопсію міокарда. Перелічені методи дослідження для виявлення можливого негативного впливу терапії антрациклінами на серцеву діяльність рекомендується застосовувати у наступній послідовності: ЕКГ-контроль, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, біопсія міокарда. Якщо за результатами обстеження можна припустити пошкодження міокарда, пов'язане з терапією препаратом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування препарату та ризику розвитку кардіотоксичності. Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутись несподівано, без попередніх змін на ЕКГ, а також може з'явитись через кілька тижнів після припинення терапії. Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, що вимагають відповідної терапії, застосування препарату можливе лише у випадку, коли користь від застосування препарату перевищує ризик для пацієнта. При розрахунку кумулятивної дози доксорубіцину слід приймати до уваги будь-яке попереднє або супутнє застосування кардіотоксичних препаратів (інші антрацикліни/антрахінони або фторурацил). Мієлосупресія Під час терапії доксорубіцином слід регулярно і, як мінімум, перед кожним введенням препарату контролювати картину периферичної крові з обов'язковим підрахунком кількості клітин. Мієлосупресія, що супроводжується анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та, в окремих випадках, фебрильною нейтропенією, відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Келікс. Стійка виражена мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі. Вторинні гематологічні злоякісні новоутворення У пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, що включає доксорубіцин, (як і при застосуванні інших ДНК-зв'язувальних протипухлинних препаратів) відзначалися випадки розвитку вторинного гострого мієлобластного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, у зв'язку з чим таким пацієнтам рекомендується періодично проводити контроль геологічно. Цукровий діабет При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід враховувати, що препарат містить сахарозу, і що препарат вводять разом із 5% розчином декстрози. Діти Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років до кінця не вивчені. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування, а також протягом 6 місяців після його відміни повинні використовувати надійні методи контрацепції. Вторинний рак ротової порожнини Дуже рідкісні випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів при довгостроковому (більше одного року) лікуванні препаратом Келікс® або у тих, хто отримує сукупні дози препарату, що перевищують 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини були діагностовані як під час лікування, так і протягом 6 років після прийому останньої дози. Пацієнти повинні регулярно проходити огляд на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак порожнини рота. Фармацевтична взаємодія Присутність в інфузійному розчині бактеріостатичних добавок, таких як бензиловий спирт, може спричинити осадження препарату. Препарат Келікс повинен застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід проведення цитостатичної терапії. Оскільки препарат Келікс® має особливі фармакокінетичні властивості, не слід проводити цикли терапії препаратом Келікс® і традиційним доксорубіцином. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Хоча препарат безпосередньо не впливає на здатність до керування автомобілем, проте, у деяких пацієнтів може відзначатися запаморочення, сонливість. Тому в період лікування даним пацієнтам необхідно утримуватися від водіння автомобіля та керування механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат; - 1 мл: Активна речовина Карбоплатин 10 мг. Допоміжна речовина: ;вода для ін'єкцій ;— ;qs ;до 1 мл. У флаконах з прозорого безбарвного скла типу I по USP, закупорених гумовою пробкою та запечатаних алюмінієвим ковпачком з пропіленовим диском, 5, 15 та 45 мл. 1 фл. на пластиковій підкладці або без неї, вкритий плівкою або без неї, у картонній пачці.Опис лікарської формиКонцентрат для виготовлення розчину для інфузій, 10 мг/мл.Фармакотерапевтична групаКемокарб є неорганічне комплексне з'єднання, що містить важкий метал - платину. Припускають, що основний механізм дії даного препарату обумовлений зв'язуванням з ДНК, у результаті утворюються переважно внутрішньоспіральні зшивки, які змінюють структуру ДНК і пригнічують її синтез. Цей ефект проявляється незалежно від фази клітинного циклу. Гідратація карбоплатину, у результаті якої утворюється активна форма (форми) препарату, відбувається повільніше, ніж гідратація цисплатину.ФармакокінетикаФармакокінетика препарату Кемокарб є складним процесом і включає перетворення початкового карбоплатину, загальної платини і платини, що піддається ультрафільтрації. Загальна платина складається з пов'язаної з білками і незв'язаної з білками платини, у той час як платина, що піддається ультрафільтрації, складається з карбоплатину та незв'язаних з білками метаболітів карбоплатину. У фармакокінетичних дослідженнях препарату Кемокарб зазвичай вимірюється рівень платини, що піддається ультрафільтрації, оскільки цитотоксичними зазвичай є незв'язана з білками платина або її метаболіти, що містять платину. Після одноразового введення препарату Кемокарб у вигляді внутрішньовенної інфузії максимальні концентрації карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, досягаються практично негайно. Платина розподіляється у всіх тканинах та рідинах організму, причому найбільш високі концентрації спостерігаються в тканинах нирок, печінки, шкіри та пухлинних тканинах. Початкові періоди напіввиведення (Т1/2;) карбоплатину, загальної платини та платини, що піддається ультрафільтрації, при внутрішньовенному введенні практично однакові; ;Т1/2 ;карбоплатину становить 1-2 години. Власне; карбоплатин; з білками не зв'язується, а розпадається до продуктів, що містять платину, які дуже швидко зв'язуються з білками. Протягом перших 4 годин після запровадження карбоплатину менше 24% платини зв'язується з білками плазми; через 24 години кількість пов'язаної платини становить 87%. Концентрація карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, знижується відповідно до двофазної моделі. Концентрація загальної платини знижується відповідно до трифазної моделі. При нормальній функції нирок періоди напіввиведення карбоплатину та платини, що піддається ультрафільтрації, складають 2-3 години. Кінцевий період напіввиведення загальної платини становить 4-6 днів. Карбоплатин і його платиновмісні метаболіти в основному виводяться з сечею. При нормальній функції нирок близько 65% дози карбоплатину виводиться із сечею протягом 12 годин; Через 24 години виводиться 71% дози. Значна частина виводиться у вигляді незміненого карбоплатину. Кемокарб (як карбоплатину, що піддається ультрафільтрації) ефективно виводиться гемодіалізом. У сечі через 24 години вся платина є у вигляді карбоплатину. Тільки 3-5% введеної платини виводиться із сечею у період 24-96 годин. Оскільки Кемокарб виводиться майже повністю за допомогою клубочкової фільтрації, лише дуже мала концентрація препарату присутня у ниркових канальцях, що, можливо, пояснює невеликий нефротоксичний потенціал препарату порівняно з цисплатином.Клінічна фармакологіяПротипухлинний.Показання до застосуваннярак яєчників; герміногенні пухлини чоловіків та жінок; рак легені; рак шийки матки; злоякісні пухлини голови та шиї; перехідно-клітинний рак сечового міхура.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до карбоплатину або інших з'єднань; виражені порушення функції нирок (кліренс креатиніну дорівнює або нижче 15 мл/хв); виражена мієлосупресія; рясні кровотечі; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність вивчена недостатньо).Вагітність та лактаціяВагітність та період годування груддю є протипоказаннями.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: основним токсичним фактором, що обмежує дозу карбоплатину, є придушення функції кістковомозкового кровотворення. Мієлосупресія дозозалежна. Максимально низький рівень тромбоцитів та лейкоцитів/гранулоцитів, як правило, досягається через 2-3 тижні від початку прийому препарату, при цьому тромбоцитопенія зустрічається частіше. Адекватне відновлення рівня, що дозволяє прийом наступної дози карбоплатину, зазвичай, займає щонайменше 4-х тижнів. У досить великої кількості пацієнтів можуть виявлятися симптоми анемії (рівень гемоглобіну менше 11 г/дл), інтенсивність якої залежить від сумарної дози препарату. Може виникнути потреба у проведенні трансфузійної терапії, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування (наприклад, понад 6 циклів прийому препарату). Існує також ймовірність клінічних ускладнень, таких як лихоманка, інфекційні захворювання, сепсис/септичний шок та кровотеча. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання (можна запобігти попереднім призначенням протиблювотних засобів, безперервною внутрішньовенною інфузією препаратом Кемокарб протягом 24 годин або дробовим введенням дози протягом 5 днів поспіль), стоматит, діарея або запори, абін , порушення функції печінки (підвищення концентрацій; ACT, лужної фосфатази та концентрації білірубіну в сироватці крові). З боку нервової системи: ; астенія, периферична полінейропатія (парестезії, зниження глибоких сухожильних рефлексів), зниження гостроти зору аж до повної втрати зору або втрати здатності розрізняти кольори (покращення або повне відновлення зору, як правило, відбувається протягом декількох тижнів після припинення прийому препарату;у пацієнтів з порушенням функції нирок, що проходили лікування високими дозами препарату Кемокарб, спостерігалася кіркова сліпота), зниження слуху, шум у вухах. Тривала терапія може призвести до кумулятивної нейротоксичності. З боку сечовидільної системи: підвищення концентрацій креатиніну і сечовини в сироватці крові (гострі ураження нирок спостерігалися рідко, ризик появи нефротоксичності на фоні прийому препарату Кемокарб підвищується при збільшенні дози карбоплатину а також у пацієнтів, які раніше проходили лікування цисплатином), азо. З боку водно-електролітного обміну:; гіпокаліємія, гіпокальціємія,; гіпонатріємія і гіпомагніємія. Алергічні реакції: ; еритематозний висип, лихоманка, свербіж, кропив'янка, бронхоспазм, зниження артеріального тиску, анафілактоїдні реакції, алергічні реакції в місці введення препарату. Рідко – ексфоліативний дерматит. Інші: зміни смаку, алопеція, астенія, грипоподібні симптоми (підвищення температури, лихоманка), гемолітично-уремічний синдром, міалгія/артралгія, серцева недостатність, цереброваскулярні порушення.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування Кемокарбу в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією може підвищити ризик виникнення гематологічної токсичності. Застосування препарату в комбінації з аміноглікозидами, а також іншими нефротоксичними препаратами збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів.Спосіб застосування та дозиВ/в, ;крапельно. Кемокарб може застосовуватися як у вигляді монотерапії, так і у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. При виборі дози та режиму дозування у кожному індивідуальному випадку слід скористатися спеціальною літературою. Режими дозування: 300-400 мг/м2; протягом 15-60 хв або у вигляді 24-годинної інфузії; 100 мг/м2; протягом 15-60 хв щодня протягом 5 днів. Введення препарату Кемокарб повторюють з інтервалом не менше 4 тижнів при показниках тромбоцитів не менше 100000 клітин/мкл крові та нейтрофілів не менше 2000 клітин/мкл крові на момент наступного введення. Введення рідини до або після застосування препарату Кемокарб, а також форсованого діурезу не потрібне. Залежно від стану кісткового мозку або функції нирок терапевтична доза препарату Кемокарб може коригуватися так: при зниженні кількості тромбоцитів до 50000/мкл та/або нейтрофілів до 500/мкл при попередніх курсах терапії карбоплатином корекція дози не потрібна; при мінімальних значеннях тромбоцитів, що спостерігалися, менше 50000/мкл та/або нейтрофілів менше 500/мкл при попередньому курсі терапії карбоплатином слід розглянути можливість зниження наступної дози на 25% як у випадках монотерапії, так і в комбінованих схемах лікування; при порушенні функції нирок (Cl; креатиніну менше 60 мл/хв) зростає ризик розвитку токсичних ефектів карбоплатину, у зв'язку з чим рекомендовані дози карбоплатину складають при; Cl; креатиніну 41-59 мл/хв; - 250 мг/м2; 16-40 мл / хв; - 200 мг / м2. Хворим з факторами ризику, такими як, наприклад, курси мієлосупресивної терапії, вік більше 65 років, низький функціональний статус (Eastern Cooperative Oncology Group ;— ECOG (Zubrod score) ;2–4 або показник за Карновським нижче 80%) рекомендується зниження вихідної дози карбоплатину на 20-25%. Визначення дози за формулою Визначити вихідну дозу препарату в мг можна за формулою Кальверта, що описує залежність значень швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ, мл/хв) та бажану концентрацію препарату від часу (AUC, мг/мл × хв): загальна доза, мг = ;AUC ;× ( СГФ + 25). Інструкція з приготування розчину для інфузій Перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,5 мг/мл 5% розчином декстрози або розчином 0,9% натрію хлориду. Розведені розчини препарату стабільні протягом 8 годин при температурі 25 °C і протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при 4 °C.