Противоопухолевые Хиты продаж

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: абіратерону ацетат 250 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (PH 101) 216,00 мг, лактози моногідрат 189,00 мг, кроскармелоза натрію 22,50 мг, повідон К-29/32 7,00 мг, натрію лаурилсульфат 17,0 ,50 мг, стеарат магнію 10,00 мг. По 120 таблеток у банку з поліетилену високої щільності, закупорену пластиковою кришкою із пристроєм захисту від дітей. По одному банку разом із інструкцією із застосування у пачці з картону.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки від майже білого до світло-коричневого або коричневого кольору з гравіюванням "А1" на одній стороні і "Н" на іншій; на обох сторонах таблетки є фаска.Фармакотерапевтична групаІнші антагоністи гормонів та їх інші аналоги.ФармакокінетикаФармакокінетика абіратерону ацетату та абіратерону була вивчена у здорових добровольців, у пацієнтів з пізніми стадіями метастатичного раку передміхурової залози та у неонкологічних пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Абіратерону ацетат in vivo швидко перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Абсорбція При пероральному застосуванні абіратерону натще час досягнення максимальної концентрації абіратерону в плазмі становить приблизно 2 години. Прийом абіратерону з їжею в порівнянні з прийомом препарату натще призводить до 10-кратного збільшення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) і 17-кратного збільшення максимальної концентрації абіратерону (Сmах) залежно від жирності прийнятої їжі. Зважаючи на нормальну різноманітність вмісту та складу їжі, прийом абіратерону з їжею має здатність надавати різноманітну системну дію. Тому абіратерон не можна приймати з їжею. Розподіл Зв'язок із білками плазми міченого 14С-абіратерону становить 99,8%. Об'єм розподілу, що здається, становить приблизно 5 630 л, що свідчить про те, що абіратерон активно розподіляється в периферичних тканинах. Метаболізм При пероральному застосуванні 14С-абіратерону ацетату в капсулах абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який у свою чергу піддається метаболізму, включаючи сульфатування, гідроксилювання та окиснення, головним чином у печінці. Більшість циркулюючого 14С-абіратерону (приблизно 92%) знаходилася у формі метаболітів абіратерону. З 15 піддаються виявлення метаболітів на кожен із двох основних метаболітів - абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат - припадало по 43% загальної радіоактивності. Виведення За даними досліджень, проведених за участю здорових добровольців, середній період напіввиведення абіратерону у плазмі становить приблизно 15 годин. При пероральному прийомі міченого 14С-абіратерону ацетату в дозі 1 г приблизно 88% радіоактивної дози виводилося через кишківник і приблизно 5% виводилося нирками. Основними речовинами, знайденими у фекаліях, були незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55% та 22% введеної дози відповідно). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика абіратерону вивчалася у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А та В за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно) та у здорових добровольців. Системна дія абіратерону після одноразового застосування внутрішньо в дозі 1 г збільшувалася приблизно на 11% у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та на 260% у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Середній період напіввиведення абіратерону збільшується приблизно до 18 годин у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та приблизно до 19 годин у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Для пацієнтів, які мають легкий ступінь печінкової недостатності, корекція дози абіратерону не потрібна.Застосування абіратерону у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня протипоказано. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетику абіратерону порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують стандартну схему гемодіалізу, та у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системна дія абіратерону ацетату після прийому внутрішньо в дозі 1 г у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз, не збільшувалася. Застосування абіратерону у пацієнтів з раком передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня протипоказано, оскільки клінічні дані про застосування абіратерону у таких пацієнтів відсутні. Вплив на інтервал QT Встановлено, що абіратерон не має значного впливу на інтервал QT/QTc.ФармакодинамікаМеханізм дії Абіратерону ацетат in vivo перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Зокрема, абіратерон селективно пригнічує активність ферменту 17-гідроксилази/С17,20-ліази (CYP17). Цей фермент експресується і є необхідним для біосинтезу андрогенів у яєчках, надниркових залозах і клітинах пухлини передміхурової залози. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону шляхом 17α-гідроксилування та розриву зв'язку З 17,20 у попередники тестостерону: дегідроепіандростерон та андростендіон відповідно. Гальмування активності CYP17 також супроводжується посиленням синтезу мінералокортикоїдів у надниркових залозах. Андроген-чутливий рак передміхурової залози реагує на лікування, що знижує концентрацію андрогенів. Антиандрогенна терапія, наприклад застосування агоністів люліберину або проведення орхідектомії, послаблюють синтез андрогенів у яєчках, але не впливають на синтез андрогенів у надниркових залозах та пухлинах. Застосування абіратерону спільно з агоністами люліберину (або орхідектомією) знижує концентрацію тестостерону в сироватці крові до рівня, нижчого від порога визначення. Фармакодинаміка Абіратерон знижує концентрацію тестостерону та інших андрогенів у сироватці нижче тих показників, які вдається отримати на фоні застосування агоністів люліберину або після орхідектомії. Це відбувається через селективне інгібування ферменту CYP17, який потрібний для біосинтезу андрогенів. Концентрація простатспецифічного антигену (ПСА) є біомаркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. Застосування спіронолактону Пацієнтам, які брали участь у основних клінічних дослідженнях, заборонялося застосовувати спіронолактон, т.к. його молекули зв'язуються з рецепторами андрогенів та можуть підвищувати концентрацію ПСА. Аналгетичний ефект Частка пацієнтів, у яких відзначався паліативний аналгетичний ефект, була достовірно вищою при застосуванні абіратерону порівняно з групою плацебо. Крім того, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерон, відзначалося прогресування больового синдрому. Ризик розвитку кісткових ускладнень У порівнянні з групою плацебо у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерон, відзначалися випадки ураження кісткової тканини, до яких були віднесені патологічний перелом, спинальна компресія, паліативне опромінення кістки, хірургічне лікування кістки.Показання до застосуванняПрепарат Абірат у комбінації з преднізолоном призначений для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до діючої або будь-якої допоміжної речовини препарату. Дитячий вік віком до 18 років. Середній та тяжкий ступінь печінкової недостатності. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. З обережністю: дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску або розвитку гіпокаліємії, наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, з недавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією; фракцією викиду лівого шлуночка менше 50%, серцевою недостатністю III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA, тяжкою або нестабільною стенокардією.Вагітність та лактаціяАбіратерон не застосовується у жінок. Даних щодо застосування абіратерону у вагітних жінок немає. Абіратерон протипоказаний вагітним та здатним завагітніти жінкам. Невідомо, чи проникає абіратерон у грудне молоко.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами при лікуванні препаратом Абірат є периферичні набряки, гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску, інфекції сечовивідних шляхів, гематурія, збільшення активності ACT, збільшення активності АЛТ, диспепсія, переломи. Небажані реакції систематизовані щодо кожної із систем органів з використанням наступної класифікації частоти народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні захворювання - Дуже часто: інфекції сечовивідних шляхів. Часто сепсис. Порушення зі сторін ендокринної системи: - Нечасто: недостатність функції надниркових залоз. Лабораторні та інструментальні дані - Дуже часто: гіпокаліємія. Часто: гіпертригліцеридемія, підвищення активності АЛТ та ACT. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: переломи (за винятком патологічних переломів). Нечасто: рабдоміоліз, міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: гематурія. Порушення з боку судин – Дуже часто: підвищення артеріального тиску. Порушення з боку серця: Часто: серцева недостатність, у тому числі гостра серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність, зменшення фракції викиду лівого шлуночка; стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія. Частота невідома: інфаркт міокарда. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Рідко: алергічний альвеоліт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: діарея. Часто диспепсія. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Рідко: блискавичний гепатит, гостра печінкова недостатність. Загальні розлади Дуже часто: периферичні набряки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: висипання на шкірі.Взаємодія з лікарськими засобамиПотенційний вплив інших препаратів на дію абіратерону При дослідженні фармакокінетичної взаємодії сильного індуктора ізоферменту CYP3A4 на здорових добровольцях – рифампіцину 600 мг на день протягом 6 днів, а потім разової дози абіратерону 1000 мг – середня плазмова AUC∞ абіратерону знижувалася на 55%. Слід уникати спільного застосування абіратерону та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій продірявлений). Призначення цієї групи препаратів можливе лише після ретельної оцінки клінічної ефективності. У клінічних дослідженнях фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів у здорових добровольців застосування кетоконазолу, сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 не впливало на клінічно значний вплив на фаракокінетику абіратерону. Потенційний вплив абіратерону на дію інших лікарських препаратів Абіратерон пригнічує печінкові ізоферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів – CYP2D6 та CYP2C8. У клінічному дослідженні щодо ефективності абіратерону (плюс преднізон) при одноразовому введенні субстрату CYP2D6 декстрометорфану системний вплив декстрометорфану збільшився приблизно в 2,9 рази. AUC0-24ч для дектрорфану, активного метаболіту дектрометорфану, збільшилася приблизно на 33%. Рекомендується з обережністю застосовувати абіратерон пацієнтам, які отримують препарати, які метаболізуються ізферментом CYP2D6, особливо це стосується препаратів з вузьким терапевтичним індексом. У таких випадках слід розглянути можливість зниження дози препаратів з вузьким терапевтичним індексом, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, у тому числі таких препаратів, як метопролол, пропранолол, дезіпрамін, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн. У такому ж дослідженні щодо ефективності абіратерону (плюс преднізон) при одноразовому введенні субстрату CYP1A2 теофіліну не спостерігалося системного впливу теофіліну. У дослідженні CYP2C8 взаємодії препарат-препарат на здорових добровольцях AUC піоглітазону була збільшена на 46% та AUCs М-III та M-IV, кожного з активних метаболітів піоглітазону, знизилася на 10% при введенні піоглітазону разом при одноразовому введенні абіратерону0. Хоча ці результати показують, що не очікується клінічно значущих збільшення впливу, якщо абіратерон застосовують у поєднанні з іншими препаратами, які метаболізуються переважно CYP2C8, пацієнти повинні спостерігатися на наявність ознак токсичності, пов'язаних із субстратом CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом, якщо він застосовується одночасно з абіратероном. Лікарські засоби, здатні подовжувати інтервал QT Оскільки андрогенна деприваційна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, рекомендується виявляти обережність при застосуванні абіратерону з іншими лікарськими засобами, здатними подовжувати інтервал QT, або лікарськими засобами, здатними викликати шлуночкову тахікардію типу "пірует", такими як антиаритмічні ліки. хінідин дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні препарати тощо. Спільне застосування зі спіронолактоном Спіронолактон зв'язується з рецепторами андрогенів та може сприяти підвищенню концентрації ПСА. Застосування спіронолактону не рекомендовано у пацієнтів, які приймають абіратерон.Спосіб застосування та дозиДози Рекомендована добова доза препарату Абірат становить 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз на день за 1 годину до їди або через 2 години після їди. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води. Препарат Абірат застосовується разом із низькими дозами преднізолону. Рекомендована доза преднізолону становить 10 мг на добу. Препарат Абірат не можна приймати з їжею. Протягом 1 години після прийому препарату не рекомендується їда. До початку лікування препаратом Абірат, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця слід вимірювати активність сироваткових трансаміназ та концентрацію білірубіну. Артеріальний тиск, концентрацію калію в крові та ступінь затримки рідини в організмі слід оцінювати щомісяця. При пропущенні чергової добової дози препарату Абірат®, преднізолону наступного дня слід прийняти звичайну дозу пропущеного препарату. Корекція дози у пацієнтів із порушенням функції печінки Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку абіратерону при неодноразовому застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Препарат Абірат не можна призначати пацієнтам з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня. Якщо в ході лікування препаратом у пацієнтів розвинулися ознаки гепатотоксичності (підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (ACT), що в 5 разів перевищує верхню межу норми, або концентрації білірубіну, в 3 рази перевищує верхню межу норми), терапію слід нормалізації показників функції печінки Повторну терапію у пацієнтів з нормалізованими показниками функції печінки можна розпочати із зменшеною дозою 500 мг (2 таблетки) 1 раз на день. У цьому випадку контроль активності сироваткових трансаміназ та концентрації білірубіну повинен здійснюватися щонайменше кожні 2 тижні протягом 3 місяців, а потім - щомісяця. Якщо ознаки гепатотоксичності виникають при дозі 500 мг, терапію препаратом Абірат слід припинити. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність АЛТ або ACT перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абірат слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Особливі групи пацієнтів Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Для пацієнтів, які мають до початку лікування порушення функцій печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю), корекція дози абіратерону не потрібна. Застосування абіратрону у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня, клас В та С за класифікацією Чайлд-П'ю протипоказано. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Тим не менш, застосування абіратерону у пацієнтів з раком передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня протипоказано, оскільки клінічних даних щодо застосування препарату Абірат у таких пацієнтів відсутні. Діти Для дітей застосування препарату Абірат неактуальне, оскільки у даної вікової категорії не буває раку передміхурової залози.ПередозуванняДані щодо передозування абіратерону обмежені. Специфічного антидоту немає. У разі передозування прийом абіратерону слід припинити. Слід проводити загальні підтримувальні заходи, включаючи контроль аритмії. Також слід контролювати функцію печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрийом абіратерону одночасно з їжею значно збільшує його всмоктування. Ефективність та безпека абіратерону, прийнятого з їжею, не встановлено. Абіратерон не можна приймати з їжею. Підвищення артеріального тиску, гіпокаліємія, затримка рідини та серцева недостатність внаслідок надлишку мінералокортикоїдів. Застосування абіратерону може спричинити підвищення артеріального тиску, гіпокаліємію та затримку рідини через підвищення концентрації мінералокортикоїдів внаслідок інгібування ферменту CYP17. Прийом глюкокортикостероїдів (ГКС) послаблює стимулюючу дію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та тяжкості цих побічних реакцій. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, клінічний стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску, розвитку гіпокаліємії або затримці рідини в організмі (наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, із шлуночковою аритмією, тяжкою або нестабільною стенокардією та порушеннями функції нирок). Абіратерон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Безпека абіратерону у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка Перед початком застосування абіратерону слід скоригувати гіпокаліємію та підвищення артеріального тиску. Артеріальний тиск, концентрацію калію в плазмі та ступінь затримки рідини слід контролювати як мінімум 1 раз на місяць. Гепатотоксичність та порушення функції печінки У клінічних дослідженнях зареєстровано виражене підвищення активності печінкових ферментів, що вимагало відміни або корекції дози абіратерону. Активність сироваткових трансаміназ та білірубіну слід вимірювати до початку застосування абіратерону кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця. При розвитку клінічних симптомів та ознак, що дозволяють припустити порушення функції печінки, слід негайно виміряти активність сироваткових трансаміназ. При підвищенні активності АЛТ або ACT у 5 разів вище за верхню межу норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище за верхню межу норми застосування абіратерону слід негайно припинити, і слід ретельно контролювати функцію печінки. Абиратерон можна застосовувати знову тільки після повернення показників функції печінки до вихідних значень і лише за умови нижчих доз. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність АЛТ або ACT перевищує верхню межу норми у 20 разів), абіратерон слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку неодноразового застосування абіратерону у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому необхідність корекції дози неможливо передбачити. Застосування абіратерону у пацієнтів із порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня протипоказано. Жінки із збереженим репродуктивним потенціалом Абіратерон не призначений для застосування у жінок. Передбачається, що прийом інгібіторів CYP17 вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з абітареоном без рукавичок. Контрацепція у чоловіків та жінок Невідомо, чи є абіратерон або його метаболіти в спермі. Необхідно використовувати презерватив, якщо планується статевий акт із вагітною жінкою. Якщо статевий акт планується із жінкою із збереженим репродуктивним потенціалом, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції. Здатність до зачаття Дослідження токсичної дії абіратерону на репродуктивну систему не проводилося, даних про вплив препарату на здатність до зачаття немає. Скасування кортикостероїдів та купірування стресових ситуацій При відміні преднізолону слід виявляти обережність та контролювати ознаки недостатності функції кори надниркових залоз. Якщо застосування абіратерону триває після відміни кортикостероїдів, слід контролювати прояв симптомів надлишку мінералокортикоїдів. У пацієнтів, які отримують преднізолон, при розвитку стресових ситуацій може знадобитися підвищена доза кортикостероїдів перед, під час та після стресової ситуації. Щільність кісткової тканини У чоловіків з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози може спостерігатися зниження щільності кісткової тканини. При одночасному застосуванні абіратерону та кортикостероїдів цей ефект може посилюватися. Попереднє застосування кетоконазолу У пацієнтів, які раніше отримували кетоконазол для терапії раку простати, може очікувати нижчий рівень відповіді на терапію абіратерону. Гіперглікемія Застосування глюкози може призводити до гіперглікемії, тому у пацієнтів з цукровим діабетом необхідно часто вимірювати концентрацію глюкози в крові. Одночасне призначення абіратерону та хіміотерапії Безпека та ефективність одночасного призначення абіратерону та цитотоксичної хіміотерапії не встановлені. Вплив на кістково-м'язову систему При застосуванні абіратерону було зареєстровано випадки міопатії. У деяких пацієнтів спостерігався рабдоміоліз із нирковою недостатністю. Найчастіше зазначені стани розвивалися протягом першого місяця лікування, а після відміни абіратерону відбувалося відновлення. Слід бути обережними при одночасному застосуванні абіратерону та інших препаратів, здатних викликати міопатію/рабдоміоліз. Інформація про деякі допоміжні речовини, що входять до складу препарату Абірат® Цей лікарський препарат містить лактозу. Препарат Абірат слід приймати з обережністю пацієнтам з непереносимістю лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією. Даний лікарський препарат містить більше 1 ммоль (27,2 мг) натрію в кожній дозі (4 таблетки), що необхідно брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Абіратерон не впливає або надає незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, що рухаються.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: абіратерону ацетат – 250,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 198,65 мг, целюлоза мікрокристалічна 141,22 мг, кроскармелоза натрію 42,90 мг, повідон-К30 35,75 мг, натрію лаурилсульфат 28,60 мг, магнію стеа3 15 мг. По 120 таблеток у банку полімерну для лікарських засобів, закупорену кришкою. Кожну банку разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаІнші антагоністи гормонів та їх інші аналоги.ФармакокінетикаАбіратерону ацетат in vivo швидко перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Абсорбція При пероральному застосуванні абіратерону ацетату натщесерце час досягнення максимальної концентрації (Тmах) у плазмі крові становить приблизно 2 години. ) та 17-кратному збільшенню максимальної концентрації (Сmах) абіратерону, залежно від жирності прийнятої їжі. Зважаючи на нормальну різноманітність вмісту та складу їжі, прийом абіратерону ацетату з їжею має здатність надавати різноманітний системний вплив. Тому препарат Абіратерон НВ не можна приймати з їжею. Розподіл Зв'язування з білками міченого плазми 14С-абіратерону становить 99,8%. Здається обсяг розподілу (Vd) становить приблизно 5 630 л, що свідчить про те, що абіратерон активно розподіляється в периферичних тканинах. Метаболізм При пероральному застосуванні 14С-абіратерону ацетату, абіратерону ацетат гідролізується до абіратерону, який у свою чергу піддається метаболізму, включаючи сульфатування, гідроксилювання та окиснення, головним чином у печінці. Більшість циркулюючого 14С-абіратерону ацетату (приблизно 92%) була у формі метаболітів абіратерону. З 15 метаболітів, що піддаються виявленню, на кожен з двох основних метаболітів - абіратерону сульфат і N-оксид абіратерону сульфат - припадало по 43% загальної радіоактивності. Виведення За даними досліджень, проведених за участю здорових добровольців, середній Т1/2 абіратерону в плазмі складає приблизно 15 год. Основними речовинами, знайденими у фекаліях, були незмінений абіратерону ацетат та абіратерон (приблизно 55% та 22% введеної дози відповідно). Особливі групи пацієнтів Пацієнти з печінковою недостатністю Фармакокінетика абіратерону ацетату вивчалася у пацієнтів з легким та помірним ступенем печінкової недостатності (клас А та В за класифікацією Чайлд-П'ю відповідно) та у здорових добровольців. Системна дія абіратерону ацетату після одноразового застосування внутрішньо в дозі 1 г збільшувалася приблизно на 11% у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та на 260% у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Середній Т1/2 абіратерону збільшується приблизно до 18 годин у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності та приблизно до 19 годин у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. Для пацієнтів, які мають легкий ступінь печінкової недостатності, корекція дози препарату не потрібна.Препарат Абіратерон НВ не рекомендується призначати пацієнтам з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (клас В або С по Чайлд-П'ю), оскільки в цьому випадку неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози.Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози.Тому препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, лише якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам із тяжкою недостатністю функції печінки. Пацієнтам, у яких у процесі терапії препаратом розвинулася гепатотоксичність, може знадобитися тимчасове відміна препарату та корекція дози. Пацієнти з нирковою недостатністю Фармакокінетику абіратерону ацетату порівнювали у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують стандартну схему гемодіалізу, та у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Системна дія абіратерону ацетату після прийому внутрішньо в дозі 1 г у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які отримують гемодіаліз, не збільшувалася. Слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані щодо застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні. Вплив на інтервал QT Встановлено, що препарат Абіратерон НВ не впливає на інтервал QT/QTc.ФармакодинамікаМеханізм дії Абіратерону ацетат in vivo перетворюється на абіратерон, який є інгібітором біосинтезу андрогенів. Зокрема, абіратерон селективно пригнічує активність ферменту 17-гідроксилази/С17,20-ліази (CYP17). Цей фермент експресується і є необхідним для біосинтезу андрогенів у яєчках, надниркових залозах і клітинах пухлини передміхурової залози. CYP17 каталізує перетворення прегненолону та прогестерону шляхом 17α-гідроксилування та розриву зв'язку З 17,20 у попередники тестостерону: дегідроепіандростерон та андростендіон, відповідно. Гальмування активності CYP17 також супроводжується посиленням синтезу мінералокортикоїдів у надниркових залозах. Андрогенчутливий рак передміхурової залози реагує на лікування, що знижує концентрацію андрогенів. Антиандрогенна терапія, наприклад, застосування агоністів люліберину або проведення орхідектомії, послаблюють синтез андрогенів у яєчках, але не впливають на синтез андрогенів у надниркових залозах та пухлинах. Застосування абіратерону ацетату спільно з агоністами люліберину (або орхідектомією) знижує концентрацію тестостерону в сироватці крові до рівня нижче за поріг визначення. Фармакодинаміка Абіратерону ацетат знижує концентрацію тестостерону та інших андрогенів у сироватці нижче за ті показники, які вдається отримати на фоні застосування агоністів люліберину або після орхідектомії. Це відбувається через селективне інгібування ферменту CYP17, який потрібний для біосинтезу андрогенів. Концентрація простатспецифічного антигену (ПСА) є біомаркером у пацієнтів з раком передміхурової залози. Аналгетичний ефект Частка пацієнтів, у яких відзначався паліативний аналгетичний ефект, була достовірно вищою при використанні абіратерону ацетату порівняно з групою плацебо. Крім того, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, відзначалося прогресування больового синдрому. Ризик розвитку кісткових ускладнень У порівнянні з групою плацебо, у меншої частки пацієнтів, які отримували абіратерону ацетат, відзначалися випадки ураження кісткової тканини, до яких були віднесені патологічний перелом, спінальна компресія, паліативне опромінення кістки, хірургічне лікування кістки.Показання до застосуванняПрепарат Абіратерон НВ у комбінації з преднізолоном призначений для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного компонента або будь-якої допоміжної речовини препарату; дитячий вік до 18 років; тяжке порушення функції печінки. З обережністю: дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція; слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (клінічні дані про застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні); слід виявляти обережність при лікуванні хворих, стан яких може погіршуватися при підвищенні артеріального тиску або розвитку гіпокаліємії (наприклад, хворі з серцевою недостатністю, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією, фракцією викиду лівого шлуночка менше 50%, серцевою недостатністю III-IV функціонально класифікації (NYHA).Вагітність та лактаціяПрепарат Абіратерон НВ не застосовується у жінок. Даних щодо застосування препарату Абіратерон НВ у вагітних жінок немає. Препарат Абіратерон НВ протипоказаний вагітним та здатним завагітніти жінкам. Передбачається, що прийом інгібіторів СYР вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з препаратом без рукавичок. Невідомо, чи виводиться абіратерону ацетат чи його метаболіти із молоком.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами при лікуванні препаратом Абіратерон НВ є периферичні набряки, гіпокаліємія, підвищення артеріального тиску, інфекції сечовивідних шляхів, гематурія, збільшення активності аспартатамінотрансферази, збільшення активності аланінамінотрансферази, диспепсія, переломи. Небажані реакції систематизовані щодо кожної із систем органів з використанням наступних класифікацій частоти народження: дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; рідко ≥1/10000, < 1/1000; дуже рідко < 1/10 000, включаючи поодинокі випадки. Інфекційні захворювання: Дуже часто – інфекції сечовивідних шляхів; часто – сепсис. Порушення з боку ендокринної системи: Нечасто – недостатність функції надниркових залоз. Вплив на результати лабораторного дослідження: Дуже часто - гіпокаліємія; часто - гіпертригліцеридемія, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатамінотрансферази. Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: Часто – переломи (за винятком патологічних переломів); нечасто – рабдоміоліз, міопатія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Часто – гематурія. Порушення з боку серцево-судинної системи: Дуже часто – підвищення артеріального тиску; часто – серцева недостатність, у т.ч. гостра серцева недостатність, лівошлуночкова недостатність, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, тахікардія; частота невідома – інфаркт міокарда. Порушення з боку дихальної системи: Рідко – алергічний альвеоліт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея; часто – диспепсія. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Рідко – блискавичний гепатит, гостра печінкова недостатність. Загальні порушення: Дуже часто – периферичні набряки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Часто – шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиПотенційний вплив інших препаратів на дію абіратерону При дослідженні фармакокінетичної взаємодії сильного індуктора ізоферменту CYP3A4 на здорових добровольцях - рифампіцину 600 мг на день протягом 6 днів, а потім разової дози абіратерону ацетату 1000 мг, середня плазмова AUC∞ абіратерону знижувалася на 5. Слід уникати сумісного застосування препарату Абіратерону НВ та сильних індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад: фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал). Призначення цієї групи препаратів можливе лише після ретельної оцінки клінічної ефективності. Потенційний вплив препарату Абіратерон НВ на дію інших лікарських засобів Абіратерон пригнічує "печінкові" ізоферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів - CYP2D6 та CYP2C8. У клінічному дослідженні щодо ефективності абіратерону ацетату (плюс преднізон) на одну дозу субстрату декстрометорфан CYP2D6 системний вплив декстрометорфану, активного метаболіту дектрометорфану, збільшився приблизно на 33%. Рекомендується з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, які отримують препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, особливо це стосується препаратів з вузьким терапевтичним індексом. У таких випадках слід розглянути можливість зниження дози препаратів з вузьким терапевтичним індексом, що метаболізуються ізоферментом CYP2D6, у тому числі таких як метопролол, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаїнід, кодеїн, оксикодон і трамадол. У такому ж дослідженні щодо ефективності абіратерону ацетату (плюс преднізон) на одну дозу CYP1A2 субстрату теофіліну не спостерігалося системного впливу субстрату теофіліну. У дослідженні CYP2C8 взаємодії препарат-препарат на здорових суб'єктах, AUC піоглітазону була збільшена на 46% і AUCs M-III та M-IV, кожного з активних метаболітів піоглітазону, знизилася на 10% при введенні піоглітазону разом з однією дозою абіратерону ацету. Хоча ці результати показують, що не очікується клінічно значущих збільшення впливу, якщо препарат Абіратерон НВ застосовують у поєднанні з іншими препаратами, які елімінуються переважно CYP2C8, пацієнти повинні спостерігатися на наявність ознак токсичності, пов'язаних з субстратом CYP2C8 з вузьким терапевтичним індексом, якщо використовується одночасно з препаратом Абіратерон НВ. Спільне застосування зі спіронолактоном Спіронолактон зв'язується з рецепторами андрогенів та може сприяти підвищенню концентрації ПСА. Застосування спіронолактону не рекомендовано у пацієнтів, які застосовують Абіратерон НВ.Спосіб застосування та дозиВсередину, один раз на день за 1 годину до або через 2 години після їди. Таблетки слід ковтати повністю, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води. Добова доза препарату Абіратерон НВ, що рекомендується, становить 1 г (4 таблетки по 250 мг). Препарат Абіратерон НВ застосовується разом із низькими дозами преднізолону. Рекомендована доза преднізолону становить 10 мг на добу. Препарат Абіратерон не можна приймати з їжею. Протягом 1 години після прийому препарату не рекомендується прийом їжі. До початку лікування препаратом Абіратерон НВ, кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування, а потім щомісяця слід вимірювати активність сироваткових трансаміназ та концентрацію білірубіну. Артеріальний тиск, концентрацію калію в крові та ступінь затримки рідини в організмі слід оцінювати щомісяця. При пропущенні чергової добової дози препарату Абіратерон НВ, преднізолону наступного дня слід прийняти звичайну дозу пропущеного препарату. Корекція дози у пацієнтів із порушенням функції печінки Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку абіратерону ацетату при неодноразовому застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому неможливо передбачити необхідну корекцію дози. Препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня, і лише у випадку, якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Якщо в ході лікування препаратом у пацієнтів розвинулися ознаки гепатотоксичності (підвищення активності аланінамінотрансферази в 5 разів вище за верхню межу норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище за верхню межу норми), терапію слід негайно припинити до повної нормалізації показників функції печінки. Повторну терапію у пацієнтів з нормалізованими показниками функції печінки можна розпочати із зменшеною дозою 500 мг (2 таблетки) 1 раз на день. У цьому випадку контроль активності сироваткових трансаміназ та концентрації білірубіну повинен здійснюватися щонайменше кожні 2 тижні протягом 3 місяців, а потім - щомісяця. Якщо ознаки гепатотоксичності виникають при дозі 500 мг, терапію препаратом Абіратерон НВ слід припинити. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абіратерон НВ слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Особливі групи пацієнтів Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Для хворих, які мають до початку лікування порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю), корекція дози препарату не потрібна. Препарат Абіратерон НВ не можна застосовувати у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (клас В та С за класифікацією Чайлд-П'ю). Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Для хворих з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Проте слід з обережністю призначати препарат Абіратерон НВ пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки клінічні дані про застосування препарату Абіратерон НВ у таких пацієнтів відсутні. Діти Для дітей застосування препарату Абіратерон НВ неактуальне, оскільки у цієї вікової категорії немає раку передміхурової залози.ПередозуванняДані щодо передозування препаратом Абіратерон НВ обмежені. Специфічного антидоту немає. У разі передозування прийом препарату Абіратерон НВ слід припинити та проводити загальні підтримувальні заходи, включаючи контроль аритмії. Також слід контролювати функцію печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрийом препарату Абіратерон НВ одночасно з їжею значно збільшує всмоктування абіратерону ацетату. Ефективність та безпека препарату Абіратерон НВ, прийнятого з їжею, не встановлена. Препарат Абіратерон НВ не можна приймати з їжею. Підвищення артеріального тиску, гіпокаліємія та затримка рідини внаслідок надлишку мінералокортикоїдів Препарат Абіратерон НВ може спричинити підвищення артеріального тиску, гіпокаліємію та затримку рідини через підвищення концентрації мінералокортикоїдів внаслідок інгібування ферменту CYP17. Прийом кортикостероїдів послаблює стимулюючу дію адренокортикотропного гормону (АКТГ), що призводить до зниження частоти та тяжкості цих побічних реакцій. Слід виявляти обережність при лікуванні пацієнтів, клінічний стан яких може погіршитися при підвищенні артеріального тиску, розвитку гіпокаліємії або затримці рідини в організмі (наприклад, у пацієнтів із серцевою недостатністю, недавно перенесеним інфарктом міокарда або шлуночковою аритмією). Препарат Абіратерон НВ слід з обережністю призначати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Безпека препарату у пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка Артеріальний тиск, концентрацію калію в плазмі крові та ступінь затримки рідини слід контролювати щонайменше один раз на місяць. Гепатотоксичність У клінічних дослідженнях зареєстровано виражене підвищення активності печінкових ферментів, що вимагало відміни або корекції дози препарату. Активність сироваткових трансаміназ та білірубіну слід вимірювати до початку застосування препарату Абіратерон, кожні 2 тижні у перші 3 місяці лікування, а потім щомісяця. При розвитку клінічних симптомів та ознак, що дозволяють припустити порушення функції печінки, слід негайно виміряти активність сироваткових трансаміназ, зокрема аланінамінотрансферази. При підвищенні активності аланінамінотрансферази в 5 разів вище верхньої межі норми або концентрації білірубіну в 3 рази вище верхньої межі норми застосування препарату Абіратерон НВ слід негайно припинити та ретельно контролювати функцію печінки. Препарат Абіратерон НВ можна застосовувати знову лише після повернення показників функції печінки до вихідних значень та лише при лікуванні нижчими дозами. Якщо у пацієнтів у будь-який період терапії розвивається важка форма гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази перевищує верхню межу норми у 20 разів), препарат Абіратерон НВ слід відмінити, повторне призначення препарату у таких пацієнтів неможливе. Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції печінки легко не вимагається. Немає даних про ефективність та безпеку неодноразового застосування абіратерону ацетату у пацієнтів з порушенням функції печінки помірним або тяжким ступенем (клас В або С по Чайлд-П'ю), тому необхідність корекції дози неможливо передбачити. Препарат Абіратерон НВ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функцій печінки помірного ступеня, лише у випадку, якщо користь від лікування явно перевищує можливий ризик. Препарат Абіратерон НВ не можна призначати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня. Жінки дітородного віку Препарат Абіратерон НВ не призначений для застосування у жінок. Передбачається, що прийом інгібіторів CYP17 вагітними жінками змінить концентрацію гормонів, що може вплинути на розвиток плода. Для запобігання випадковому впливу вагітні або здатні завагітніти жінки не повинні працювати з препаратом без рукавичок. Контрацепція у чоловіків та жінок Невідомо, чи є абіратерону ацетат або його метаболіти в спермі. Необхідно використовувати презерватив, якщо планується статевий акт із вагітною жінкою. Якщо статевий акт планується із жінкою дітородного віку, необхідно використовувати презерватив поряд з іншими ефективними методами контрацепції. Здатність до зачаття Дослідження токсичності абіратерону ацетату для репродуктивної системи не проводилися, даних щодо впливу препарату на здатність до зачаття немає. Скасування глюкокортикостероїдів та усунення стресових ситуацій При відміні преднізолону слід виявляти обережність та контролювати ознаки недостатності функції кори надниркових залоз. Якщо застосування препарату Абіратерон НВ триває після відміни глюкокортикостероїдів, слід контролювати появу симптомів надлишку мінералокортикоїдів. У пацієнтів, які отримують преднізолон, при розвитку стресових ситуацій може знадобитися підвищена доза глюкокортикостероїдів перед, під час та після стресової ситуації. Одночасне призначення препарату Абіратерон НВ та хіміотерапії Безпека та ефективність одночасного призначення препарату Абіратерон НВ та цитотоксичної хіміотерапії не встановлені. Інформація про деякі допоміжні речовини, що входять до складу препарату Абіратерон НВ Цей лікарський препарат містить 1 ммоль (27,2 мг) натрію в кожній дозі (4 табл.), що необхідно брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Абіратерон НВ не впливає або мало значний вплив на здатність керувати автомобілем і рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат: речовини: паклітаксел 100 мг, альбумін людини ~ 900 мг. По 100 мг у флакони прозорого скла, тип I, місткістю 50 мл, закупорені гумовими пробками з алюмінієвими фіксаторами та покриті знімними пластиковими ковпачками. По 1 флакону з інструкцією із застосування в картонну коробку з контролем першого розтину (спеціальний стікер).Опис лікарської формиЛіофілізований порошок або пориста маса білого або білого із жовтуватим відтінком кольору. Після розчинення: напівпрозора однорідна суспензія білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкалоїд.ФармакокінетикаФармакокінетика (ФК) паклітакселу була вивчена у клінічних дослідженнях при 30-хвилинній та 180-хвилинній інфузіях препарату Абраксан у дозах від 80 до 375 мг/м2. Значення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) для паклітакселу зростали лінійно від 2653 нг-ч/мл до 16736 нг-ч/мл у діапазоні доз від 80 до 300 мг/м2. У дослідженні за участю пацієнтів з поширеними солідними пухлинами параметри ФК паклітакселу після внутрішньовенного введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 протягом 30 хвилин порівнювали з параметрами ФК після введення паклітакселу на основі розчинника у дозі 175 мг/м2 протягом 3 годин. . Виходячи з результатів аналізу без урахування компаргментів, кліренс паклітакселу (43%) та обсяг його розподілу (53%) був вищим при введенні препарату Абраксан®, ніж паклітакселу на основі розчинника. Відмінностей термінального періоду напіввиведення зареєстровано був. У ході дослідження багаторазового внутрішньовенного введення препарату Абраксан у дозі 260 мг/м2 12 пацієнтам внутрішньо-індивідуальна варіабельність значень системної експозиції паклітакселу (AUC) склала 19% (розкид значень = 3,21% - 27,70%). Ознак кумуляції паклітакселу під час проведення кількох курсів терапії не реєструвалося. Розподіл Після введення препарату Абраксан® пацієнтам із солідними пухлинами паклітаксел рівномірно розподілявся у клітинах крові та плазмі та на 94% зв'язувався з білками плазми. Зв'язування паклітакселу з білками оцінювалося методом ультрафільтрації в рамках порівняльного дослідження в одного і того ж пацієнта. Частка вільного паклітакселу була достовірно вищою при застосуванні Абраксану (6,2%), ніж при введенні паклітакселу на основі розчинника (2,3%). Це забезпечувало значно вищі значення експозиції незв'язаної фракції паклітакселу при введенні препарату Абраксан, ніж паклітакселу на основі розчинника, навіть при порівнянних значеннях загальної експозиції. Цей феномен, ймовірно, обумовлений відсутністю зв'язування паклітакселу з міцелами Cremophor EL, що спостерігається при використанні паклітакселу на основі розчинника. Згідно з опублікованими дослідженнями, в яких оцінювали in vitro зв'язок паклітакселу (у концентраціях від 0,1 до 50 мкг/мл) з білками плазми крові людини, присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливала на зв'язок паклітакселу з білками плазми крові. Враховуючи результати популяційного аналізу ФК даних, загальний обсяг розподілу становить приблизно 1741 л; великий обсяг розподілу вказує на інтенсивний позасудинний розподіл та/або зв'язування паклітакселу з білками тканини. Метаболізм та виведення У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки та зрізів тканин людини було показано, що паклітаксел метаболізується переважно з утворенням 6α-гідроксипаклітакселу, а також двох додаткових метаболітів, присутніх у менших кількостях (3'-n-гідроксипаклітакселу та 6α-3'-n- дигідроксипаклітакселу). Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 та обома CYP2C8 та CYP3A4 відповідно. У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози після внутрішньовенного краплинного введення препарату Абраксан® протягом 30 хвилин у дозі 260 мг/м2 середня кумулятивна екскреція нирками незміненої активної речовини відповідала 4% загальної введеної дози препарату; менше 1% від введеної дози припадало на метаболіти 6α-гідроксипаклітаксел і 3'-n-гідроксипаклітаксел, що виділяються нирками, що свідчить про значний позанирковий кліренс препарату. Паклітаксел переважно елімінується за допомогою печінкового метаболізму та екскреції з жовчю. При введенні препарату в терапевтичній дозі від 80 мг до 300 мг/м2 середній плазмовий кліренс паклітакселу варіюється від 13 до 30 л/год/м2, а середній термінальний період напіввиведення коливається від 13 до 27 годин. Порушення функції печінки Результати проведених клінічних досліджень продемонстрували, що печінкова недостатність легкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1 до ≤1,5 ​​х верхня межа норми, ВГН) не впливала на клінічно значний вплив на параметри ФК паклітакселу. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 до ≤3 х ВГН) та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >3 до ≤5 х ВГН) відмічено зниження максимальної швидкості елімінації паклітакселу на 22%-26% та збільшення середнього значення AUC паклітакселу приблизно 20%. Печінкова недостатність не впливала на середнє значення Смах паклітакселу. Крім того, елімінація паклітакселу обернено пропорційно корелювала з показниками загального білірубіну, і прямо пропорційно з показниками концентрації альбуміну в плазмі крові. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання показало відсутність кореляції між функцією печінки (за даними вихідної концентрації альбуміну або загального білірубіну) та нейтропенією з урахуванням експозиції препарату Абраксан®. ФК аналіз не проводили у пацієнтів із загальним білірубіном >5 х ВГН або пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози. Порушення функції нирок Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥30 до Літні пацієнти До популяційного аналізу ФК препарату Абраксан® були включені дані пацієнтів віком від 24 до 85 років. Його результати показали, що вік не істотно впливає на максимальну швидкість елімінації та системну експозицію (AUC і Сmах) паклітакселу. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання з використанням даних 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показало, що пацієнти віком ≥65 років можуть бути схильні до розвитку нейтропенії протягом першого циклу терапії, хоча вік не впливав на експозицію паклітакселу в плазмі. Інші внутрішні фактори Популяційний аналіз ФК препарату Абраксан® продемонстрував, що стать, раса (монголоїдна у порівнянні з європеоїдною) та тип солідних пухлин не мають клінічно значущого впливу на системну експозицію (AUC та Сmах) паклітакселу. AUC паклітакселу у пацієнтів із вагою тіла 50 кг приблизно на 25% нижче, ніж у пацієнтів із вагою тіла 75 кг. Клінічна значимість цих даних невідома. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенний потенціал паклітакселу не вивчений. Однак, на підставі опублікованих даних паклітаксел є потенційно канцерогенним та генотоксичним агентом при застосуванні у клінічних дозах, що визначається його фармакодинамічним ефектом. Кластогенна дія паклітакселу була продемонстрована як in vitro (у тесті хромосомних аберацій на лімфоцитах людини), так і in vivo (у мікроядерному тесті на мишах). Було показано, що паклітаксел був генотоксичним in vivo (у мікроядерному тесті на мишах), проте не був мутагенним у тесті Еймса або в тесті генних мутацій на клітинах яєчників китайського хом'ячка/гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферазою (CHO/HGP Паклітаксел у дозах нижче терапевтичних для людини асоціювався зі зниженням фертильності при введенні до та під час періоду спарювання у самців та самок щурів, а також із фетотоксичністю. Результати дослідження препарату Абраксан® на тваринах продемонстрували незворотний токсичний вплив препарату на репродуктивні органи самців при клінічно значущих значеннях експозиції. Паклітаксел та/або його метаболіти виділялися в молоко щурів. Після внутрішньовенного введення радіоактивного паклітакселу щурам на 9-10 день після пологів концентрація радіоактивного препарату в молоці була вищою, ніж у плазмі, і знижувалася паралельно з концентрацією в плазмі.ФармакодинамікаМеханізм дії Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності стимулювати складання мікротрубочок мітотичного веретена з димерних молекул тубуліна і стабілізувати мікротрубочку, пригнічуючи їх деполімеризацію. Це призводить до придушення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупчень мікротрубочок протягом всього клітинного циклу і поява множинних зоряних скупчень (астерів) у фазі мітозу. Препарат Абраксан містить нанодисперсний паклітаксел, стабілізований альбуміном, з розміром наночастинок приблизно 130 нм, у складі яких паклітаксел знаходиться в некристалічному (аморфному) стані. Після внутрішньовенного введення наночастинки швидко дисоціюють з утворенням розчинних комплексів паклітакселу, пов'язаного з альбуміном, приблизно розмір яких становить 10 нм. Відомо, що альбумін регулює процеси трансендотеліального перенесення компонентів плазми, і в дослідженнях in vitro було продемонстровано, що присутність альбуміну в препараті Абраксан стимулює транспорт паклітакселу через шар клітин ендотелію. Була висловлена ​​гіпотеза про те, що трансендотеліальний транспорт опосередкований транспортером альбуміну gp-60, і відзначається підвищення кумулювання паклітакселу в пухлини внаслідок наявності альбумін-зв'язуючого білка - кислого секретованого білка, багатого на цистеїн (SPARC).Показання до застосуванняТерапія другої та наступних ліній у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, рефрактерним до стандартної антрациклін-містить комбінованої хіміотерапії (або за наявності протипоказань), а також при рецидиві захворювання протягом 6 місяців після завершення ад'ювантної хіміотерапії. Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном показаний як терапія першої лінії у дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість (до паклітакселу та альбуміну людини), нейтропенія (менше 1500 клітин/мм3), тяжкі порушення функції печінки, вагітність, період грудного вигодовування, дитячий вік до 18 років (відсутність достатніх даних щодо безпеки та ефективності), спільне застосування з індукторами ізоферментів або CYP3A4, печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, ниркова недостатність тяжкого ступеня тяжкості та термінальної стадії, концентрація білірубіну >5 х ВГН або ACT >10 х ВГН. З обережністю: при пригніченні кістковомозкового кровотворення (у тому числі після хіміо- або променевої терапії), печінкової недостатності середнього та тяжкого ступеня тяжкості у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, захворюваннях серця та легень, попередньої терапії антрациклінами, нейропатії, гострих інфекцій застосування з інгібіторами ізоферментів CYP2C8 та CYP3A4.Вагітність та лактаціяВагітність Є лише обмежені дані про застосування паклітакселу у вагітних. Передбачається, що при призначенні під час вагітності паклітаксел спричиняє тяжкі вроджені дефекти. У дослідженнях на тваринах показано репродуктивну токсичність препарату. Жінкам із збереженим дітородним потенціалом необхідно провести тест на вагітність перед початком лікування препаратом Абраксан®. Застосування препарату Абраксан при вагітності протипоказане. Жінки із збереженим дітородним потенціалом мають використовувати надійні способи контрацепції. Період грудного вигодовування Паклітаксел та/або його метаболіти виділялися в молоко щурів. Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко. Враховуючи можливі серйозні побічні реакції у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, препарат Абраксан протипоказаний жінкам, що годують. Жінки, яким показано лікування препаратом Абраксан, повинні припинити годування груддю. Фертильність У дослідженнях in vivo встановлено, що паклітаксел має генотоксичну, тератогенну, ембріо- та фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію як у самців (атрофія/дегенерація яєчок), так і у самок (зниження кількості випадків вагітності та збільшення кількості випадків загибелі ембріонів) . Препарат Абраксан викликає безпліддя у самців щурів. Враховуючи результати досліджень на тваринах, чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена. Тому чоловікам слід рекомендувати розглянути можливість консервації зразків власної сперми перед початком лікування з огляду на небезпеку розвитку необоротної безплідності на фоні лікування препаратом Абраксан®.Побічна діяНайчастішими та клінічно значущими НЛР, що розвиваються на фоні застосування препарату Абраксан®, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія/міалгія та порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Нижче описані НЛР, зареєстровані на фоні лікування препаратом Абраксан® - як монотерагша та в комбінації з гемцитабіном - за всіма можливими показаннями. Для оцінки частоти виникнення НЛР препарату у цій інструкції використовуються такі терміни: дуже часто (≥1/10), часто ( Рак молочної залози (монотерапія препаратом Абраксан®) Інфекційні та паразитарні захворювання Часто: інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз, синусит. Нечасто: кандидоз слизової оболонки порожнини рота, назофарингіт, флегмона, простий герпес, вірусні інфекції, пневмонія, інфекції, асоційовані із застосуванням катетера, грибкові інфекції, оперізуючий лишай, інфекційні ускладнення в місці ін'єкції, сепс. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Нечасто: метастатичний біль, некроз пухлини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення. Часто: фебрильна нейтропенія. Рідко: панцитопенія. Порушення з боку імунної системи Нечасто: реакції гіперчутливості. Рідко: тяжкі реакції гіперчутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто: анорексія. Часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. Нечасто: гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбуміємія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія. Порушення психіки Часто: безсоння, депресія, тривожність. Нечасто: занепокоєння. Порушення з боку нервової системи Найчастіше: периферична нейропатія, нейропатія, гіпестезія, парестезія. Часто: периферична сенсорна нейропатія, біль голови, дисгевзія, запаморочення, периферична моторна нейропатія, атаксія, сенсорні порушення, підвищена сонливість. Нечасто: полінейропатія, арефлексія, дискінезія, гіпорефлексія, невралгія, втрата чутливості, непритомність, постуральне запаморочення, нейрогенний біль, тремор. Порушення з боку органу зору Часто: підвищене сльозовиділення, помутніння зору, синдром "сухого ока", сухий кератокон'юнктивіт, мадароз. Нечасто: подразнення очей, біль у власних очах, порушення зору, зниження гостроти зору, кон'юнктивіт, порушення візуального сприйняття, свербіння у власних очах, кератит. Рідко: кістозний макулярний отек2. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення Часто вертиго. Нечасто: біль у вухах, шум у вухах. Порушення з боку серця Часто: тахікардія, аритмія, суправентрикулярна тахікардія. Рідко брадикардія, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, атріовентрикулярна блокада2. Порушення з боку судин Часто: гіперемія, "припливи" крові, підвищення артеріального тиску (АТ), лімфатичні набряки. Нечасто: зниження артеріального тиску; "холодні" кінцівки, ортостатична гіпотензія. Рідко: тромбози. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: інтерстиціальний пневмоніт3, задишка, носова кровотеча, фаринго-ларингеальний біль, кашель, риніт, ринорея. Нечасто: кашель з мокротою, задишка при фізичному навантаженні, набряк слизової оболонки придаткових пазух носа, ослаблене дихання, плевральний випіт, алергічний риніт, захриплість, сухість/закладеність носа, свистяче дихання, тромбоемболія/емболія легеневої. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, стоматит. Часто: біль у животі, здуття живота, біль у епігастральній ділянці, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпостезія слизової оболонки порожнини рота. Нечасто: дисфагія, метеоризм, глоссалгія, сухість рота, біль у яснах, рідкий випорожнення, езофагіт, біль унизу живота, виразкові ураження слизової оболонки порожнини рота, біль у роті, ректальна кровотеча. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Нечасто: гепатомегалія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто: алопеція, висипання на шкірі. Часто: пошкодження нігтів, свербіж, сухість шкіри, еритема, ураження нігтьових пластин (зміни пігментації або знебарвлення нігтьового ложа), оніхолізис (відшарування нігтів), гіперпігментація шкіри, зміни нігтів. Нечасто: болючість нігтьового ложа, висипання, больові відчуття в шкірних покривах, реакції фоточутливості, порушення пігментації шкіри, свербіж висип, захворювання шкіри, підвищена пітливість, оніхомадез (повна втрата нігтя), еритематозний висип, генералізована висипка, дер, , вітіліго, гіпотрихоз, почуття дискомфорту в нігтях, генералізоване свербіння, пошкодження шкірних покривів, набряк обличчя. Дуже рідко: Синдром Стівенса-Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто: артралгія, міалгія. Часто: біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині, судоми у м'язах, біль у дистальних відділах кінцівок. Нечасто: біль у грудній клітці, м'язова слабкість, біль у шиї, біль у паху, м'язові спазми, кістково-м'язові болі, біль у боці, відчуття дискомфорту у кінцівках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто: дизурія, лакіурія, гематурія, ноктурія, поліурія, нетримання сечі. Порушення з боку статевих органів та молочної залози Нечасто: біль у молочній залозі. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто: втома, астенія, підвищення температури. Часто: периферичні набряки, запалення слизової оболонки, біль, озноб, набряк, слабкість, зниження працездатності, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, сонливість, гіпертермія. Нечасто: почуття дискомфорту у грудях, порушення ходи, припухлість, реакції на місці ін'єкції. Рідко: екстравазація. Лабораторні та інструментальні дані Часто: зниження маси тіла, підвищення активності аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамінтрансферази (ГГТ), зниження кількості еритроцитів, зниження гематокриту, підвищення температури тіла. Нечасто: підвищення артеріального тиску, збільшення маси тіла, гіпербілірубінемія; підвищення концентрації креатиніну в крові, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпокаліємія, збільшення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ). Травми, інтоксикація та ускладнення маніпуляцій Нечасто: забої. Рідко анамнестичний радіаційний феномен, радіаційний пневмоніт. MedDRA = словник медичних термінів регуляторної діяльності. SMQ = стандартизований запит no MedDRA; -(угруповання декількох бажаних термінів MedDRA для визначення загальної медичної концепції). 1 - частота реакцій гіперчутливості визначена на підставі одного пов'язаного з препаратом Абраксан® випадку у популяції 789 пацієнтів. 2 - згідно з постреєстраційним звітом щодо препарату Абраксан®. 3- частота пневмоніту розрахована на підставі узагальнених даних 1310 пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях препарату Абраксан®, який призначать у вигляді монотерапії при раку молочної залози та за іншими показаннями з використанням SMQ – групованого терміну "Інтерстиціальне захворювання легені". Аденокарцинома підшлункової залози (препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном) Інфекційні та паразитарні захворювання Часто: сепсис, пневмонія, кандидоз ротової порожнини. Порушення з боку крові та лімфатичної системи Дуже часто: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія. Часто панцитопенія. Нечасто: тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. Порушення психіки Дуже часто: безсоння, депресія. Найчастіше: тривожність. Порушення з боку нервової системи Дуже часто: периферична нейропатія1, дисгевзія, біль голови, запаморочення. Нечасто: параліч лицевого нерва. Порушення з боку органу зору Часто: підвищене сльозовиділення. Нечасто: кістоїдний набряк жовтої плями. Порушення з боку серця Часто: серцева недостатність, тахікардія. Порушення з боку судин Часто: зниження та підвищення АТ. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель. Часто: пневмоніт2, закладеність носа. Нечасто: сухість у горлі, сухість слизової оболонки порожнини носа. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі, біль у епігастральній ділянці. Часто: стоматит, обструкція кишечника, коліт, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Часто холангіт. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто: алопеція, висипання на шкірі. Часто: свербіж, сухість шкіри, захворювання нігтів, гіперемія. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, міалгія. Часто: м'язова слабкість, біль у кістках. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Часто: гостра ниркова недостатність. Нечасто: гемолітико-уремічний синдром. Загальні розлади та порушення у місці введення Дуже часто: втома, периферичні набряки, підвищення температури тіла, астенія, озноб. Часто: реакції у місці введення препарату. Лабораторні та інструментальні дані Найчастіше: зниження маси тіла, підвищення активності АЛТ. Часто: підвищення активності ACT, гіпербілірубінемія, підвищення концентрації креатиніну у крові. MedDRA = словник медичних термінів регуляторної діяльності. SMQ = стандартизований запит MedDRA (угруповання кількох бажаних термінів MedDRA для визначення загальної медичної концепції). 1 частота периферичної нейропатії розрахована з використанням SMQ (об'єднаний термін). 2 частота пневмоніту розрахована з використанням SMQ - об'єднаного терміна "Інтерстиціальне захворювання легені". Опис окремих небажаних реакцій Порушення з боку крові та лімфатичної системи У Таблиці 4 представлені відомості про частоту та ступінь тяжкості змін показників гематологічних тестів у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном або один гемцитабін. Таблиця 4. Патологічні зміни показників гематологічних тестів у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози Препарат Абраксан® (125 мг/м2)/Гемцитабін Гемцитабін 1-4 ступінь (%) 3-4 ступінь (%) 1-4 ступінь (%) 3-4 ступінь (%) Анемія, b 97 13 96 12 Нейтропенія, b 73 38 58 27 Тромбоцитопенія b, c 74 13 70 9 а - оцінювали дані 405 пацієнтів на фоні лікування комбінацією Абраксан/гемцитабін. b – оцінювали дані 388 пацієнтів на фоні лікування гемцитабіном. с- оцінять дані 404 пацієнтів на фоні лікування комбінацією Абраксан®/гемцитабін. Периферична нейропатія У пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, медіана часу до розвитку першого епізоду периферичної нейропатії 3 ступеня становила 140 днів. Медіана часу до зменшення симптомів периферичної нейропатії принаймні на 1 ступінь становила 21 день, а медіана часу зменшення симптомів периферичної нейропатії 3 ступеня до 0 або 1 ступеня – 29 днів. З пацієнтів, у яких лікування було перервано внаслідок розвитку периферичної нейропатії, 44% (31 із 70 пацієнтів) змогли відновити лікування препаратом Абраксан у зниженій дозі. Випадки периферичної нейропатії 4 ступеня у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, не реєстрували. Сепсис Діагноз сепсису був встановлений у 5% пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном у ході відповідного дослідження, незалежно від наявності у них ні гропенії. Значними факторами ризику були ускладнення раку підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів та наявність біліарного стенту. При підвищенні у пацієнта температури тіла до фебрильних значень (незалежно від кількості нейтрофілів) слід розпочати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії необхідно відкласти введення препарату Абраксан® та гемцитабіну до нормалізації температури тіла та відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі. Пневмоніт Діагноз пневмоніту реєстрували у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном. З 17 випадків пневмоніту, що відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, 2 випадки мали летальний результат. Необхідний ретельний моніторинг пацієнтів для виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології симптомів та діагностування пневмоніту необхідно припинити лікування препаратом Абраксан® та гемцитабіном без можливості його подальшого відновлення та негайно розпочати відповідні лікувальні та підтримуючі заходи. Післяреєстраційний досвід застосування Під час постреєстраційного вивчення препарату Абраксан® були описані випадки паралічу черепно-мозкових нервів, парезу голосових зв'язок та рідкісні випадки важких реакцій гіперчутливості. Були також зареєстровані рідкісні випадки зниження гостроти зору внаслідок кістоїдного набряку жовтої плями сітківки на тлі терапії препаратом Абраксан®. Необхідно відмінити препарат Абраксан при постановці діагнозу кістоїдного набряку жовтої плями сітківки. Відзначено випадки розвитку синдрому лізису пухлини під час лікування препаратом Абраксан®. У деяких пацієнтів, які отримували попередньо капецитабін, відмічені випадки долонно-підошовної еритродистезії. У зв'язку з тим, що повідомлення про подібні ускладнення надходили спонтанно при клінічному застосуванні препарату, їх справжню частоту та причинно-наслідковий взаємозв'язок визначити неможливо.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень взаємодії паклітакселу з іншими препаратами не проводилось. У зв'язку з тим, що метаболізм паклітакселу частково опосередкований ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450, слід з обережністю застосовувати препарат Абраксан® спільно з інгібіторами зазначених ізоферментів (включаючи кетоконазол та інші протигрибкові препарати, , ритонавір, саквінавір, індинавір та нелфінавір), так як токсичність паклітакселу може збільшуватися у міру зростання експозиції паклітакселу. Призначення паклітакселу одночасно з індукторами ізоферментів CYP2C8 або CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) не рекомендується у зв'язку з можливим зменшенням ефективності через зниження експозиції паклітакселу. Паклітаксел та гемцитабін мають різні шляхи метаболізму. Кліренс паклітакселу обумовлений, головним чином, метаболізмом, що каталізується ізоферментами CYP2C8 та CYP3A4, з подальшою екскрецією з жовчю; гемцитабін інактивується цитидиндезаміназою з подальшою екскрецією із сечею. Дослідження фармакокінетичної взаємодії препарату Абраксан® та гемцитабіну у людини не проводили. Препарат Абраксан® показаний як монотерапія раку молочної залози або в комбінації з гемцитабіном для лікування аденокарциноми підшлункової залози. Абраксан® не слід комбінувати з іншими протипухлинними засобами.Спосіб застосування та дозиАбраксан® слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого онколога у відділеннях, призначених для лікування цитотоксичними препаратами. Він не повинен замінюватись іншими лікарськими формами паклітакселу або застосовуватися разом з ними. Рак молочної залози Препарат Абраксан® вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30 хвилин у дозі 260 мг/м2 1 раз на 3 тижні. Зміна дози препарату під час лікування раку молочної залози При розвитку тяжкої нейтропенії (число нейтрофілів менше 500 клегок/мм3 протягом 1 тижня або більше) або тяжкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу препарату Абраксан до 220 мг/м2 при проведенні всіх наступних курсів терапії. При повторному розвитку тяжкої форми нейтропенії або тяжкої сенсорної нейропатії необхідно знизити дозу до 180 мг/м2. Абраксан® не слід застосовувати, поки кількість нейтрофілів не відновиться до рівня вище 1500 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів - до рівня вище 100000 клітин/мм3. У пацієнтів з сенсорною нейропатією 3 ступеня слід призупинити лікування до зменшення вираженості нейропатії до 1 або 2 ступеня з подальшим зниженням дози препарату Абраксан для всіх подальших курсів терапії. Аденокарцинома підшлункової залози Препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном вводять внутрішньовенно. Препарат Абраксан у дозі 125 мг/м2 вводять протягом 30 хвилин у 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Гемцитабін у рекомендованій дозі 1000 мг/м2 вводять протягом 30 хвилин відразу після завершення введення препарату Абраксан®, в 1, 8 та 15 дні кожного 28-денного циклу. Зміна дози під час лікування аденокарциноми підшлункової залози Таблиця 1: Зниження дози препаратів у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози Доза Доза препарату Абраксан® (мг/м2) Доза гемцитабіну (мг/м2) Повна доза 125 1000 Перше зниження дози 100 800 Друге зниження дози 75 600 Якщо потрібне додаткове зниження дози Припинити лікування Припинити лікування Таблиця 2: Зміна дози при нейтропенії та/або тромбоцитопенії на початку або в середині циклу у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози День циклу Абсолютне число нейтрофілів (клітин/мм3) Число тромбоцитів (клітин/мм3) Доза препарату Абраксан® Доза гемцитабіну День 1 <1500 АБО <100,000 Зупинити терапію до відновлення показника День 8 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Зменшити дози на один рівень <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО дози препаратів, не призначених для застосування на День 8, не були змінені: День 15 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Ввести препарати в дозі, призначеній для Дня 8, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дозу препаратів на один рівень від дози Дня 8 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО дози препаратів, непризначених для застосування в День 8, не були знижені: День 15 ≥1000 І >75,000 Знову використовувати препарати в дозах Дня 1, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Ввести препарати в дозах, як і в День 8 ≥500, але <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Ввести препарати в дозі, призначеній для Дня 8, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дозу препаратів на один рівень від дози Дня 8 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію День 15: ЯКЩО терапія Дня 8 була припинена: День 15 ≥1000 І ≥75,000 Знову використовувати препарати в дозах Дня 1, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дози препаратів на один рівень від доз Дня 1 ≥500 та <1000 АБО ≥50,000, але <75,000 Зменшити дози препаратів на один рівень, потім ввести колонієстимулюючий фактор АБО Зменшити дози препаратів на два рівні від доз Дня 1 <500 АБО <50,000 Зупинити терапію Таблиця 3: Зміна дози препаратів при розвитку інших небажаних лікарських реакцій (НЛР) у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози НЛР Доза препарату Абраксан® Доза гемцитабіну Фебрильна нейтропенія: 3 або 4 ступені Припинити у ведення препаратів до зникнення лихоманки та досягнення кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза Периферична нейропатія: 3 або 4 ступені Припинити введення препарату до зменшення вираженості нейропатії до 1 ступеня; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза Вводити препарат у тій же дозі. Токсичність з боку шкіри та підшкірних тканин: 2 або 3 ступені Зменшити дозу препаратів до наступного нижчого рівня дози (а); припинити терапію, якщо НЛР зберігається. Токсичність з боку шлунково-кишкового тракту: мукозит або діарея 3 ступеня Припинити введення препаратів до поліпшення стану до 1 ступеня; відновити терапію з наступного нижчого рівня доза (а) Див. Таблицю 1 зниження рівня доз Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушеннями функцій печінки Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1 до ≤1,5 ​​х ВГН та аспартатамінотрансферазу (ACT) ≤10 х ВГН) не потрібна зміна дози, незалежно від показання. Слід застосовувати ті ж дози препарату, що й у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 до ≤5 х ВГН та ACT ≤10 х ВГН) рекомендується знизити дозу на 20%. Цю зменшену дозу можна збільшити до нормальної терапевтичної дози (як у пацієнтів з нормальною функцією печінки) у тому випадку, якщо пацієнт добре переніс перші два цикли терапії. Для пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози та порушеннями функцій печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості даних недостатньо, що не дозволяє розробити рекомендації щодо зміни дози препарату Абраксан. Для пацієнтів із загальним білірубіном >5 х ВГН та ACT > 10 х ВГН, незалежно від показань, даних для розробки рекомендацій щодо режиму дозування недостатньо. Пацієнти з порушеннями функцій нирок Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від ≥30 до Діти та підлітки Безпека та ефективність препарату Абраксан® у дітей та підлітків віком до 17 років не вивчали. Дані щодо застосування препарату Абраксан у пацієнтів дитячого віку при раку молочної залози або аденокарциномі підшлункової залози відсутні. Літні пацієнти (старше 65 років) Для пацієнтів віком 65 років та старших за додаткове зниження дози препарату, крім рекомендованого для всіх пацієнтів, не передбачено. Необхідно уважно оцінити стан пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років та старшим перед призначенням терапії. Аналіз даних фармакокінетичного/фармакодинамічного моделювання для 125 пацієнтів з поширеними солідними пухлинами показує, що ризик розвитку нейтропенії під час двох перших циклів терапії може бути вищим у пацієнтів віком 65 років і старше. ПІДГОТОВКА ПРЕПАРАТУ ДО ВНУТРІШНЬОГО ВСТУП Відновлена ​​суспензія препарату Абраксан® вводиться внутрішньовенно, за допомогою інфузійної системи з вбудованим фільтром, що має діаметр пір 15 мкм. З дотриманням вимог асептики приготуйте суспензію для інфузії таким чином: 1. Зніміть із флакона захисний ковпачок, протріть пробку спиртовим розчином. 2. За допомогою стерильного шприца повільно (протягом щонайменше 1 хвилини) введіть у флакон 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Голку шприца слід направити таким чином, щоб розчин стікав по внутрішній стінці флакона. 3. Для запобігання піноутворенню Уникати потрапляння 0,9% розчину натрію хлориду безпосередньо на ліофілізат. 4. Після того, як весь розчин хлориду натрію буде введений у флакон, залиште його не менше ніж на 5 хвилин для рівномірного вбирання розчину ліофілізатом. 5. Акуратно обертаючи та (або) перевертаючи флакон протягом не менше 2 хвилин, досягайте повного та рівномірного розподілу ліофілізату в об'ємі введеного розчину натрію хлориду з утворенням однорідної суспензії. Не допускайте ціноутворення. 6. При утворенні піни або агломератів залиште флакон як мінімум на 15 хв до повного осідання піни. У разі потреби повторіть описану вище процедуру до повного зникнення агломератів. 7. Готовий до застосування препарат є однорідною напівпрозорою суспензією білого або білого з жовтуватим відтінком кольору без видимих ​​механічних включень. Допускається деяке осадження відновленої суспензії. За наявності осаду перед введенням препарату слід знову, акуратно перевертаючи флакон, домогтися однорідності суспензії. Перед введенням необхідно оглянути суспензію щодо наявності у ній видимих ​​механічних частинок. Якщо такі частинки виявлено, запровадження відновленої суспензії не допускається. 8. Кожен мл отриманої суспензії містить 5 мг альбумін-стабілізованого нанодисперсного паклітакселу (додаткове розведення перед введенням не вимагається). Загальний обсяг суспензії для інфузії розраховують таким чином: обсяг інфузії (мл) = загальна доза (мг)/5 (мг/мл). 9. Готову суспензію Абраксану в необхідному обсязі, що відповідає розрахованій дозі препарату, перенесіть у порожній стерильний інфузійний пакет з полівінілхлориду (ПВХ) або не містить Г1ВХ. Застосування для відновлення та введення препарату Абраксан® пристроїв медичного призначення (зокрема, шприців та пакетів для інфузій), яких як змащувальна речовина використовується силіконова олія, може призводити до утворення білкових "ниток". У цьому випадку, для усунення можливості попадання таких білкових "ниток" в кровотік інфузію препарату Абраксан слід проводити із застосуванням вбудованого фільтра з розміром пор 15 мкм. Такий фільтр видаляє зазначені частинки, не змінюючи фізичних та хімічних характеристик відновленої суспензії препарату. Застосування фільтра з розміром пор менше 15 мкм може призводити до його засмічення та блокування. Враховуючи можливість потрапляння препарату в навколосудинні тканини, необхідно ретельно контролювати процес введення препарату, своєчасно виявляючи можливі симптоми інфільтрації у місці внутрішньовенної ін'єкції. Обмеження часу введення препарату Абраксан до 30 хв, відповідно до рекомендацій, зменшує ймовірність розвитку небажаних реакцій у місці інфузії. Зберігання готової суспензії у флаконах Застосовувати відразу після розведення, при необхідності готову суспензію можна зберігати в холодильнику за температури 2-8 °С не більше 8 годин. Зберігати у захищеному від яскравого світла місці. Утилізувати невикористаний препарат згідно з локальними вимогами. Зберігання готової суспензії в інфузійних пакетах Готовий препарат слід застосовувати відразу після розведення. У разі необхідності готову суспензію в інфузійному пакеті можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °С) в умовах звичайної освітленості і застосовувати не пізніше ніж через 8 годин після розведення.ПередозуванняСпецифічний антидот паклітакселу невідомий. У разі передозування препарату Абраксан проводять симптоматичне лікування та ретельне спостереження за пацієнтом. Лікування має бути спрямоване на основні прогнозовані ускладнення (мієлосупресію, мукозит та периферичну нейропатію).Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Абраксан® слід вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами, та за наявності умов, необхідних для усунення можливих ускладнень. Цей препарат не повинен змішуватися з іншими лікарськими засобами, крім перерахованих у розділі "Підготовка препарату до внутрішньовенного введення". Контрацепція у чоловіків та жінок Жінки із збереженим дітородним потенціалом повинні застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після припинення лікування препаратом Абраксан®. Чоловікам, які отримують препарат Абраксан®, рекомендується застосовувати надійні методи контрацепції та відмовитись від зачаття дитини протягом усього курсу терапії, а також протягом 6 місяців після її закінчення. Гіперчутливість У поодиноких випадках відзначалися важкі реакції гіперчутливості, у тому числі, дуже рідко – анафілактичні реакції з летальним результатом. При появі у пацієнта симптомів гіперчутливості лікування препаратом має бути негайно припинено без можливості подальшого відновлення. Пацієнту слід призначити симптоматичну терапію. Гематологічна токсичність Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) під час лікування препаратом Абраксан® спостерігається часто. Нейтропенія має дозозалежний характер і є основним фактором, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом Абраксан необхідний регулярний контроль картини периферичної крові. Повторні курси препарату Абраксан слід проводити лише при відновленні числа нейтрофілів вище 1500 клітин/мм3, а тромбоцитів – вище 100000 клітин/мм3. Нейропатія При лікуванні препаратом Абраксан часто розвивається сенсорна нейропатія, хоча її важкі форми діагностуються нечасто. У разі сенсорної нейропатії 1 або 2 ступеня тяжкості, як правило, не потрібне зниження дози препарату. При розвитку вираженої сенсорної нейропатії (3 ступеня тяжкості) на тлі монотерапії препаратом Абраксан слід призупинити лікування до полегшення симптомів до 1-2 ступеня та знизити дозу препарату Абраксан при проведенні всіх наступних курсів. При розвитку сенсорної нейропатії ≥3 ступеня на тлі комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном необхідно відкласти введення препарату Абраксан®, продовживши терапію гемцитабіном у незмінній дозі. Терапію препаратом Абраксан® у зниженій дозі відновлюють після зменшення периферичної нейропатії до 0 або 1 ступеня. Сепсис Сепсис був зареєстрований у 5% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан у комбінації з гемцитабіном, незалежно від наявності у них нейтропенії. Ускладнення раку підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів та наявність біліарного стенту, були основними факторами ризику розвитку сепсису. При підвищенні у пацієнта температури тіла (незалежно від кількості нейтрофілів) слід розпочати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При розвитку фебрильної нейтропенії слід відкласти введення препарату Абраксан® та гемцитабіну до нормалізації температури тіла та відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1500 клітин/мм3, а потім відновити лікування обома препаратами у зниженій дозі. Пневмоніт Нневмоніт був зареєстрований у 1% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Абраксан®, та у 4% пацієнтів, які отримували препарат Абраксан® у комбінації з гемцитабіном. Необхідне ретельне спостереження за пацієнтами для своєчасного виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології захворювання та підтвердження діагнозу пневмоніту необхідно відмінити лікування препаратом Абраксан® та гемцитабіном (без можливості його відновлення), та негайно розпочати відповідні лікувальні та підтримуючі заходи. Гепатотоксичність Оскільки у пацієнтів з порушеннями функцій печінки підвищується ймовірність прояву токсичності паклітакселу, препарат Абраксан слід застосовувати у них з обережністю. У зв'язку з більш високим ризиком розвитку токсичних реакцій, особливо мієлосупресії, пацієнтам з порушенням функцій печінки необхідно постійно контролювати картину крові для своєчасного виявлення симптомів вираженої мієлосупресії. Абраксан® не слід застосовувати у пацієнтів, у яких концентрація білірубіну >5 х ВГН або ACT >10 х ВГН. Крім того, препарат Абраксан® не рекомендується застосовувати у пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози за наявності печінкової недостатності середнього та тяжкого ступеня тяжкості (загальний білірубін >1,5 х ВГН і ACT ≤10 х ВГН). Кардіотоксичність У пацієнтів, які отримували препарат Абраксан, були зареєстровані поодинокі випадки застійної серцевої недостатності та лівошлуночкової дисфункції. При цьому у більшості пацієнтів в анамнезі відзначали захворювання серця або застосування кардіотоксичних засобів, таких як антрацикліни. Таким чином, пацієнти, які отримують препарат Абраксан®, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для контролю над розвитком НЛР з боку серця. Метастази в центральну нервову систему (ЦНС) Ефективність та безпека застосування препарату Абраксан® у пацієнтів із метастазами у ЦНС не визначена. Зазвичай метастази у ЦНС погано контролюються системною хіміотерапією. Шлунково-кишкова симптоматика При появі на фоні лікування препаратом Абраксан® нудоти, блювання та діареї у пацієнтів можна застосовувати загальноприйняті протиблювотні та антидіарейні засоби. Пацієнти 75 років та старші У пацієнтів віком 75 років і більше не відзначено переваг комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном у порівнянні з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів похилого віку (≥75 років) на тлі терапії комбінацією препарату Абраксан® та гемцитабіну відзначалося підвищення частоти серйозних НЛР, а також НЛР, що призводили до дострокового завершення терапії, у тому числі гематологічної токсичності, периферичної нейропатії, зниження апетиту та дегідратації. Пацієнти з аденокарциномою підшлункової залози у віці ≥75 років повинні перебувати під ретельним наглядом для оцінки переносимості комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном. При цьому особливу увагу слід приділяти їхньому загальному стану, супутнім захворюванням та підвищеному ризику інфекцій. Інше Зважаючи на обмеженість наявних даних, не виявлено явної переваги комбінованої терапії препаратом Абраксан® та гемцитабіном у вигляді подовження загальної виживання у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози з нормальними значеннями СА 19-9 до початку лікування. Не слід додавати ерлотиніб до комбінації препарату Абраксан і гемцитабіну. Допоміжні речовини Після відновлення 1 мл препарату Абраксан містить 0,183 ммоль або 4,2 мг натрію. Це потрібно мати на увазі пацієнтам, що обмежують прийом натрію. Препарат Абраксан® є альбумін-стабілізованим нанодисперсним паклітакселом, фармакологічні властивості якого можуть значною мірою відрізнятися від властивостей інших препаратів паклітакселу. НЕ ЗАСТОСУВАННЯ РАЗОМ І НЕ ЗАМІНЮВАТИ ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ФОРМАМИ ПАКЛІТАКСЕЛА. КОНЦЕНТРАЦІЯ ГОТОВОЇ СУСПЕНЗІЇ СКЛАДАЄ 5 МГ/МЛ, ПЕРЕД ВСТУПОМ НЕ РОЗБАВЛЯТИ! При роботі з препаратом Абраксан® слід дотримуватись правил поводження з цитотоксичними речовинами та правил їх знищення. Підготовкою препарату для введення повинен займатися спеціально навчений персонал в обладнаному приміщенні з дотриманням асептичних умов. Рекомендується користуватися захисними рукавичками, окулярами та захисним одягом. Слід уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. При попаданні препарату на шкіру уражену ділянку слід негайно ретельно промити водою з милом. При цьому можуть виникнути відчуття поколювання/печіння та почервоніння шкіри. При попаданні препарату Абраксан на слизові оболонки слід ретельно промити уражену ділянку водою. Вдихання паклітакселу може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль у горлі та нудоту. Вагітні працівники не повинні працювати з препаратом Абраксан®. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Абраксан надає незначний або помірний вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами. Препарат Абраксан® здатний викликати побічні реакції, такі як втома (дуже часто) та запаморочення (часто), які можуть впливати на здатність пацієнтів до керування транспортними засобами та механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування транспортними засобами та механізмами при розвитку втоми чи запаморочення.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаанастрозол – 1 мг допоміжні речовини: лактози моногідрат (200 меш); повідон-К30; лактози моногідрат (висушений розпиленням); карбоксиметилкрохмаль натрію типу А; магнію стеарат; оболонка - Opadry білий 02G28619 (гіпромелоза Е464, титану діоксид Е171, макрогол 6000, макрогол 400) у блістерах по 7 шт.; у пачці картонної 4 або 8 блістерів.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіюванням "93" - на одній стороні і "А10" - на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, що інгібує синтез естрогенів.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо анастрозол швидко всмоктується із ШКТ. C max у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи зменшує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату в плазмі при одноразовому прийомі добової дози анастрозолу. Після 7-денного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок на постменопаузі. Зв'язування з білками плазми – 40%. Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі, при цьому менше 10% екскретується нирками у незміненому вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. T 1/2 анастрозолу з плазми становить 40-50 год. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронідацією. Метаболіти анастрозолу виводяться переважно нирками. Основний метаболіт анастрозолу - тріазол, що визначається в плазмі крові, - не має фармакологічної активності. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАнастрозол є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження концентрації естрадіолу у пацієнтів з раком молочної залози має терапевтичний ефект. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг викликає зниження концентрації естрадіолу на 80%. Анастрозол не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. У добових дозах до 10 мг не надає ефекту на секрецію кортизолу та альдостерону, отже, при застосуванні анастрозолу не потрібне замісне введення кортикостероїдів.Показання до застосуванняад'ювантна терапія раннього раку молочної залози з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі; місцево-поширений рак молочної залози, з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі (як терапія першої лінії); поширений рак молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном (як терапія другої лінії).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату; пременопаузний період; виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена); супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, тяжка ниркова недостатність (Cl креатиніну <20 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у лікарській формі препарату міститься лактоза).Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до таких критеріїв: дуже часто (не менше 1/10), часто (більше 1/100, менше 1/10); іноді (більше 1/1000, менше 1/100); рідко (більше 1/10000, менше 1/1000); дуже рідко (менше 1/10000), включаючи окремі повідомлення. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – припливи крові до обличчя. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія; рідко – тригерний палець. З боку репродуктивної системи: часто – сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або заміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – шкірний висип; часто - витончення волосся, алопеція; дуже рідко – поліморфна еритема (синдром Стівенса-Джонсона). З боку системи травлення: дуже часто – нудота; часто – діарея, блювання, анорексія. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності АЛТ, АСТ та ЛФ; рідко – підвищення активності гамма-глутамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто — підвищена сонливість, синдром зап'ясткового каналу (переважно спостерігався у пацієнток із чинниками ризику цього захворювання). З боку обміну речовин: часто гіперхолестеринемія. Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Алергічні реакції: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка, анафілактичний шок. Інші: дуже часто – астенія. Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі анастрозолу одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування анастрозолу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, тому вони не повинні призначатися одночасно з анастрозолом. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину, одночасно і незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати повністю, запиваючи водою. Дорослим, включаючи літніх – по 1 мг 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування — 5 років. Порушення функції нирок: корекція дози у пацієнтів із порушенням функції нирок не потрібна. Порушення функції печінки: корекція дози у пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки не потрібна.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза анастрозолу, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлено. Лікування: симптоматична терапія. Якщо пацієнт свідомий — індукція блювоти. Специфічного антидоту немає. Можливе проведення діалізу. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за пацієнтом та контроль функцій життєво важливих органів та систем.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: анастрозол – 1 мг; допоміжні речовини - карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон К-25, стеарат кальцію, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат; опадрай ІІ білий (85 F); склад оболонки (опадрай II білий (85 F)): полівініловий спирт, частково гідролізований, макрогол (поліетиленгліколь), тальк, титану діоксид. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 1 мг. По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. Одну або три контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі. На поверхні таблеток допускається шорсткість плівкового покриття.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаШвидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо натще. Їжа трохи знижує швидкість всмоктування. Ступінь зниження не має клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату у плазмі при одноразовому прийомі добової дози. Приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу досягається після 7 днів прийому препарату. Відомості про залежність фармакокінетичних параметрів від часу та дози відсутні. Вік жінок у постменопаузі не впливає на фармакокінетику. Зв'язок із білками плазми – 40%. Анастрозол виводиться із організму повільно. Період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. У незмінному вигляді виділяється 10% дози із сечею протягом 72 годин після прийому. Метаболізується шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Основний метаболіт тріазол не має активності. Виведення метаболітів відбувається із сечею. Цироз печінки або порушення ниркової функції не змінює кліренс анастрозолу після перорального прийому. Фармакокінетика анастрозолу в дітей віком не вивчалася.ФармакодинамікаАнастрозол – високоселективний нестероїдний інгібітор ферменту ароматази, який в організмі жінок у постменопаузі перетворює андростендіон у периферичних тканинах на естрон і далі на естрадіол. Терапевтичний ефект у хворих на рак молочної залози досягається за рахунок зниження рівня циркулюючого естрадіолу. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг викликає зниження рівня естрадіолу на 80%. Не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. Добова доза до 10 мг не впливає на секрецію кортизону та альдостерону. Не потрібне замісне введення кортикостероїдів. Анастрозол може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини у пацієнток з раннім раннім раннім гормоном молочної залози в постменопаузі. Анастрозол окремо, а також у комбінації з бісфосфонатами, не змінює рівень ліпідів у плазмі.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього раку молочної залози, з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі, у тому числі після ад'ютівної терапії тамоксифеном протягом 2-3 років. Перша лінія терапії місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі. Друга лінія терапії поширеного раку молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном, у жінок у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Протипоказаний жінкам у пременопаузі. Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). Помірна або виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю Остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяЧастота розвитку побічних ефектів наведена у наступній градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, З боку серцево-судинної системи: дуже часто – припливи. З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія, скутість суглобів, артрит; часто – біль у кістках; нечасто – тригерний палець. З боку репродуктивної системи: часто – сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). З боку шкірних покровів: дуже часто – шкірний висип; часто - витончення волосся, алопеція, алергічні реакції; нечасто – кропив'янка; рідко – мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури (синдром Шенлейна-Геноха)); дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто – діарея, блювання. З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази; нечасто - підвищення активності гамма-глютамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - сонливість, синдром зап'ясткового каналу (в основному спостерігався у пацієнток з факторами ризику даного захворювання), порушення чутливості (у тому числі парестезії, втрата або спотворення смакових відчуттів). З боку метаболізму: часто – анорексія, гіперхолестеринемія; нечасто – гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Інші: дуже часто – астенія легкого та помірного ступеня виразності. Небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень, не пов'язані з прийомом анастрозолу: анемія, запор, диспепсія, біль у спині, біль у животі, підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла, депресія, безсоння, запаморочення, тривожність, парестезії.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі анастрозолу одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування анастрозолу у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, тому вони не повинні призначатися одночасно з анастрозолом. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетка проковтується повністю, запиваючи водою. Рекомендовано застосування одночасно. Дорослі, включаючи похилого віку: по 1 мг 1 раз на добу, тривало. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування становить 5 років. При порушенні функції нирок легкого та помірного ступеня коригування дози не потрібне. При порушенні функції печінки легкого ступеня коригування дози не потрібне.ПередозуванняВипадки передозування поодинокі та випадкові. Разова доза препарату, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлена. Лікування: специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне. Індукування блювоти (якщо хворий перебуває у свідомості). Діаліз. Загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлена. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність анастрозолу не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Немає даних про застосування препарату у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). У разі маточного кровотечі, що зберігається, на фоні прийому анастрозолу необхідна консультація та спостереження гінеколога. Естрогеновмісні препарати не повинні призначатися одночасно. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини з подальшим підвищенням ризику перелому. Пацієнтки з таким високим ризиком підлягають лікуванню відповідно до посібника з терапії даних ускладнень. Спільне застосування бісфосфонатів у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення переломів сприяє попередженню змін кісткової системи. Підтримуюче лікування вітаміном D та кальцієм пацієнток з низьким ризиком запобігає змінам у структурі кістки. У пацієнток, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини повинна оцінюватися методом денситометрії, наприклад, DEXA скануванням (Dual-Energy X-ray Absorptiometry - двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії), на початку лікування та в динаміці. При необхідності повинні бути розпочаті лікування або профілактика остеопорозу під ретельним наглядом лікаря. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону. Невідомо, чи анастрозол покращує результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Відомості про безпеку при тривалому лікуванні анастрозолом відсутні. При застосуванні анастрозолу частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відмічено. Ефективність та безпека анастрозолу та тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що невідомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Слід бути обережними при керуванні автотранспортом і потенційно небезпечними механізмами, оскільки анастрозол здатний викликати астенію і сонливість.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: анастрозол – 1,0 мг; Допоміжні речовини (ядро): лактози моногідрат (цукор молочний) - 72,0 мг, целюлоза мікрокристалічна - 15,6 мг, повідон (полівінілпіролідон) - 3,0 мг, магнію стеарат - 0,9 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0, 5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 2,0 мг; Допоміжні речовини (оболонка): гіпромелоза – 1,65 мг, макрогол-4000 – 0,45 мг, титану діоксид – 0,90 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою 1 мг. По 10, 30 таблеток в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 або 120 таблеток у полімерні банки для лікарських засобів. Одну банку або 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТаблетки круглі двоопуклої форми, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, на зламі видно два шари - ядро ​​білого або майже білого кольору та плівкова оболонка.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом двох годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи знижує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію анастрозолу в плазмі при одноразовому прийомі добової дози анастрозолу. Після семиденного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі крові. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок на постменопаузі. Зв'язок із білками плазми крові – 40 %. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. Менше 10% прийнятої дози виділяється нирками у незмінному вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. Метаболізм анастрозолу відбувається через стадії N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронідації. Триазол, основний метаболіт анастрозолу в плазмі, не пригнічує ароматазу. Метаболіти виділяються головним чином нирками. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАнастрозол є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження циркулюючих концентрацій естрадіолу, як з'ясувалося, позитивно впливає на жінок з раком молочної залози. У жінок у постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг спричиняє зниження концентрації естрадіолу на 80 %. Анастрозол не має прогестогенної, андрогенної або естрогенної активності. Регулярний прийом добових доз анастрозолу аж до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу або альдостерону, отже, при його призначенні не потрібне замісне введення кортикостероїдів.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього гормонопозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Лікування поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Ад'ювантна терапія раннього гормонопозитивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після терапії тамоксифеном протягом 2-3 років.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період годування груддю. Пременопаузальний період. Тяжкий ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну Середній рівень печінкової недостатності. Тяжкий ступінь печінкової недостатності (безпека та ефективність не встановлені). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік до 18 років (безпека та ефективність у дітей не встановлені). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у лікарській формі препарату міститься лактоза).Вагітність та лактаціяПротипоказано при вагітності. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяПорушення з боку судин: "припливи" крові до обличчя, підвищення артеріального тиску. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин: артралгія/скутість суглобів, артрит; біль у кістках та м'язах, тригерний палець. Порушення з боку сечостатевої системи: інфекції сечовивідних шляхів, вульвовагініт, сухість слизової оболонки піхви, піхвові кровотечі (переважно протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на анастрозол). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: висипання на шкірі, витончення волосся, потовиділення, алопеція; алергічні реакції: кропив'янка, мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури (синдром Шенлейна-Геноха), синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, блювання, запор, диспепсія, шлунково-кишкові розлади. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, лімфедема, венозна тромбоемболія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: фарингіт, задишка, синусит, бронхіт. Порушення органу зору: катаракта. З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. Порушення з боку нервової системи: головний біль, сонливість, депресія, безсоння, запаморочення, занепокоєння, парестезія, синдром "зап'ясткового каналу" (переважно спостерігався у пацієнток із факторами ризику даного захворювання). Порушення з боку обміну речовин та харчування: анорексія, гіперхолестеринемія, підвищення маси тіла, гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим, підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Інші: астенія, біль у спині, біль у животі, біль у грудях, виникнення вторинних інфекцій, грипоподібний синдром, новоутворення.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (Антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування анастрозолу з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі препарату Анастрозол одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування препарату Анастрозола у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію анастрозолу, у зв'язку з чим вони не повинні призначатися з ним одночасно. Не слід призначати тамоксифен одночасно з анастрозолом, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетку ковтають повністю, запиваючи водою. Рекомендується приймати препарат одночасно і незалежно від прийому їжі. Дорослі, включаючи літніх людей: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування - 5 років. Легкий та середній ступінь ниркової недостатності: корекція дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок не потрібна. Легкий ступінь печінкової недостатності: корекція дози у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності не потрібна.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза анастрозолу, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлено. Специфічного антидоту не існує, у разі передозування лікування має бути симптоматичним. Лікування: можна індукувати блювання, якщо хворий перебуває у свідомості. Можливо проведений діаліз. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлені. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність анастрозолу не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Препарати, що містять естрогени, не повинні призначатися одночасно з анастрозолом, оскільки ці препарати нівелюватимуть його фармакологічну дію. Немає даних про застосування анастрозолу у пацієнток із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності. У разі маточного кровотечі, що зберігається, на фоні прийому анастрозолу необхідна консультація та спостереження гінеколога. У пацієнток з остеопорозом або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії, наприклад, DEXA-скануванням (двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія), на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Оскільки анастрозол знижує концентрацію естрадіолу, що циркулює, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісткової тканини. На сьогоднішній день відсутні достатні дані щодо позитивного впливу бісфосфонатів на втрату мінеральної щільності кісткової тканини, спричиненої анастрозолом або їх користі при застосуванні з метою профілактики. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону). Невідомо, чи покращує анастрозол результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки при тривалому лікуванні анастрозолом поки що не отримані. При застосуванні анастрозолу частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відмічено. Ефективність та безпека анастрозолу та тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що не відомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії анастрозолу (астенія, сонливість, головний біль, запаморочення) можуть негативно впливати на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. Тому в період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортом та зайняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: Анастрозол 1 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, повідон, карбоксиметилкрохмаль натрію, стеарат магнію. Плівкова оболонка: ;опадрай білий (макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид). 14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою; білі, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "ANA 1" на одній стороні таблетки; на зламі – білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Селективний нестероїдний інгібітор ароматази. У постменопаузі естрадіол здебільшого утворюється з естрону, який продукується в периферичних тканинах шляхом перетворення з андростендіону (за участю ферменту ароматази). Зниження рівня циркулюючого естрадіолу має терапевтичний ефект у жінок із раком молочної залози. У постменопаузі анастрозол у добовій дозі 1 мг спричиняє зниження рівня естрадіолу на 80%. Анастрозол не має прогестагенної, андрогенної та естрогенної активності; у терапевтичних дозах не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо анастрозол швидко абсорбується із ШКТ. C max ;у плазмі досягається протягом 2 год (натще). Їжа дещо зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування. Зв'язування із білками плазми становить 40%. Відомостей про кумуляцію немає. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронізацією. Триазол, основний метаболіт, що визначається у плазмі та сечі, не інгібує ароматазу. Анастрозол та його метаболіти виводяться, переважно, із сечею, (менше 10% – у незміненому вигляді), протягом 72 годин після введення одноразової дози. T1/2; з плазми - 40-50 год. Кліренс анастрозолу після прийому внутрішньо у добровольців зі стабілізованим цирозом печінки або порушенням функції нирок не відрізняється від кліренсу, який визначається у здорових добровольців. Фармакокінетика анастрозолу у жінок у постменопаузі не змінюється.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.Показання до застосуванняРак молочної залози у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПеріод пременопаузи, виражена ниркова недостатність (КК менше 20 мл/хв), помірна та виражена печінкова недостатність, вагітність, лактація, дитячий вік, підвищена чутливість до анастрозолу.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Протипоказання: дитячий вік.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: ; "припливи", сухість піхви та витончення волосся. З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, діарея. У пацієнток з поширеним раком молочної залози здебільшого з метастазами в печінку відзначалися підвищення рівня ГГТ, рідше – ЛФ. З боку ЦНС: ; астенія, сонливість, головний біль. З боку обміну речовин: невеликий підйом рівня загального холестерину. Алергічні реакції: ;шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиАнастрозол знижує ефективність естрогену. Клінічні дослідження показали, що при одночасному застосуванні анастрозолу з антипірином та циметидином лікарська взаємодія, зумовлена ​​індукцією мікросомальних ферментів печінки, є малоймовірною.Спосіб застосування та дозиВсередину – по 1 мг 1 раз на добу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі невизначеності гормонального статусу пацієнтки, стан менопаузи необхідно підтвердити додатковими біохімічними дослідженнями. Безпека застосування анастрозолу у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки не встановлена. Анастрозол слід застосовувати одночасно з естрогенами. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування не слід виконувати роботу, яка потребує високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: анастрозол 1,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 93,0 мг, повідон 2,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 3,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг; склад плівкової оболонки: гіпромелоза 1,50 мг, макрогол 300 0,30 мг, титану діоксид 0,45 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого кольору, покриті плівковою оболонкою; з гравіюванням А – на одній стороні та Adx на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування анастрозолу швидке, максимальна концентрація у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому внутрішньо (натще). Їжа трохи зменшує швидкість всмоктування, але не його ступінь і не призводить до клінічно значущого впливу на рівноважну концентрацію препарату в плазмі при одноразовому прийомі добової дози препарату Арімідекс. Після 7-денного прийому препарату досягається приблизно 90-95% рівноважної концентрації анастрозолу у плазмі. Відомостей залежності фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози немає. Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузі. Зв'язок із білками плазми крові – 40%. Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення із плазми становить 40-50 годин. Екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузі. Менше 10% дози виділяється із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після прийому препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється N-деалкілуванням, гідроксилюванням і глюкуронізацією. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт, що визначається в плазмі, не пригнічує ароматазу. Кліренс анастрозолу після перорального прийому при цирозі печінки або порушення функції нирок не змінюється.ФармакодинамікаАрімідекс® є високоселективним нестероїдним інгібітором ароматази – ферменту, за допомогою якого у жінок у постменопаузі андростендіон у периферичних тканинах перетворюється на естрон і далі на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу у хворих на рак молочної залози має терапевтичний ефект. У жінок у постменопаузі Арімідекс у добовій дозі 1 мг викликає зниження рівня естрадіолу на 80%. Арімідекс® не має прогестогенної, андрогенної та естрогенної активності. Арімідекс® у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, отже, при застосуванні препарату Арімідекс® не потрібне замісне введення кортикостероїдів. Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини Показано, що у пацієнток з раннім гормонопозитивним раком молочної залози в постменопаузі, які приймають Арімідекс®, зміни кісткової системи можуть бути попереджені відповідно до стандартів, встановлених для лікування пацієнток з певним ризиком переломів. Так, перевага препарату Арімідекс® у комбінації з бісфосфонатами (порівняно з терапією тільки препаратом Арімідекс®) у пацієнтів із середнім та високим ризиком виникнення переломів була продемонстрована вже через 12 місяців за показниками мінеральної кісткової щільності, структурної зміни кісткової тканини та маркерів кісткової резорбції. Більш того, у групі низького ризику не було відзначено зміни показника мінеральної кісткової щільності на фоні терапії одним препаратом Арімідекс і підтримуючого лікування вітаміном D і кальцієм. Ліпіди При терапії препаратом Арімідекс, у тому числі при прийомі в комбінації з бісфосфонатами, не виявлено змін рівня ліпідів у плазмі.Показання до застосуванняАд'ювантна терапія раннього раку молочної залози, з позитивними гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі, у тому числі після ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 2-3 років. Перша лінія терапії місцеворозповсюдженого або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими гормональними рецепторами у жінок у постменопаузі. Друга лінія терапії поширеного раку молочної залози, що прогресує після лікування тамоксифеном, у жінок у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до анастрозолу або до інших складових частин препарату. Вагітність та період годування груддю. У жінок у пременопаузі. Виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). Помірна або виражена печінкова недостатність (безпека та ефективність не встановлена). Супутня терапія тамоксифеном або препаратами, що містять естрогени. Дитячий вік (безпека та ефективність у дітей не встановлена). З обережністю: остеопороз, гіперхолестеринемія, ішемічна хвороба серця, порушення функції печінки, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Побічна діяЧастота народження була розрахована з числа небажаних явищ, що спостерігаються в рамках III фази дослідження у 9366 жінок з операбельним раком молочної залози в постменопаузі, які отримували лікування протягом 5 років, при цьому частота небажаних явищ у групах порівняння та думка дослідника щодо залежності небажаного явища від досліджуваного. препарату не враховано. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (більше або дорівнює 10%); часто (від 1 до 10%); нечасто (від 0,1 до 1%); рідко (від 0,01 до 0,1%); дуже рідко (менше 0,01%). З боку судин: дуже часто – "припливи". З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія / скутість суглобів, артрит, часто – біль у кістках, міалгія, нечасто – тригерний палець. З боку статевих органів та молочної залози: часто – сухість слизової оболонки піхви; вагінальні кровотечі (в основному, протягом перших тижнів після відміни або зміни попередньої гормональної терапії на Арімідекс). З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – шкірні висипання, часто – витончення волосся (алопеція), алергічні реакції, нечасто – кропив'янка, рідко – мультиформна еритема, анафілактоїдна реакція, шкірний васкуліт (включаючи окремі випадки пурпури) (синдром Шенлейна) , дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, часто – діарея, блювання. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, нечасто – підвищення активності гамма-глютамілтрансферази та концентрації білірубіну, гепатит. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, часто – сонливість, синдром зап'ястного каналу (в основному, спостерігався у пацієнток з факторами ризику даного захворювання), порушення чутливості (у тому числі парестезія, втрата чи збочення смакових відчуттів). З боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, гіперхолестеринемія, нечасто – гіперкальціємія (з/без підвищення концентрації паратгормону). Прийом препарату може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини у зв'язку зі зниженням концентрації естрадіолу, що циркулює, тим самим, підвищуючи ризик виникнення остеопорозу і переломів кісток. Загальні розлади: дуже часто – астенія легкого або помірного ступеня виразності. Небажані явища, зазначені в ході клінічних досліджень, не пов'язані з прийомом препарату Арімідекс: анемія, запор, диспепсія, біль у спині, біль у животі, підвищення артеріального тиску, підвищення маси тіла, депресія, безсоння, запаморочення, тривожність, парестезії.