ПередозуванняСпеціальних антидотів, які застосовують у разі передозування препаратом Кемокарб невідомі. При передозуванні слід очікувати більш виражених перелічених вище побічних реакцій. Лікування симптоматичне. У перші 3 години після введення препарату можливе застосування гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Кемокарб слід здійснювати під контролем лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних препаратів. Не слід застосовувати для приготування та введення препарату голки, шприци, катетери та інфузійні системи, що містять алюміній, який може реагувати з карбоплатином, що призводить до утворення осаду або втрати активності препарату. Регулярно (раз на тиждень) слід проводити контроль формених елементів периферичної крові та показників функції нирок (найбільш чутливим показником є ​​кліренс креатиніну) та печінки. Періодично рекомендується проводити неврологічні огляди, особливо у пацієнтів, які раніше проходили терапію цисплатином та у пацієнтів віком від 65 років. Оскільки Кемокарб може викликати кумулятивні ототоксичні ефекти, пацієнтам рекомендується проводити аудіографічні дослідження до початку та протягом лікування. У разі клінічно значущого порушення функції слуху може знадобитися відповідна зміна дози препарату або припинення лікування. Жінкам та чоловікам під час лікування препаратом Кемокарб слід використовувати надійні способи контрацепції. При застосуванні препарату Кемокарб повинні дотримуватися всіх звичайних інструкцій, прийнятих для застосування цитотоксичних препаратів. Під час лікування не рекомендується проводити вакцинацію пацієнтів. Вказівка, при необхідності, спеціальних запобіжних заходів при знищенні невикористаних лікарських препаратів Невикористаний розчин повинен бути знищений відповідно до стандартної процедури утилізації цитологічних препаратів, прийнятої в цьому стаціонарі.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньовенного введення - 1 мл: Активні речовини: ерибулін – 0.5 мг; Допоміжні речовини: етанол - 0.05 мл, хлористоводнева кислота та натрію гідроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/і - до 1 мл. 2 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для внутрішньовенного введення прозорий, безбарвний.Фармакотерапевтична групаЕрибулін відноситься до інгібіторів динаміки мікротрубочок нетаксанового ряду, що належать до галіхондрінової групи протипухлинних засобів. За своєю структурою препарат є спрощеним синтетичним аналогом галіхондрину В, натуральною речовиною, виділеною з морської губки Halichondria okadai. Ерибулін гальмує фазу зростання мікротрубочок, не впливаючи на фазу укорочування, що призводить до формування тубулінових агрегатів, що не мають функціональної активності. Протипухлинна дія ерибуліна реалізується через тубулін-опосередкований антимітотичний механізм, що веде до блокади клітинного циклу у фазах G2/M та порушення формування мітотичних веретен, що, в результаті, призводить до апоптотичної загибелі клітини внаслідок тривалого блокування мітозу. Ерибулін також впливає на мікрооточення пухлини та її фенотип за допомогою механізмів, які не пов'язані з його антимітотичним ефектом. Ці додаткові ефекти ерибуліна включають: (I) ремоделювання судинного русла пухлини, при якому покращується перфузія центральної частини пухлини та знижується її гіпоксія, та (II) фенотипічний перехід більш агресивних мезенхімальних фенотипів у менш агресивні епітеліальні за допомогою інверсії епітелію. Клінічна ефективність Рак молочної залози Ефективність препарату Халавен® при лікуванні місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози була підтверджена у двох рандомізованих порівняльних дослідженнях III фази за участю понад 1800 пацієнтів, у яких кінцевими точками оцінки ефективності були загальне виживання та виживання без прогресування. Саркоми м'яких тканин Ефективність препарату Халавен® при лікуванні сарком м'яких тканин була підтверджена в ході двох досліджень II фази та одного рандомізованого дослідження III фази порівняно з дакарбазином за участю 452 пацієнтів з місцево-поширеними неоперабельними та/або метастатичними саркомами м'яких тканин. ліпосаркому. Кінцевою точкою оцінки ефективності була загальна виживання. Застосування у комбінації Застосування ерибуліна в комбінації з трастузумабом та капецитабіном вивчено під час двох досліджень ІІ фази.ФармакокінетикаРозподіл Фармакокінетика ерибуліна характеризується швидкою фазою розподілу, що змінюється тривалою фазою виведення з кінцевим T1/2, в середньому близько 40 год. Препарат має великий Vd (в середньому від 43 до 114 л/м2). Ерибулін слабко зв'язується із білками плазми. При концентраціях у плазмі людини від 100 до 1000 нг/мл частка пов'язаного з білками плазми ерибуліну становить від 49% до 65%. Метаболізм Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна фракція незміненого препарату в плазмі була переважною. Концентрації метаболітів відповідали менше 0.6% вихідного ерибуліна, підтверджуючи той факт, що значних метаболітів ерибуліна в організмі людини не утворюється. Виведення Ерибулін має низьке значення кліренсу (в середньому, що варіює від 1.16 до 2.42 л/год/м2). При щотижневому введенні ерибуліна значної кумуляції немає. Фармакокінетичні параметри ерибуліна не залежать від дози або часу в інтервалі від 0,22 до 3,53 мг/м2. Виводиться ерибулін, головним чином, із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за екскрецію препарату з жовчю, зараз невідомий. Доклінічні дослідження вказують на участь у цьому процесі Р-глікопротеїну. Однак показано, що у клінічно значущих концентраціях ерибулін не є інгібітором P-глікопротеїну in vitro. In vivo супутнє введення кетоконазолу, що є інгібітором P-глікопротеїну, не впливає на фармакокінетичні параметри ерибуліна (AUC та Cmax). Дослідження in vitro показали, що ерибулін не субстрат транспортера органічних катіонів (ОСТ1). Після введення пацієнтам 14С-міченого ерибуліна приблизно 82% дози виводилося з калом і 9% – із сечею, що свідчить про те, що нирковий кліренс не є значущим шляхом виведення препарату. Більшість радіоактивної мітки в калі та сечі представляв незмінений ерибулін. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Печінкова недостатність. Оцінка фармакокінетики ерибуліна у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А по Чайлд-П'ю) або середнього (клас В по Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості, пов'язаної з утворенням метастазів у печінці, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n=6) , показала, що експозиція ерибуліна у перших двох групах пацієнтів була вищою, відповідно, у 1.8 та 3 рази. Застосування препарату Халавен у дозі 1.1 мг/м2 у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю та у дозі 0.7 мг/м2 - у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю забезпечувало приблизно ту ж експозицію, що і при застосуванні 1.4 мг/м2 у пацієнтів з нормальною функцією печінки. . Застосування препарату Халавен у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю), а також із печінковою недостатністю, пов'язаною з цирозом, не вивчалося. Ниркова недостатність. У деяких пацієнтів із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення експозиції ерибуліна з високим ступенем варіабельності. Фармакокінетика ерибуліна у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК понад 80 мл/хв), з нирковою недостатністю середньої (КК 30-50 мл/хв) та тяжкої (КК 15-менш 30 мл/хв) ступеня вивчалася у дослідженні фази I. Величина КК оцінювалася за формулою Кокрофт-Голта. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня спостерігалося збільшення AUC з поправкою на дозу в 1,5 рази.Показання до застосуваннямісцево-поширений або метастатичний рак молочної залози у пацієнтів, які отримували раніше не менше одного режиму хіміотерапії щодо поширеного захворювання. Попередня терапія повинна включати антрацикліни та таксани в ад'ювантному режимі або в умовах метастатичної форми захворювання за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати; неоперабельна ліпосаркома у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію антрациклінами з приводу поширеного або метастатичного захворювання (за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати).Протипоказання до застосуваннявагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років; підвищена чутливість до ерибуліну або будь-якої з допоміжних речовин. З обережністю слід призначати препарат у разі синдрому вродженого подовження інтервалу QT; захворювання серця (серцева недостатність, брадіаритмія); електролітному дисбалансі (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія); одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних IA та III класів); одночасному прийомі лікарських засобів, що мають вузький терапевтичний діапазон і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (див. розділ "Лікарська взаємодія"); при тяжкій печінковій недостатності та порушенні функції печінки, пов'язаному з цирозом (застосування препарату у цієї групи пацієнтів не вивчалося); ниркової недостатності середнього та тяжкого ступеня (див. розділ "Режим дозування").Вагітність та лактаціяВагітність Даних щодо застосування препарату Халавен у вагітних немає. У доклінічних дослідженнях ерибулін мав ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію. Халавен не слід застосовувати при вагітності. Жінки фертильного віку повинні бути проінформовані про необхідність запобігання вагітності при використанні ними або їх партнерами препарату Халавен®, а також обов'язкове застосування ефективних методів контрацепції в період лікування препаратом Халавен® і протягом 3 місяців після його завершення. Лактація Даних про проникнення ерибуліна або його метаболітів у грудне молоко людини чи тварин немає. Оскільки ризик для новонароджених та немовлят не може бути виключений, Халавен® не слід застосовувати в період грудного вигодовування. Фертильність У доклінічних дослідженнях спостерігали тестикулярну токсичність препарату. До початку лікування пацієнтам чоловічої статі слід звернутися за консультацією з приводу консервації сперми, оскільки при лікуванні препаратом Халавен існує ймовірність розвитку необоротної безплідності. Застосування препарату протипоказане у віці до 18 років (дані з безпеки та ефективності препарату Халавен у пацієнтів молодше 18 років відсутні).Побічна діяДо найпоширеніших побічних реакцій при терапії препаратом Халавен відносять пригнічення функції кісткового мозку, що виражається в нейтропенії, лейкопенії, анемії та тромбоцитопенії з супутніми інфекціями. Також повідомлялося про нові прояви або погіршення раніше наявної периферичної невропатії. Гастроінтестинальна токсичність, що виявляється у вигляді анорексії, нудоти, блювання, діареї, запорів та стоматиту також відноситься до побічних ефектів при терапії препаратом Халавен. Інші побічні ефекти включають стомлюваність, алопецію, підвищення активності печінкових ферментів, сепсис та м'язово-скелетний біль. Профіль безпеки комбінації препарату Халавен з трастузумабом або капецитабіном відповідає відомому профілю безпеки кожного з цих препаратів окремо. У Таблиці 2 представлена ​​частота виникнення побічних ефектів, що спостерігаються у пацієнтів з раком молочної залози та саркомами м'яких тканин, які отримували рекомендовану дозу препарату Халавен у монотерапії у клінічних дослідженнях фази II та III. Для позначення частоти небажаних явищ використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10 випадків); часто (≥1/100, Таблиця 2. Системи органів Дуже часто Часто Не часто Рідко Інфекційні та паразитарні захворювання Інфекція сечовивідних шляхів (8.5%) (G3/4 0.7%) Пневмонія (1.6%) (G3/4 1.0%) Кандидоз порожнини рота Герпес слизової оболонки порожнини рота Інфекція верхніх дихальних шляхів Назофарингіт Сепсис (0.5%) (G3/4 0.4%) а Нейтропенічний сепсис (0.2%) (G3/4 0.1%) Септичний шок (0.2%) (G3/4 0.2%) а З боку крові та лімфатичної системи Нейтропенія (53.6%) (G3/4 46.0%) Лейкопенія (27.9%) (G3/4 17.0%) Анемія (21.8%) (G3/4 3.0%) Лімфопенія (5.7%) (G3/4 2.1%) Фебрильна нейтропенія (4.5%) (G3/4 4.4%) а Тромбоцитопенія (4.2%) (G3/4 0.7%) *Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові b З боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту (22.5%) (G3/4 0.7%). Гіпокаліємія (6.8%) (G3/4 2.0%) Гіпомагніємія (2.8%) (G3/4 0.3%) Зневоднення (2.8%) (G3/4 0.5%) d Гіперглікемія Гіпофосфатемія Порушення психіки Безсоння Депресія З боку нервової системи Периферична невропатія з (35.9%) (G3/4 7.3%) Головний біль (17.5%) (G3/4 0.7%) Дисгевзія Запаморочення (9.0%) (G3/4 0.4%) d Гіпестезія Летаргія Нейротоксичність З боку органу зору Підвищення сльозовиділення (5.8%) (G3/4 0.1%) d Кон'юнктивіт З боку органу слуху та лабіринтні порушення Вертиго Дзвін у вухах З боку серця Тахікардія З боку судин "Припливи" Тромбоемболія легеневої артерії (1.3%) (G3/4 1.1%) a Тромбоз глибоких вен З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Диспное (15.2%) (G3/4 3.5%) а Кашель (15.0%) (G3/4 0.5%) d Орофарингеальний біль Носова кровотеча Ринорея Інтерстиціальні захворювання легень (0.2%) (G3/4 0.1%) З боку шлунково-кишкового тракту Нудота (35.7%) (G3/4 1.1%) d Запор (22.3%) (G3/4 0.7%) d Діарея (18.7%) (G3/4 0.8%) Блювота (18.1%) (G3/4 1.0%) Біль у животі Стоматит (11.1%) (G3/4 1.0%) d Сухість ротової порожнини Диспепсія (6.5%) (G3/4 0.3%) d Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Здуття живота Виразка слизової оболонки ротової порожнини Панкреатит (0.1%) З боку печінки та жовчовивідних шляхів Підвищення активності АСТ (7.7%) (G3/4 1.4%) d Підвищення активності АЛТ (7.6%) (G3/4 1.9%) d Підвищення активності ГГТ (1.7%) (G3/4 0.9%) d Гіпербілірубінемія (1.4%) (G3/4 0.4%) Гепатотоксичність (0.8%) (G3/4 0.6%) З боку шкіри та підшкірних тканин Алопеція Висипання (4,9%) (G3/4 0.1%) Свербіж (3.9%) (G3/4 0.1%) d Ураження нігтів Нічна пітливість Сухість шкіри Еритема Гіпергідроз Ладонно-підошовна еритродизестезія (1.0%) (G3/4 0.1%) d Ангіоневротичний набряк (0.1%) **Синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз b З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія та міалгія (20.4%) (G3/4 1.0%) Біль у спині (12.8%) (G3/4 1.5%) Біль у кінцівках (10.0%) (G3/4 0.7%) d Біль у кістках (6.7%) (G3/4 1.2%) М'язовий спазм (5.3%) (G3/4 0.1%) d М'язово-скелетний біль та біль у грудях М'язова слабкість З боку нирок та сечовивідних шляхів Дизурія Гематурія Протеїнурія Ниркова недостатність Загальні розлади та порушення у місці введення Втома/астенія (53.2%) (G3/4 7.7%) Гарячка (21.8%) (G3/4 0.7%) Запалення слизових оболонок (6.4%) (G3/4 0.9%) d Периферичний набряк Біль Озноб Біль у грудях Грипоподібний синдром Лабораторні та інструментальні дані Зниження маси тіла (11.4%) (G3/4 0.4%) d a Включаючи 1 або 2 випадки 5-го ступеня. b Спонтанні повідомлення. c Включаючи терміни: периферична невропатія, периферична моторна невропатія, поліневропатія, парестезія, периферична сенсорна невропатія, периферична сенсомоторна невропатія та демієлінізуюча поліневропатія. d Тільки ступінь 3 * Рідко. ** Частота невідома. Загалом препарат Халавен® має схожий профіль безпеки при застосуванні при раку молочної залози та при саркомах м'яких тканин. Додаткова інформація щодо деяких побічних ефектів Нейтропенія Нейтропенія, що спостерігалася, була оборотною і некумулятивною. Середній час до очікуваного мінімуму числа нейтрофілів (надира) становило 13 днів, а середній час до відновлення після тяжкої нейтропенії (АЧН) У дослідженні EMBRACE зниження кількості нейтрофілів до значень При саркомах м'яких тканин нейтропенія спостерігалася рідше (37,4% випадків), ніж при раку молочної залози (57,9% випадків). Усього нейтропенія разом із патологічно зміненими нейтрофілами зустрічалася з частотою 76% та 84.3% відповідно. Медіана тривалості терапії склала 12 тижнів для пацієнтів з саркомами м'яких тканин та 15.9 тижнів для пацієнтів з раком молочної залози. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. Серед 1963 пацієнтів з саркомами м'яких тканин та раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах у ході клінічних досліджень спостерігалося по 1 летальному випадку нейтропенічного сепсису (0.1%) та фебрильної нейтропенії (0.1%), а також 3% летальних випадків. та 1 випадок септичного шоку (0.1%). При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. У двох клінічних дослідженнях фази III (Дослідження 305 та 301) Г-КФС отримували 18% та 13% пацієнтів відповідно. У дослідженні фази III у пацієнтів з саркомами м'яких тканин ГКСФ отримували 26% пацієнтів. Нейтропенія призводила до припинення участі у дослідженні менше 1% пацієнтів, які отримують ерибулін. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові Повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, зазвичай асоційованого з нейтропенією та/або сепсисом. Периферична невропатія Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози найчастішим побічним явищем, що призводить до скасування терапії ерибуліном, була периферична невропатія (3.4%). Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 12.6 тижнів (після 4 циклів). У 2 із 404 пацієнтів із саркомами м'яких тканин периферична невропатія призвела до скасування терапії ерибуліном. Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 18.4 тижнів. Розвиток периферичної невропатії ступеня 3 та 4 виникало у 7.4% пацієнтів із раком молочної залози та у 3.5% пацієнтів із саркомами м'яких тканин. У клінічних дослідженнях було показано, що у пацієнтів з невропатією, що була до початку терапії препаратом Халавен®, не було більшого ризику розвитку нових або погіршення наявних її симптомів, на відміну від пацієнтів, які не мали периферичної невропатії до початку терапії препаратом Халавен®. У пацієнтів з раком молочної залози з попередньою периферичною нейропатією 1 або 2 ступеня частота виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня при лікуванні препаратом Халавен становила 14%. Гепатотоксичність У деяких пацієнтів спостерігалося збільшення активності печінкових ферментів на початку лікування ерибуліном (найчастіше в 1-2 циклах). Хоча це відбувалося, швидше за все, через адаптацію печінки до лікування ерибуліном, про гепатотоксичність також повідомлялося. Додаткова інформація з безпеки в спеціальних групах пацієнтів Пацієнти похилого віку Серед 1559 пацієнтів з раком молочної залози, які отримували ерибулін у рекомендованих дозах 283 (18.2%) були старші 65 років. У дослідженні за участю 404 пацієнтів з саркомами 90 пацієнтів (22.3%), які отримували ерибулін, були старші 65 років. Профіль безпеки ерибуліна у літніх пацієнтів (старше 65 років) аналогічний профілю безпеки препарату у молодшої популяції за винятком стомлюваності та астенії, які посилювалися з віком. Спеціальних рекомендацій щодо зниження дози у літніх пацієнтів немає. Пацієнти з печінковою недостатністю При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлення про небажані реакції Вкрай важливо повідомляти про небажані реакції, що виникли під час постреєстраційного застосування лікарського засобу. Це дозволить контролювати співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Прохання медичним працівникам повідомляти про виникнення будь-яких небажаних реакцій на адресу, зазначену в даній інструкції.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарська несумісність Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Розчин для ін'єкцій Халавен не слід розводити в 5% розчині декстрози для інфузій. Ерибулін переважно (до 70%) екскретується із жовчю. Транспортний білок, який відповідає за цей процес, не виявлено. Ерибулін не є субстратом білка резистентності раку молочної залози (BCRP), білків-переносників органічних аніонів (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), білків множинної лікарської резистентності (MRP2, MRP4) та транспортного білка жовчних. Лікарська взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 не очікується. Клінічно значимих відмінностей в експозиції ерибуліна (AUC та Cmax) при його застосуванні спільно з кетоконазолом (інгібітором ізоферменту СYP3А4 та Р-глікопротеїну) та рифампіцином (індуктором ізоферменту CYP3A4) не спостерігалося. Вплив ерибуліна на фармакокінетику інших лікарських засобів Згідно досліджень in vitro, ерибулін може бути слабким інгібітором ізоферменту СYP3А4. Дані in vivo недоступні. При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що володіють вузьким терапевтичним діапазоном і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозід, хінідин, сиролімус, такролімус) слід виявляти обережність та естезію. Ерибулін не має інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 у терапевтичному діапазоні концентрацій. У клінічно значущих концентраціях ерибулін не надавав інгібуючої дії на транспортну активність BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 та OATP1B3.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньовенно. Лікування препаратом Халавен слід проводити тільки під контролем лікаря, який має відповідний досвід застосування цитотоксичних лікарських препаратів. Протиблювотні засоби та глюкокортикостероїди рекомендуються у разі виникнення у пацієнта нудоти та блювання. Рекомендована доза препарату Халавен становить 1.4 мг/м2. Дана доза вводиться внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Відстрочення введення чергової дози під час терапії Введення препарату Халавен у 1-й або 8-й день циклу терапії необхідно відкласти за наявності будь-якого з наступних станів: абсолютне число нейтрофілів (АЧН) менше 1×109/л; кількість тромбоцитів понад 75×109/л; негематологічна токсичність 3 або 4 ступені. Введення препарату Халавен на 8-й день циклу може бути відкладено максимум на 1 тиждень. Якщо до 15 дня токсичні прояви не вирішилися або їхня виразність не зменшилася до 2 ступеня та менше, введення чергової дози препарату слід пропустити. У разі вирішення або зниження вираженості токсичних проявів до 2 ступеня або нижче до 15 дня препарат Халавен® повинен вводитися у зниженій дозі, при цьому проведення наступного циклу лікування має бути розпочато не раніше ніж через 2 тижні. Зниження дози під час лікування Рекомендації щодо розрахунку дози при відновленні терапії наведені в Таблиці 1. Таблиця 1. Небажані реакції після попереднього введення препарату Халавен ® Рекомендована доза Гематологічні: Нейтропенія <0.5× 109 /л, тривалістю більше 7 днів 1.1 мг/ м2 Нейтропенія <1× 109 /л, ускладнена лихоманкою або інфекцією Тромбоцитопенія <25×10 9 /л Тромбоцитопенія <50×10 9 /л, ускладнена кровотечею або потребує переливання крові/тромбоцитарної маси Негематологічні: Будь-які небажані реакції 3 або 4 ступеня у попередньому циклі 1.1 мг/ м2 Рецидив будь-якої з вищезгаданих гематологічних або негематологічних небажаних реакцій Незважаючи на зниження дози до 1.1 мг/ м2 0.7 мг/ м2 Незважаючи на зниження дози до 0.7 мг/ м2 Припинення терапії препаратом Халавен® Після зниження дози ерибуліна її зворотне підвищення у наступних циклах не рекомендується. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Порушення функції печінки, пов'язане з утворенням метастазів Рекомендована доза препарату Халавен для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А по Чайлд-П'ю) становить 1.1 мг/м2 внутрішньовенно протягом 2-5 хв в 1-й та 8-й дні 21-денного лікувального циклу. Рекомендована доза препарату Халавен® для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) становить 0.7 мг/м внутрішньовенно протягом 2-5 хв у 1-му та 8-му дні 21-денного циклу терапії. Застосування препарату Халавен® у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) не вивчалося, але очікується, що може знадобитися значне зниження дози препарату Халавен®. Порушення функції печінки, пов'язане з цирозом Застосування препарату цієї групи пацієнтів не вивчалося. Наведені вище дози можуть застосовуватися для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості за умови ретельного моніторингу, т.