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження з лікарської взаємодії з феназоном (антипірином) та циметидином вказують на те, що спільне застосування препарату Арімідекс з іншими препаратами навряд чи призведе до клінічно значущої лікарської взаємодії, опосередкованої цитохромом Р450. Клінічно значуща лікарська взаємодія при прийомі препарату Арімідекс® одночасно з іншими препаратами, що часто призначаються, відсутня. На даний момент немає відомостей про застосування препарату Арімідекс у комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Препарати, що містять естрогени, зменшують фармакологічну дію препарату Арімідекс, у зв'язку з чим вони не повинні призначатися одночасно з препаратом Арімідекс. Не слід призначати тамоксифен одночасно з препаратом Арімідекс, оскільки він може послабити фармакологічну дію останнього.Спосіб застосування та дозиВсередину. Проковтнути таблетку повністю, запиваючи водою. Рекомендується приймати препарат одночасно. Дорослі, включаючи літніх людей: по 1 мг внутрішньо 1 раз на добу тривалий час. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Як ад'ювантна терапія рекомендована тривалість лікування - 5 років. Порушення функції нирок: коригування дози у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Порушення функції печінки: коригування дози у пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки не потрібне.ПередозуванняОписано поодинокі клінічні випадки випадкового передозування препарату. Разова доза препарату Арімідекс®, яка могла б призвести до симптомів, що загрожують життю, не встановлена. Специфічного антидоту не існує, у разі передозування лікування має бути симптоматичним. Можна індукувати блювання, якщо хворий перебуває у свідомості. Може бути проведений діаліз. Рекомендується загальна підтримуюча терапія, спостереження за хворим та контроль функції життєво важливих органів та систем.Запобіжні заходи та особливі вказівкиБезпека та ефективність у дітей не встановлена. У жінок з рецепторонегативною пухлиною до естрогенів ефективність препарату Арімідекс не була продемонстрована, крім тих випадків, коли була попередня позитивна клінічна відповідь на тамоксифен. У разі сумнівів у гормональному статусі пацієнтки менопауза має бути підтверджена визначенням статевих гормонів у сироватці крові. Немає даних щодо застосування препарату. Арімідекс у пацієнтів з помірною або вираженою печінковою недостатністю та у пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв). У разі збереження маткової кровотечі на фоні прийому препарату Арімідекс® необхідна консультація та спостереження гінеколога. Препарати, що містять естрогени, не повинні призначатися одночасно з препаратом Арімідекс, оскільки ці препарати нівелюватимуть його фармакологічну дію. Знижуючи рівень циркулюючого естрадіолу, Арімідекс може викликати зниження мінеральної щільності кісткової тканини з подальшим підвищенням ризику перелому. Пацієнтки з таким високим ризиком підлягають лікуванню відповідно до посібника з терапії даних ускладнень. У пацієнток, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку остеопорозу, мінеральна щільність кісткової тканини повинна оцінюватися методом денситометрії, наприклад, DEXA скануванням (Dual-Energy, X-ray Absorptiometry - двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії), на початку лікування та в динаміці. При необхідності повинні бути розпочаті лікування або профілактика, остеопороз, під ретельним наглядом лікаря. Немає даних про одночасне застосування анастрозолу та препаратів-аналогів ЛГРГ. Невідомо, чи покращує анастрозол результати лікування при спільному використанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки при тривалому лікуванні анастрозолом поки що не отримані. При застосуванні препарату Арімідекс частіше, ніж при терапії тамоксифеном, спостерігалися ішемічні захворювання, проте статистичної значущості при цьому не відзначено. Ефективність та безпека препарату Арімідекс і тамоксифену при їх одночасному застосуванні незалежно від статусу гормональних рецепторів можна порівняти з такими при використанні одного тамоксифену. Точний механізм цього явища поки що не відомий. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату Арімідекс®, такі як астенія та сонливість, можуть негативно впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації, уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим рекомендується при появі цих симптомів дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: ексеместан 25 мг; Допоміжні речовини: маннітол 26,0 мг, гіпромелоза 1,50 мг, полісорбат - 80 0,125 мг, кросповідон 2,125 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,125 мг, целюлоза мікрокристалічна 4,625 мг, 3 мг, 5 Склад цукрової оболонки: гіпромелоза 1,81 мг, симетиконова емульсія 0,009 мг, макрогол - 6000 0,181 мг, магнію карбонат 1,157 мг, титану діоксид 3,453 мг, метилпарагідроксибензоат 0,003 мг, 9,0,0 Компоненти для надання блиску: цетілефірний віск 0,0175 мг, тальк 0,01 мг, віск карнаубський 0,0225 мг); Склад чорнила: шеллак, етанол, ізобутанол, барвник заліза оксид (Е 172), титану діоксид (Е 171). По 15 таблеток у блістері з ПВДХ/ПВХ – ПВДХ алюмінієвої фольги; 1, 2 або 6 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки білого або білого з сіруватим відтінком кольору, покриті цукровою оболонкою, з маркуванням "7663" з одного боку, виконаної чорною фарбою.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ексеместан швидко всмоктується, в основному, із шлунково-кишкового тракту. Абсолютну біодоступність препарату не встановлено. Припускають, що обмежена екстенсивним ефектом першого проходження через печінку. При одноразовому прийомі дози 25 мг максимальна концентрація у плазмі дорівнює 17 нг/мл, досягається через 2 години. Одночасний прийом їжі збільшує біодоступність препарату на 40%. Фармакокінетичні параметри мають лінійний характер. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 24 години. Зв'язок із білками плазми – приблизно 90 %. Ексеместан та його метаболіти не пов'язуються з еритроцитами. При повторному прийомі непрогнозованої кумуляції ексеместану не спостерігається. Процес біотрансформації ексеместану здійснюється шляхом окислення метиленової групи в 6 позиції під дією ізоферменту CYP3A4 та/або відновлення 17-кетогрупи під дією альдокеторедуктази з подальшою кон'югацією. Продукти метаболізму ексеместану або неактивні, або менш активні щодо інгібування ароматази, ніж вихідне з'єднання. Приблизно рівні кількості ексеместану (близько 40%) виводяться із сечею та калом протягом тижня. Від 0,1 до 1% виводиться із сечею у незмінному вигляді. Вираженого зв'язку між системним впливом препарату та віком не встановлено. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК)) У пацієнтів з помірною або важкою печінковою недостатністю системний вплив ексеместану в 2 - 3 рази вищий, проте корекції дози не потрібно.ФармакодинамікаЕксеместан – незворотний стероїдний інгібітор ароматази, подібний за структурою з природною речовиною андростендіоном. У жінок у постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під дією ферменту ароматази в периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним та вибірковим методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Механізм дії препарату Аромазин обумовлений тим, що він необоротно зв'язується з активним фрагментом ферменту, викликаючи його інактивацію. У жінок у постменопаузі Аромазин достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг, причому максимальне зниження (>90 %) досягається при застосуванні доз 10-25 мг. У пацієнток у постменопаузі, які страждають на рак молочної залози, які отримували 25 мг щодня, загальний рівень ферменту ароматази в організмі знижувався на 98 %. Ексеместан не має прогестогенної та естрогенної активності. Виявляється лише незначна андрогенна активність переважно при застосуванні високих доз. Аромазин® не впливає на біосинтез кортизолу та альдостерону у надниркових залозах, що підтверджує вибірковість дії препарату. У зв'язку з цим немає необхідності в замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами. При застосуванні препарату навіть у низьких дозах спостерігається незначне збільшення рівнів лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові, що є характерним для препаратів даної фармакологічної групи та, ймовірно, розвивається за принципом зворотного зв'язку на рівні гіпофізу: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гонадотропінів у гіпофізі також у жінок у постменопаузі.Показання до застосуванняПоширений рак молочної залози у жінок у природній або індукованій постменопаузі, у тому числі при прогресуванні захворювання на фоні антиестрогенної терапії, а також при прогресуванні захворювання після неодноразового застосування різних видів гормональної терапії. Ад'ювантна терапія раннього раку молочної залози у жінок у посменопаузі з естроген-позитивними рецепторами або з невідомим рецепторним статусом, після завершення 2-3 річної початкової ад'ювантної терапії тамоксифеном, з метою зниження ризику рецидивів (віддалених або регіональних), а також контралатерального.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ексеместану або будь-якого іншого компонента препарату. Пременопаузальний ендокринний статус. Вагітність та період лактації. Обережно: порушення функції печінки або нирок.Вагітність та лактаціяЗастосування ексеместану під час вагітності заборонено через потенційний ризик для плода. Препарат також не слід призначати у період грудного вигодовування.Побічна діяЗагалом переносимість препарату Аромазин хороша; небажані ефекти при застосуванні препарату в дозі 25 мг на добу переважно незначні або помірно виражені. Нижче перераховані небажані реакції, розподілені за системно-органними класами та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але <1/10), нечасто (≥1/1000, але <1/100) , рідко (≥ 1/10 000, але < 1/1000). Порушення обміну речовин та розлади харчування: часто – анорексія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, запор, диспепсія, підвищення апетиту; нечасто – виразка шлунка*. Психічні розлади: дуже часто – депресія, безсоння. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – тривожність, сплутаність свідомості, синдром зап'ястного каналу, парестезія, гіпестезія, астенія; нечасто – нейропатія. Порушення з боку серця: часто – серцева недостатність; нечасто – інфаркт міокарда. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищена пітливість; часто алопеція, висипання, свербіж шкіри, дерматит. Порушення з боку скелетно-м'язової та кісткової тканини: дуже часто – суглобовий та м'язово-скелетний біль (включаючи артралгію, біль у кінцівках, біль у спині, артрит, міалгію); часто – перелом, остеопороз. Порушення органу зору: часто - порушення зору. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, “припливи”. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів, підвищення концентрації білірубіну в крові, підвищення активності лужної фосфатази в крові. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, кашель, бронхіт, синусит, фарингіт, риніт, біль у грудній клітці, інфекції верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – інфекції сечовивідних шляхів. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто лімфедема. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – біль, підвищена стомлюваність; часто – периферичні набряки, грипоподібний синдром, лихоманка, загальна слабкість, інфекції. Приблизно у 20% хворих (особливо у пацієнток із вихідною лімфопенією) спостерігалося періодичне зниження кількості лімфоцитів. Однак середня кількість лімфоцитів у цих хворих згодом істотно не змінювалася, і супутнього збільшення захворюваності на вірусні інфекції не спостерігалося. * Більшість пацієнтів мали виразку шлунка в анамнезі або отримували терапію нестероїдними протизапальними препаратами. Постмаркетингові дослідження: Порушення з боку імунної системи: нечасто – реакції гіперчутливості. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко – гепатит, холестатичний гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – кропив'янка; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз.Взаємодія з лікарськими засобамиПрепарати, що містять естрогени, повністю нівелюють фармакологічну дію ексеместану. Препарат піддається метаболізму під дією цитохрому Р450 (CYP)3A4 та альдокеторедуктаз, і не інгібує жодного з головних CYP-ізоферментів. Специфічне інгібування ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом не чинить достовірного впливу на фармакокінетику ексеместану. Незважаючи на встановлену фармакокінетичну взаємодію ексеместану з рифампіцином, сильним індуктором ізоферменту CYP3A4, фармакологічна активність препарату Аромазин® (пригнічення естрогенів) залишається без змін, тому корекція дози не потрібна.Спосіб застосування та дозиВсередину. Дорослі та пацієнтки похилого віку Доза, що рекомендується, становить 25 мг 1 раз на добу, бажано після їди. У хворих на ранній рак молочної залози лікування препаратом рекомендується продовжувати доти, доки загальна тривалість послідовної ад'ювантної гормональної терапії не досягне 5 років. Лікування хворих на поширений рак молочної залози - тривале. При появі ознак прогресування пухлинного захворювання або при появі контралатерального раку молочної залози лікування препаратом Аромазин слід припинити. Печінкова або ниркова недостатність Корекція дози не потрібна. Діти Не рекомендується використовувати у дітей.ПередозуванняОдноразова доза препарату, яка могла б спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. Застосування ексеместану у разовій дозі до 800 мг у здорових жінок та у добовій дозі до 600 мг у жінок у постменопаузі з поширеним раком молочної залози добре переносилося. Специфічних антидотів немає. Лікування - симптоматичне під регулярним контролем життєво важливих функцій та ретельним наглядом.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАромазин® не слід призначати жінкам з пременопаузальним ендокринним статусом, тому, у випадках, коли це клінічно обґрунтовано, постменопаузальний статус слід підтверджувати визначенням рівня ЛГ, ФСГ та естрадіолу. Аромазин не слід призначати одночасно з препаратами, що містять естрогени. У зв'язку з потужним естрогенпонижающим дією ексеместана можливе зменшення мінеральної щільності кісткової тканини. До початку ад'ювантної терапії ексеместаном рекомендується проведення денситометрії для оцінки мінеральної щільності кісткової тканини у жінок із остеопорозом або підвищеним ризиком остеопорозу. Під час лікування ексеместаном необхідне особливе спостереження за жінками з остеопорозом із призначенням відповідної терапії. У зв'язку з високою поширеністю тяжкої недостатності вітаміну D у хворих на ранній рак молочної залози до початку терапії інгібітором ароматази слід визначити концентрацію вітаміну D у плазмі крові. При виявленні недостатності слід призначити препарати, які містять цей вітамін. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Аромазин сонливості, астенії та запаморочення. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій 1 мл: ритуксімаб – 10 мг. 10, 30 або 50 мл – флакони (1, 2) – пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Моноклональні антитілаІнструкціяНеобхідну кількість препарату Ацеллбію набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації (1-4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) з 0,9% розчином натрію хлориду для інфузії або 5% розчином декстрози (розчини повинні бути стерильними та апі). . Для перемішування акуратно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути ціноутворення. Перед введенням необхідно оглянути розчин щодо відсутності сторонніх домішок або зміни забарвлення. Лікар відповідає за приготування, умови та час зберігання готового розчину до його використання. Оскільки препарат Ацеллбія не містить консервантів, розчин необхідно використовувати негайно. Приготовлений інфузійний розчин фізично та хімічно стабільний протягом 12 годин при кімнатній температурі або не більше 24 годин при температурі від 2° до 8°С. Приготовлений розчин препарату Ацеллбію вводять тільки внутрішньовенно, крапельно, через окремий катетер! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна! Рекомендована початкова швидкість першої інфузії 50 мг/год, потім її можна збільшувати на 50 мг/ч кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/ч. Наступні інфузії можна починати зі швидкості 100 мг/год та збільшувати її на 100 мг/год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг/год. Корекція дози під час терапії Знижувати дозу Ацеллбію не рекомендується. Якщо препарат Ацеллбія вводиться у комбінації з хіміотерапією, зниження дози хіміотсрапевтичних препаратів проводять відповідно до стандартних рекомендацій.Показання до застосуванняНеходжкінська лімфома: рецидивна або хіміостійка В-клітинна, СD20-позитивна неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна; фолікулярна лімфома III-IVстадії у комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих пацієнтів; фолікулярна лімфома як підтримуюча терапія після відповіді на індукційну терапію; СD20-позитивна дифузна В-великліткова неходжкінська лімфома в комбінації з хіміотерапією за схемою СНОР. Хронічний лімфолейкоз: хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію; рецидивуючий або хіміостійкий хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією.Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до ритуксимабу, будь-якого компонента препарату Ацеллбію або до білків миші; гострі інфекційні захворювання, виражений первинний чи вторинний імунодефіцит; дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені); вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: дихальна недостатність в анамнезі або пухлинна інфільтрація легень; число циркулюючих злоякісних клітин >25×109/л або висока пухлинна навантаження; нейтропенія (менше 1.5×109/л), тромбоцитопенія (менше 75×109/л); Хронічні інфекції.Побічна діяДля оцінки частоти побічних реакцій використовуються такі критерії: дуже часто ≥ 10%, часто ≥ 1% - < 10%, нечасто ≥ 0.1% - < 1%. Ритуксимаб при терапії неходжкінської лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярної - монотерапія/підтримуюча терапія Повідомлення про побічні реакції надходили протягом 12 місяців після іонотерапії та до 1 місяця після підтримуючої терапії ритуксімабом. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бактеріальні та вірусні інфекції; часто - інфекції дихальних шляхів, пневмонія, сепсис, оперізуючий герпес, інфекції, що супроводжуються підвищенням температури, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія, анемія; нечасто – лімфоаденопатія, порушення згортання крові, транзиторна парціальна апластична анемія, гемолітична анемія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – риніт, бропхоспазм, кашель, респіраторні захворювання, задишка, біль у грудній клітці; нечасто – гіпоксія, порушення функції легень, облітеруючий бронхіоліт, бронхіальна астма. Порушення з боку імунної системи: дуже часто – ангіоневротичний набряк; часто - реакції гіперчутливості. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіперглікемія, зниження ваги, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – головний біль, лихоманка, озноб, астенія; часто - біль у вогнищах пухлини, грипоподібний синдром, припливи, слабкість; нечасто - біль у місці ін'єкції. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота; часто - блювання, діарея, диспепсія, відсутність апетиту, дисфагія, стоматит, запор, біль у животі, першіння у горлі; нечасто – збільшення живота. Порушення з боку серцево-судинної системи: часто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, тахікардія, аритмія, мерехтіння передсердь*, кардіальна патологія*; нечасто – лівошлуночкова серцева недостатність*, шлуночкова та надшлуночкова тахікардія*, брадикардія, ішемія міокарда*, стенокардія*. Порушення з боку нервової системи: часто – запаморочення, парестезії, гіпестезії, порушення сну, відчуття тривоги, збудження, вазодилатаія; нечасто – збочення смаку. Порушення психіки: нечасто – нервозність, депресія. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – міалгія, артралгія, м'язовий гіпертонус, біль у спині, біль у ділянці шиї, біль. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – свербіж, висипання; часто – кропив'янка, підвищене потовиділення вночі, пітливість, алопеція*. Порушення з боку органу зору: часто – порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – біль та шум у вухах. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження рівня імуноглобулінів класу G (IgG). * - частота вказана лише для побічних реакцій ≥3 ступеня тяжкості відповідно до критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі Нижче наведені важкі побічні реакції додатково до тих, які спостерігалися при монотерапії/підтримуючої терапії та/або такі, що зустрічаються з вищою частотою. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – бронхіт; часто - гострий бронхіт, синусит, гепатит В * (загострення та первинна інфекція). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія**, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - панцитопенія, гранулоцитопенія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – шкірні захворювання. Загальні розлади та порушення в місці введення: часто – стомлюваність, озноб. * - частота вказана на підставі спостережень при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу за схемою R-FC. ** - тривала та/або відстрочена нейтропенія спостерігалася після завершення терапії за схемою R-FC у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів з рецидивним/хіміостійким хронічним лімфолейкозом. Нижче наведені небажані явища, що зустрічалися при терапії ритуксимабом з однаковою частотою (або рідше), у порівнянні з контрольною групою: гематотоксичність, нейтропенічні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, септичний шок, суперінфекції легень, інфекція імплантатів, селізокетія легень, серцева недостатність, порушення чутливості, венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен кінцівок, мукозит, набряк нижніх кінцівок, зниження фракції викиду лівого шлуночка, підвищення температури, погіршення загального самопочуття, бактеріємія, поліорганна недостатність, декомпенсація цукрового діабету. Профіль безпеки ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією за схемами МСР, CHVP-IFN не відрізняється від такого при комбінації препарату з CVP, СHОР або FC у відповідних популяціях. Інфузійні реакції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Більш ніж у 50% пацієнтів спостерігалися явища, що нагадують інфузійні реакції, найчастіше – при перших інфузіях. Інфузійні реакції включають озноб, тремтіння, слабкість, задишку, нудоту, висипання, припливи, зниження артеріального тиску, лихоманку, свербіж, кропивницю, відчуття подразнення язика або набряк гортані (ангіоневротичний набряк), риніт, блювоту, біль у голові Бронхоспазму. Повідомлялося про розвиток ознак синдрому лізису пухлини. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за наступними схемами: K-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лнмфомі: R-FC при хронічному лімфолейкозі Інфузійні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії ритуксимабу відзначалися під час першого циклу хіміотерапії у 12% хворих. Частота інфузійних реакцій зменшувалася з кожним наступним циклом і до 8-го циклу хіміотерапії частота інфузійних реакцій зменшилася до 1%. Інфузійні реакції додатково до зазначених вище (при монотерапії ритуксимабом) включали: диспепсію, висипання, підвищення артеріального тиску, тахікардію, ознаки синдрому лізису пухлини, в окремих випадках - інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легенів та гостру оборотну тромбо. Інфекції Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Ритуксимаб викликає виснаження пулу В-клітин у 70-80% хворих та зниження концентрації імуноглобулінів у сироватці у невеликої кількості пацієнтів. Бактеріальні, вірусні, грибкові інфекції та інфекції без уточненої етіології (вага незалежно від причини) розвиваються у 30,3% пацієнтів. Тяжкі інфекції (3 та 4 ступеня тяжкості), включаючи сепсис, відзначені у 3,9% пацієнтів. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років При терапії ритуксимабом спостерігалося збільшення загальної частоти інфекцій, зокрема інфекцій 3-4 ступеня тяжкості. Не спостерігалося збільшення випадків інфекційних ускладнень при підтримувальній терапії тривалістю 2 роки. Зареєстровані випадки прогресуючої багатоосередкової лейкоенцефалопатії (PML) з фатальним результатом у пацієнтів з неходжкінською лімфомою після прогресування захворювання та повторного лікування. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лнмфоме; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі При терапії ритуксимабом за схемою R-CVP не спостерігалося збільшення частоти інфекцій чи інвазій. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів (12,3% групи R-CVP). Серйозні інфекції спостерігалися у 43% пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CVP; загрозливі для життя інфекції не зареєстровані. Частка хворих на інфекції 2-4 ступеня тяжкості та/або фебрильної нейтропенією в групі R-СНОР склала 55.4%. Сумарна частота інфекцій 2-4 ступеня тяжкості групи R-CНОР становила 45,5%. Частота грибкової інфекції 2-4 ступеня тяжкості у групі R-CНOP була вищою, ніж у групі CHOP, за рахунок вищої частоти локальних кандидозів і склала 4,5%. Частота герпетичної інфекції 2-4 ступеня тяжкості була вищою у групі R-CHOP, ніж у групі CHOP і склала 4,5%. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом частота гепатиту В (загострення та первинна інфекція) 3-4 ступеня тяжкості у групі R-FC становила 2%. З боку системи крові Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Тяжка тромбоцитопенія (3 та 4 ступінь тяжкості) відзначена у 1,7% хворих, тяжка нейтропенія – у 4,2% хворих та анемія тяжкого ступеня тяжкості (3 та 4 ступінь тяжкості) – у 1,1% хворих. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Лейкопенія (3 та 4 ступеня тяжкості) спостерігалася у 5% хворих, а нейтропенія (3 та 4 ступеня тяжкості) – у 10% пацієнтів, які отримували ритуксімаб. Частота виникнення тромбоцитопенії (3-4 ступенів тяжкості) була низькою і склала Приблизно 50% пацієнтів, щодо яких були дані щодо відновлення числа В-клітин, після завершення індукційної терапії ритуксімабом знадобилося 12 і більше місяців для відновлення числа В-клітин до нормального рівня. Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкнській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Тяжка нейтропенія та лейкопенія: у пацієнтів, які отримували ритуксімаб у комбінації з хіміотерапією, лейкопенія 3 та 4 ступеня тяжкості відзначалися частіше у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота важкої лейкопенії склала 88% у пацієнтів, які отримували R-CНOP, та 23% у пацієнтів, які отримували R-FC. Частота важкої нейтропенії склала 24% у групі R-CVP, 97% у групі R-CHOP та 30% у групі R-FC при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі. Більш висока частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували ритуксімаб та хіміотерапію, не була асоційована з підвищенням частоти інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію.У пацієнтів з рецидивуючим або хіміостійким хронічним лімфолейкозом після проведення терапії за схемою R-FC в окремих випадках пейтропенія характеризувалася тривалим перебігом та пізнішими термінами маніфестації. Тяжка анемія і тромбоцитопенія (3 і 4 ступеня тяжкості): значної різниці в частоті анемії 3 та 4 ступеня тяжкості в групах не було. У групі R-FC при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 4% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 7% пацієнтів. У групі R-FC при рецидивному або хронічному лімфолейкозі анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 12% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 11% пацієнтів. З боку серцево-судинної системи Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи відмічені у 18,8%. Найчастіше зустрічаються артеріальне підвищення та зниження артеріального тиску. У поодиноких випадках спостерігалося порушення серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості (включаючи шлуночкову та суправентрикулярну тахікардію) та стенокардія. Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Частота серцево-судинних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була подібною у хворих, які отримували ритуксімаб, і не отримували його. Серйозні серцево-судинні порушення виникали у менше 1% хворих, які не отримували ритуксімаб, і у 3% хворих, які отримували препарат (миготлива аритмія у 1%, інфаркт міокарда у 1%, лівошлуночкова недостатність у Ритуксимаб та комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-СНОР при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі Частота порушень серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості, головним чином суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тріпотіння та мерехтіння передсердь), у групі R-CHOP була вищою і склала 6,9%. Всі аритмії розвивалися або у зв'язку з інфузією ритуксимабу, або були пов'язані з такими станами, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або супутніми захворюваннями дихальної та серцево-судинної систем. Групи R-CHOP та CHOP не відрізнялися між собою за частотою інших кардіологічних небажаних явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та маніфестацію ішемічної хвороби серця. Загальна частота серцево-судинних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC). Нервова система Ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CНOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі У хворих (2%) із групи R-CHOP із серцево-судинними факторами ризику розвинулися тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу під час першого циклу терапії, на відміну від пацієнтів у групі CHOP, у яких порушення мозкового кровообігу розвинулися у період спостереження без лікування. Різниця між групами у частоті інших тромбоемболії була відсутня. Загальна частота неврологічних порушень 3 та 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (3% у групі R-FC). Концентрація IgG Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Після індукційної терапії концентрація IgG була нижчою за нижню межу норми ( Особливі категорії хворих Монотерапія ритуксімабом (протягом 4 тижнів) Літній вік (≥65 років): частота та ступінь тяжкості всіх небажаних реакцій та небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості не відрізняється від такої у молодших пацієнтів. Комбінована терапія Літній вік (від 65 років і старше): при першій лінії терапії, а також при терапії рецидивуругощого/хіміостійкого хронічного лімфолсйкозу частота побічних ефектів 3 і 4 ступеня тяжкості з боку системи крові та лімфатичної системи була вищою порівняно з молодшими пацієнтами. Високе пухлинне навантаження (діаметр одиночних вогнищ більше 10 см): підвищена частота небажаних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості. Повторна терапія: частота та рівень тяжкості небажаних реакцій не відрізняється від таких при проведенні початкової терапії. Відомості про постреєстраційне застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі З боку серцево-судинної системи: тяжкі серцево-судинні явища, асоційовані з інфузійними реакціями, такі як серцева недостатність та інфаркт міокарда в основному у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі та/або одержують цитотоксичну хіміотерапію; дуже рідко – васкуліт, переважно шкірний (лейкоцитокластичний). З боку органів дихання: дихальна недостатність та легеневі інфільтрати, зумовлені інфузійними реакціями; крім небажаних явищ з боку легень, зумовлених інфузійними реакціями, спостерігалася інтерстиціальна хвороба легень, часом з фатальним результатом. З боку кровоносної та лімфатичної системи: оборотна гостра тромбоцитопенія, асоційована з інфузійними реакціями. З боку шкіри та її придатків: рідко – важкі бульозні реакції, токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків із летальним результатом. З боку нервової системи: рідко – невропатія черепно-мозкових нервів у поєднанні з периферичною невропатією або без неї (виражене зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, парез лицьового нерва) у різні періоди терапії аж до декількох місяців після завершення курсу лікування ритуксімабом. . У хворих, які отримали лікування ритуксимабом, спостерігалися випадки оборотної енцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRES)/синдрому оборотної лейкоенцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRLS). Симптоматика включала порушення зору, головний біль, судоми та психічні порушення, що супроводжуються чи ні підвищенням артеріального тиску. Підтвердити діагноз PRES/PRLS можна за допомогою методів візуалізації мозку. В описаних випадках хворі мали фактори ризику розвитку PRES/PRLS,такі як основне захворювання, підвищення артеріального тиску, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія. З боку організму в цілому, реакції в місці введення: рідко – сироваткова хвороба. Інфекції: реактивація вірусного гепатиту В (у більшості випадків при комбінації ритуксимабу та цитотоксичної хіміотерапії); а також інші тяжкі вірусні інфекції (первинна інфекція, реактивація вірусу або загострення), деякі з яких супроводжувалися летальним кінцем, спричинені цитомегаловірусом, Varicella zoster, Herpes simplex, поліомавірусом JC(PML), вірусом гепатиту С. При призначенні ритуксимабу за показаннями, не передбаченими інструкцією з медичного застосування, у пацієнтів із раніше діагностованою саркомою Капоші спостерігалося прогресування саркоми (більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними). З боку шлунково-кишкового тракту: перфорація шлунка та/або кишечника (можливо з летальним результатом) при комбінації ритуксимабу з хіміотерапією при неходжкінській лімфомі. З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – нейтропенія, що виникала через 4 тижні після останнього введення ритуксимабу; тимчасове підвищення рівня IgM у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрему з подальшим поверненням до його вихідного значення через 4 місяці.Спосіб застосування та дозиНеходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. Початкова терапія: монотерапія у дорослих хворих: 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів; у комбінації з хіміотерапією за будь-якою схемою: 375 мг/м2 у перший день циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду як компонент терапії, протягом: 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CVP (ритуксімаб, циклофосфамід. вінкрістин, преднізолон); 8 циклів (цикл: 28 днів) при схемі R-MCP (ритуксімаб, мітоксантрон, хлорамбуцил, преднізолон); 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHOP (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон); у разі досягнення повної ремісії після 4 цикли можна обмежитися 6 циклами; 6 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHVP-Interferon (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, теніпозид, прсднізолон + інтерферон). Повторне застосування у разі рецидиву (у пацієнтів, які відповіли на перший курс терапії): 375 мг/м2 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Підтримуюча терапія (після відповіді на індукційну терапію): У раніше нелікованих пацієнтів: 375 мг/м2 1 раз на 2 місяці, не більше 2 років (12 інфузій). При появі ознак прогресування захворювання на терапію ритуксимабом слід припинити; При рецидивуючій або хіміостійкій лімфомі: 375 мг/м2 1 раз на 3 місяці, не більше 2 років. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Ацеллбія слід припинити. Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Ацеллбія не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP: 375 мг/м2 першого дня кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїду, 8 циклів. Інші компоненти схеми CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин та вінкрістин) вводять після введення препарату Ацеллбію. Хронічний лімфолейкоз Перед кожною інфузією препарату Ацеллбія необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо ритуксимаб не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикостероїди, то до складу премедикації також входять глюкокортикостероїди. У комбінації з хіміотерапією (у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію, і при рецидивному/хіміостійкому лімфолейкозі): 375 мг/м2 у перший день першого циклу, потім 500 мг/м2 у перший день кожного наступного циклу, 6 циклів. Хіміотерапію проводять після введення Ацеллбію. Для зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини рекомендується профілактичне забезпечення адекватної гідратації та запровадження урикостатиків за 48 годин до початку терапії. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом і рівнем лімфоцитів > 25×109/л рекомендується внутрішньовенне введення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг за 1 годину до інфузій ритуксимабу для зниження частоти і тяжкості гострих інфузіонпих реакцій. Дозування в особливих випадках Літній вік У пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: бікалутамід 50 мг. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки, покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: бікалутамід 150мг. Допоміжні речовини: магнію алюмінометасилікат – 30 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 12 мг, магнію стеарат – 6 мг, лудіпрес – 402 мг. Склад плівкової оболонки: Опадрай II жовтий 85F32733 – 24 мг, у т. ч. полівініловий спирт – 35-49%, тальк – 9.8-25%, макрогол 3350 – 7.35-35.2%, титану діоксид та заліза оксид5 %. 7 шт. - упаковки осередкові контурні (алюміній/ПВХ) (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, ромбоподібні, двоопуклі; на поперечному розрізі ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтиандрогенний нестероїдний засіб. Зв'язуючись з рецепторами, що мають спорідненість з андрогенами, пригнічує активність андрогенів, у результаті спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Не має інших видів ендокринної активності.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо добре всмоктується із ШКТ. Їда не впливає на біодоступність. Зв'язування із білками плазми становить 96%. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом окислення та утворення глюкуронідних кон'югатів. Виводиться у вигляді метаболітів із сечею та жовчю приблизно в рівних пропорціях. Можлива кумуляція бікалутаміду в організмі.Клінічна фармакологіяАнтиандрогенний нестероїдний препарат із протипухлинною активністю.Показання до застосуванняРак передміхурової залози – у складі комбінованої терапії з аналогом ГнРГ або з хірургічною кастрацією.Протипоказання до застосуванняОдночасний прийом із терфенадином, астемізолом, цизапридом; дитячий вік; підвищена чутливість до бікалутаміду. Не призначають пацієнтам жіночої статі.Вагітність та лактаціяНе призначають пацієнтам жіночої статі. Застосування у дітей Препарат не призначають дітям.