к. може знадобитися подальше зниження дози. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У деяких пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості (КК менше 50 мл/хв) може спостерігатися збільшення експозиції ерибуліна і, як наслідок, може знадобитися зниження початкової дози. Для всіх пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендуються додаткові запобіжні заходи та моніторинг побічних явищ. Застосування у дітей Застосування препарату у дітей та підлітків за показанням рак молочної залози не передбачено. Безпека та ефективність препарату Халавен® у пацієнтів молодше 18 років з саркомами м'яких тканин досі не оцінювалася. Застосування в осіб похилого віку Спеціальних рекомендацій для осіб похилого віку щодо зміни дози не передбачено. Препарат Халавен розводять в асептичних умовах не більше ніж у 100 мл 0.9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, а також розводити у 5% розчині декстрози. Перед введенням слід забезпечити хороший доступ до периферичних вен або центральної вені. Халавен® не має дратівливої ​​або некротизуючої дії в місці введення. У разі екстравазації лікування має бути симптоматичним.ПередозуванняВ одному з випадків передозування пацієнту помилково було введено 8.6 мг препарату Халавен (приблизно в 4 рази вище запланованої дози), внаслідок чого розвинулась реакція гіперчутливості 3 ступеня на 3-й день та нейтропенія 3 ступеня – на 7-й. Обидві небажані реакції вирішилися за допомогою підтримуючої терапії. Лікування: антидот при передозуванні препаратом Халавен невідомий. У разі передозування рекомендується постійне спостереження за пацієнтом та використання симптоматичної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиГематологічні Мієлосупресія є дозозалежною і насамперед виявляється у вигляді нейтропенії (див. розділ "Побічна дія"). У кожного пацієнта перед введенням будь-якої дози препарату Халавен слід провести клінічний аналіз крові. Лікування препаратом Халавен можна починати тільки при АЧН вище 1.5×109/л і числі тромбоцитів вище 100×109/л. Менш ніж у 5% пацієнтів, які отримують Халавен, спостерігалася фебрильна нейтропенія. При розвитку у пацієнта фебрильної нейтропенії, а також при тяжкій нейтропенії або тромбоцитопенії слід скоригувати лікування відповідно до рекомендацій, наведених у розділі "Режим дозування". При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені. Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії, нейтропенічного сепсису, сепсису та септичного шоку з летальним результатом. При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог. Периферична невропатія Слід проводити постійне спостереження за можливими ознаками периферичної моторної або сенсорної невропатії у пацієнтів. Розвиток тяжкої периферичної невропатії потребує затримки введення або зменшення дози. Пацієнти з попередньою периферичною нейропатією більш ніж 2 ступеня тяжкості не включалися до клінічних досліджень. Тим не менш, у пацієнтів з попередньою невропатією 1 або 2 ступеня тяжкості не спостерігався більший ризик розвитку нових або погіршення наявних її симптомів у порівнянні з пацієнтами, включеними в дослідження без даного стану. Подовження інтервалу QT У неконтрольованому відкритому дослідженні ЕКГ на 26 пацієнтах, подовження інтервалу QT відзначалося на 8-й день, незалежно від концентрації ерибуліна та при нормальних значеннях інтервалу в 1-й день. На фоні лікування препаратом Халавен® моніторинг ЕКГ рекомендується проводити у пацієнтів із серцевою недостатністю та брадіаритміями, а також при одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних ІА та ІІІ класів). До початку лікування препаратом Халавен® рекомендується усунути електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємію, гіпомагніємію), а на фоні лікування моніторувати вміст цих електролітів у крові. Не рекомендується призначати препарат Халавен пацієнтам, які мають синдром вродженого подовження інтервалу QT. Використання у комбінаціях Встановлено, що застосування ерибуліна в комбінації з анти-HER2 терапією та капецитабіном є безпечним. Допоміжні речовини Халавен містить невелику кількість етанолу (менше 100 мг на дозу). Спеціальні запобіжні заходи при утилізації та використанні Підготовка та введення препарату може здійснюватися виключно особами, які мають відповідний досвід роботи з цитостатиками. Халавен® є цитотоксичним протипухлинним препаратом і при роботі з ним, як і з іншими токсичними речовинами, слід проявляти обережність. Рекомендується використовувати рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру необхідно відразу ж ретельно промити цю ділянку шкіри водою з милом. При контакті препарату зі слизовими оболонками місце контакту необхідно ретельно промити водою. При вагітності не слід працювати з препаратом Халавен. Зберігання розкритої упаковки З мікробіологічної точки зору Халавен слід використовувати негайно після розтину. Якщо препарат не застосовується відразу після розкриття упаковки, за терміни та умови його зберігання відповідає особа, яка працює з препаратом. Якщо Халавен не застосовується відразу ж після розкриття упаковки у вигляді нерозведеного розчину, максимальний термін зберігання при 25°С на розсіяному світлі становить 4 год, а в холодильнику (2-8°С) – 24 год. Розведений розчин препарату Халавен® (в концентраціях від 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл у 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій) може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, за винятком тих ситуацій, коли розведення вихідного розчину здійснювалося у стандартизованих контрольованих асептичних умовах. Невикористані залишки препарату і використані матеріали слід утилізувати згідно з діючими в РФ вимогами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При прийомі препарату Халавен можуть спостерігатися такі побічні ефекти, як втома або запаморочення, які можуть мати слабкий або помірний вплив на можливість керувати автомобілем або працювати з механізмами. Пацієнтів слід інформувати про те, що з появою втоми або запаморочення їм не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: клодронат динатрію тетрагідрат 500,0 мг, що відповідає клодронату динатрію 400,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 28,2 мг, гліцерил дипальмітостеарат подрібнений тип I (Precirol АТО 5) 10,8 мг; кремнію діоксид 1,0 мг; оболонка капсули тіло капсули: титану діоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%; кришечка капсули: титану діоксид (Е 171) 0,6666%, індигокармін - FD&C Blue 2 (Е 132) 0,08%, барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,55%, желатин до 100%. Капсули, 400мг. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієва фольга або по 100 капсул у флаконі темного скла із пластиковою кришкою. По 1, 3, 6 або 10 блістерів або 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці. По 50, 100, 200, 400, 600 блістерів або по 10, 20, 40, 60, 80 або 100 флаконів у картонній коробці з інструкціями із застосування (для стаціонарів).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №1 з непрозорою зеленою кришечкою та непрозорим білим тілом з написом чорним чорнилом “SINDRONATE®” та "400 mg". Вміст капсул білий, частково гранульований порошок.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаВсмоктування клодронової кислоти у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) відбувається швидко і становить приблизно 2%. Максимальна концентрація в сироватці після прийому внутрішньо однієї дози препарату досягається через 30 хвилин. Завдяки вираженій спорідненості клодронової кислоти до кальцію та інших двовалентних катіонів всмоктування клодронової кислоти значно знижується при прийомі препарату з їжею або лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. При прийомі клодронової кислоти внутрішньо за 1 годину до їжі відносна біодоступність становить 91%, за 30 хвилин - 69% відповідно (зниження біодоступності при цьому статистично не значуще). Істотні коливання в показниках всмоктування клодронової кислоти в ШКТ також спостерігаються як серед різних пацієнтів, так і в одного і того ж пацієнта.Незважаючи на значні коливання в показниках всмоктування в одного і того ж пацієнта, кількість клодронової кислоти, що отримується в ході тривалого лікування, залишається постійною. Об'єм розподілу – 20 л. Зв'язок з білками плазми низький - близько 30%. Виведення клодронової кислоти із сироватки крові характеризується двома фазами: фазою розподілу з періодом напіввиведення близько 2 годин та фазою елімінації, що протікає дуже повільно, оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронова кислота виводиться з організму переважно нирками. Близько 80% визначається сечі протягом декількох днів після прийому препарату. Клодронова кислота, пов'язана з кістковою тканиною, виводиться з організму повільніше. Нирковий кліренс становить приблизно 75% плазмового кліренсу. Оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною, явний зв'язок між концентраціями клодронової кислоти в плазмі крові та терапевтичним ефектом або побічними реакціями препарату відсутній. Фармакокінетичний профіль препарату не залежить від віку, метаболізму препарату або функціональних порушень, за винятком ниркової недостатності, що викликає зниження ниркового кліренсу клодронової кислоти.ФармакодинамікаКлодронова кислота належить до групи бісфосфонатів та є аналогом природного пірофосфату. Дія бісфосфонатів заснована на високій спорідненості з мінеральними компонентами кісткової тканини. Основним механізмом дії клодронової кислоти є придушення активності остеокластів та зменшення опосередкованої ними резорбції кісткової тканини. Здатність клодронової кислоти пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була підтверджена в процесі гістологічних, кінетичних та біохімічних досліджень. Проте точні механізми цього процесу остаточно не вивчені. Клодронова кислота пригнічує активність остеокластів, зменшуючи концентрацію кальцію в сироватці крові, а також виділення кальцію та гідроксипроліну із сечею. In vitro бісфосфонати гальмують преципітацію фосфату кальцію, блокують його трансформації в гідроксіапатит, затримують агрегацію кристалів апатитів у великі кристали і уповільнюють розчинення цих кристалів. При використанні клодронової кислоти в монотерапії в дозах, достатніх для пригнічення резорбції кісткової тканини, впливу на нормальну мінералізацію кістки у людини не спостерігалося. У хворих на рак молочної залози та множинною мієломою відзначалося зниження ймовірності переломів кісток. Клодронова кислота знижує частоту розвитку метастазів у кістки при первинному раку молочної залози. У хворих на операбельний рак молочної залози для профілактики метастазів у кістці також відзначалося зниження смертності.Показання до застосуванняОстеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба (множинна мієлома); профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози; гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинамиПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клодронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату; вагітність та період годування груддю; супутня терапія іншими бісфосфонат; дитячий вік (у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду). З обережністю: Хронічна ниркова недостатність; недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (до складу препарату входить лактоза).Побічна діяНайчастіше, приблизно в 10% пацієнтів, спостерігаються такі побічні реакції як нудота, блювання, діарея; ці реакції проявляються зазвичай у легкій формі та виникають найчастіше при використанні препарату у високих дозах. З боку ендокринної системи: підвищення концентрації паратиреоїдного гормону у сироватці (зазвичай у поєднанні з гіпокальціємією). З боку дихальної системи: дуже рідко – у пацієнтів із бронхіальною астмою, з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти в анамнезі спостерігались порушення функції дихання, бронхоспазм. З боку системи травлення: часто - нудота, блювання та діарея зазвичай у легкій формі. З боку шкіри та шкірних придатків: рідко – шкірні реакції, що за клінічною картиною відповідають алергічним реакціям (свербіж, кропив'янка, ексфоліативний дерматит). З боку сечовидільної системи: рідко – порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну у сироватці та протеїнурія), тяжка ниркова недостатність. З боку лабораторних показників: часто – безсимптомна гіпокальціємія; рідко – гіпокальціємія, що супроводжується клінічними проявами. Підвищення рівня лужної фосфатази, амінотрансфераз та лактатдегідрогенази у сироватці крові. У пацієнтів з метастазами рівень лужної фосфатази також може підвищуватися через наявність метастазів у печінці та кістках.