Побічна діяЗ боку ендокринної системи: припливи, болючість молочних залоз та гінекомастія, зниження лібідо. З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня трансаміназ, жовтяниця, холестаз. З боку центральної нервової системи: можливі астенія, депресія. Дерматологічні реакції: алопеція, відновлення росту волосся, свербіж, сухість шкіри. Інші: гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри застосуванні бікалутаміду протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу АUC мідазоламу збільшувалася на 80%. При одночасному застосуванні бікалутаміду з циклоспорином або блокаторами кальцієвих каналів можливе потенціювання або розвиток небажаних реакцій. Теоретично можливе підвищення концентрації бікалутаміду в плазмі при його одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомальних ферментів печінки, що може супроводжуватися збільшенням частоти виникнення небажаних реакцій. Дослідження in vitro показали, що бікалутамід може витісняти антикоагулянт кумаринового ряду варфарину з ділянок зв'язування з білками плазми.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовувати у пацієнтів з помірно вираженими та тяжкими порушеннями функції печінки, т.к. можлива кумуляція бікалутаміду в організмі. У період лікування потрібний регулярний контроль функції печінки. У разі розвитку тяжких змін необхідно припинити прийом бікалутаміду.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. активна речовина: блеоміцин 15 ОД (у вигляді блеоміцину сульфату); допоміжні речовини: ні. По 15 ОД у флакон безбарвного скла, закупорений пробкою бромбутилового каучуку під обкатку алюмінієвим ковпачком або алюмінієвим ковпачком із пластмасовою вставкою. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиПориста маса або порошок від білого до білого із жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антибіотик.ФармакокінетикаПісля внутрішньом'язового введення препарату у дозі 15 ОД/м2 поверхні тіла максимальна концентрація у плазмі досягається через 30 хвилин після введення препарату. Після парентерального введення накопичується в пухлинних клітинах шкіри та легень, меншою мірою – нирках, очеревині, лімфатичних вузлах, мало – у гемопоетичній тканині. При інтраплевральному або внутрішньочеревному віданні системна абсорбція становить 45%. Зв'язок із білками плазми крові незначний. Механізм метаболізму невідомий; ймовірно, він відбувається в ході розщеплення ферментами у тканинах за участю ферменту блеоміцин-гідролази. Інтенсивність метаболізму в тканинах мінлива, що може визначати токсичну дію та протипухлинний ефект блеоміцину. Активність ферменту висока у печінці, нирках, у кістковому мозку та лімфатичних вузлах, але менша у шкірі та легенях. Динаміка концентрації у крові описується біекспотенційною кривою; період напіввиведення Т1/2 альфа – 25 хв, Т1/2 бета – 4 год. При кліренсі креатиніну більше 35 мл/хв Т1/2 становить 115 хв, менше 35 мл/хв – зростає експотенційно у міру зниження кліренсу креатиніну. Виводиться нирками, 60-70% у незміненому вигляді (у хворих із нормальною функцією нирок); при помірно вираженій хронічній нирковій недостатності (кліренс креатинінуФармакодинамікаБлеоміцин відноситься до протипухлинних антибіотиків і є сумішшю структурно пов'язаних водорозчинних солей глікопептидних антибіотиків, отриманих з культури Streptomyces verticillus. В основі механізму дії блеоміцину лежить фрагментація молекул ДНК у G1 фазі та на початку S-фази клітинного циклу, руйнування її спіралеподібної структури, що веде до гальмування поділу клітини. Найменшою мірою блеоміцин впливає на РНК та синтез білка. Чинить вибіркову дію щодо пухлин епідермального походження. При інтраплевральному введенні виявляє склерозуючі властивості. На відміну від більшості інших цитостатиків, блеоміцин мало токсичний щодо кісткового мозку, не має суттєвої імунодепресивної дії і не є нейротоксичним та кардіотоксичним препаратом.Показання до застосуванняБлеоміцин зазвичай застосовується як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими цитостатиками та/або променевою терапією для лікування плоскоклітинних форм раку шкіри, голови та шиї, стравоходу, раку щитовидної залози, шийки матки, вульви, статевого члена, герміногенних пухлин яєчка. , хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімфом (включаючи лімфосаркому та ретикулосаркому), саркоми Капоші при СНІДі, меланоми, злоякісних плевритів (як склерозуючий засіб), асциту на тлі злоякісних пухлин.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до блеоміцину; дихальна недостатність (фіброз легень; хронічна інтерстиціальна пневмонія); декомпенсована серцева недостатність; тяжка ниркова недостатність; вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: пригнічення кістковомозкового кровотворення, супутня або попередня променева терапія, гострі інфекційні або вірусні захворювання, ниркова та/або печінкова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості, дитячий та літній вік.Вагітність та лактаціяБлеоміцин протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час застосування блеоміцину.Побічна діяЗ боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легень, кашель, задишка, плеврит із больовим синдромом. З боку шкіри та шкірних придатків: дискератоз (стоншення або ущільнення шкіри) в області ліктьових або колінних суглобів, долонь, сідниць, лопаток, гіперемія, висип, стрії, гіперпігментація, свербіж шкіри, деформація та ламкість нігтів, гіперестезія шкіри та дистальних фаланг, гіперемія кінчиків пальців, алопеція. З боку системи травлення: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, зниження маси тіла (при тривалому застосуванні). Алергічні реакції: кропив'янка, анафілактичні реакції, ідіосинкразія (зниження артеріального тиску, сплутаність свідомості, лихоманка, озноб, дихання). З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, непритомність. Інші: підвищення температури тіла та озноб (зазвичай через 2-6 годин після першої ін'єкції блеоміцину, при проведенні наступних ін'єкцій значно зменшується), судинні порушення (в т.ч. церебральний артеріїт, тромботична мікроангіопатія, інфаркт міокарда, синдром Рейно), п. підвищена стомлюваність, біль у ділянці пухлинних утворень, зміни показників функціональних проб печінки та нирок, незначне пригнічення функції кісткового мозку, кон'юнктивіт, вульвіт та інші прояви з боку слизових (частіше через 2-5 тижнів після початку терапії після досягнення сумарних доз 150-200 ОД). ). Місцеві реакції: флебіт та тромбоз (при перевищенні швидкості внутрішньовенного введення), локальні болі при інтраплевральному введенні.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному введенні блеоміцину з кармустином, мітоміцином, циклофосфамідом і метотрексатом, філграстимом та іншими цитокінами, а також попередньої або проведеної зараз променевої терапії на область грудної клітини підвищується ризик розвитку легеневої токсичності. Пацієнти, яким проводилося лікування із застосуванням блеоміцину, мають підвищений ризик легеневої токсичності при введенні кисню в процесі наркозу при оперативних втручаннях. Таким хворим рекомендується зниження концентрації кисню у процесі та після операції. У пацієнтів, яким проводиться комбіноване лікування блеоміцином та препаратами з класу вінкаалкалоїдів, підвищується ризик виникнення судинних порушень, внаслідок яких може розвинутись синдром Рейно: ішемія периферичних ділянок тіла, що призводить до некрозу цих ділянок (пальців рук та ніг та носа). При одночасному застосуванні блеоміцину з клозапіном збільшується ризик та тяжкість гематологічної токсичності внаслідок адитивного ефекту. Мієлотоксичні препарати та променева терапія підвищують частоту розвитку побічних явищ.Спосіб застосування та дозиБлеоміцин можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або внутрішньоплеврально. У кожному індивідуальному випадку при виборі дози та режиму введення блеоміцину слід скористатися даними спеціальної літератури. Дози розраховуються на одиницю загальної площі поверхні тіла. Рекомендовані дози: внутрішньом'язово або підшкірно (1-5 мл води для ін'єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду, чергуючи місця ін'єкцій) у дозі 10-20 ОД/м2 один або два рази на тиждень; внутрішньовенно струминно (5-10 мл 0,9% розчину натрію хлориду або води для ін'єкцій протягом 5-10 хвилин) у дозі 10-20 ОД/м2 один або два рази на тиждень; внутрішньовенно у вигляді 6-24 годинної інфузії (200-1000 мл 0,9% розчину натрію хлориду) у дозі 10-20 ОД/м2 протягом 4-7 днів кожні 3-4 тижні; внутрішньоплеврально та/або внутрішньочеревно (50-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду після евакуації максимально можливої ​​кількості ексудату) 60 ОД одноразово. Через підвищений ризик розвитку анафілактичної реакції у хворих на злоякісні лімфоми початкова доза може бути знижена (наприклад, до 2-3 ОД/м2). У разі відсутності гострої реакції на введення препарату, подальша терапія може бути продовжена у звичайній дозі. Загальна сумарна доза блеоміцину має перевищувати 400 ОД. Подальше продовження введення препарату можна здійснювати лише після оцінки легень. У пацієнтів похилого віку доза препарату визначається наступним чином: Вік (роки) Загальна доза Щотижнева доза 80 і старше 100 ОД 15 ОД 70-79 150-200 ОД 30 ОД 60-69 200-300 ОД 30-60 ОД Менше 60 400 ОД 30-60 ОД Введення блеоміцину дітям лише за "життєвими" показниками, визначення дози препарату має здійснюватися з розрахунку поверхні тіла. У хворих з порушенням функції нирок доза блеоміцину змінюється так: при концентрації креатиніну у сироватці 130-180 мкмоль/л доза препарату має бути знижена на 50%; при концентрації креатиніну у сироватці понад 180 мкмоль/л введення препарату відкладається до нормалізації показників рівня креатиніну. При проведенні променевої терапії доза блеоміцину повинна бути зменшена, оскільки опромінені тканини більш чутливі до препарату. Корекція дози препарату повинна здійснюватись і в тому випадку, якщо блеоміцин застосовується у поєднанні з іншими хіміопрепаратами.ПередозуванняСимптоми: артеріальна гіпотензія, лихоманка, прискорений пульс, бронхо-легеневі ускладнення та загальні симптоми анафілактичного шоку. Лікування: симптоматичне. При ускладненнях з боку бронхолегеневої системи застосовують глюкокортикостероїди та антибіотики широкого спектру.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Хворим, яким проводиться лікування блеоміцином, слід регулярно проводити дослідження функції легень, а також рентгенографію органів грудної клітки. Токсичність блеоміцину збільшується при досягненні кумулятивної дози 400 БД (225 ОД/м2), однак токсична доза може бути значно нижчою у літніх пацієнтів, у хворих з порушенням функції нирок, з хворобами легень в анамнезі, у разі опромінення легень, що раніше проводилося, і куріння. Чутливість до блеоміцину підвищується у пацієнтів похилого віку. При появі кашлю, задишки, хрипів або рентгенологічних ознак інтерстиціальної пневмонії слід припинити введення блеоміцину доти, доки явища токсичної дії препарату не буде усунуто. При необхідності слід призначити антибіотики та глюкокортикостероїди. При виразковому стоматиті та алергічному висипанні лікування припиняють. Для усунення лихоманки можна приймати жарознижувальні засоби. Концентрація блеоміцину в плазмі різко збільшується при введенні препарату хворим з порушенням функції нирок. Під час лікування блеоміцином і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні методи контрацепції. Звичайні запобіжні заходи повинні дотримуватися в процесі приготування препарату та його введення. При попаданні препарату на шкіру або слизову оболонку ці місця слід промити водою протягом тривалого часу. Уникати введення розчину при зміні кольору та наявності великих частинок. Для введення використовують свіжоприготовлені розчини. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Враховуючи, що при застосуванні Блеоміцину-РОНЦ® у хворих можуть виникнути запаморочення, сплутаність свідомості, нудота, непритомність, на час введення препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаАмпула або флакон з активною речовиною: блеоміцин 15 мг (у вигляді блеоміцину гідрохлориду). Ліофілізат для виготовлення розчину для ін'єкцій, 15 мг. По 15 мг у флаконі з нейтрального скла, закупореному гумовою пробкою, обжатою алюмінієвою кришкою з пластиковою вставкою FLIP OFF зеленого кольору (контроль першого розтину). По 1 флакону разом з інструкцією із застосування - у картонній пачці.Опис лікарської формиПорошок або пориста маса білого або білого кольору з жовтуватим відтінком. Гігроскопічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антибіотик.ФармакокінетикаПісля внутрішньом'язового введення препарату у дозі 15 мг/м2 поверхні тіла максимальна концентрація у плазмі досягається через 30 хв. після введення препарату. Блеоцин швидко розподіляється у тканинах організму з найбільшою концентрацією у шкірі, легенях, очеревині та лімфатичних вузлах. При інтраплевральній інстиляції системна абсорбція становить 45%. Зв'язок із білками плазми крові незначний. До цього часу механізм біотрансформації Блеоцину невідомий. Інактивація препарату здійснюється за участю ферменту блеоміцин-гідролази, головним чином, у плазмі крові, печінці та інших органах та меншою мірою у шкірі та у легенях. Період напіввиведення Блеоцину становить близько 2-3-х годин. Приблизно 60-70% введеної кількості Блеоцину виводиться у незміненому вигляді із сечею, за рахунок клубочкової фільтрації. Більшість дози препарату виводиться протягом 8-12 годин. Концентрація препарату в плазмі різко зростає у разі введення звичайної дози Блеоцину хворим на порушення функції нирок. При кліренсі креатиніну 35 мл/хв із сечею виділяється лише 20% препарату.ФармакодинамікаБлеоцин відноситься до протипухлинних антибіотиків і є сумішшю структурно пов'язаних водорозчинних солей глікопептидних антибіотиків. В основі механізму дії Блеоцину лежить фрагментація ДНК, руйнування її спіралеподібної структури, що веде до гальмування поділу клітини. Найменшою мірою Блеоцин впливає на РНК та синтез білка. На відміну від більшості інших цитостатиків, Блеоцин меншою мірою токсичний щодо кісткового мозку, не має імунодепресивної дії і не є нейротоксичним та кардіотоксичним препаратом. При інтраплевральному введенні виявляє склерозуючі властивості.Показання до застосуванняБлеоцин зазвичай застосовується як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з іншими цитостатиками та/або променевою терапією для лікування плоскоклітинних форм раку шкіри, голови та шиї, стравоходу, раку щитовидної залози, шийки матки, вульви, статевого члена, герміногенних пухлин яєчка , хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімформ (включаючи лімфосаркому та ретикулосаркому), саркоми Капоші при СНІДі, меланоми, злоякісних плевритів (як склерозуючий засіб), асциту на тлі злоякісних пухлин.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до блеоміцину; гострі легеневі інфекції; виражені порушення функції легень; виражені порушення функції нирок; вагітність та період лактації. При супутній чи попередній променевій терапії, гострих інфекційних чи вірусних захворюваннях, порушення функції нирок, у дитячому віці.Побічна діяЗ боку органів дихання: у 2-10% випадках інтерстиціальна пневмонія (при появі задишки, кашель, хрипи у легенях) фіброз легень З боку шкіри та шкірних придатків: дискератоз (стоншення або ущільнення шкіри) в області ліктьових або колінних суглобів, долонь, сідниць, лопаток; гіперемія, висипання, стрії, гіперпігментація, свербіж шкіри, деформація і ламкість нігтів, гіперестезія шкіри та дистальних (нігтьових) фаланг, гіперемія кінчиків пальців, алопеція. Порушення з боку шкірного покриву зустрічається приблизно у 50% випадків, зазвичай після досягнення сумарної частки Блеоцину – 150-200 мг. У поодиноких випадках мають виражений характері і зазвичай зникають після завершення курсу. З боку шлунково-кишкового тракту: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, зниження маси тіла (при тривалому застосуванні). Алергічні реакції: кропив'янка, анафілактичні реакції (зниження артеріального тиску, сплутаність свідомості, пропасниця, озноб, свистяче дихання). Подібні реакції спостерігалися приблизно у 1% хворих на злоякісні лімфоми, зазвичай після першого або другого введення препарату. Інші: підвищення температури тіла та озноб (спостерігається у 20-60% хворих, зазвичай через 2-6 годин після першої ін'єкції Блеоцину, при проведенні наступних ін'єкцій значно зменшується), судинні порушення (в т.ч. церебральний артеріїт, тромботична мікроангіопатія, інфаркт міокарда, синдром Рейно), плевроперикардит, підвищена стомлюваність, біль у ділянці пухлинних утворень, локальні болі при інтраплевральному введенні; зміни показників функціональних проб печінки та нирок; незначне придушення функції кісткового мозку.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному введенні Блеоцину з кармустином (BCNU), мітоміцином С, циклофосфамідом, метотрексатом, філграстимом та іншими цитокінами, а також попередньої або проведеної зараз променевої терапії на область грудної клітини підвищується ризик розвитку легеневої токсичності. Пацієнти, яким проводилося лікування із застосуванням блеоміцину, мають підвищений ризик легеневої токсичності при введенні кисню в процесі наркозу при оперативних втручаннях. Таким хворим рекомендується зниження концентрації кисню у процесі та після операції. У пацієнтів, яким проводиться комбіноване лікування блеоміцином та препаратами з класу вінкаалкалоїдів, підвищується ризик виникнення судинних порушень, внаслідок яких може розвинутись синдром Рейно: ішемія периферичних ділянок тіла, що призводить до некрозу цих ділянок (пальців рук та ніг та носа). При одночасному застосуванні блеоміцину з клозапіном збільшується ризик та тяжкість гематологічної токсичності внаслідок адитивного ефекту. Мієлотоксичні препарати та променева терапія підвищують частоту розвитку побічних явищ.Спосіб застосування та дозиУ кожному індивідуальному випадку при виборі дози та режиму введення Блеоцину слід скористатися даними спеціальної літератури. Блеоцин можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньоплеврально. Рекомендовані дози: внутрішньом'язово (в 1-5 мл води для ін'єкцій, чергуючи місця ін'єкцій) або внутрішньовенно струминно (в 5-10 мл 0,9% розчину хлориду натрію або води для ін'єкцій протягом 5-10 хвилин) у дозі 10-15 мг/м2 один або двічі на тиждень; інтраплеврально (50-100 мл 0,9% розчину хлориду натрію після евакуації максимально можливої ​​кількості ексудату) 60 мг одноразово. Через підвищений ризик розвитку анафілактичної реакції у хворих на злоякісні лімфоми початкова доза може бути знижена (наприклад, до 2-3 мг/м2). У разі відсутності гострої реакції на введення препарату подальша терапія може бути продовжена у звичайній дозі. Загальна сумарна доза Блеоцину не повинна перевищувати 400 мг та подальше продовження введення препарату можна здійснювати лише після оцінки функції легень. У пацієнтів похилого віку доза препарату визначається наступним чином: Вік 80 і більше: загальна доза - 100 мг; щотижнева доза – 15 мг. Вік 70-79 років: загальна доза – 150-200 мг; щотижнева доза – 30 мг. Вік 60-69 років: загальна доза – 200-300 мг; щотижнева доза – 30-60 мг. Вік менше 60: загальна доза – 400 мг; щотижнева доза – 30-60 мг. Введення Блеоцину дітям може проводитися лише в особливих випадках, визначення дози препарату має здійснюватись із розрахунку поверхні тіла. При проведенні променевої терапії доза Блеоцину повинна бути зменшена, оскільки опромінені тканини більш чутливі до препарату. Коректування дози препарату має здійснюватися і в тому випадку, якщо Блеоцин використовується у поєднанні з іншими хіміопрепаратами. У хворих з порушенням функції нирок доза Блеоцину змінюється наступним чином при рівні креатиніну в сироватці 130-180 мкмоль/л. Доза препарату повинна бути знижена на 50% при рівні креатиніну в сироватці більше 180 мкмоль/л.ПередозуванняБезпосередніми гострими реакціями у разі передозування є артеріальна гіпотензія, пропасниця, прискорений пульс та загальні симптоми шоку. Лікування симптоматичне. При ускладненнях з боку бронхолегеневої системи пацієнтам має бути призначене лікування глюкокортикостероїдами та антибіотиками широкого спектру.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування необхідно здійснювати під контролем лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Хворим, яким проводиться лікування Блеоцином, слід регулярно проводити дослідження функції легень, а також рентгеноскопію органів грудної клітки. Токсичність Блеоцину збільшується при досягненні кумулятивної дози 400 мг (225 мг/м2), проте токсична доза може бути значно нижчою у літніх пацієнтів, у хворих з порушенням функції нирок, з хворобами легень в анамнезі, у разі опромінення легень, що раніше проводиться, і куріння. Чутливість до Блеоцину підвищується у пацієнтів похилого віку. При появі кашлю, задишки, хрипів або рентгенологічних ознак інтерстиціальної пневмонії слід припинити введення Блеоцину доти, доки явища токсичної дії препарату не буде усунуто. При необхідності слід призначити антибіотики та глюкокортикостероїди. Для усунення лихоманки можна приймати жарознижувальні засоби. Концентрація Блеоцину в плазмі різко збільшується при введенні препарату хворим з порушенням функції нирок. Під час лікування Блеоцином і як мінімум протягом 3-х місяців слід використовувати надійні методи контрацепції. Звичайні запобіжні заходи повинні дотримуватися в процесі приготування препарату та його введення. При попаданні препарату на шкіру або слизову оболонку ці місця слід промити водою протягом тривалого часу.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Бортезоміб у формі тривимірного бороксину (у перерахунку на бортезоміб у формі мономеру) - 2,5 мг; Допоміжні речовини: D-Манітол – 25 мг. Розчинник - 1 мл: Натрію хлорид – 0,009 г; Вода для ін'єкцій – до 1,0 мл. Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення 2,5 мг. По 2,5 мг бортезомібу у флаконах темного скла місткістю 10 мл, герметично закупорених пробками з гуми та ковпачками алюмінієво-пластиковими. На флакони наклеюють самоклеючу етикетку. По 5 мл розчинника у ампулах нейтрального скла марки НС-1. На ампули наклеюють самоклеючу етикетку. 1 флакон з препаратом у комплекті з 1 ампулою розчинника або без розчинника упаковують у контурне осередкове впакування з полівінілхлоридної плівки або поліетилентерефталатної плівки. 1 контурну осередкову упаковку та інструкцію із застосування поміщають у картонну пачку. При комплектації препарату розчинником, упакованим у ампули, що не мають кільця натягу для розтину, або в ампули без точки розлому в пачку вкладають ніж для розтину ампул або ампульний скарифікатор.Опис лікарської формиЛіофілізат: біла або майже біла, пориста маса чи порошок. Розчинник: безбарвна прозора рідина.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування При внутрішньовенному струменевому введенні бортезомібу у дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою максимальні концентрації (Сmах) бортезомібу у плазмі крові становлять відповідно 57 нг/мл та 112 нг/мл. При подальшому введенні бортезомібу максимальні концентрації у плазмі крові знаходяться в межах 67-106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та 89-120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2. При введенні в дозі 1,3 мг/м2 підшкірно або внутрішньовенно пацієнтам з множинною мієломою загальна системна дія після повторного введення в тій же дозі (AUClast) була еквівалентною для обох шляхів введення (155 нгхч/мл при підшкірному введенні та 151 нгх внутрішньовенному введенні), Смах бортезомібу після підшкірного введення (20,4 нг/мл) нижче, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast склало 0,99,а 90% довірчі інтервали - 80,18-122,80%. Тmах становило 30 хв при підшкірному введенні та 2 хв при внутрішньовенному введенні. Розподіл Після одноразового або багаторазового введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній обсяг розподілу бортезомібу у пацієнтів із множинною мієломою становить 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Це дозволяє припустити, що бортезоміб інтенсивно розподіляється у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 100-1000 нг/мл зв'язування препарату з білками плазми становить у середньому 83%. Фракція бортезомібу, що з білками плазми, залежить від концентрації. Метаболізм В умовах in vitro метаболізм бортезомібу переважно здійснюється ізоферментами цитохрому Р450 – CYP3A4, CYP2C19 та CYP1А2. Участь ізоферментів CYP2D6 та CYP2C9 у метаболізмі бортезомібу незначна. Основним шляхом метаболізму є відщеплення атомів бору з утворенням двох метаболітів, які надалі гідроксилюються з утворенням кількох інших метаболітів. Метаболіти бортезомібу не пригнічують 26S-протеасому. Виведення Середній період напіввиведення бортезомібу при багаторазовому введенні становить 40-193 години. Препарат швидше виводиться після першої дози, порівняно з наступними введеннями. Після першого введення в дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 середній загальний кліренс становить відповідно 102 л/год та 112 л/год, а після наступних введень – відповідно 15-32 л/год. Шляхи виведення бортезомібу у людини не вивчали. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Вплив віку, статі та раси на фармакокінетику бортезомібу не вивчався. Пацієнти з порушеннями функції печінки Легкі порушення функції печінки не впливають на фармакокінетику бортезомібу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня спостерігається 60% збільшення AUC (площа під кривою "концентрація – час") бортезомібу порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня рекомендується зменшення початкової дози бортезомібу та динамічне спостереження. Пацієнти з порушеннями функції нирок Фармакокінетика бортезомібу в дозах 0,7-1,3 мг/м2 внутрішньовенно 2 рази на тиждень у пацієнтів з легкими, середніми або тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, можна порівняти з фармакокінетикою препарату у пацієнтів з нормальною функцією нирок.ФармакодинамікаБортезоміб - це оборотний інгібітор хімотрипсин-подібної активності 26S-протеасоми клітин ссавців. Протеасома є великим білковим комплексом, який розщеплює білки, кон'юговані з убіквітіном. Убіквітін-протеасомний шлях відіграє ключову роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації деяких білків і, таким чином, підтримує внутрішньоклітинний гомеостаз. Пригнічення активності 26S-протеасоми запобігає селективному протеолізу, що може впливати на багато каскадів реакцій передачі сигналу в клітині. Порушення механізму підтримки гомеостазу може спричинити загибель клітини. У багатьох експериментальних моделях in vivo бортезоміб викликає уповільнення росту пухлини, включаючи множинну мієлому. В експериментах in vitro, ex vivo та на тваринних моделях бортезоміб посилює диференціювання та активність остеобластів та інгібує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою з множинними осередками остеолізу, які отримують терапію бортезомібом.Показання до застосуванняМножинна мієлома, мантійноклітинна лімфома у пацієнтів, які раніше отримували, принаймні, 1 лінію терапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу; вагітність та період годування груддю; дитячий вік (відсутність досвіду застосування); гострі дифузні інфільтративні захворювання легень; ураження перикарда; одночасне застосування з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій продірявлений). З обережністю: Порушення функції печінки важкого та середнього ступеня; тяжкі порушення функції нирок; судоми або епілепсія в анамнезі; непритомність; діабетична нейропатія в анамнезі; одночасний прийом гіпотензивних препаратів; зневоднення на фоні діареї або блювання; запор; ризик розвитку хронічної серцевої недостатності; одночасний прийом інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, одночасний прийом субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.Вагітність та лактаціяЗастосування бортезомібу під час вагітності протипоказане. При необхідності застосування препарату у період лактації грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяСерйозні небажані реакції нечасто спостерігалися під час терапії бортезомібом та включали серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії, гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання. Крім того, в окремих випадках спостерігалася вегетативна нейропатія. Найчастіше під час терапії бортезомібом відзначалися такі небажані реакції: нудота, діарея, запор, блювання, втома, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (в т.ч. сенсорна), головний біль, парестезія, зниження апетиту висип, що оперізує герпес і міалгія. Нижче перераховані небажані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням бортезомібу. Частота побічних реакцій, які можуть виникати під час терапії, наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100) ), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000, включав окремі повідомлення) та невстановленої частоти (частота не може бути підрахована за доступними даними). Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – простий герпес, оперізуючий герпес (в т.ч. дисемінований та офтальмогерпес), пневмонія, грибкові інфекції; нечасто - інфекція, бактеріальні, вірусні інфекції, сепсис (в т.ч. септичний шок), бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція, герпетичний менінгоенцефаліт, бактеріємія (в т.ч. стафілококова), ячмінь, грип, запалення асоційовані із застосуванням медичних приладів, інфекції шкіри, інфекції вуха, стафілококові інфекції, зубні інфекції; рідко – менінгіт (в т.ч. бактеріальний), Епштейн-Бар-вірусна інфекція, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, синдром хронічної втоми. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – злоякісні новоутворення, плазмоцитарний лейкоз, карцинома нирки, новоутворення, грибоподібний мікоз, доброякісні новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія; часто - лейкопенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, фебрильна нейтропенія, коагулопатія, лейкоцитоз, лімфаденопатія. гемолітична анемія; рідко – дисеміноване внутрішньосудинне згортання (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром підвищеної в'язкості крові, порушення з боку тромбоцитів, тромбоцитопенічна пурпура, порушення з боку крові, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація. Порушення з боку імунної системи: нечасто – набряк Квінке, гіперчутливість; рідко – анафілактичний шок, амілоїдоз, реакції з утворенням імунних комплексів (тип III). Порушення з боку ендокринної системи: нечасто – синдром Іценко-Кушинга, гіпертиреоз, порушення секреції антидіуретичного гормону; рідко – гіпотиреоз. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту; часто – зневоднення, гіпокаліємія, гіпонатріємія, зміна концентрації глюкози в крові, гіпокальціємія, зміна активності ферментів; нечасто – синдром лізису пухлини, відсутність збільшення маси тіла, гіпомагніємія, гіперфосфатемія, гіперкаліємія, гіперкальціємія, гіпернатріємія, зміна концентрації сечової кислоти, цукровий діабет, затримка рідини; рідко – гіпермагніємія, ацидоз, порушення водно-електролітного балансу, надмірне накопичення рідини, гіпохлоремія, гіповолемія, гіперхлоремія, гіперфосфатемія, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну В12, подагра, підвищений апетит, непере. Порушення психіки: часто - розлади та порушення настрою, тривожність, розлади та порушення сну; нечасто – зміни психічного статусу, галюцинації, психотичний розлад, сплутаність свідомості, збуджений стан; рідко – суїцидальні думки, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія; часто - рухова нейропатія, втрата свідомості (в т.ч. непритомність), запаморочення, спотворення смаку, млявість, біль голови; нечасто - тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, дискінезія, порушення рівноваги, втрата пам'яті (викл. деменцію), енцефалопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, нейротоксичність, судоми, постгерпетична невралгія, розлад мови, синдром "неспокійних ніг", мс уваги, патологічні рефлекси, паросмія; рідко – внутрішньомозковий крововилив, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний), набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепних нервів,параліч, парез, переднепритомний стан, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, корінцевий синдром, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні розлади, розлади рухів, розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія м'язів. Порушення з боку органу зору: часто – набряк очей, порушення зору, кон'юнктивіт; нечасто - крововилив у око, інфекції пек, запалення очей, диплопія, сухість очей, подразнення очей, біль у власних очах, посилена сльозотеча, виділення з очей; рідко – ураження рогівки, екзофтальм, ретиніт, худоба, ураження очей (в т.ч. століття), дакріоаденіт, світлобоязнь, фотопсія, оптична нейропатія, різні ступені порушення зору (до сліпоти). Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго; нечасто – дзвін у вухах, порушення слуху (до глухоти), дискомфорт у ділянці вуха; рідко – кровотеча, вестибулярний нейроніт, ураження вуха. Порушення з боку серця: нечасто – тампонада серця, кардіопульмонарний шок, фібриляція серця (в т.ч. фібриляція передсердь), серцева недостатність (в т.ч. лівого та правого шлуночків), аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття, стенокардія, перикард у тому числі ексудативний перикардит), кардіоміопатія, шлуночкова дисфункція, брадикардія; рідко - тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада, серцево-судинні порушення (в т.ч. кардіогенний шок), аритмія шлуночкова тахісистолічна типу "пірует", стенокардія нестабільна, захворювання клапанів серця, коронарна недостатність, останов. Порушення з боку судин: часто – зниження артеріального тиску, ортостатична гіпотензія, підвищення артеріального тиску; нечасто – інсульт, тромбоз глибоких вен, кровотеча, тромбофлебіт (в т.ч. поверхневий), циркуляторний колапс (в т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи, гематома (в т.ч. периренальна), зниження периферичного кровообігу, васкуліт, гіперемія (в т.ч. окулярна); рідко – емболія периферичних судин, лімфедема, блідість, еритроменалгія, вазодилатація, зміна забарвлення вен, венозна недостатність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носова кровотеча, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, кашель; нечасто - легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (в т.ч. гострий), легеневе альвеолярне крововилив, бронхоспазм, хронічна обструктивна хвороба легень, гіпоксемія, закладеність дихальних шляхів, гіпоксія, плеврит, дихея; рідко - дихальна недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легких, порушення з боку брон, почуття стиснення в горлі, сухість у горлі,підвищена секреція у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запор; часто - кровотеча із шлунково-кишкового тракту (у т.ч. кровотеча слизової оболонки), диспепсія, стоматит, порушення тонусу шлунково-кишкового тракту, біль у ділянці горла та глотки, біль у ділянці живота (у т.ч. шлунково-кишковий біль та біль у селезінці) , Порушення з боку ротової порожнини, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т.ч, хронічний), блювота кров'ю, набряклість губ, обструкція ШКТ (в т.ч. кишкова непрохідність), дискомфорт у животі, виразки слизової оболонки порожнини рота, ентерит, гастрит, кровотеча з ясен, гастроезофа хвороба, коліт (в т.ч, псевдомембранозний коліт), ішемічний коліт, запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, дисфагія, синдром подразненого кишечника, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, наліт на мові, порушення моторики шлунково-кишкового тракту,порушення з боку слинних залоз; рідко - гострий панкреатит, перитоніт, набряк язика, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, фекалому, виразки та перфорація ШКТ, гіпертрофія ясен, мегаколон, виділення з прямої кишки, поява волди , анальна тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, порушення випорожнень. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – зміна активності "печінкових" ферментів; нечасто – гепатотоксичність (в т.ч. печінкові порушення), гепатит, холестаз; рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінкова кровотеча, жовчнокам'яна хвороба. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання, свербіж, еритема, сухість шкіри; нечасто - мультиформна еритема, кропив'янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичний шкірний висип, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, дерматит, зміна структури волосся, петехія, екхімоз, ураження шкіри, пурпура, нове пролежні, вугровий висип, пухирі, порушення пігментації шкіри; рідко - реакції з боку шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, долонно-підошовна еритродизестезія, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папула, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, ураження шкіри, неуточнені, ероз, Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – кістково-м'язові болі; часто - м'язові спазми, біль у кінцівках, слабкість м'язів; нечасто - м'язові посмикування, набряки суглобів, артрит, тугорухливість суглобів, міопатія, відчуття тяжкості; рідко – рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, кісткові порушення, інфекції та запалення кістково-м'язової та сполучної тканини, синовіальні кісти. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – порушення функції нирок; нечасто – гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, інфекції сечовивідних шляхів, скарги з боку сечовивідних шляхів, гематурія, затримка сечі, порушення сечовипускання, протеїнурія, азотемія, олігурія, поллакіурія; рідко – подразнення сечового міхура. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: нечасто – вагінальні кровотечі, біль у геніталіях, еректильна дисфункція; рідко - порушення функції яєчок, простатит, порушення функції молочної залози, болючість придатків яєчок, епідидиміт, біль у ділянці малого тазу, виразка вульви. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: рідко – аплазія, мальформація ШКТ, іхтіоз. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, підвищена стомлюваність, астенія; часто – набряки (в т.ч. периферичні), озноб, біль, дискомфорт; нечасто - погіршення загального фізичного здоров'я, набряк особи, реакції в місці введення, порушення з боку слизових оболонок, біль у ділянці грудей, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація, ускладнення від застосування катетера, зміна відчуття спраги, дискомфорт у ділянці грудей, відчуття зміни температури тіла, біль у місці введення; рідко - смерть (в т.ч. раптова), поліорганна недостатність, кровотеча у місці введення, грижа, порушення процесів загоєння, запалення, флебіт у місці введення, болючість, виразки, дратівливість, некардіальний біль у грудях, біль у місці введення катетера, відчуття стороннього тіла. Лабораторні та інструментальні дані: часто - зниження маси тіла; нечасто – гіпербілірубінемія, зміна білкових показників, збільшення маси тіла, зміна показників крові, підвищення концентрації С-реактивного білка; рідко – зміна вмісту газів у крові, зміни кардіограми (в т.