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ дані про зв'язок між прийомом клодронової кислоти та порушенням функції нирок при одночасному призначенні нестероїдних протизапальних засобів, найчастіше диклофенаку. Внаслідок великої ймовірності розвитку гіпокальціємії, слід дотримуватися обережності при призначенні клодронової кислоти разом з аміноглікозидами. Повідомлялося, що одночасний прийом естрамустину разом з клодроновою кислотою призводить до збільшення концентрації естрамустину в сироватці крові до 80%. Клодронова кислота утворює з двовалентними катіонами (кальцію, заліза та ін) погано розчинні комплекси, тому одночасний прийом харчових продуктів або ліків, що містять дані катіони (наприклад, антацидами або препаратами заліза), веде до значного зниження біодоступності клодронової кислоти.Спосіб застосування та дозиВсередину. Капсули по 400 мг слід ковтати, не розжовуючи. Добову дозу 1600 мг рекомендується приймати одноразово вранці натще, запиваючи склянкою води. Після прийому препарату хворий повинен протягом години утримуватися від їжі, пиття (за винятком звичайної води) та прийому інших лікарських засобів. При перевищенні добової дози 1600 мг приймають у два прийоми. Першу дозу слід прийняти, як рекомендовано вище. Другу дозу слід прийняти в проміжку між їдою, через дві години після або за годину до їжі, пиття (крім звичайної води) або прийому внутрішньо інших лікарських засобів. Клодронову кислоту не можна приймати з молоком, їжею, а також із препаратами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, оскільки всі вони порушують всмоктування клодронової кислоти. Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними новоутвореннями При неможливості внутрішньовенного введення препарату клодронову кислоту призначається внутрішньо у початковій дозі 2400-3200 мг щоденно. При зниженні вмісту кальцію у крові до нормального рівня дозу поступово зменшують до 1600 мг. Профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози. По 1600 мг щодня внутрішньо. Остеолітичні зміни кісток, зумовлені злоякісними пухлинами без гіперкальціємії Дозування у кожному разі визначається індивідуально. Початкова доза, що рекомендується, становить 1600 мг на добу. За клінічними показаннями вона може бути збільшена максимально до 3200 мг на добу. Хворі з нирковою недостатністю Клодронову кислоту в дозах, що перевищують 1600 мг на добу, не слід приймати протягом тривалого періоду часу.ПередозуванняСимптоми: гіперкреатинінемія; порушення функції нирок. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування. Необхідно забезпечити хворому надходження достатньої кількості рідини, а також контролювати функцію нирок та вміст кальцію у сироватці крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо та під час лікування слід забезпечити достатнє надходження рідини хворому, а також контролювати функцію нирок та концентрацію кальцію у сироватці крові.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: капецитабін – 500 мг; допоміжні речовини: лактоза – 52.0 мг, целюлоза мікрокристалічна – 24.0 мг, кроскармелоза натрію – 20.0 мг, гіпромелоза (3 мПа.с) – 15.0 мг, магнію стеарат – 9.0 мг; оболонка: Опадрай рожевий 03А14380 (гіпромелоза (6 мПа.с), тальк, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), барвник заліза оксид червоний (Е172)) 18.0 мг. По 10 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої. По 6 (таблетки 150 мг) або 12 (таблетки 500 мг) блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДвоопуклі, довгастої форми таблетки, покриті плівковою оболонкою персикового (молочно-рожевого) кольору, з гравіюванням "XELODA" на одній стороні таблетки та "500" на іншій стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо капецитабін всмоктується швидко і повністю, після чого відбувається його трансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитідин (5'-ДФЦТ) та 5'-ДФУР. Їжа зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР та наступного метаболіту ФУ впливає незначно. При призначенні капецитабіну після прийому їжі в дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальні концентрації в плазмі (Сmaх) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ склали відповідно: 4.47, 3.05, 19. 5.46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) дорівнював 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 і 3.34 год. AUC0-∞ склала 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 і 36.3 мкг х ч/мл, Розподіл (зв'язування з білками) Дослідження in vitro у плазмі крові людини показало, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР та ФУ зв'язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить 54%, 10%, 62% та 10%, відповідно. Метаболізм Первинно метаболізується в печінці під впливом карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезаміназ, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитотоксичного метаболіту ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази. AUC для ФП у плазмі у 6-22 рази менше, ніж після внутрішньовенного болюсного введення ФП у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними лише після перетворення на ФУ та метаболіти ФУ. Далі ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів: дигідро-5 - фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіонової кислоти (ФУПК) та α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ); цей процес відбувається під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції. Виведення Період напіввиведення з організму Дщ) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ становить 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 та 3.23 години, відповідно. Фармакокінетику капецитабіну вивчали у дозах від 502 до 3514 мг/м на добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ та 5'-ДФУР на 1-й та 14-й день були однакові. AUC ФУ збільшувалася до 14-го дня на 30-35% і більше не зростала (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну та його метаболітів, за винятком ФУ, мали дозозалежний характер. Після прийому капецитабіну всередину його метаболіти виводяться головним чином із сечею. Більшість (95.5%) прийнятої дози капецитабіну виводиться із сечею. Виведення з калом мінімальне (2.6%). Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, на який припадає 57% прийнятої дози. Близько 3% прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Комбінована терапія Будь-якого впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (Сmах і AUC), а також впливу доцетакселу або паклітакселу на фармакокінетику 5'-ДФУР (основного метаболіту капецитабіну) не виявлено. Фармакокінетика в спеціальних клінічних групах Стать, наявність або відсутність метастазів у печінці до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність ACT та АЛТ не справляли статистично значущого ефекту на фармакокінетичні властивості 5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ. Хворі з печінковою недостатністю, зумовленою метастатичним ураженням печінки У хворих з легким та середнім ступенем порушень функції печінки, обумовлених метастазами, клінічно значущої зміни біоактивації та фармакокінетики капецитабіну не відбувається. Дані щодо фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Хворі з порушенням функції нирок Результати фармакокінетичного дослідження показують, що за різного ступеня (від легкої до тяжкої) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату та ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР - безпосередній попередник ФУ (збільшення AUC на 35% при зниженні КК на 50%) та ФБАЛ (збільшення AUC на 114% при зниженні КК на 50%). ФБАЛ - метаболіт, який не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник ФУ. Хворі похилого віку Вік не впливає на фармакокінетику 5'-ДФУР та ФУ. AUC ФБАЛ збільшувалася з віком (збільшення віку хворих на 20% супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15%), що, ймовірно, зумовлене зміною функції нирок. Раса Фармакокінетика капецитабіну у пацієнтів негроїдної раси не відрізняється від такої у пацієнтів європеоїдної раси.ФармакодинамікаКапецитабін - похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, що активується в тканині пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабін не має цитотоксичного ефекту, in vivo перетворюється на фторурацил (ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Утворення ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під дією ангіогенного пухлинного фактора - тимідинфосфорілази, що зводить до мінімуму системний вплив ФУ на здорові тканини організму. Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж у здорових тканинах. Після перорального призначення капецитабіну хворим на колоректальний рак (N=8) концентрація ФУ в тканині пухлини в 3.2 рази більша за його концентрацію в прилеглих здорових тканинах (діапазон від 0.9 до 8.0). Співвідношення концентрацій ФУ в тканині пухлини та плазмі – 21.4 (діапазон від 3.9 до 59.9), співвідношення його концентрації у здорових тканинах та у плазмі – 8.9 (діапазон від 3.0 до 25.8). Активність тимідинфосфорілази у первинній колоректальній пухлині так само в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах. У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, шийки матки та яєчників міститься більш високий рівень тимідинфосфорілази, здатної перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідінмонофосфат (ФдУМФ) та 5-фторурідінтрифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини за допомогою двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ та фолатний кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно пов'язаного третинного комплексу. Це зв'язування пригнічує утворення тимідилат з урацилу. Тіміділат є необхідним попередником тимідинтрифосфату, який, у свою чергу, вкрай важливий для синтезу ДНК, тому недолік цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, у процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити до неї ФУТФ замість урідінтріфосфату (УТФ). Ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК та синтез білка.Показання до застосуванняРак молочної залози Комбінована терапія з доцетакселом місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози при неефективності хіміотерапії, що включає препарат антрациклінового ряду; монотерапія місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози резистентного до хіміотерапії таксанами або препаратами антрациклінового ряду або за наявності протипоказань до них. Колоректальний рак Ад'ювантна терапія раку товстої кишки ІІІ стадії після хірургічного лікування; терапія метастатичного колоректального раку Рак шлунку Терапія першої лінії поширеного раку шлунка.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до капецитабіну або до будь-яких інших компонентів препарату. Гіперчутливість до фторурацилу або за зареєстрованих випадків розвитку несподіваних або тяжких побічних реакцій на лікування похідними фторпіримідину в анамнезі. Встановлений дефіцит ДПД (дигідропіримідиндегідрогенази), як і для інших фторпіримідинів. Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Тяжка печінкова недостатність, лейкопенія. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв). Початковий вміст нейтрофілів За наявності протипоказань до одного із препаратів комбінованої терапії його не слід використовувати. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені). З обережністю: при ішемічній хворобі серця (ІХС), анемії та стенокардії в анамнезі, нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості або печінкової недостатності, гіпо- або гіперкальціємії, захворюваннях центральної та периферичної нервової системи, цукровому діабеті та порушеннях водно-електролітного балансу6 років, одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду, спадковому дефіциті лактази, непереносимості лактози, глюкозо-галактозної мальабсорбції.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10000 та Найчастішими та/або клінічно значущими небажаними реакціями в ході терапії препаратом Кселода® були порушення з боку шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долоново-підошовний синдром, стомлюваність, сонливість, анор прояви кардіотоксичності, наростання ниркової недостатності у пацієнтів з порушеннями ниркової функції в анамнезі, тромбоз/емболія. Монотерапія препаратом Кселода® Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – герпес вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз слизової оболонки порожнини рота, грип, гастроентерит, грибкові інфекції, інфекції, абсцес зуба. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, подовження протромбінового часу. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищення чутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зниження маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлад травлення, гіпертригліцеридемія. Порушення з боку психіки: нечасто – панічні атаки, пригнічений настрій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення (крім вертиго), млявість, парестезія, дисгевзія (перекручення смаку); нечасто – афазія, розлад пам'яті, непритомність, порушення рівноваги, втрата чутливості, периферична нейропатія. Порушення з боку органу зору: часто – підвищене сльозовиділення, кон'юнктивіт; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто – вертиго, біль у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – стенокардія, у тому числі нестабільна, аритмія, синусова тахікардія, серцебиття. Порушення з боку судин: часто – тромбофлебіт; нечасто - тромбоз глибоких вен, підвищення артеріального тиску, петехії, зниження артеріального тиску, "припливи", похолодання дистальних відділів кінцівок. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – носова кровотеча, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит (у тому числі виразковий), біль у животі; часто - запор, біль у епігастрії, диспепсія; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, дисфагія, біль унизу живота, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кров у стільці. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна функціональних тестів печінки; нечасто – жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовний синдром (парестезії, набряк, гіперемія, лущення шкіри, утворення пухирів), дерматит; часто - гіперпігментація шкіри, макулярний висип, висип, алопеція, еритема, сухість шкіри; нечасто - пухирі, виразки шкіри, кропив'янка, долонна еритема, набряк обличчя, пурпура. У менш ніж 2% пацієнтів у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949) повідомлялося про тріщини шкіри, принаймні, імовірно, пов'язані з терапією препаратом Кселода®. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - опухання суглобів, біль у кістках, біль у області обличчя, скутість, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення креатиніну у плазмі крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – стомлюваність, сонливість; часто – периферичні набряки, нездужання, біль у грудях, лихоманка, слабкість, астенія; нечасто – набряки, озноб, грипоподібний синдром, тремтіння, підвищення температури тіла. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – гіпербілірубінемія. Наступні небажані реакції є проявами токсичності, відомими терапії фторпиримидинами; повідомлялося принаймні про непрямий зв'язок між розвитком таких реакцій та застосуванням препарату Кселода у менш ніж 5% пацієнтів, які брали участь у 7 завершених клінічних дослідженнях (N=949). Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, метеоризм, небажані реакції, пов'язані із запаленням/виразкою слизових оболонок, такі як езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкова кровотеча. Порушення з боку серцево-судинної системи: набряки нижніх кінцівок, кардіалгія, включаючи стенокардію, кардіоміопатію, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть, тахікардія, надшлуночкові аритмії, включаючи фібриліляцію. Порушення з боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, сплутаність свідомості, енцефалопатія, симптоми мозочкових порушень (атаксія, дизартрія, порушення рівноваги та координації). Порушення психіки: депресія. Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекційні ускладнення, пов'язані з мієлосупресією, ослабленням імунітету та/або мукозитом, такі як місцеві та фатальні системні інфекції (бактеріальної, вірусної або грибкової етіології) та сепсис; порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, мієлосупресія/панцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: свербіж, осередкове лущення шкіри, гіперпігментація шкіри, зміни нігтів, реакції фотосенсибілізації, променевий дерматит. Порушення органу зору: подразнення очей. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: артралгія, міалгія, біль у спині. Загальні розлади та порушення у місці введення: біль у грудях (некардіальній етіології), біль у кінцівках. Застосування препарату Кселода® у комбінованій терапії Профіль безпеки не відрізнявся при призначенні за різними показаннями та при різних комбінаціях, проте небажані реакції, перелічені при монотерапії, можуть спостерігатися з більшою частотою при застосуванні препарату Кселода1 у комбінованій терапії. Нижче представлені небажані реакції, що спостерігалися додатково до таких при монотерапії. Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – кандидоз слизової оболонки ротової порожнини, оперізувальний герпес, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекція, герпес порожнини рота; порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія; часто – мієлосупресія; порушення з боку імунної системи, часто – підвищена чутливість. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження маси тіла, зниження апетиту; часто - гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія. Порушення з боку психіки: часто – розлади сну, тривога; порушення з боку нервової системи: дуже часто – парестезія, дисгевзія, головний біль, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, гіпестезія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – сльозотеча; часто - порушення зору, сухість, біль у власних очах, нечіткість зорового сприйняття. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – дзвін у вухах, приглухуватість. Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь. Порушення з боку судин: дуже часто – тромбоз/емболія, підвищення артеріального тиску (АТ), набряк нижніх кінцівок; часто – гіперемія, зниження артеріального тиску, гіпертонічний криз, “припливи”, флебіт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дизестезія глотки, біль у горлі; часто - носова кровотеча, дисфонія, ринорея, гикавка, біль у глотці та гортані. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто - кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки в порожнині рота, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у порожнині рота, дисфагія, кровотеча з прямої кишки, біль унизу живота, дизестезія, парестезія дискомфорт у животі. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, зміна нігтів; часто - гіпергідроз, еритематозний висип, кропив'янка, нічна пітливість; порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгія, артралгія, біль у кінцівках; часто – біль у щелепі, м'язові спазми, тризм, м'язова слабкість. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – слабкість, млявість, підвищена чутливість до високих та низьких температур; часто – лихоманка, біль, запалення слизової оболонки, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, контузія. У клінічних дослідженнях та в постмаркетинговому періоді реєструвалися випадки печінкової недостатності та холестатичного гепатиту. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату Кселода® не встановлено. При терапії препаратом Кселода® у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами часто (але менш ніж у 5% пацієнтів) повідомлялося про випадки реакцій гіперчутливості (2%) та ішемії/інфаркту міокарда (3%). Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Діарея Діарея спостерігалася у 50% пацієнтів під час терапії капецитабіном. В результаті метааналізу 14 клінічних досліджень, що включали більше 4700 пацієнтів, які отримували терапію капецитабіном, були виявлені кваріати, які статистично асоціювалися зі збільшенням ризику діареї: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), подовження досліджуваного періоду терапії (у тижнях на кожні 10 років) та жіноча стать. Кваріати, що статистично асоціювалися зі зменшенням ризику розвитку діареї: збільшення кумулятивної дози капецитабіну (0.1 *кг), збільшення відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів терапії. Кардіотоксичність В результаті аналізу профілю безпеки семи клінічних досліджень за участю 949 пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію, були виявлені такі небажані реакції (частота менше 0.1%): кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова зупинка серця та шлуночкова екстрасистолія. Енцефалопатія Енцефалопатія також асоціювалася з прийомом капецитабіну як монотерапія (частота менше 0.1%). Небажані реакції в особливих клінічних групах Пацієнти похилого віку У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів віком >60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, а також як монотерапію, було виявлено збільшення числа серйозних небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності, пов'язаних з лікуванням, порівняно з пацієнтами. у віці 60 років, які отримували капецитабін у комбінації з доцетакселом, також раніше вибували з дослідження внаслідок розвитку небажаних реакцій у порівнянні з пацієнтами у віці Підлога В результаті мета-аналізу 14 клінічних досліджень за участю понад 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі ризик розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї був вищим, тоді як ризик розвитку нейтропенії, навпаки, знижувався. Пацієнти з нирковою недостатністю У ході аналізу профілю безпеки у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували капецитабін як монотерапію (колоректальний рак), було виявлено збільшення частоти розвитку небажаних реакцій 3 та 4 ступеня токсичності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% (n=268) пацієнтів) з нормальною функцією нирок порівняно з 41% (n=257) пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54% (п=59) пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня) (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Серед пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня найчастіше відзначався факт зменшення дози капецитабіну (44%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (33%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (32%). Відзначалося також збільшення кількості пацієнтів,вибули з дослідження на ранніх стадіях (21% пацієнтів, які вибули з дослідження протягом перших двох циклів) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (5%) та пацієнтами з нирковою недостатністю легкого ступеня (8%). Зміни з боку лабораторних показників Зниження числа нейтрофілів, зниження числа гранулоцитів, зниження числа лімфоцитів, зниження числа тромбоцитів, зниження гемоглобіну, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатазія, гіперкреатинікаль. Післяреєстраційне спостереження Під час постмаркетингового застосування препарату Кселода® виявлено такі небажані реакції: Система Орган Клас Небажана реакція Частота З боку нирок та сечовивідних шляхів Гостра ниркова недостатність як наслідок дегідратації, зокрема з легальним результатом Рідко З боку нервової системи Токсична лейкоенцефалопатія Частота невідома З боку печінки та жовчовивідних шляхів Печінкова недостатність; холестатичний гепатит Дуже рідко З боку шкіри та підшкірних тканин Шкірна форма червоного вовчаку; такі важкі шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз Дуже рідко З боку органу зору Стеноз слізного канальця неуточнений; ураження рогівки, включаючи кератит Дуже рідко Точковий кератит Рідко З боку серця та судин Фібриляція шлуночків; подовження інтервалу QT; аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірет"; брадикардія; вазоспазм Рідко Взаємодія з лікарськими засобамиАнтикоагулянти кумаринового ряду У хворих, які приймали капецитабін одночасно з антикоагулянтами кумаринового ряду (варфарин і фенпрокумон), повідомлялося про порушення показників згортання та/або кровотечі через кілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в кількох випадках – протягом одного місяця після її завершення. У дослідженні лікарської взаємодії після одноразового введення варфарину у дозі 20 мг капецитабін збільшив AUC S-варфарину на 57%, а величину міжнародного нормалізованого відношення (МНО) – на 91%. У пацієнтів, які одночасно приймають капецитабін та антикоагулянти кумаринового ряду, необхідно ретельно стежити за показниками згортання (протромбіновий час або МНО), дозу антикоагулянту слід підбирати відповідно до цих показників. Субстрати цитохрому Р4502С9 Спеціальних досліджень лікарської взаємодії капецитабіну з іншими препаратами, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводилося. Слід бути обережними при призначенні капецитабіну разом з цими препаратами. Фенітоїн При одночасному прийомі капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про збільшення концентрації останнього у плазмі. Спеціальних досліджень міжлікарської взаємодії капецитабіну і фенітоїну не проводилося, проте передбачається, що в основі механізму взаємодії лежить пригнічення ізоферменту Р4502С9 під впливом капецитабіну (див. вище "Антикоагулянти кумаринового ряду"), У пацієнтів, які отримують одночасно фенітоїн у плазмі. Антациди При оцінці фармакокінетичних параметрів капецитабіну при одночасному прийомі з антацидами, що містять алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, відмічено невелике підвищення концентрації капецитабіну та одного з метаболітів (5'-ДФЦТ) у плазмі крові. На три основні метаболіти капецитабіну (5'-ДФУР, ФУ та ФБАЛ) досліджувані засоби впливу не чинили. Алопуринол Слід уникати одночасного прийому алопуринолу та капецитабіну, оскільки можливе зниження ефективності фторурацилу внаслідок взаємодії фторурацилу з алопуринолом. Інтерферон альфа Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з інтерфероном 2-альфа (3 міжнародних млн-одиниці/м2 на добу) склала 2000 мг/м2 на добу, тоді як максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу. Променева терапія Максимально переносима доза капецитабіну в комбінації з променевою терапією при лікуванні пацієнтів з раком прямої кишки становила 2000 мг/м2 на добу (при безперервному режимі терапії або при режимі терапії з понеділка по п'ятницю і 6-денному курсі променевої терапії). максимально переносима доза капецитабіну як монотерапія склала 3000 мг/м2 на добу (інтермітуючий режим). Кальція фолінат (Лейковорин) Кальцію фолінат не впливає на фармакокінетичні властивості капецитабіну та його метаболітів. Однак, можливе посилення токсичного ефекту капецитабіну за рахунок впливу фолінату кальцію на фармакодинаміку капецитабіну. Соривудин та його аналоги У літературних джерелах описано клінічно значущу лікарську взаємодію соривудину та ФУ, в основі якої лежить інгібуючий ефект соривудину на ДПД. Вказана взаємодія може призводити до фатального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому не слід призначати капецитабін одночасно із соривудином або його структурними аналогами типу бривудину. Слід дотримуватися щонайменше чотиритижневого інтервалу між закінченням терапії соривудином або його структурними аналогами (включаючи бривудин) та початком лікування капецитабіном. Оксаліплатин Клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або метаболітів оксаліплатину (вільної платини або загальної платини) при комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину, незалежно від присутності бевацизумабу, не зазначено. Бевацизумаб Клінічно значущого ефекту бевацизумабу на фармакокінетику капецитабіну або його метаболітів не відмічено.Спосіб застосування та дозиВсередину запиваючи водою, не пізніше ніж через 30 хв після їди. Стандартний режим дозування Монотерапія Колоректальний рак, рак товстої кишки та рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу – вранці та ввечері (загальна добова доза 2500 мг/м2) протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Комбінована терапія Рак молочної залози По 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою, у комбінації з доцетакселом у дозі 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години. Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції щодо його застосування. Колоректальний рак та рак шлунка У складі комбінованої терапії (за винятком терапії в комбінації з іринотеканом) доза препарату Кселода® становить 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою або до 625 мг/м2 2 рази на добу. режимі. У складі комбінованої терапії з іринотеканом (режим XELIRI) рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою. Додавання бевацизумабу до комбінованої терапії не впливає на початкову дозу Кселоду. Протиблювотні засоби та премедикація для забезпечення адекватної гідратації призначаються перед введенням цисплатину та оксаліплатину згідно з інструкціями щодо застосування цисплатину та оксаліплатину при застосуванні їх у комбінації з препаратом Кселода®. У ад'ювантній терапії раку товстої кишки III стадії рекомендована тривалість терапії препаратом Кселода становить 6 місяців, тобто. 8 курсів. У комбінації з цисплатином По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою в комбінації з цисплатином (80 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год, перша інфузія призначається в перший день циклу ). Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. У комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з оксаліплатином або з оксаліплатином та бевацизумабом. Перша доза препарату Кселода призначається ввечері першого дня циклу терапії, остання - вранці на 15 день. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Після бевацизумабу вводиться оксаліплатин у дозі 130 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год. У комбінації з епірубіцином та препаратом на основі платини По 625 мг/м2 2 рази на добу в безперервному режимі в комбінації з епірубіцином (50 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенно болюсно, починаючи з першого дня циклу) та препаратом на основі платини. Препарат на основі платини (цисплатин у дозі 60 мг/м2 або оксаліплатин у дозі 130 мг/м2) повинен бути введений у перший день циклу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин, далі 1 раз на 3 тижні. У комбінації з іринотеканом ши з іринотеканом та бевацизумабом Рекомендована доза препарату Кселода становить 800 мг/м2 2 рази на добу протягом 14 днів з наступною 7-денною перервою у комбінації з іринотеканом або з іринотеканом та бевацизумабом. Іринотекан вводиться в дозі 200 мг/м2 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30 хв, перша інфузія в перший день циклу. Бевацизумаб вводиться в дозі 7.5 мг/кг 1 раз на 3 тижні, внутрішньовенна інфузія протягом 30-90 хв, перша інфузія починається в перший день циклу. Наведені нижче таблиці показують приклади розрахунку стандартної та зниженої дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2. Таблиця 1. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1250 мг/м2, розраховані залежно від площі поверхні тіла. Доза – по 1250 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1250 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 950 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 625 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1500 - 3 1150 800 1.27-1.38 1650 1 3 1300 800 1.39-1.52 1800 2 3 1450 950 1.53-1.66 2000 - 4 1500 1000 1.67-1.78 2150 1 4 1650 1000 1.79-1.92 2300 2 4 1800 1150 1.93-2.06 2500 - 5 1950 1300 2.07-2.18 2650 1 5 2000 1300 >2.19 2800 2 5 2150 1450 Таблиця 2. Стандартна та знижена дози препарату Кселода для початкової дози 1000 мг/м2, розраховані в залежності від площі поверхні тіла. Доза – по 1000 мг/м2 2 рази на добу Повна доза 1000 мг/м2 Число таблеток 150 мг та/або 500 мг на прийом (на кожен прийом 2 рази на добу – вранці та ввечері) Знижена доза (75% початкової дози) 750 мг/м2 Знижена доза (50% від початкової дози) 500 мг/м2 Площа поверхні тіла (м2) Доза на прийом (мг) 150 мг 500 мг Доза на прийом (мг) Доза на прийом (мг) <1.26 1150 1 2 800 600 1.27-1.38 1300 2 2 1000 600 1.39-1.52 1450 3 2 1100 750 1.53-1.66 1600 4 2 1200 800 1.67-1.78 1750 5 2 1300 800 1.79-1.92 1800 2 3 1400 900 1.93-2.06 2000 - 4 1500 1000 2.07-2.18 2150 1 4 1600 1050 >2.19 2300 2 4 1750 1100 Корекція дози під час лікування Загальні рекомендації Токсичні явища препарату Кселода можна усунути симптоматичною терапією та/або корекцією дози препарату (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, не можна збільшувати її згодом. Якщо за оцінкою лікаря токсичний ефект препарату Кселода не носить серйозного або загрозливого життя хворого характеру, лікування може бути продовжене в початковій дозі без її зменшення або переривання терапії. При токсичності першого ступеня дозу не змінюють. При токсичності 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати. При зникненні ознак токсичності або зменшенні останнього до 1-го ступеня проведення терапії препаратом Кселода® може бути відновлено у повній дозі або скориговано згідно з рекомендаціями, зазначеними в таблиці 3. При розвитку ознак токсичності 4-го ступеня лікування слід припинити або тимчасово перервати до усунення або зменшення симптомів до 1-го ступеня, після чого застосування препарату можна відновити у дозі, що становить 50% від початкової. Пацієнт повинен негайно повідомити лікаря про небажані явища, що розвинулися в нього. Слід негайно припинити прийом препарату Кселода при виникненні токсичності важкого або середнього ступеня тяжкості. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів препарату Кселода, то ці дози не заповнюються. Гематологічна токсичність Не слід призначати терапію капецитабіном пацієнтам, які мають початковий рівень нейтрофілів. Слід перервати лікування капецитабіном, якщо в ході позапланової оцінки лабораторних показників число нейтрофілів зменшилося нижче 1.0 х 109/л, а число тромбоцитів зменшилося нижче 75 х 109/л (гематологічна токсичність третього або четвертого ступеня). У наведеній нижче таблиці наведено рекомендації щодо зміни дози препарату Кселода у разі розвитку токсичних явищ, пов'язаних з його застосуванням. Таблиця 3. Схема корекції дози препарату Кселода® Ступінь токсичності NCIC* Зміна дози під час циклу терапії Корекція дози під час наступного циклу терапії (% від початкової дози) Ступінь 1 Продовжувати у тій же дозі Продовжувати у тій же дозі Ступінь 2 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 100% Друга поява 75% 3-та поява 50% 4-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 3 1-а поява Перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 75% Друга поява 50% 3-та поява Повністю припинити терапію Не застосовується Ступінь 4 l-oe поява Повністю припинити терапію АБО, якщо лікар вважає, що на користь пацієнта продовжувати лікування, перервати терапію до дозволу до ступеня 0 - 1 50% Друга поява Повністю припинити терапію Не застосовується *Відповідно до загальних критеріїв токсичності Групи з проведення клінічних досліджень Національного онкологічного інституту Канади (NCIC CTG, версія 1) або загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Програми з оцінки протипухлинної терапії Національного онкологічного інституту США (СТСАЕ, версія 3). Критерії токсичності долонно-підошовного синдрому та гіпербілірубінемії докладно описані у розділі "Особливі вказівки". Загальні рекомендації при комбінованій терапії У разі виникнення явищ токсичності при проведенні комбінованої терапії слід дотримуватись рекомендацій щодо корекції дози препарату Кселода®, зазначених вище в таблиці 3, та відповідних рекомендацій в інструкціях щодо застосування інших препаратів. На початку циклу терапії, якщо очікується відстрочка з прийомом препарату Кселода або іншого препарату, слід відкласти прийом всіх препаратів доти, доки не будуть досягнуті умови для відновлення терапії всіма препаратами. Якщо під час проведення циклу комбінованої терапії явища токсичності, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням препарату Кселода®, терапію препаратом Кселода® слід продовжити, а дозу іншого препарату коригувати відповідно до рекомендацій інструкції щодо його застосування. Якщо інший препарат доводиться відмінити, лікування препаратом Кселода® можна продовжити, задовольняючи вимоги щодо відновлення терапії препаратом Кселода®. Ці рекомендації застосовуються до всіх показань та всіх спеціальних груп пацієнтів. Корекція дози в окремих випадках Порушення функції печінки у хворих з метастазами у печінку Не потрібна зміна початкової дози у хворих з метастазами у печінку та порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня. Однак цих хворих слід ретельно спостерігати. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось. Порушення функції нирок Рекомендується зменшення початкової дози до 75% від 1250 мг/м2 у хворих з початковою нирковою недостатністю середнього ступеня (КК 30-50 мл/хв, за формулою Cockroft-Gault), не потрібна корекція дози при початковій дозі 1000 мг/м2. У хворих з легким ступенем ниркової недостатності (КК 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. У разі виникнення у пацієнта небажаного явища 2-го, 3-го або 4-го ступеня тяжкості, необхідний його ретельний моніторинг і негайна перерва терапії з метою подальшої корекції дози препарату відповідно до рекомендацій, зазначених у таблиці 3. Якщо розрахований кліренскреати знизився під час проведення терапії до рівня менше 30 мл/хв, терапію препаратом Кселода слід припинити. Рекомендації щодо корекції дози препарату при нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості відносяться як до монотерапії, так і до комбінованої терапії. Розрахунок дози вказаний у таблицях 1 та 2. Діти Безпека та ефективність препарату Кселода® у дітей не встановлені. Пацієнти похилого та старечого віку Корекція початкової дози при монотерапії препаратом Кселода не потрібна. Однак важкі небажані явища 3-го і 4-го ступеня, пов'язані з терапією, що проводилася, розвивалися у пацієнтів старше 80 років частіше, ніж у молодших. При використанні препарату Кселода® у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у літніх пацієнтів (віком >65 років) небажані реакції 3-го та 4-го ступеня тяжкості, а також небажані реакції, що вимагали відміни терапії, відзначалися частіше, ніж у молодших. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При лікуванні в комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком 60 років і старших відзначалося збільшення частоти небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня та серйозних небажаних явищ, пов'язаних з терапією. Для хворих віком 60 років і старше, які отримуватимуть комбінацію препарату Кселода з доцетакселом, рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 75% (950 мг/м2 2 рази на добу). Розрахунок дози наведено у таблиці 1. У разі відсутності проявів токсичності доза може бути збільшена до 1250 мг/м2 двічі на день. При лікуванні у комбінації з іринотеканом у пацієнтів віком 65 років та старших рекомендується знизити початкову дозу препарату Кселода до 800 мг/м2 2 рази на добу.ПередозуванняСимптоми гострого передозування включають нудоту, блювання, діарею, запалення слизової оболонки (мукозит), подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення функції кісткового мозку. Лікування передозування має включати стандартний комплекс терапевтичних та підтримуючих заходів, спрямованих на корекцію клінічних симптомів та запобігання можливим ускладненням.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПобічними реакціями, що обмежують дозу препарату, є діарея, біль у животі, нудота, стоматит та долоново-підошовний синдром. Необхідно ретельний медичний контроль за проявами токсичності у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Кселода®. Більшість небажаних явищ оборотні і не вимагають повного відміни препарату, хоча може виникнути потреба в корекції дози або тимчасової відміни препарату. Діарея: лікування препаратом Кселода може викликати діарею, іноді важку. Хворих із важкою діареєю слід ретельно спостерігати, а при розвитку дегідратації необхідно проводити регідратацію та відшкодування втрати електролітів. Стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід) слід призначати якомога раніше за медичними показаннями. Згідно з критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) діарея 2 ступеня визначається як почастішання випорожнень до 4-6 разів на добу або стілець у нічний час; діарея 3 ступеня - як почастішання випорожнення до 7-9 разів на добу або нетримання та синдром мальабсорбції; діарея 4 ступеня - як почастішання випорожнення до 10 і більше разів на добу, поява видимої крові в стільці або необхідність парентеральної підтримуючої терапії. При необхідності слід зменшити дозу Кселоду. Дегідратація: дегідратацію слід попереджати або усувати на самому початку виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих на анорексію, астенію, нудоту, блювоту або діарею. Дегідратація може стати причиною розвитку гострої ниркової недостатності, в окремих випадках з летальним кінцем, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок на момент початку терапії або у випадку, якщо пацієнт приймає капецитабін одночасно з препаратами, що мають нефротоксичну дію. При розвитку дегідратації 2 ступеня або вище лікування препаратом Кселода® слід негайно перервати та провести регідратацію. Лікування не можна відновлювати до завершення регідратації і усунення або корекції факторів, що викликали її. Дозу препарату слід модифікувати відповідно до рекомендацій для небажаних явищ, що призвели до дегідратації. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при використанні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, зупинку серця, серцеву недостатність та зміни на ЕКГ. Ці небажані явища більш характерні для хворих, що страждають на ІХС в анамнезі. Необхідно бути обережними у пацієнтів з аритмією та стенокардією в анамнезі. У ході терапії капецитабіном відзначався розвиток гіпо-або гіперкальціємії. Необхідно бути обережними у пацієнтів з раніше діагностованою гіпо- або гіперкальціємією. Необхідно дотримуватися обережності у пацієнтів із захворюваннями центральної та периферичної нервової системи (наприклад, за наявності метастазів у головному мозку та нейропатії), а також у пацієнтів з цукровим діабетом та порушеннями водноелектролітного балансу, оскільки в ході лікування капецитабіном можливе загострення даних захворювань. У поодиноких випадках несподівані важкі явища токсичності (наприклад, стоматит, діарея, нейтропенія та нейротоксичність), асоційовані з ФУ, зумовлені недостатньою активністю дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Таким чином, не можна виключити зв'язок між зниженою активністю ДПД та більш вираженою, потенційно летальною токсичністю ФУ. Слід спостерігати пацієнтів щодо виникнення офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або патологія рогівки, особливо у разі наявності порушень з боку органу зору в анамнезі. У разі розвитку ускладнень органу зору необхідно призначити відповідне лікування. Препарат Кселода може викликати розвиток таких серйозних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. При розвитку тяжких шкірних реакцій на фоні застосування препарату Кселода прийом препарату слід припинити і не відновлювати. Проявом шкірної токсичності препарату Кселода є розвиток долоново-підошовного синдрому (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або акральна еритема, спричинена хіміотерапією). Медіана часу до розвитку проявів токсичності у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Кселода®, становить 79 днів (в діапазоні від 11 до 360 днів), а ступінь тяжкості варіює від 1 до 3 ступеня. Долонно-підошовний синдром 1-го ступеня не порушує повсякденної активності хворого і проявляється онімінням, дизестезіями/парестезіями, поколюванням або почервонінням долонь та/або підошв, дискомфортом. Ладонно-підошовний синдром 2-го ступеня характеризується хворобливим почервонінням і набряками кистей та/або стоп, причому викликаний цими симптомами дискомфорт порушує повсякденну активність пацієнта.Долоново-підошовний синдром 3-го ступеня визначається як волога десквамація, виразка, утворення пухирів та різкі болі в кистях та/або стопах, а також сильний дискомфорт, що унеможливлює для пацієнта будь-які види повсякденної діяльності. При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені.При виникненні долонно-підошовного синдрому 2-го або 3-го ступеня терапію препаратом Кселода слід перервати до зникнення симптомів або їх зменшення до 1-го ступеня. При виникненні синдрому 3-го ступеня наступні дози препарату Кселода повинні бути зменшені. Вітамін В6 (піридоксин) не рекомендується застосовувати для симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому при призначенні препарату Кселода у комбінації з цисплатином, оскільки він може знижувати ефективність цисплатину. Є дані щодо ефективності декспантенолу у профілактиці розвитку долонно-підошовного синдрому при терапії препаратом Кселода®. Препарат Кселода може викликати гіпербілірубінемію. Якщо у зв'язку з лікуванням препаратом Кселода відзначається гіпербілірубінемія >3.0хВГН (верхня межа норми) або підвищення активності печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лікування слід перервати. Проведення терапії можна відновити при зниженні концентрації білірубіну та активності "печінкових" амінотрансфераз нижчезазначених меж. У хворих, які одночасно приймають препарат Кселода і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, слід контролювати показники згортання (протромбіновий час або МНО) і відповідно добирати дозу антикоагулянту. Застосування препарату у пацієнтів похилого та старечого віку Частота токсичних явищ з боку шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з колоректальним раком у віці 60-79 років, які отримували монотерапію препаратом Кселода, не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. У пацієнтів 80 років і старше оборотні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту 3-го та 4-го ступеня, такі як діарея, нудота та блювання, розвивалися частіше. У пацієнтів >65 років, які отримували комбіновану терапію капецитабіном та іншими протипухлинними препаратами, відзначалося збільшення частоти небажаних реакцій 3-го та 4-го ступеня тяжкості та небажаних явищ, які призводили до припинення терапії порівняно з пацієнтами молодше 65 років. При аналізі даних безпеки у пацієнтів >60 років, які отримували комбіновану терапію препаратом Кселода® та доцетакселом, відмічено збільшення частоти пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го та 4-го ступеня тяжкості, серйозних небажаних явищ та ранньої відміни терапії через небажані явища. порівняно з такими у пацієнтів, молодших 60 років. Ниркова недостатність Слід бути обережними при призначенні препарату Кселода® пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Як і при лікуванні фторурацилом, частота розвитку пов'язаних з терапією небажаних явищ 3-го і 4-го ступеня тяжкості була вищою у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). Печінкова недостатність Пацієнти з печінковою недостатністю під час терапії препаратом Кселода повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Вплив порушення функції печінки, не обумовленої метастатичним ураженням печінки або тяжкою печінковою недостатністю, на розподіл препарату Кселода невідомий. Під час терапії препаратом Кселода® та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Якщо вагітність настала у період проведення терапії, пацієнтка має бути поінформована про потенційну загрозу для плода. Поводження з невикористаним препаратом і препаратом з терміном придатності, що минув. Попадання лікарського препарату разом із відходами у довкілля має бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом із побутовими відходами. По можливості необхідно використовувати спеціальні системи для утилізації лікарських засобів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кселода® має невеликий або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами, механізмами. Пацієнтам, у яких виникли такі небажані явища, як запаморочення, слабкість або нудота, слід утриматися від керування транспортними засобами, механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСклад: Суміш глікоалколоїдів - соласонін (solasonine) та соламаргін (solamargine). Діючі речовини: ; глікозиди соласодину 0,001гр. Допоміжні речовини: саліцилова кислота 2,0гр; сечовина 1,0 гр.