ч. збільшення зубця QT), зміна протромбінового часу, зниження pH шлункового соку, збільшення агрегації тромбоцитів, підвищення концентрації тропоніну I, виявлення вірусів та зміна серології, зміни в аналізі сечі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасто – падіння, контузії; рідко – трансфузійні реакції, переломи, ригідність, травми обличчя, травми суглобів, опіки, розриви, біль під час процедури, радіаційне ураження. Хірургічні та терапевтичні маніпуляції: рідко – активація макрофагів. Пацієнти з мантійноклітинною лімфомою Показники безпеки бортезомібу у цих пацієнтів подібні до відповідних показників у пацієнтів з множинною мієломою. Значні відмінності між двома групами пацієнтів полягали в тому, що тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, нудота, блювання та пірексія частіше спостерігаються у пацієнтів з множинною мієломою порівняно з пацієнтами з мантійноклітинною лімфомою; а периферична нейропатія, висипання та свербіж - у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro та дослідженнях in vivo бортезоміб виявляв властивості слабкого інгібітору ізоферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску ізоферменту CYP2D6 у метаболізмі бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ізоферменту не очікується зміни загального розподілу препарату. Дослідження лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують одночасно бортезоміб та сильний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір). У дослідженні впливу лікарської взаємодії із сильним інгібітором ізоферменту CYP2C19 омепразолом на фармакокінетику бортезомібу не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику бортезомібу показало зниження середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 45%. Тому не рекомендується застосовувати препарат Борамілан разом з сильними індукторами CYP3A4, оскільки ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження, не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу. Дослідження лікарської взаємодії бортезомібу з комбінацією мелфалан-преднізолону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно незначущою. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. При застосуванні бортезомібу у поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною нейропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують артеріальний тиск, слід бути обережним.Спосіб застосування та дозиПрепарат Борамілан показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. При внутрішньовенному введенні концентрація розчину має становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину становитиме 2,5 мг/мл. Концентрація розчину повинна розраховуватись дуже ретельно. Чи не вводити інтратекально. При інтратекальному введенні бортезомібу можливі випадки смерті. Монотерапія Борамілан вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно. Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла двічі на тиждень протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 та 11) з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Борамілан має пройти не менше 72 год. Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3-х та 5-ти циклів лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування. При тривалості лікування більше 8 циклів Борамілан® можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії - щотижня протягом 4-х тижнів (дні 1, 8, 15, 22) з наступним 13-денним періодом відпочинку (дні 23-35) ). Пацієнтам, у яких терапія препаратом Борамілан не дала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2-х або 4-х циклів відповідно), може бути призначена комбінація препарату Борамілан з високими дозами дексаметазону. У цьому випадку з кожною дозою препарату Борамілан® призначається перорально 40 мг дексаметазону: 20 мг на день введення препарату Борамілан® та 20 мг наступного дня після введення препарату Борамілан®. Таким чином, прийом дексаметазону виробляють 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 і 12 день, сумарно 160 мг за 3 тижні. Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Борамілан® При розвитку гематологічної токсичності 4-го ступеня або будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня, за винятком нейропатії, лікування препаратом Борамілан слід припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 25% (дозу 1,3 мг/м2 знижують до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 знижують до 0,7 мг/м2) . При появі пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної нейропатії дозу препарату змінюють відповідно до таблиці 1. У пацієнтів з тяжкою нейропатією в анамнезі Борамілан® можна застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користування. Таблиця 1. Рекомендована зміна дози при розвитку викликаної препаратом Борамілан® нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної або рухової нейропатії Тяжкість периферичної нейропатії Зміна дози та частоти введення 1-й ступінь (парестезія, слабкість та/або згасання рефлексів) без болю або втрати функції Доза та режим введення не потребує корекції 1-й ступінь з болем або 2-й ступінь (порушення функції, але не повсякденної активності) Зменшити дозу до 1,0 мг/м2 2-й ступінь з болем або 3-й ступінь (порушення повсякденної активності) Припинити застосування препарату Борамілан до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, знизивши дозу препарату Борамілан до 0,7 мг/м2 і зменшивши частоту введення до одного разу на тиждень. 4-й ступінь (сенсорна нейропатія, що призводить до інвалідності або рухова нейропатія, що загрожує життю або призводить до паралічу) Припинити застосування препарату Бор Пацієнти з порушеннями функції нирок Ступінь порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику препарату Борамілан. Тому для пацієнтів з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно, Борамілан слід вводити після проведення діалізу, т.к. діаліз може знижувати концентрацію препарату у плазмі крові. Пацієнти з порушеннями функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки легко не потрібні зміни початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня слід призначати Борамілан у зменшеній дозі (див. таблицю 2). Таблиця 2. Рекомендовані зміни початкової дози Борамілан® у пацієнтів з порушеннями функції печінки Ступінь тяжкості порушень функції печінки Концентрація білірубіну Активність ACT* Зміна початкової дози Легка ≤1,0х ВДН > ВДН** Не вимагається > 1,0 х - 1,5 х ВДН Будь-яка Не вимагається Середня >1,5х - 3хВГН Будь-яка Потрібно призначати Борамілан у зменшеній дозі 0,7 мг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1,0 мг/м2 або подальше зменшення дози до 0,5 мг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості пацієнтом. Важка >3х ВДН Будь-яка *АСТ - аспартатамінотрансфераза ** ВГН – верхня межа норми Комбінована терапія Рекомендована доза Борамілан® вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 секунд або підшкірно у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів, як показано в таблиці 3. У циклах 1-4 Борамілан® застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29). Таблиця 3. Рекомендована схема дозування препарату Борамілан®, що застосовується в комбінації з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою Борамілан 2 рази на тиждень (цикли 1-4) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® (1,3 мг/м2) день 1 - - день 4 день 8 день 11 період відпочинку день 22 день 25 день 29 день 32 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - - період відпочинку - - - - період відпочинку Борамілан 1 раз на тиждень (цикли 5-9) Тиждень 1 2 3 4 5 6 Борамілан® 1,3 мг/м2 день 1 - - - день 8 період відпочинку день 22 день 29 період відпочинку Мелфалан (9 мг/м2) + Преднізолон (60 мг/м2) день 1 день 2 день 3 день 4 - період відпочинку - - період відпочинку Рекомендації щодо корекції дози при комбінованій терапії Корекція дози та схеми застосування при застосуванні препарату Борамілан разом з мелфаланом та преднізолоном. Перед початком нового циклу лікування: вміст тромбоцитів має бути >70000/мкл; абсолютний вміст нейтрофілів (АСН) > 1000/мкл; негематологічна токсичність повинна знизитись до 1 ступеня або до вихідного рівня. Таблиця 4. Корекції дози при наступних циклах лікування Токсичність Корекція або відстрочення дози Гематологічна токсичність у ході попереднього циклу: Тривала нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею У наступному циклі дозу мелфалан слід зменшити на 25%. Зміст тромбоцитів ≤30000/мкл або АСН ≤750/мкл у день введення препарату Борамілан® (крім дня 1) Відкласти введення препарату Борамілан® Декілька відстрочок введення препарату Борамілан® в одному циклі (>3 рази при введенні 2 рази на тиждень або ≥2 рази при введенні 1 рази на тиждень) Дозу препарату Борамілан знижують на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2) Негематологічна токсичність ≥ 3-го ступеня Застосування препарату Борамілан відкладають до зниження негематологічної токсичності до 1 ступеня або до вихідного рівня. Після цього лікування препаратом Борамілан можна відновити в дозі, зниженій на 1 ступінь (з 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; з 1,0 мг/м до 0,7 мг/м2). При розвитку нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату Борамілан, введення чергової дози відкладають та/або коригують дозу, як описано в таблиці 1. Додаткова інформація про мелфалан і преднізолон наводиться в інструкціях з медичного застосування цих препаратів. Спосіб застосування Борамілан є протипухлинним препаратом. При приготуванні розчину та поводженні з препаратом слід виявляти обережність. Слід дотримуватись відповідних заходів асептики. Рекомендується користуватися рукавичками та іншим захисним одягом для запобігання контакту зі шкірою. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім 0,9% розчину натрію хлориду. Хімічна та фізична стабільність зберігається протягом 8 годин при температурі не вище 25 °С при зберіганні в оригінальному флаконі або шприці при природному висвітленні. З мікробіологічної точки зору, приготовлений розчин повинен бути використаний негайно. Якщо препарат не був використаний негайно, відповідальність за дотримання термінів та умов зберігання після розтину до застосування несе споживач. Приготування розчину для внутрішньовенного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація розчину для внутрішньовенного введення повинна становити 1 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 3-5 секунд через периферичний або центральний катетер венозний, який потім промивають 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Приготування розчину для підшкірного введення Вміст флакона з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 1,0 мл 0,9% розчину натрію хлориду, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 1,2 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Концентрація підготовленого розчину для підшкірного введення повинна становити 2,5 мг/мл. Приготовлений розчин повинен бути прозорим та безбарвним. При виявленні механічних включень або зміни кольору приготований розчин не можна використовувати. Отриманий розчин вводять підшкірно в область стегна (праве та ліве) або область живота (праворуч або ліворуч). Необхідно постійно міняти місце введення препарату. Кожна наступна ін'єкція повинна вводитись на відстані як мінімум 2,5 см від місця попередньої ін'єкції. Не можна вводити препарат у чутливі області, пошкоджені області (почервоніння, синці), а також у ділянці, де введення голки утруднене. У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірного введення препарату Борамілан® можна використовувати менш концентрований розчин для підшкірного введення (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл; для цього вміст флакону з дозуванням 2,5 мг розчиняють у 2,5 мл 0 ,9% розчину хлориду натрію, а вміст флакону з дозуванням 3,0 мг розчиняють у 3,0 мл 0,9% розчину хлориду натрію) або перейти на внутрішньовенне введення препарату Борамілан®.ПередозуванняПередозування, що перевищує рекомендовану дозу більш ніж у 2 рази, супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією зі смертельним наслідком. Специфічний антидот до бортезомібу не відомий. При передозуванні слід контролювати показники життєвих функцій пацієнта та проводити відповідну терапію для підтримання артеріального тиску (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати) та температури тіла.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Борамілан слід проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії. Лікарський препарат Борамілан® призначений тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально. При ненавмисному введенні бортезомібу інтратекально було зафіксовано випадки смерті. До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Тромбоцитопенія Найчастіше при терапії бортезомібом спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11-й день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігається протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів Шлунково-кишкові порушення З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні лікарські препарати. Для запобігання або лікування зневоднення пацієнтам необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс. Повідомлялося про випадки розвитку кишкової непрохідності (нечасто). Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) Про дуже рідкісні випадки розвитку вірусної інфекції Джона Каннінгема невідомої етіології, що призводила до прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії та смерті, повідомлялося у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. Пацієнти з діагнозом ПМЛ отримували імуносупресивну терапію до або одночасно із застосуванням бортезомібу. У більшості випадків ПМЛ було діагностовано протягом 12 місяців з моменту введення першої дози бортезомібу. Пацієнтів необхідно спостерігати на регулярній основі щодо виникнення або погіршення неврологічних симптомів або ознак, які можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ пацієнта необхідно направити до фахівця у галузі ПМЛ та вжити відповідних діагностичних заходів. Слід припинити застосування препарату Борамілан у разі діагностування ПМЛ. Периферична нейропатія У разі виникнення нейропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом. При появі нових або посиленні наявних симптомів периферичної нейропатії може знадобитися зниження дози та зміна режиму введення препарату Борамілан. Пацієнти повинні бути під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів нейропатії (відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль або слабкість). Частота виникнення нейропатії при підшкірному введенні бортезомібу нижче, ніж при внутрішньовенному введенні. Ранній та регулярний моніторинг на наявність симптомів нейропатії з неврологічною оцінкою повинен проводитися у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Борамілан у комбінації з препаратами, здатними викликати нейропатію (наприклад, талідомід). При цьому слід розглянути можливість зниження дози або припинення лікування. Судоми У пацієнтів з відсутністю судом чи епілепсії в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори ризику судом, потрібна особлива обережність. Ортостатична гіпотензія Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і може спостерігатися в ході лікування. Рідко спостерігалися короткочасні втрати свідомості. У пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну нейропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів з зневодненням на фоні діареї або блювання слід дотримуватися обережності. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикостероїдів та/або симпатоміметиків; за необхідності слід знизити дозу гіпотензивних препаратів. Серцева недостатність При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення наявної хронічної серцевої недостатності. До розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Пацієнти з факторами ризику або із захворюваннями серця в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню. Печінкова недостатність Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі ознаки порушення функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит зазвичай проходили при відміні бортезомібу. Дані щодо стану цих пацієнтів після відновлення терапії бортезомібом обмежені. Пацієнтам з симптомами порушення функції печінки слід призначати Борамілан у нижчих початкових дозах і проводити моніторинг на предмет виникнення токсичності, оскільки бортезоміб метаболізується печінковими ферментами і його концентрація може збільшитися при порушенні функції печінки середнього та важкого ступенів (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, відзначався синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та невр. Для підтвердження діагнозу проводиться магнітно-резонансна томографія мозку. При розвитку синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії слід припинити застосування препарату Борамілан. Безпека відновлення терапії бортезомібом після раніше виявленого синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії невідома. Реактивація вірусу Herpes zoster Слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом. У пацієнтів, які отримують терапію бортезомібом, мелфаланом та преднізолоном, частота реактивації вірусу Herpes zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізолоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Herpes zoster. Порушення функції легень У поодиноких випадках при застосуванні бортезомібу спостерігаються гострі дифузні інфільтративні захворювання легень невідомої етіології, такі як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити пацієнтам відповідне лікування. Схема лікування з одночасним введенням високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується, т.к. описані випадки смерті від гострого респіраторного дистрес-синдрому на початку курсу терапії при введенні високих доз цитарабіну (2 г/м2 на день) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом для лікування рецидивуючої гострої мієлоїї. Синдром лізису пухлини У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати концентрацію сечової кислоти та креатиніну у плазмі крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності – алопуринол та залужування сечі. При застосуванні бортезомібу у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів. У період лікування бортезоміб будь-якого зі статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. При роботі з препаратом Борамілан слід дотримуватися загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами. Реакції імунокомплексного типу Реакції імунокомплексного типу, такі як сироваткова хвороба, поліартрит із висипом, проліферативний гломерулонефрит були зареєстровані нечасто. Слід припинити застосування бортезомібу у разі серйозних реакцій. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні дії препарату, такі як запаморочення, непритомність, зорові розлади та інші небажані реакції можуть негативно впливати на здатність до керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи зазначених симптомів під час лікування препаратом Борамілан. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії, що містить 3,75 мг бусереліну.Опис лікарської формиДозування 3,75 мг – 1 ін'єкція. Ліофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) аналог.Показання до застосуванняГормонозалежний рак передміхурової залози; Рак молочної залози; Ендометріоз (перед- та післяопераційний періоди); Міома матки; Гіперпластичні процеси ендометрію; Лікування безпліддя (при проведенні програми екстракорпорального запліднення (ЕКО)).Протипоказання до застосуванняВагітність; Період лактації; Підвищена чутливість до компонентів препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату "Бусерелін-лонг" з препаратами, що містять статеві гормони (наприклад, в режимі індукції овуляції), може сприяти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників. При одночасному застосуванні Бусерелін-лонг може знижувати ефективність гіпоглікемічних засобів.Спосіб застосування та дозиПри гормонозалежному раку передміхурової залози Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово (в/м) кожні 4 тижні. При лікуванні ендометріозу, гіперпластичних процесів ендометрію препарат вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування – 4-6 місяців. При лікуванні міоми матки Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування перед операцією 3 місяці, в інших випадках - 6 місяців; При лікуванні безпліддя методом екстракорпорального запліднення (ЕКО) Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово одноразово на початку фолікулінової (на 2-й день менструального циклу) або в середині лютеїнової фази (21 - 24 дн). менструального циклу, що передує стимуляції. Після блокади гіпофізарної функції, підтвердженої зниженням концентрації естрогенів у сироватці крові не менше, ніж на 50 % від вихідного рівня (зазвичай визначається через 12 - 15 днів після ін'єкції Бусерелін-лонг), за відсутності кіст яєчника (за даними УЗД), товщиною ендометрію більше 5 мм, починається стимуляція суперовуляції гонадотропними гормонами під ультразвуковим моніторингом та контролем рівня естрадіолу у сироватці кровіУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії, що містить 3,75 мг бусереліну.Опис лікарської формиДозування 3,75 мг – 1 ін'єкція. Ліофілізат для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) аналог.Показання до застосуванняГормонозалежний рак передміхурової залози; Рак молочної залози; Ендометріоз (перед- та післяопераційний періоди); Міома матки; Гіперпластичні процеси ендометрію; Лікування безпліддя (при проведенні програми екстракорпорального запліднення (ЕКО)).Протипоказання до застосуванняВагітність; Період лактації; Підвищена чутливість до компонентів препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату "Бусерелін-лонг" з препаратами, що містять статеві гормони (наприклад, в режимі індукції овуляції), може сприяти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників. При одночасному застосуванні Бусерелін-лонг може знижувати ефективність гіпоглікемічних засобів.Спосіб застосування та дозиПри гормонозалежному раку передміхурової залози Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово (в/м) кожні 4 тижні. При лікуванні ендометріозу, гіперпластичних процесів ендометрію препарат вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування – 4-6 місяців. При лікуванні міоми матки Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг внутрішньом'язово одноразово кожні 4 тижні. Лікування слід розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування перед операцією 3 місяці, в інших випадках - 6 місяців; При лікуванні безпліддя методом екстракорпорального запліднення (ЕКО) Бусерелін-лонг вводять у дозі 3,75 мг (1 ін'єкція) внутрішньом'язово одноразово на початку фолікулінової (на 2-й день менструального циклу) або в середині лютеїнової фази (21 - 24 дн). менструального циклу, що передує стимуляції. Після блокади гіпофізарної функції, підтвердженої зниженням концентрації естрогенів у сироватці крові не менше, ніж на 50 % від вихідного рівня (зазвичай визначається через 12 - 15 днів після ін'єкції Бусерелін-лонг), за відсутності кіст яєчника (за даними УЗД), товщиною ендометрію більше 5 мм, починається стимуляція суперовуляції гонадотропними гормонами під ультразвуковим моніторингом та контролем рівня естрадіолу у сироватці кровіУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Дозування: 500 мг Фасування: N1 Форма випуску: ліофілізат д/приготування розчину для внутрішньовенного введення Упакування: фл. Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Медак(Німеччина) Діюча речовина: Дакарбазін. .

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного введення - 1 фл: даунорубіцину гідрохлорид - 20 мг. Флакон 20мг. у картонній пачці.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб із групи антрациклінових антибіотиків, що продукується Streptomyces coeruleorubidis. Цитотоксична дія обумовлена ​​здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК та білків. Механізм дії заснований на інтеркаляції антрацикліну між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК, що перешкоджає її "розвертанню" для подальшої реплікації.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення швидко розподіляється в організмі, особливо в нирках, селезінці, печінці, серці. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту даунорубіцинолу. T1/2 у початковій фазі становить 45 хв; у кінцевій фазі – для даунорубіцину 18.5 год, для даунорубіцинолу 26.7 год, для інших метаболітів 55 год. Виводиться нирками та з жовчю.Показання до застосуванняГострий лейкоз, лімфогранулематоз, хоріонепітеліома матки, нейробластома, пухлина Юінга, пухлина Вільмса, неходжкінські лімфоми.Протипоказання до застосуванняЛейкопенія (число лейкоцитів нижче 4000/мкл), тромбоцитопенія (число тромбоцитів нижче 120 000/мкл), хронічна серцева недостатність у стадії декомпенсації, виражені порушення функції печінки та/або нирок, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої вагітності. чутливість до даунорубіцину.Вагітність та лактаціяЧастота кардіотоксичних побічних ефектів у дітей зростає, якщо сумарна курсова доза даунорубіцину перевищує 300 мг/м2. Порушення скоротливості міокарда, симптоми хронічної серцевої недостатності та інші кардіотоксичні ефекти даунорубіцину в дітей віком можуть проявитися через кілька місяців і навіть років після закінчення лікування, тому контроль функціонального стану серцево-судинної системи слід здійснювати тривало. Даунорубіцин протипоказаний при вагітності. У разі необхідності застосування у період лактації слід припинити грудне вигодовування. Жінки дітородного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час терапії даунорубіцином. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну, ембріотоксичну дію даунорубіцину.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія. З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, стоматит. Серцево-судинна система: серцева недостатність, аритмії; рідко – міокардит, перикардит. З боку репродуктивної системи: аменорея, азооспермія. Інші: алопеція, алергічні реакції, біль голови. Місцеві реакції: біль у місці введення, некроз тканини (при порушенні техніки введення).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з препаратами, які мають мієлотоксичну дію, можливе посилення токсичних ефектів. При застосуванні з циклофосфамідом або доксорубіцином збільшується ризик розвитку кардіотоксичності. При сумісному застосуванні з метотрексатом (або іншими препаратами з гепатотоксичною дією) збільшується ймовірність виникнення гепатотоксичності. Застосування даунорубіцину з урикозуричними препаратами збільшує ризик розвитку нефропатії.Спосіб застосування та дозиСпосіб застосування та режим дозування конкретного препарату залежать від форми випуску та інших факторів. Оптимальний режим дозування визначає лікар. Слід суворо дотримуватися відповідності лікарської форми конкретного препарату, що використовується, показанням до застосування і режиму дозування. Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів з порушеннями функції нирок та/або печінки, із захворюваннями серця (в т.ч. в анамнезі), подагрою або нефролітіазом (в т.ч. в анамнезі), а також у хворих, які отримували або одержують в даний час час комбіновану хіміотерапію іншими протипухлинними препаратами, що мають мієлотоксичну дію, або курс променевої терапії. Не рекомендують застосування даунорубіцину у пацієнтів з вітряною віспою (в т.ч. перехворіли або після контакту з хворими), з оперізуючим герпесом або іншими гострими інфекційними захворюваннями. Перед початком та під час лікування необхідні контроль картини периферичної крові, функціонального стану нирок, печінки, рентгенографія грудної клітки, ЕКГ, ехокардіографія, визначення величини ударного об'єму серця. Частота кардіотоксичних побічних ефектів зростає, якщо сумарна курсова доза даунорубіцину перевищує 400 мг/м2 у дорослих та 300 мг/м2 у дітей. Порушення скоротливості міокарда, симптоми хронічної серцевої недостатності та інші кардіотоксичні ефекти даунорубіцину можуть проявитися через кілька місяців і навіть років після закінчення лікування (особливо у дітей), тому контроль функціонального стану серцево-судинної системи слід здійснювати тривалий час. Не рекомендується проводити вакцинацію пацієнта або членів його сім'ї. Не рекомендують застосовувати даунорубіцин у пацієнтів, які раніше отримали повні кумулятивні дози доксорубіцину. Якщо отримана курсова доза доксорубіцину нижча за кумулятивну, то загальна доза даунорубіцину та доксорубіцину не повинна перевищувати 550 мг/м2. У перші кілька днів застосування даунорубіцину можливе забарвлення сечі у червоний колір.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активний компонент: трипторелін памоат (у перерахунку на трипторелін 11,25 мг); Допоміжні компоненти: сополімер DL-молочної та гліколевої кислот 250,0 мг; манітол 85,0 мг; кармелозу натрію (натрій карбоксиметилцелюлоза) 30,0 мг; Полісорбат-80 2,0 мг. Розчинник - 1 амп. Маннітол 16,0 мг; вода для ін'єкцій до 2000 мг. * З урахуванням особливостей лікарської форми в препараті закладено надлишок активного компонента для забезпечення ефективної дози. По 11,25 мг триптореліну у флакон із злегка затемненого скла, закупорений гумовою пробкою під алюмінієвою обкаткою з отвором для голки в центрі та закритий захисною пластмасовою кришкою контролю першого розтину. По 2 мл розчинника в ампулу із безбарвного гідролітичного скла типу I. Один порожній стерильний одноразовий поліпропіленовий шприц місткістю 3 мл, одна одноразова голка розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником без захисного пристрою, одна одноразова голка для внутрішньом'язової ін'єкції розміром 0,90 х 38 мм з жовтим наконечником голка для підшкірної ін'єкції розміром 0,90 х 25 мм із жовтим наконечником та із захисним пристроєм у блістерну упаковку з ПВХ та ламінованого паперу. Один флакон з препаратом, одну ампулу з розчинником, одну блістерну упаковку зі шприцем і трьома голками поміщають у картонну пачку разом з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиЛіофілізат: Ліофілізат білого або злегка жовтуватого кольору, що диспергується в розчиннику, що додається, з утворенням суспензії білого або злегка жовтуватого кольору. Розчинник: безбарвний прозорий розчин.Фармакотерапевтична групаАнтигонадотропний.ФармакокінетикаДиферелін® 0,1 мг Після п/к ін'єкції здоровим дорослим добровольцям у дозі 0,1 мг трипторелін швидко всмоктується (час досягнення Cmax - (0,63±0,26) год з піком концентрації в плазмі, що становить (1,85±0,23) нг /мл). T1/2 становить (7,6±1,6) год, через 3-4 години закінчується фаза розподілу. Загальний плазмовий кліренс - (161±28) мл/хв. Об'єм розподілу - (1562±158) мл/кг. Диферелін® 3,75 мг Після внутрішньом'язового введення пролонгованої форми препарату настає початкова стадія швидкого вивільнення лікарської речовини з наступною фазою постійного вивільнення триптореліну. Cmax становить (0,32±0,12) нг/мл. Середня кількість триптореліну, що постійно вивільняється, становить (46,6±7,1) мкг/день. Біодоступність препарату становить близько 53% за 1 місяць. Диферелін® 11,25 мг При внутрішньом'язовому введенні Дифереліну в дозі 11,25 мг Cmax триптореліну в плазмі крові (у чоловіків та жінок) визначається приблизно через 3 години після ін'єкції. Після фази зниження концентрації, що триває протягом першого місяця, до 90-го дня концентрація циркулюючого триптореліну залишається постійною (приблизно 0,04–0,05 нг/мл – при лікуванні ендометріозу та близько 0,1 нг/мл – при лікуванні раку простати ).ФармакодинамікаТрипторелін є синтетичним декапептидом, аналогом природного гонадотропін-рилізинг гормону, що вивільняє гонадотропін. Диферелін® 0,1 мг Дослідження на тваринах та клінічні дослідження показали, що після початкового періоду стимуляції тривале застосування Дифереліну® 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів з подальшим пригніченням функції яєчників. Постійне застосування Дифереліну 0,1 мг пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Пригнічення проміжних ендогенних піків ЛГ дозволяє підвищити якість фолікулогенезу, збільшуючи кількість фолікулів, що дозрівають, і, як наслідок, підвищити ймовірність вагітності за цикл. Диферелін® 3,75 мг Після короткого початкового періоду стимуляції гонадотропної функції гіпофізу трипторелін пригнічує секрецію гонадотропінів та, відповідно, функцію яєчок та яєчників. Постійне застосування препарату пригнічує секрецію естрогенів яєчниками до стану менопаузи, а також знижує секрецію тестостерону, концентрація якого може досягати показників, що спостерігаються після хірургічної кастрації. іферелін® 11,25 мг У початковому періоді застосування Диферелін® 11,25 мг тимчасово підвищує концентрацію ЛГ та ФСГ у крові, відповідно підвищується концентрація тестостерону у чоловіків та естрадіолу у жінок. Тривале лікування знижує концентрацію ЛГ та ФСГ, що призводить до зменшення показників тестостерону (до рівнів, що відповідають станом після тестикулектомії) та естрадіолу (до рівнів, відповідних стану постоваріоектомії) приблизно до 20-го дня після першої ін'єкції. запровадження препарату. Тривале лікування триптореліном пригнічує секрецію естрадіолу у жінок і таким чином перешкоджає розвитку ендометріоїдних ектопій.Показання до застосуванняДиферелін® 0,1 мг Жіноча безплідність. Проведення стимуляції яєчників спільно з гонадотропінами (людським менопаузним, людським хоріонічним), ФСГ у програмах екстракорпорального запліднення та перенесення ембріона, а також інших допоміжних репродуктивних технологій. Диферелін® 3,75 мг рак передміхурової залози; передчасне статеве дозрівання; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз; фіброміома матки (перед оперативним втручанням); жіноча безплідність (у програмі екстракорпорального запліднення). Диферелін® 11,25 мг рак передміхурової залози з метастазами; генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (I–IV стадій).Протипоказання до застосуванняЗагальне для всіх дозувань: гіперчутливість; вагітність; годування грудьми. Диферелін® 11,25 мг (додатково): гормононезалежний рак передміхурової залози; стан після попередньої хірургічної тестикулектомії. Диферелін® 3,75; 11,25 мг (додатково): З обережністю – при остеопорозі. Диферелін® 11,25 мг (додатково): З обережністю – у жінок із синдромом полікістозних яєчників.Вагітність та лактаціяВ даний час аналоги гонадотропін-рилізинг гормону використовуються в комбінації з гонадотропінами для стимуляції овуляції та вагітності. Вагітність є протипоказанням для застосування препарату. Однак практика показала, що після овуляції, стимульованої в попередньому циклі, деякі жінки вагітніли без стимуляції і продовжували подальший курс стимуляції овуляції. Сумарні дані: досліди на тваринах показали, що препарат не має тератогенного ефекту. Отже, очікується розвитку вроджених аномалій в людини під час використання даного препарату, т.к. 2 якісно виконані дослідження на тваринах не виявили його тератогенного ефекту. Результати проведених клінічних досліджень за участю невеликої кількості вагітних жінок з використанням аналогу гонадотропін-рилізингу гормону показали відсутність вад розвитку плода або фетотоксичності. Тим не менш, необхідно подальше вивчення наслідків впливу препарату на вагітність. Оскільки відсутні дані про проникнення препарату в грудне молоко і його можливі ефекти на дитину, що годується груддю, не слід проводити лікування в період годування груддю.Побічна діяСпільне для всіх дозувань На початку лікування. При лікуванні безпліддя поєднання із гонадотропінами може призвести до гіперстимуляції яєчників. У цьому випадку відзначається збільшення розмірів яєчників, біль у животі. Під час лікування. Найчастіше зустрічаються такі побічні явища, як: раптові припливи, сухість піхви, зниження лібідо та диспареунія, пов'язані з гіпофізарно-яєчниковою блокадою. Тривале застосування аналогів гонадотропін-рилізинг гормону може призвести до демінералізації кісток, ризику розвитку остеопорозу (зазначена побічна дія не спостерігалась при короткочасному застосуванні Дифереліну® 0,1 мг). Алергічні реакції: кропив'янка, висипання, свербіж, рідко — набряк Квінке. У поодиноких випадках – нудота, блювання, збільшення маси тіла, підвищення артеріального тиску, емоційна лабільність, порушення зору, біль у місці введення ін'єкції. Вкрай рідко – головний біль, суглобові та м'язові болі. Диферелін® 3,75 мг додатково У чоловіків – зниження потенції. На початку лікування хворі на рак передміхурової залози можуть відчувати тимчасове посилення болю в кістках, уражених метастазами (лікування симптоматичне). В окремих випадках відзначаються непрохідність сечоводів та симптоми, пов'язані з компресією метастазами спинного мозку (проходять через 1-2 тижні). Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності кислої фосфатази у плазмі крові. При лікуванні передчасного статевого дозрівання у дівчат можуть спостерігатися кров'яні виділення з піхви. Тривале застосування препарату може спричинити гіпогонадотропну аменорею. Після припинення лікування функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається в середньому на 58 день після останньої ін'єкції препарату. Перша менструація настає на 70-й день після останньої ін'єкції Дифереліну. Це необхідно враховувати у плануванні контрацепції. Диферелін 11,25 мг додатково У чоловіків На початку лікування. Дизуричні порушення (утруднення сечовипускання, неповне випорожнення сечового міхура, болючість), болі в кістках, пов'язані з метастазами та компресією метастазами спинного мозку, які можуть посилюватись через тимчасове збільшення вмісту тестостерону в плазмі крові на початку лікування. Ці симптоми проходять через 1-2 тижні. Також у цей період може спостерігатись тимчасове підвищення активності печінкових ферментів у плазмі крові. Під час лікування: припливи крові до обличчя, зниження лібідо, гінекомастія, імпотенція, що пов'язано із зменшенням вмісту тестостерону у плазмі крові. У жінок На початку лікування. Симптоми, пов'язані з ендометріозом (тазові болі, дисменорея), які можуть посилюватися у зв'язку з початковим тимчасовим збільшенням концентрації естрадіолу в плазмі крові та зникають через 1–2 тижні. Через місяць після першої ін'єкції може виникнути метрорагія. У чоловіків та жінок: Порушення настрою, дратівливість, депресія, втома, порушення сну, збільшення маси тіла, профузний піт, парестезії, погіршення зору, гарячковий стан.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не описані.Спосіб застосування та дозиДиферелін 0,1 мг. П/к. Короткий протокол. Починаючи з 2-го дня циклу (одночасно починаючи стимуляцію яєчників), закінчують лікування за 1 день до запланованого введення людського хоріонічного гонадотропіну. Курс лікування становить 10-12 днів. Довгий протокол. Щоденні підшкірні ін'єкції Дифереліну 0,1 мг починають з 2-го дня циклу. При десенсибілізації гіпофізу (Е2 Правила приготування розчину. Безпосередньо перед ін'єкцією перенести розчинник у флакон із ліофілізатом. Збовтати до повного розчинення. Використані голки мають бути поміщені у виділений для гострих предметів контейнер. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні, тривало. Передчасне статеве дозрівання. Дітям з масою тіла понад 20 кг – 3,75 мг кожні 28 днів; дітям з масою тіла менше 20 кг – 1,875 мг кожні 28 днів. Ендометріоз. Препарат повинен бути введений у перші 5 днів менструального циклу – у дозі 3,75 мг кожні 4 тижні. Тривалість терапії – не більше 6 міс. Жіноча безплідність. Диферелін повинен бути введений на другий день циклу в дозі 3,75 мг. Зв'язок із гонадотропінами повинен контролюватись після десенсибілізації гіпофізу (концентрація естрогенів у плазмі крові менше 50 пкг/мл зазвичай визначається через 15 днів після ін'єкції Дифереліну®). Фіброміома матки. Препарат має бути введений у перші 5 днів менструального циклу. Введення Дифереліну повинно проводитися кожні 4 тижні в дозі 3,75 мг. Тривалість курсу лікування – 3 місяці (для пацієнток, які готуються до операції). Диферелін ® 11,25 мг. В/м Рак передміхурової залози. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Ендометріоз. Диферелін® вводиться у дозі 11,25 мг кожні 3 місяці. Лікування необхідно розпочинати у перші п'ять днів менструального циклу. Тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості ендометріозу та спостерігається клінічної картини (функціональних та анатомічних змін) на фоні терапії. Як правило, лікування проводиться протягом 3-6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс лікування триптореліном або гонадотропін-рилізинг гормоном. Диферелін ® 3,75 мг. В/м. Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевою насадкою та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Обережно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії, не перевертаючи флакон. Не перевертаючи флакон, набрати у шприц усю суспензію. Зняти рожеву голку із шприца. Приєднати до шприца зелену голку (щільно прикрутити), беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Ін'єкцію вводити лише внутрішньом'язово. Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій; перевернути шприц. Використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольорову насадку. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів. Диферелін ® 11,25 мг. В/м Правила приготування суспензії Розчинення ліофілізату в розчиннику, що додається, повинно проводитися безпосередньо перед введенням. Перемішувати вміст флакона слід обережно до отримання однорідної суспензії. Про випадки здійснення неповної ін'єкції, що призводять до втрати більшої кількості суспензії, ніж зазвичай залишається в шприці для ін'єкції, необхідно повідомити лікаря. Введення має здійснюватися у суворій відповідності до інструкції. Обробити місце ін'єкції серветкою зі спиртом. Зняти ковпачок із голки з рожевим наконечником та приєднати її до шприца. Набрати в шприц весь розчинник із ампули. Видалити пластикову кришку із флакону з ліофілізатом. Ввести голку крізь пробку з хлорбутилкаучуку та перенести розчинник у флакон. Потягнути голку так, щоб вона залишалася у флаконі, але не торкалася суспензії. Не перевертаючи флакон, акуратно збовтати вміст до отримання однорідної суспензії. Не перевертаючи флакон, набирати у шприц усю суспензію. Зняти голку з рожевим наконечником із шприца. Приєднати до шприца голку із зеленим наконечником (або голку із зеленим наконечником та захисним пристроєм), щільно прикрутити, беручись лише за кольоровий наконечник. Видалити повітря із шприца. Негайно зробити ін'єкцію. Якщо використовується голка із зеленим наконечником та захисним пристроєм, то: Відразу після ін'єкції закрити голку за допомогою захисного пристрою одним із наступних способів: Натиснути на захисний пристрій до кінчика голки. Закрити голку та зафіксувати пристрій. Перевернути шприц, використовуючи рівну поверхню, натиснути на пристрій та закрити голку. Голка закрита, якщо кінчик голки покритий пристроєм. Перевірити, чи надійно закрито пристрій. Для від'єднання голки використовувати кольоровий наконечник. Утилізувати голки у контейнерах, призначених для гострих предметів.ПередозуванняВипадки передозування невідомі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДиферелін® 0,1 мг Попередження. Реакція яєчників у відповідь на введення Дифереліну 0,1 мг у поєднанні з гонадотропінами може помітно збільшитися у схильних до цього пацієнтів і, зокрема, у випадках полікістозних захворювань яєчників. Відповідна реакція яєчників на введення препарату в поєднанні з гонадотропінами може відрізнятися у пацієнток, також вона може бути різною у тих самих пацієнток при різних циклах. Запобіжні заходи. Стимуляція овуляції повинна проводитися під наглядом лікаря та з проведенням регулярних біологічних та клінічних методів аналізу: збільшення вмісту естрогенів у плазмі та проведення ультразвукової ехокардіографії. Якщо реакція у відповідь яєчників надмірна, то рекомендується перервати цикл стимуляції і припинити ін'єкції гонадотропіну. Диферелін® 3,75 мг На початку лікування може спостерігатися посилення клінічних симптомів, у зв'язку з чим слід з обережністю призначати Диферелін® хворим на рак передміхурової залози, схильні до ризику розвитку непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. Необхідне ретельне спостереження даних пацієнтів протягом першого місяця терапії. До початку терапії Дифереліном необхідно підтвердити відсутність вагітності. З обережністю застосовувати у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників під час проведення схем стимуляції овуляції. Це з тим, що з невеликої кількості пацієнтів може зростати кількість індукованих фолікулів. Необхідно ретельно моніторувати рівень стимуляції циклу при екстракорпоральному заплідненні, щоб виявити пацієнток із ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, оскільки вираженість та частота проявів синдрому може залежати від режиму дозування гонадотропіну. За необхідності введення хоріонічного гонадотропіну людини слід припинити. Диферелін® 11,25 мг Лікування ендометріозу. Перед початком лікування необхідно виключити вагітність. Протягом першого місяця лікування слід використовувати негормональні контрацептивні засоби. Внутрішньом'язова ін'єкція препарату призводить до стійкої гіпогонадотропної аменореї. Лікування не слід рекомендувати на період понад 6 місяців. Не рекомендується проводити повторний курс терапії триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону. Виникнення метрорагії в ході лікування, крім першого місяця, не є нормою, у зв'язку з чим необхідно визначати концентрацію естрадіолу плазми. При зниженні концентрації естрадіолу до рівня менше 50 пг/мл можлива наявність інших органічних уражень. Функція яєчників відновлюється після завершення терапії. Перша менструація настає в середньому через 134 дні після останньої ін'єкції. З цієї причини розпочати використання контрацепції слід через 15 днів після відміни лікування, тобто. через 3,5 місяців після останньої ін'єкції. При лікуванні раку передміхурової залози. Найбільш виражений сприятливий ефект відзначається у пацієнтів за відсутності іншої раніше проведеної гормональної терапії. На початку лікування може спостерігатися поява та посилення клінічних симптомів (зокрема болів у кістках, дизуричних порушень), які мають тимчасовий характер. Це передбачає ретельне спостереження даних пацієнтів протягом перших кількох тижнів терапії (рівень тестостерону в плазмі не повинен перевищувати 1 нг/мл). Лікування Дифереліном® необхідно проводити у суворій відповідності до інструкції із застосування. Будь-яка зміна об'єму суспензії, що вводиться в/м, повинна бути запротоколована.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 1000 мг Фасування: N1 Форма випуску: порошок д/приготування розчину д/ін'єкцій Упакування: фл. Виробник: Бакстер Хелскеа Корпорейш Завод-виробник: Baxter Oncology (Німеччина) Діюча речовина: Циклофосфамід. .

Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Тева Завод-виробник: Pharmachemie(Нідерланди) Действующее вещество: Этопозид. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для підшкірного введення - 1 фл.: Активні речовини: трастузумаб – 600 мг; Допоміжні речовини: рекомбінантна людська гіалуронідаза (rHuPH20) – 10 000 ОД, L-гістидин – 1.95 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 18.35 мг, α,α-трегалози – дигідрат – 397.2 мг, 0,7 мг 2 мг, вода д/і – до 5 мл. 5 мл – флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиРозчин для підшкірного введення прозорий або опалесцентний, безбарвний або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Трастузумаб є рекомбінантними ДНК-похідними гуманізованими моноклональними антитілами, які вибірково взаємодіють з позаклітинним доменом рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу (HER2). Ці антитіла є IgG1, що складаються з людських регіонів (константні ділянки важких ланцюгів) і визначають комплементарність мишачих ділянок антитіла p185 HER2 до HER2. Прото-онкоген HER2 або с-еrВ2 кодує трансмембранний рецептороподібний білок з молекулярною масою 185 кДа, який структурно подібний до інших членів сімейства рецепторів епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 виявляється у тканині первинного раку молочної залози (РМЗ) у 15-20% хворих. Ампліфікація гена HER2 призводить до гіперекспресії білка HER2 на мембрані клітин пухлини, що, у свою чергу, викликає постійну активацію рецептора HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може потрапляти ("злущуватися") у кровотік і визначатися у зразках сироватки крові. Дослідження показують, що хворі на рак молочної залози, у яких відзначена ампліфікація або гіперекспресія HER2 у тканині пухлини, мають меншу виживання без ознак захворювання порівняно з хворими без ампліфікації або гіперекспресії HER2 у тканині пухлини. Трастузумаб блокує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2 in vivo та in vitro. In vitro антитіло-залежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2. Імуногенність При неоад'ювантній та ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® у 14.9% пацієнтів, які отримували препарат у лікарській формі для підшкірного введення, утворювалися антитіла до трастузумабу (включаючи пацієнтів, у яких антитіла до трастузумабу виявлялися до лікування). Нейтралізуючі антитіла до трастузумабу виявлялися у 4 з 44 пацієнтів, які отримували препарати у лікарській формі для підшкірного введення, після початкового забору проб. Клінічна значимість наявності антитіл до трастузумабу невідома. Не відмічено небажаного впливу даних антитіл на фармакокінетику, ефективність (визначається за повною патологічною відповіддю) або безпеку (що визначається за частотою реакцій, пов'язаних із введенням) препарату Герцептин®.ФармакокінетикаФармакокінетика трастузумабу, що вводиться підшкірно в дозі 600 мг кожні 3 тижні, порівнювалася з такою при внутрішньовенному введенні (8 мг/кг - навантажувальна доза, потім - підтримуюча доза 6 мг/кг кожні 3 тижні). Показники мінімальної концентрації трастузумабу (Ctrough, спільна перівкова фармакокінетична кінцева точка) перед введенням наступної дози 8 циклу свідчить про досягнення не меншої експозиції трастузумабу при п/к введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг кожен препарату Герцептин у дозі, скоригованій за масою тіла, кожні 3 тижні.Аналіз значень Ctrough трастузумабу у сироватці крові в циклі 1 підтвердив відсутність необхідності використання навантажувальної дози при підшкірному введенні фіксованої дози препарату Герцептин® 600 мг на відміну від застосування препарату Герцептин® внутрішньовенно у дозі, скоригованій за масою тіла. Протягом періоду неоад'ювантної терапії середнє значення Ctrough перед введенням наступної дози 8 циклу було вище при підшкірному введенні трастузумабу (78.7 мкг/мл) порівняно з такою при внутрішньовенному введенні (57.8 мкг/мл). Під час ад'ювантної терапії середні значення Ctrough перед введенням наступної дози 13 циклу склали 90.4 мкг/мл при підшкірному введенні та 62.1 мкг/мл при внутрішньовенному введенні трастузумабу. У той час як Css при внутрішньовенному введенні досягається після 8 циклу, при підшкірному введенні Ctrough мають тенденцію до наростання аж до 13 циклу. Середнє значення Ctrough перед підшкірним введенням наступної дози в циклі 18 склало 90.7 мкг/мл, що відповідало такому показнику в циклі 13, що свідчить про відсутність наростання концентрації після циклу 13. Медіана Тmах після підшкірного введення препарату Герцептин склала приблизно 3 дні з високою індивідуальною варіабельністю (в діапазоні 1-14 днів). Середнє значення Cmax було, як і очікувалося, нижчим при підшкірному введенні препарату Герцептин® (149 мкг/мл), ніж при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин® (значення на момент закінчення інфузії 221 мкг/мл). Середнє значення AUC0-21сут після 7 циклу було приблизно на 10% вище при підшкірному введенні препарату Герцептин® порівняно з внутрішньовенним введенням препарату (AUC 2268 мкг×добу/мл і 2056 мкг×добу/мл відповідно). У зв'язку з вираженим впливом маси тіла на кліренс трастузумабу та використанням фіксованої дози для підшкірного введення, різниця в експозиціях між підшкірною та внутрішньовенною лікарською формою залежить від маси тіла: у пацієнтів з масою тіла У підгрупах пацієнтів з різною масою тіла, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення, спостерігалися порівняні або підвищені показники концентрації трастузумабу перед наступним введенням та AUC0-21 діб порівняно з пацієнтами, які отримували препарат Герцептин® у лікарській формі /Введення. Аналіз множинної логістичної регресії показав відсутність кореляції між фармакокінетичними показниками трастузумабу та показниками ефективності (повна патологічна відповідь) або безпеки (небажані явища); корекція дози в залежності від маси тіла не потрібна. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу (модель з паралельним лінійним та нелінійним виведенням з центральної камери) розрахункова біодоступність при підшкірному введенні склала 77.1%, константа швидкості всмоктування першого порядку - 0.4 діб-1, лінійний кліренс. Vd у центральній камері (Vc) – 2.91 л. Значення нелінійних параметрів виведення за моделлю Міхаеліса-Ментена склали 11.9 мг/сут для максимальної швидкості (Vmax) і 33.9 мг/л для константи (Km). Розраховані за допомогою популяційного аналізу значення експозиції (5-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення в дозі 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ представлені в таблиці 1. Таблиця 1. Розраховані значення популяційних фармакокінетичних показників експозиції (5 й-95й перцентілі) для препарату Герцептин® у лікарській формі для введення дози 600 мг кожні 3 тижні у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ. Тип первинної пухлини та режим введення Цикл N З min (мкг/мл) З max (мкг/мл ) AUC (мкг×добу/мл ) Рання стадія РМЗ Герцептин ® п/к у дозі 600 мг кожні 3 тижні Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504) Цикл 7 (рівноважний стан) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478) Відмивальний період (washout time period) трастузумабу після введення препарату Герцептин п/к оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного моделювання. Принаймні у 95% пацієнтів концентрація трастузумабу в крові досягає значення. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Окремі фармакокінетичні дослідження у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не проводились. Вік не впливає на розподіл трастузумабу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, ниркова недостатність не впливає на фармакокінетичні параметри (кліренс) трастузумабу.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняМетастатичний рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: як монотерапія, після однієї або більше схем хіміотерапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, у разі відсутності попередньої хіміотерапії (перша лінія терапії); у комбінації з інгібіторами ароматази при позитивних гормональних рецепторах (естрогенових та/або прогестеронових) у жінок у постменопаузі. Ранні стадії раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2: у вигляді ад'ювантної терапії після проведення хірургічного втручання, завершення хіміотерапії (неоад'ювантної або ад'ювантної) та променевої терапії; у комбінації з паклітакселом або доцетакселом після ад'ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом; у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією, що складається з доцетакселу та карбоплатину; у комбінації з неоад'ювантною хіміотерапією та наступною ад'ювантною монотерапією препаратом Герцептин® при місцево-поширеному (включаючи запальну форму) захворюванні або у випадках, коли розмір пухлини перевищує 2 см у діаметрі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до трастузумабу, білка миші або до будь-якого компонента препарату; важка задишка у спокої, викликана метастазами в легені або потребує підтримуючої терапії киснем; хворі на ранніх стадіях РМЗ з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, хронічною серцевою недостатністю (II-IV функціональний клас за NYHA), ФВЛШ одночасне застосування препарату з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії у пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені). З обережністю слід призначати препарат при ІХС; артеріальної гіпертензії; серцевої недостатності; супутніх захворюваннях легень або метастазів у легені; попередньої терапії кардіотоксичними лікарськими засобами, у т.ч. антрациклінами/циклофосфамідом; фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) не більше 50%; пацієнтам похилого віку.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Герцептин і, як мінімум, протягом 7 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції. У разі настання вагітності необхідно попередити жінку про можливість шкідливого на плід. Якщо вагітна отримує терапію препаратом Герцептин або вагітність настає під час лікування, або протягом 7 місяців після останньої дози препарату, то вона повинна знаходитися під ретельним наглядом лікарів різних спеціальностей. Невідомо, чи Герцептин® впливає на репродуктивну здатність у жінок. Результати експериментальних досліджень на тваринах при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин не виявили ознак порушення фертильності або негативного впливу на плід. Вигодовування грудним молоком не рекомендується під час лікування та протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Герцептин®. Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років.Побічна діяВ даний час найбільш серйозними та/або частими небажаними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Герцептин, є: порушення серця; реакції, пов'язані із запровадженням; гематотоксичність (зокрема, нейтропенія); інфекції та порушення з боку легень. Профіль безпеки препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ранніх стадіях РМЗ можна порівняти з відомим профілем безпеки для внутрішньовенної лікарської форми. Деякі небажані явища/реакції частіше розвивалися при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення:серйозні небажані явища (більшість з яких були пов'язані з госпіталізацією або продовженням госпіталізації): 14.1% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 21.5% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Відмінності по частоті серйозних небажаних явищ між лікарськими формами спостерігалися переважно за рахунок інфекцій з/без нейтропенії (4.4% проти 8.1%) та кардіологічних порушень (0.7% проти 1.7%); інфекції післяопераційної рани (важкі та/або серйозні): 1.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 3% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; реакції, пов'язані з введенням: 37.2% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 47.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення; артеріальна гіпертензія: 4.7% при застосуванні лікарської форми для внутрішньовенного введення порівняно з 9.8% при застосуванні лікарської форми для підшкірного введення. Для опису частоти небажаних реакцій у цьому розділі використовується така класифікація: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, але менше 1/10), нечасто (≥1/1000, але менше 1/100), рідко (≥1/10 000, але менше 1/1000), дуже рідко (менше 1/10 000), невідомо (частота не може бути обчислена на основі наявних даних). У межах кожної групи небажані реакції представлені відповідно до зниження серйозності. Частота вказана відповідно до максимально зустрічається у базових клінічних дослідженнях. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – назофарингіт, інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, цистит, Herpes zoster, грип, синусит, інфекції шкіри, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, бешиха, запалення підшкірно-жирової клітковини, фарингіт; нечасто – сепсис. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – прогресування злоякісного новоутворення, прогресування новоутворення. З боку системи кровотворення: дуже часто – фебрильна нейтропенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія; невідомо – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості; невідомо – анафілактичні реакції1, анафілактичний шок1. З боку обміну речовин: дуже часто – зниження маси тіла, анорексія; невідомо – гіперкаліємія. Психічні порушення: дуже часто – безсоння; часто – тривога, депресія, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – тремор2, запаморочення, головний біль, парестезії, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів); часто – периферична невропатія, м'язовий гіпертонус, сонливість, атаксія; рідко – парез; невідомо – набряк мозку. З боку органу зору: дуже часто – кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення; часто – сухість очей; невідомо - набряк диска зорового нерва, крововилив у сітківку. З боку органу слуху: нечасто – глухота. З боку серцево-судинної системи: дуже часто – зниження та підвищення АД2, порушення серцевого ритму2, відчуття серцебиття1, тріпотіння (передсердь або шлуночків)2, зниження фракції викиду лівого шлуночка3, “припливи”; часто – серцева недостатність (хронічна)1, суправентрикулярна тахіаритмія1,2, кардіоміопатія, артеріальна гіпотензія1,2, вазодилатація; нечасто – перикардіальний випіт; невідомо – кардіогенний шок, перикардит, брадикардія, ритм “галопу”. З боку дихальної системи: дуже часто – хрипи1, 2, задишка1, кашель, пневмонія, носова кровотеча, ринорея; часто – бронхіальна астма, порушення функції легень, плевральний випот1; рідко – пневмоніт; невідомо - легеневий фіброз1, дихальна недостатність1, інфільтрація легень1, гострий набряк легень1, гострий респіраторний дистрес-синдром1, бронхоспазм1, гіпоксія1, зниження насичення гемоглобіну киснем1, набряк гортані, ортопное, легкий, З боку травної системи: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ2, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – панкреатит, геморой, сухість у роті. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – гепатит, болючість у печінці, гепатоцелюлярне пошкодження; рідко – жовтяниця; невідомо – печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – еритема, висипання, набряк особи2, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовний синдром; часто - акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макуло-папульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив'янка; невідомо – ангіоневротичний набряк. З боку кістково-м'язової системи: дуже часто – артралгія, м'язова скутість2, міалгія; часто - артрит, біль у спині, оссалгія, спазми м'язів, біль у ділянці шиї, біль у кінцівках. З боку сечовидільної системи: часто – захворювання нирок; невідомо – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: часто – запалення молочної залози/мастит. Вплив протягом вагітності, післяпологові та перинатальні стани: невідомо – олігогідрамніон, фатальна гіпоплазія легень та гіпоплазія та/або порушення функції нирок у плода. Загальні реакції та порушення в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудях, озноб, слабкість, грипоподібний синдром, реакції, пов'язані з введенням препарату, біль, гарячка, мукозит, периферичні набряки; часто - нездужання, набряки. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто – забій. 1 - небажані реакції, які в повідомленнях асоціювалися з летальним кінцем. 2 - небажані реакції, які переважно повідомлялися в асоціації з реакціями на введення. Точна відсоткова кількість не встановлена. 3 - небажані реакції спостерігалися при комбінованій терапії після антрациклінів та у комбінації з таксанами. Нижче представлена ​​інформація щодо окремих небажаних реакцій. Порушення з боку серця Хронічна серцева недостатність (ХСН) II-IV функціонального класу за NYHA є частою небажаною реакцією при застосуванні препарату Герцептин і асоціювалася з фатальним результатом. У пацієнтів, які отримували препарат Герцептин®, спостерігалися такі ознаки та симптоми порушення функції серця: задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, ритм “галопу” або зниження фракції викиду лівого шлуночка. У 3 базових клінічних дослідженнях застосування препарату Герцептин в/в у комбінації з ад'ювантною хіміотерапією частота порушень з боку серця 3/4 ступеня (а саме симптоматична хронічна серцева недостатність) не відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (тобто без препарату Герцептин®), та у пацієнтів, які отримували Герцептин® після таксанів (0.3-0.4%). Частота була найбільшою у пацієнтів, які отримували Герцептин разом з таксанами (2%). Досвід застосування препарату Герцептин у комбінації з низькодозовими режимами антрациклінів у неоад'ювантній терапії обмежений. При застосуванні препарату Герцептин протягом одного року після завершення ад'ювантної хіміотерапії серцева недостатність III-IV функціонального класу по NYHA спостерігалася у 0.6% пацієнтів при медіані спостереження 12 міс та у 0.8% пацієнтів при медіані спостереження 8 років. Частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4.6%. Тяжка ХСН була оборотна в 71.4% випадків (оборотність визначалася як мінімум два послідовні підвищення показника ФВЛШ ≥50% після явища). Легка симптоматична та безсимптомна дисфункція лівого шлуночка була оборотна у 79.5% випадків. Приблизно 17% явищ, пов'язаних з порушеннями серця, виникли після завершення терапії препаратом Герцептин®. У базових клінічних дослідженнях при метастатичному РМЗ частота порушень з боку серця при внутрішньовенному введенні препарату Герцептин у поєднанні з паклітакселом варіювала від 9% до 12% порівняно з 1%-4% для монотерпії паклітакселом. Для монотерапії препаратом Герцептин частота склала 6%-9%. Найбільша частота порушень з боку серця спостерігалася у пацієнтів, які отримують Герцептин® одночасно з антрациклінами/циклофосфамідом (27%), що значно вище, ніж для терапії антрациклінами/циклофосфамідом (7%-10%). У дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ХСН склала 2.2% у пацієнтів, які отримували препарати Герцептин і доцетаксел, порівняно з 0% у пацієнтів, які отримували монотерапію доцетакселом. У більшості пацієнтів (79%) з порушеннями серця спостерігалося поліпшення стану після отримання стандартної терапії ХСН. Реакції, пов'язані з введенням, та реакції гіперчутливості Реакції, пов'язані з введенням/реакції гіперчутливості, такі як озноб та/або лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардія, зниження насичення гемоглобіну киснем, респіраторний дистрес-синдром, висипання, тош застосування препарату Герцептин®. Частота реакцій на введення всіх ступенів тяжкості варіює і залежить від показання, методології збору інформації, а також від того, чи Герцептин® вводився спільно з хіміотерапією або застосовувався як монотерапія. При порівнянні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення з лікарською формою для підшкірного введення частота реакцій, пов'язаних із введенням, усіх ступенів тяжкості склала 37.2% і 47.8%, відповідно. Серед тяжких реакцій спостерігалися лише явища 3 ступеня тяжкості у 2% та 1.7% пацієнтів відповідно. Реакції 4 та 5 ступеня тяжкості не зареєстровані. Всі тяжкі реакції при застосуванні препарату Герцептин® розвивалися на тлі спільного застосування хіміотерапії. Найчастішою тяжкою реакцією була лікарська гіперчутливість. Системні реакції включали гіперчутливість, артеріальну гіпотензію, тахікардію, кашель та задишку. Місцеві реакції включали почервоніння, свербіж, набряк та висип у місці введення. Гематологічна токсичність Дуже часто виникала фебрильна нейтропенія. Небажані реакції, що виникають часто, включають анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і нейтропенію. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути дещо вищим при застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом після терапії препаратами антрациклінового ряду. Порушення з боку легень Із застосуванням препарату Герцептин асоціюються важкі небажані явища з боку легень (в т.ч. з фатальним результатом). Дані реакції включають (але не обмежуються): інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Інфекції Частота важких інфекцій (≥3 ступеня тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку в США (NCI СТСАЕ) версія 3.0) становить 5% для препарату Герцептин® у лікарській формі для внутрішньовенного введення порівняно з 7.1% для препарату Герцептин® у лікарській формі для підшкірного введення. Частота серйозних інфекцій (більшість з яких була пов'язана із госпіталізацією або продовженням госпіталізації) становить 4.4% при внутрішньовенному застосуванні препарату Герцептин® та 8.1% – при підшкірному введенні. Різниця між лікарськими формами спостерігалася в основному в рамках фази ад'ювантної терапії (монотерапії) і переважно за рахунок інфекцій післяопераційних ран, хоча були відмінності і за частотою інших інфекцій, таких як інфекції дихальних шляхів, гострий пієлонефрит і сепсис. Всі явища дозволилися в середньому протягом 13 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення та протягом 17 днів при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення. Підвищення АТ Частота підвищення артеріального тиску на фоні застосування препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в 2 рази вище порівняно із застосуванням у лікарській формі для внутрішньовенного введення (9.8% порівняно з 4.7% відповідно). При цьому частка пацієнтів з тяжкими явищами (NCI СТСАЕ ≥3 ступеня) більша серед пацієнтів, які отримували препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (2%), порівняно з Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення та навпаки Загалом перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення препарату Герцептин® на лікарську форму для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями HER2-позитивного РМЗ переносився добре. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня тяжкості та припинення терапії через розвиток небажаних явищ до переходу на іншу лікарську форму була низькою. Безпека та переносимість препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення у пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ При вивченні безпеки та переносимості препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення при ад'ювантній терапії ранніх стадій HER2-позитивного РМЗ нових сигналів безпеки не отримано. Результати відповідали вже відомому профілю безпеки для препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного та підшкірного введення. Крім того, ад'ювантна терапія препаратом Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення (фіксована доза) у пацієнтів з нижчою масою тіла не асоціювалася з підвищеним ризиком безпеки, небажаних явищ та серйозних небажаних явищ, порівняно з пацієнтами, які мають більш високу масу. тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Герцептин® не проводилося. У клінічних дослідженнях клінічно значущої взаємодії між препаратом Герцептин і одночасно застосовуваними препаратами не відзначалося. При застосуванні трастузумабу в комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом фармакокінетичні параметри цих препаратів, включаючи трастузумаб, не змінювалися. Концентрації паклітакселу та доксорубіцину та їх основних метаболітів (6-α-гідроксипаклітаксел та доксорубіцинол) у присутності трастузумабу не змінювалися. Тим не менш, трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного з метаболітів доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідродоксорубіцинон). Біологічна активність цього метаболіту та клінічне значення підвищення його експозиції невідомі. У присутності паклітакселу та доксорубіцину змін у концентрації трастузумабу не спостерігалося. Результати вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні в комбінації з трастузумабом або без нього припускають, що експозиція біологічно активних метаболітів капецитабіну (наприклад, фторурацил) не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або цисплатину та трастузумабу. Однак були зареєстровані більш високі концентрації капецитабіну і триваліший його Т1/2 при комбінації з трастузумабом. Дані також вказують, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні капецитабіну або капецитабіну у комбінації з трастузумабом. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Ознак несумісності між розчином препарату Герцептин для підшкірного введення та шприцами з поліпропілену не спостерігалося.Спосіб застосування та дозиТестування на пухлинну експресію HER2 до початку лікування препаратом Герцептин® є обов'язковим. Лікування препаратом Герцептин повинно проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичної хіміотерапії. Препарат повинен вводити медичний персонал за дотримання асептичних умов. Перед введенням препарату важливо перевірити його маркування та переконатися, що лікарська форма препарату відповідає призначенню для підшкірного введення. Герцептин® у формі розчину для підшкірного введення не призначений для внутрішньовенного введення і повинен застосовуватися тільки підшкірно у вигляді ін'єкції. Перехід з лікарської форми для внутрішньовенного введення на лікарську форму для підшкірного введення і навпаки при режимі введення 1 раз на 3 тижні вивчався в клінічному дослідженні. Щоб уникнути помилкового введення препарату Кадсила® (трастузумаб емтанзин) замість препарату Герцептин® (трастузумаб), перед введенням препарату пацієнту необхідно перевірити етикетку на флаконі. Препарат Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення є готовим до використання розчином, який не можна розчиняти в інших лікарських препаратах або змішувати. Перед введенням розчин слід перевірити (візуально) щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Правила зберігання розчину для підшкірного введення після забору в шприц Т.к. розчин препарату Герцептин для п/к введення не містить антимікробного консерванта, з мікробіологічної точки зору препарат повинен бути використаний відразу після розкриття флакона і набору в шприц. Після набору в шприц лікарський препарат зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 48 годин при температурі 2-8°С та протягом 6 годин при кімнатній температурі (максимально 30°С) за розсіяного денного освітлення, за умови, що набір препарату у шприц проводиться у контрольованих, валідованих асептичних умовах. Якщо препарат у флаконі вже зберігався якийсь час при кімнатній температурі, зберігати препарат, набраний у шприц, при кімнатній температурі не можна. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку-перехідник на шприц, що закриває ковпачок, щоб уникнути висихання розчину в голці і зниження якості лікарського препарату. Голку для підшкірного введення слід приєднувати до шприца безпосередньо перед введенням з корекцією об'єму розчину до 5 мл. Флакон із препаратом використовується лише одноразово. Стандартний режим дозування Препарат призначають підшкірно у фіксованій дозі 600 мг (незалежно від маси тіла пацієнта), протягом 2-5 хв, кожні 3 тижні. Доза навантаження не потрібна. Ін'єкції слід проводити поперемінно в ліве та праве стегно. Місце нової ін'єкції має відстояти від попереднього мінімум на 2.5 см, розташовуватися на здоровій ділянці шкіри та не торкатися ділянок почервоніння, синців, хворобливості та ущільнень. Для підшкірного введення інших препаратів слід використовувати інші місця введення. Тривалість терапії Лікування препаратом Герцептин у пацієнтів з метастатичним РМЗ проводиться до прогресування захворювання. Пацієнти з ранніми стадіями РМЗ повинні отримувати терапію препаратом Герцептин протягом 1 року або до рецидиву захворювання (залежно від того, що відбудеться швидше). Лікування препаратом Герцептин® пацієнтів із ранніми стадіями РМЗ понад 1 рік не рекомендується. Корекція дози У період виникнення оборотної мієлосупресії, спричиненої хіміотерапією, курс терапії препаратом Герцептин® може бути продовжений після зниження дози хіміотерапії або тимчасової її відміни (згідно з відповідними рекомендаціями в інструкціях з застосування паклітакселу, доцетакселу або інгібіторного аромату). При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування має бути припинено. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності поліпшення показника ФВЛШ або його подальшого зниження або появи симптомів хронічної серцевої недостатності (ХСН) необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин®, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направити до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Пропуск у плановому введенні При пропусканні фіксованої дози препарату Герцептин для п/к введення слід якнайшвидше ввести наступну (тобто пропущену) дозу 600 мг. Інтервал між наступними ін'єкціями препарату Герцептин® для підшкірного введення не повинен бути менше 3 тижнів. Особливі вказівки з дозування Зниження дози препарату Герцептин у пацієнтів похилого віку не потрібне. Зміна дози препарату Герцептин у пацієнтів з легким та середнім ступенем порушення функції нирок не потрібна. У зв'язку з обмеженими даними дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції нирок неможливо. У зв'язку з відсутністю даних дати рекомендації з дозування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки неможливо.ПередозуванняВведення препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення в разових дозах до 960 мг не супроводжувалося небажаними явищами.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату та номер серії. Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. За відсутності даних про результати переведення пацієнтів з препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат, що підтверджують взаємозамінність, слід бути обережним при заміні препарату Герцептин® на подібний біологічний препарат. Подана інформація стосується виключно препарату Герцептин®. HER2 тестування має бути проведено у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити контроль якості процедури тестування. Герцептин® слід застосовувати у пацієнтів з метастатичним РМЗ або ранніми стадіями РМЗ тільки за наявності пухлинної гіперекспресії HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або CISH). Слід використовувати точні та валідовані методи визначення. В даний час відсутні дані з клінічних досліджень про пацієнтів, які отримували Герцептин повторно після застосування в ад'ювантній терапії. Порушення з боку серця Пацієнти, які отримують Герцептин як монотерапію або в комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включає антрацикліни (доксорубіцин або епірубіцин), мають підвищений ризик розвитку ХСН (II-IV функціональний клас за NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Тяжкість цих явищ може варіювати від середнього до тяжкого ступеня. Ці явища можуть призвести до смерті. Крім цього, необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, наприклад, у пацієнтів похилого віку, з артеріальною гіпертензією, документально підтвердженою ІХС, хронічною серцевою недостатністю, ФВЛШ Хворі, яким планується призначення препарату Герцептин®, особливо ті з них, які раніше отримували препарати антрациклінового ряду та циклофосфамід, повинні спочатку пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію (ЕхоКГ) та/або радіоізо. ) або магнітно-резонансну томографію (МРТ). Моніторування може дозволити виявити пацієнтів з порушеннями функції серця. Вихідно проведене кардіологічне обстеження слід повторювати кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. До початку лікування препаратом Герцептин® необхідно ретельно зіставити можливу користь та ризик його застосування. За даними, отриманими в результаті популяційного фармакокінетичного моделювання, Герцептин може перебувати в крові до 7 місяців після завершення терапії. У пацієнтів, які отримують антрацикліни після завершення лікування препаратом Герцептин, можливе підвищення ризику порушень функції серця. По можливості слід уникати призначення хіміотерапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після завершення терапії препаратом Герцептин. При застосуванні препаратів антрациклінового ряду слід проводити ретельний моніторинг функції серця. Слід оцінити необхідність проведення стандартного кардіологічного обстеження у пацієнтів із підозрою на серцево-судинні захворювання. У всіх пацієнтів слід проводити моніторинг функції серця під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Внаслідок моніторингу можна виявити пацієнтів, у яких розвинулися порушення функції серця. У пацієнтів з безсимптомним порушенням функції серця може бути корисним часте проведення моніторингу (наприклад, кожні 6-8 тижнів). При тривалому погіршенні функції лівого шлуночка, що не проявляється симптоматично, доцільно розглянути питання про відміну препарату, якщо клінічна користь від його застосування відсутня. Безпечність продовження або відновлення терапії препаратом Герцептин у пацієнтів, у яких розвинулися порушення з боку серця, не вивчалась. При зниженні ФВЛШ (в%) на ≥10 одиниць від вихідної та нижче значення 50% лікування слід призупинити. Повторну оцінку ФВЛШ слід проводити приблизно через 3 тижні. За відсутності покращення показника ФВЛШ, або його подальшого зниження, або при появі симптомів ХСН необхідно розглянути питання про припинення лікування препаратом Герцептин, якщо тільки користь для конкретного пацієнта не перевищує ризик. Таких пацієнтів слід направляти до кардіолога для проведення обстеження та спостерігати. Якщо на фоні терапії препаратом Герцептин розвивається симптоматична серцева недостатність, необхідно провести відповідну стандартну медикаментозну терапію ХСН. У більшості пацієнтів з ХСН або безсимптомним порушенням функції серця в базових дослідженнях спостерігалося покращення стану на тлі стандартної медикаментозної терапії ХСН: інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину та бета-адреноблокатори. За наявності клінічної користі від застосування препарату Герцептин більшість пацієнтів з побічними реакціями з боку серця продовжили терапію без прояву додаткових клінічно значущих реакцій з боку серця. Метастатичний рак молочної залози Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами для лікування метастатичного раку молочної залози. Ризик розвитку порушень з боку серця у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози підвищений при попередній терапії антрациклінами, проте він нижчий порівняно з таким при одночасному застосуванні антрациклінів та препарату Герцептин. Ранні стадії раку молочної залози Пацієнтам з ранніми стадіями раку молочної залози слід проводити кардіологічне обстеження перед початком лікування, кожні 3 місяці під час терапії та кожні 6 місяців після її закінчення протягом 24 місяців з моменту введення останньої дози препарату. Рекомендується більш тривалий моніторинг після лікування препаратом Герцептин у комбінації з антрациклінами з частотою обстежень 1 раз на рік протягом 5 років з моменту введення останньої дози Герцептин або далі, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ. Лікування препаратом Герцептин не рекомендується хворим на ранніх стадіях РМЗ (ад'ювантна та неоад'ювантна терапія) з: інфарктом міокарда в анамнезі; стенокардією, яка потребує лікування; ХСН (II-IV функціональний клас з NYHA) в анамнезі або в даний час; ФВЛШ нижче за 55%; іншими кардіоміопатіями; аритміями, що потребують лікування; клінічно значущими вадами серця; погано контрольована артеріальна гіпертензія, за винятком артеріальної гіпертензії, що піддається стандартній медикаментозній терапії; та гемодинамічно значущим перикардіальним випотом, оскільки ефективність та безпека застосування препарату у таких пацієнтів не вивчені. Ад'ювантна терапія Не рекомендується застосовувати препарат Герцептин у комбінації з антрациклінами у складі ад'ювантної терапії. У пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, які отримували Герцептин® (в/в) після хіміотерапії на основі антрациклінів, спостерігалося підвищення частоти симптоматичних та безсимптомних небажаних явищ з боку серця в порівнянні з такими, що отримували хіміотерапію доцетакселом та карбоплатином (режими, що не містять ). При цьому різниця була більша у випадках одночасного застосування препарату Герцептин і таксанів, ніж при послідовному застосуванні. Незалежно від режиму, що використовувався, більшість симптоматичних кардіальних явищ виникало в перші 18 міс лікування. Тривале збільшення кумулятивної частоти симптоматичних кардіальних явищ або явищ, пов'язаних зі зниженням ФВЛШ, спостерігається у 2.37% пацієнтів, які отримували Герцептин® у комбінації з таксанами після терапії антрациклінами, порівняно з 1% пацієнтів у групах порівняння (у групі терапії антрацикл таксанами, та у групі терапії таксанами, карбоплатином та препаратом Герцептин®). Ідентифікованими факторами ризику розвитку небажаних явищ з боку серця при ад'ювантній терапії препаратом Герцептин® є: вік понад 50 років, низька вихідна ФВЛШ (менше 55%) перед та після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10-15 одиниць, попередній або супутній прийом препаратів. Ризик порушень з боку серця у пацієнтів, які отримували Герцептин після закінчення ад'ювантної хіміотерапії, асоціювався з вищою сумарною дозою антрациклінів перед початком лікування препаратом Герцептин і з ІМТ понад 25 кг/м2. Неоад'ювантна-ад'ювантна терапія Для пацієнтів з ранніми стадіями РМЗ, яким може бути призначена неоад'ювантно-ад'ювантна терапія, застосування препарату Герцептин® разом з антрациклінами рекомендовано лише у випадку, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію і тільки при використанні низькодозових режимів терапії антрациклінами (максимальна сумарна м2 або епірубіцину 360 мг/м2). У пацієнтів, які отримали повний курс низькодозових антрациклінів та Герцептин у складі неоад'ювантної терапії, не рекомендується проведення додаткової цитотоксичної хіміотерапії після проведення хірургічного втручання. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі індивідуальних факторів. Досвід застосування трастузумабу разом із низькодозовими режимами терапії антрациклінами обмежений двома дослідженнями. При застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення разом з неоад'ювантною хіміотерапією, що включала 3 цикли доксорубіцину (сумарна доза 180 мг/м2), частота симптоматичного порушення функції серця склала 1.7%. У базовому дослідженні при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення спільно з неоад'ювантною терапією, що включала 4 цикли епірубіцину (сумарна доза 300 мг/м2), частота хронічної серцевої недостатності склала 0.7% при медіані спостереження в 40 місяців. У пацієнтів з нижчою масою тіла (менше 59 кг, найменший квартиль маси тіла) використання фіксованої дози препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення не асоціювалося з підвищеним ризиком кардіальних явищ або значного зниження показника фракції викиду лівого шлуночка. Клінічний досвід застосування у пацієнтів віком від 65 років обмежений. Реакції, пов'язані із запровадженням Для зниження ризику виникнення реакцій на вступ може використовуватися премедикація. Незважаючи на те, що серйозних реакцій (що включають задишку, артеріальну гіпотензію, хрипи в легенях, бронхоспазм, тахікардію, зниження насичення гемоглобіну киснем та респіраторний дистрес-синдром), пов'язаних із введенням, для препарату Герцептин® у лікарській формі зареєстровано, необхідно бути обережними, оскільки дані явища спостерігалися при введенні внутрішньовенної лікарської форми препарату Герцептин®. Рекомендується нагляд за пацієнтами з метою своєчасного виявлення реакцій, пов'язаних із запровадженням препарату. Можливий прийом анальгетиків/антипіретиків, таких як парацетамол, або антигістамінних препаратів, таких як дифенгідрамін. Серйозні реакції, пов'язані з внутрішньовенним введенням препарату Герцептин®, успішно піддавалися лікуванню, що полягало у застосуванні бета-адреностимуляторів, кортикостероїдів, інгаляції кисню. У поодиноких випадках дані реакції асоціювалися з фатальним результатом. Ризик розвитку летальних реакцій, пов'язаних із введенням, вищий у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами у легені або супутніми захворюваннями, тому таким хворим не слід проводити терапію препаратом Герцептин®. Порушення з боку легень Слід бути обережним при застосуванні препарату Герцептин у лікарській формі для підшкірного введення, т.к. при використанні препарату Герцептин у лікарській формі для внутрішньовенного введення в післяреєстраційному періоді реєструвалися важкі явища з боку легень, які іноді супроводжувалися летальним результатом. Ці явища можуть виникнути як при введенні препарату, так і відстрочено. Крім того, спостерігалися випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІБЛ), включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, асоційовані з ІХЛ, включають раніше проведену або супутню терапію іншими протипухлинними препаратами, які, як відомо, пов'язані з ІХЛ (таксани, гемцитабін, винорелбін та променева терапія).Ризик тяжких реакцій з боку легень вищий у пацієнтів із метастатичним ураженням легень, супутніми захворюваннями, що супроводжуються задишкою у спокої, тому такі пацієнти не повинні отримувати препарат Герцептин. Слід бути обережними, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію таксанами, через можливість розвитку пневмоніту. Утилізація препарату та витратних матеріалів Голки та шприци не можна використовувати повторно. Використані голки та шприци поміщають у захищений від проколів контейнер (ємність). Утилізацію препарату Герцептин і витратних матеріалів слід проводити відповідно до місцевих вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. У разі виникнення реакцій, пов'язаних із введенням препарату, пацієнтам не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами до вирішення симптомів.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гідроксикарбамід 500 мг; допоміжні речовини: лимонна кислота 12,8 мг, лактози моногідрат 42,2 мг, гідрофосфат натрію 36,0 мг, магнію стеарат 9,0 мг; склад оболонки капсули: желатин 93,743 мг, титану діоксид 2,016 мг, барвник заліза оксид червоний 0,115 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,110 мг, барвник індигокармін FD&C синій 2 0,017 мг; склад чорнила для напису: шеллак, заліза оксид чорний, N-бутиловий спирт, вода очищена, пропіленгліколь, промисловий метильований спирт, ізопропіловий спирт. По 10 капсул у блістер з алюмінієвої фольги/ПВХ/ПВДХ. По 2 блістери разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиКапсули – тверді желатинові, непрозорі, розміром №0. Кришечка: зелена матова. Корпус: блідо-рожевий матовий. На капсулі є напис чорного кольору "BMS 303". капсули: порошок або ущільнена маса білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються протягом 2 годин після прийому. Даних щодо впливу їжі на всмоктування препарату немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при призначенні препарату таким пацієнтам.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1-S, що істотно для променевої терапії, що проводиться одночасно, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуваннярезистентний хронічний мієлолейкоз; істинна поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; есенціальна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень; остеомієлофіброз; меланома; злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією; рак шийки матки у комбінації з променевою терапією.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або будь-якої іншої допоміжної речовини, що входить до складу препарату; вагітність та період грудного вигодовування; лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенію нижче 100000/мкл; дитячий вік (безпека та ефективність застосування не встановлена). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність; тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми); дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат не слід приймати під час вагітності. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Препарат проникає у грудне молоко. Слід припинити грудне вигодовування на період лікування або скасувати терапію, попередньо оцінивши важливість її проведення для матері.Побічна діяУмовні позначення небажаних явищ (НЯ): "дуже часто" (≥ 1/10), "часто" (≥1/100, Інфекції: частота невідома – гангрена. З боку органів кровотворення: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія). З боку органів травлення: частота невідома - гепатотоксичність, панкреатит, іноді з летальним кінцем (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту; підвищення активності "печінкових" ферментів та концентрації білірубіну в плазмі, холестаз, гепатит. З боку шкіри та шкірних придатків: частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, еритема, атрофія шкіри та нігтів, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену); рідко – алопеція, рак шкіри. З боку нервової системи: частота невідома – запаморочення, сонливість, дезорієнтація; головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. З боку респіраторної системи: частота невідома – фіброз легень, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку сечовидільної системи: частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія. Інше: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, шкірні алергічні реакції, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини; рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком), а також важкої периферичної нейропатії відмічені у хворих на ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Прийом гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні препарату Гідреа® та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжкі диспепсія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням прийому препарату Гідреа®. Болючість і дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та прийомом анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію препаратом Гідреа® тимчасово припиняють; у дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками можливий при сумісному застосуванні Гідреа® та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів – менше 2,5х109/л або вміст тромбоцитів – менше 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400х109/л. У більшості хворих вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість тромбоцитів на рівні нижче 600х109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Зазвичай призначають препарат Гідреа у початковій добовій дозі 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз) Безперервна терапія: 20-30 мг/кг щодня раз на день протягом 3-х тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією, рак шийки матки у комбінації з променевою терапією 80 мг/кг один раз на день, кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за хворим та за відсутності у нього незвичайних чи тяжких токсичних реакцій. Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксимочевина виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату таким пацієнтам. Хворим із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Хворим у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом у 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми. При застосуванні препарату в дозах, що у кілька разів перевищували рекомендовані, у хворих розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк з подальшим лущенням долонь рук та стоп ніг, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкіри та стоматит. Лікування. Специфічний антидот не відомий. Лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функції кісткового мозку, нирок та печінки. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки вміст їх не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у хворих після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом Гідреа. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, проте це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відзначені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин (зі ставудином та без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (зі ставудином та без нього). Під час лікування хворі повинні вживати достатньо рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у хворих при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у хворих з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок прийом препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату Гідреа у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні препарату Гідреа спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалася у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю препарату Гідреа® пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат Гідреа®, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом 1 року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією препаратом Гідреа® можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене прийомом препарату Гідреа®. Вакцинація живими вакцинами під час прийому препарату Гідреа може призвести до розвитку важких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідреа® та проконсультуватися у спеціаліста. Препарат Гідреа® має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії. Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена. Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату Гідреа® вища, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату у зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами не проводилося. У зв'язку з тим, що гідроксикарбамід може викликати запаморочення та інші небажані явища з боку нервової системи, у період лікування препаратом здатність до концентрації уваги може погіршуватись.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід – 500,00 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) – 42,20 мг; натрію гідрофосфату дигідрат – 36,00 мг; лимонної кислоти моногідрат – 12,8 мг; магнію стеарат – 9,00 мг; Склад корпусу капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%; Склад кришечки капсули: титану діоксид – 2,0000%; желатин – до 100%. Капсули 500 мг. По 5, 10 капсул в контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 10, 20, 30, 50 або 100 капсул у банки з поліетилентерефталату для лікарських засобів або поліпропіленові для лікарських засобів, закупорені кришками з поліетилену високого тиску з контролем першого розтину або кришками поліпропіленовими з системою "натиснути-повернути" з контролем першого розтину. Одну банку або 1, 2, 3, 5 або 10 контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну упаковку (пачку).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0: корпус та кришечка білого кольору, непрозорі. Вміст капсул - суміш порошку та кристалів білого або майже білого кольору. Допускається ущільнення вмісту капсул у грудки за формою капсули, що легко руйнується при натисканні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ). Максимальна концентрація гідроксикарбаміду (Сmах) у плазмі досягається протягом 2 годин після прийому. Даних про вплив їди на всмоктування немає. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Концентрація гідроксикарбаміду у лікворі становить 10-20% від плазмової концентрації, а концентрація в асцитичній рідині – 15-50%. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Метаболізм Частково метаболізується у печінці та нирках. Виведення Період напіввиведення (Т1/2) становить 3-4 години. На 80% гідроксикарбамід виводиться нирками протягом 12 годин. 50% гідроксикарбаміду виводиться у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді діоксиду вуглецю. Через 24 год гідроксикарбамід у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними - алкілуючої дії), що діє фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин у G1-S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки з'являється синергічна чутливість пухлинних клітин у фазі G1 на опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеотидредуктази, викликає придушення синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), не впливаючи на синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) та синтез білка.Показання до застосуванняРезистентний хронічний мієлолейкоз. Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Меланома. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією. Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2500/мкл, тромбоцитопенія нижче 100000/мкл. Вік до 18 років (безпека та ефективність застосування не встановлені). З обережністю: Печінкова та/або ниркова недостатність. Тяжка анемія (має бути скомпенсована перед початком лікування). Пацієнти після перенесеної радіотерапії або хіміотерапії (можливість мієлосупресії, загострення променевої еритеми). Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяДоведено, що гідроксикарбамід має мутагенні та тератогенні ефекти. Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Під час терапії слід попередити пацієнтку про необхідність надійної контрацепції. Якщо вагітність настала під час лікування гідроксикарбамідом, необхідно попередити пацієнтку про можливість ризику для плода. Гідроксикарбамід проникає у грудне молоко. При необхідності застосування гідроксикарбаміду в період грудного вигодовування слід припинити грудне вигодовування.Побічна діяНебажані реакції, подані нижче, перераховані відповідно до ураження органів та систем органів. Частота виникнення небажаних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто – ≥ 10%; часто - ≥ 1% і Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома -пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія): Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома - панкреатит, іноді з летальним результатом (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що одночасно отримують антирети терапію, зокрема диданозин та ставудін); стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, мукозит, диспепсія, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність, підвищення активності “печінкових” ферментів та концентрації білірубіну в плазмі крові, холестаз, гепатит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – алопеція, рак шкіри; частота невідома - шкірний васкуліт, макульозно-папульозні висипання, еритема обличчя та периферична еритема, виразки на шкірі, дерматоміозитоподібні зміни шкіри, ексфоліація шкіри, гіперпігментація, атрофія шкіри та нігтів, лущення, папули фіолетового ), шкірні алергічні реакції. Порушення з боку нервової системи: частота невідома - запаморочення, сонливість, дезорієнтація, головний біль, галюцинації, судоми, периферична нейропатія (у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно отримують антиретровірусну терапію, зокрема диданозин та ставудін), підвищена стомлюваність. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – дифузна інфільтрація легень, задишка; частота невідома – фіброз легень. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – дизурія; частота невідома – збільшення вмісту сечової кислоти у сироватці крові, підвищення вмісту азоту, сечовини та креатиніну у плазмі крові, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит. Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, підвищення ШОЕ, астенія, азооспермія, олігоспермія, синдром лізису пухлини. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим летальним результатом), а також тяжкої периферичної нейропатії відзначалися у пацієнтів з ВІЛ, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином у комбінації зі ставудином або без нього. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії, такі ж, як і при монотерапії препаратом, головним чином пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються при променевій терапії, такі як дискомфорт у шлунку та мукозит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні гідроксикарбаміду з іншими мієлосупресивними препаратами або променевою терапією рівень пригнічення функції кісткового мозку або розвиток інших побічних ефектів може зростати. У дослідженнях in vitro зазначено, що при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та цитарабіну підвищується цитотоксичний ефект останнього. Якщо в ході комбінованої терапії відзначаються тяжка депресія, нудота, блювання або анорексія, їх зазвичай можна усунути перериванням застосування гідроксикарбаміду. Болючість та дискомфорт слизових оболонок у місці опромінення (мукозит) можна полегшити застосуванням місцевих анестетиків та застосуванням анальгезирующих препаратів внутрішньо. При тяжкому мукозиті терапію гідроксикарбамідом тимчасово припиняють; а в дуже тяжких випадках призупиняють також променеву терапію. Препарат може збільшувати вміст сечової кислоти в сироватці крові, тому може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Відзначено випадки появи хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду та ферментів (уреази, урикази, лактатдегідрогенази). Підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельним наслідком можливий при сумісному застосуванні гідроксикарбаміду та живих вакцин. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПри виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат застосовують внутрішньо. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід приймати досить велику кількість рідини. Резистентний хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Від 20 до 30 мг/кг щодня раз на день. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді лікування можна продовжувати необмежено довго. Лікування слід призупинити, якщо вміст лейкоцитів становить менше 2,5 x 109/л або вміст тромбоцитів – менше 100 х 109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють тоді, коли вміст лейкоцитів та еритроцитів підвищується до прийнятного рівня. Зазвичай відновлення вмісту лейкоцитів та еритроцитів відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні препарату з променевою терапією, остання може бути також припинена. Розвиток анемії, навіть тяжкої, не вимагає переривання курсу лікування за умови адекватної терапії (трансфузія еритроцитарної маси). Справжня поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічного ускладнення Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу встановлюють індивідуально, прагнучи підтримати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400 x 109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 мг/добу до 1000 мг/добу. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Початкова добова доза гідроксикарбаміду становить 15 мг/кг, потім дозу підбирають так, щоб підтримувати кількість тромбоцитів на рівні нижче 600 x 109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4 х 109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг. Потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4 х 109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100 х 109/л. Меланома, солідні пухлини Переривчаста терапія: 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія: 20-30 хмг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї (за винятком раку губи) у комбінації з променевою терапією рак шийки матки у комбінації з променевою терапією - 80 мг/кг 1 раз на добу кожні три дні у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час променевої терапії. Після променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при суворому спостереженні за пацієнтами та за відсутності у них незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Окремі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо зміни доз цієї групи пацієнтів відсутні. Слід проводити ретельний моніторинг показників крові у пацієнтів із порушенням функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, потрібне зниження дози при застосуванні препарату пацієнтами з порушенням функції нирок. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначається у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначається у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: перший раз – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, другий раз – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Пацієнти похилого та старшого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні препарату вище, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу.ПередозуванняСимптоми: при застосуванні гідроксикарбаміду в дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, у пацієнтів розвивалися ознаки гострої дерматологічної токсичності: болючість, фіолетова еритема, набряк із подальшим лущенням шкіри долонь та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація. Лікування: специфічний антидот не відомий, лікування симптоматичне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед кожним курсом та періодично під час лікування необхідно контролювати функції кісткового мозку, печінки та нирок. Визначення гемоглобіну, лейкоцитів та тромбоцитів має проводитися не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом. Лікування призначають тільки у тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2500/мкл, а тромбоцитів – 100000/мкл. Якщо в ході лікування виявлено, що вміст лейкоцитів – менше 2500/мкл або тромбоцитів – менше 100000/мкл, лікування слід призупинити доти, доки їх вміст не відновиться до норми. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. Під час лікування препаратом може розвинутись мієлосупресія, головним чином лейкопенія. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше і дуже рідко - без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія найбільш ймовірна у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат повинен застосовуватися з обережністю через можливе загострення пострадіаційної еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазія кісткового мозку, диспепсія та ульцерація шлунково-кишкового тракту). При виникненні тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія) зазвичай припиняють терапію препаратом. При болю та дискомфорті при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та анальгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. На ранніх стадіях лікування препаратом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, однак вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 або фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Гідроксикарбамід може також уповільнювати кліренс заліза плазми та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (з можливим смертельним наслідком) відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (у комбінації зі ставудином або без нього). У зв'язку із цим слід уникати спільного призначення цих препаратів. Також випадки розвитку периферичної нейропатії, іноді тяжкі, спостерігалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід, спільно з антиретровірусними препаратами, включаючи диданозин (у комбінації зі ставудином або без нього). Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Можливе зниження дози препарату при порушеннях функції нирок. Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів при порушеній функції нирок та печінки. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому інтерферон. При прогресуванні васкулітних виразок застосування препарату слід припинити. При тривалому застосуванні препарату у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як справжня поліцитемія та тромбоцитопенія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: застосування гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та проводити самоконтроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікаря слід контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення можливих злоякісних змін. Азооспермія або олігоспермія, іноді оборотна, спостерігалися у пацієнтів чоловічої статі. У зв'язку з цим пацієнтів слід повідомити про можливість консервації сперми перед початком терапії. У зв'язку з можливою генотоксичністю гідроксикарбаміду пацієнти чоловічої статі, які приймають препарат, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та щонайменше протягом одного року після закінчення терапії. При вакцинації живими вірусними вакцинами одночасно з терапією гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або збільшення розвитку побічних реакцій через придушення захисних механізмів організму, спричинене застосуванням гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Можливе також зниження імунної відповіді на введення вакцин. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом та проконсультуватися у спеціаліста. Гідроксикарбамід має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку з капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування гідроксикарбаміду у дітей не встановлена. Застосування у пацієнтів похилого віку Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вище, ніж у пацієнтів молодого віку, може знадобитися застосування препарату в зниженій дозі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо вивчення впливу гідроксикарбаміду на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. У разі розвитку побічних реакцій з боку нервової системи (запаморочення та ін.) при застосуванні препарату слід утриматися від керування транспортними засобами та механізмами, а також від занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: гідроксикарбамід 500 мг; лактози моногідрат 25 мг, кальцію цитрат 25 мг, натрію цитрат 50 мг, магнію стеарат 6 мг; Оболонка капсули містить желатин 98 мг, титану діоксид (Е171) 2 мг. По 10 капсул у блістері. По 5 або 10 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №0 з білими непрозорими корпусом та кришечкою, заповнені порошком майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - антиметаболіт.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 0,5-2 годин після прийому внутрішньо. Дані щодо впливу їжі на всмоктування препарату відсутні. Швидко розподіляється по тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. У спинномозковій рідині визначається 10-20%, в асцитичній рідині – 15-50% від концентрації у плазмі крові. Гідроксикарбамід накопичується в лейкоцитах та еритроцитах. Період напіввиведення – 3-4 години. Частково метаболізується у печінці. 80% гідроксимочевини протягом 12 годин виводиться із сечею, при цьому 50% у незміненому вигляді та у невеликих кількостях у вигляді сечовини. Препарат також виводиться через дихальні шляхи у вигляді вуглецю діоксиду. Через 24 години у плазмі не визначається.ФармакодинамікаГідроксикарбамід є фазоспецифічним цитостатичним препаратом (антиметаболіт, за деякими даними з алкілуючої дією), що діє у фазі S клітинного циклу. Блокує зростання клітин в інтерфазі G1 - S, що істотно для одночасної променевої терапії, оскільки у пухлинних клітин у фазі G1 з'являється синергічна чутливість до опромінення. Підсилюючи дію інгібітору РНК-редуктази - рибонуклеозиддифосфатредуктази, викликає пригнічення синтезу ДНК. Препарат не впливає на синтез РНК та білка.Показання до застосуванняХронічний мієлолейкоз (підготовка до лікування та симптоматична терапія). Справжня поліцитемія (еритремія) із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Есенційна тромбоцитемія із високим ризиком тромбоемболічних ускладнень. Остеомієлофіброз. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією). Рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідроксикарбаміду або до інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Лейкопенія нижче 2,5x109/л, тромбоцитопенія нижче 100x109/л. Вік до 18 років. З обережністю: попередня радіо- або хіміотерапія; печінкова та/або ниркова недостатність, тяжка анемія (має бути компенсована перед початком лікування), дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Застосування гідроксикарбаміду у період вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку необхідно розпочати застосовувати надійні заходи контрацепції до початку лікування гідроксикарбамідом та продовжувати їх застосування протягом усього періоду лікування. У разі настання вагітності на фоні лікування гідроксикарбамідом потрібна генетична консультація. Гідроксикарбамід проникає крізь плацентарний бар'єр. Період грудного вигодовування Оскільки гідроксикарбамід проникає у грудне молоко, при необхідності застосування препарату грудне вигодовування слід припинити до початку лікування гідроксикарбамідом.Побічна діяПобічні реакції згруповані за органами та системами та перераховані нижче відповідно до наступної градації за частотою народження: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекційні та паразитарні захворювання: частота невідома – гангрена. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, мегалобластоз, анемія, тромбоцитопенія). З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин та харчування: частота невідома – анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія, синдром розпаду пухлини. Порушення психіки: частота невідома – дезорієнтація, галюцинації. З боку нервової системи: частота невідома – периферична нейропатія*, головний біль, запаморочення, судоми, сонливість, підвищена стомлюваність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома – алергічний альвеоліт, фіброз легень, інтерстиційна хвороба легень, пневмоніт, альвеоліт, кашель, дифузна інфільтрація легень, задишка. З боку шлунково-кишкового тракту: частота невідома – панкреатит*, стоматит, нудота, блювання, діарея, запор, диспепсія, мукозит, подразнення слизової оболонки шлунка, виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – гепатотоксичність*, холестаз, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - шкірний васкуліт, шкірні токсичні васкуліти (включаючи васкулітні виразки та гангрену), макулопапульозний висип, еритема, еритема обличчя та периферична еритема, шкірні виразки (особливо нижніх кінцівок). , гіперпігментація або атрофія шкіри та нігтів, папули фіолетового кольору, лущення, ексфоліація шкіри, шкірні алергічні реакції; нечасто – актинічний кератоз; рідко – алопеція; дуже рідко - свербіж шкіри. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – рак шкіри (плоскоклітинна та базальноклітинна карцинома). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: системний червоний вовчак. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – транзиторні порушення функції ниркових канальців, що супроводжуються підвищенням вмісту сечової кислоти, азоту сечовини та креатиніну в крові, затримка сечовипускання, інтерстиціальний нефрит; рідко – дизурія; дуже рідко – ниркова недостатність. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – азооспермія, олігоспермія. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома – підвищення активності ферментів печінки та концентрації білірубіну в плазмі крові, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Загальні розлади та порушення у місці введення: частота невідома – озноб, лихоманка, загальне нездужання, астенія. * Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним результатом), а також важкої периферичної нейропатії відзначалися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували спільно з гідроксикарбамідом терапію антиретровірусними препаратами, зокрема диданозин у комбінації зі ставудином або без нього. Лікарська лихоманка: випадки підвищення температури тіла більше 39 ° С, які вимагають госпіталізації, були відмічені одночасно з проявами з боку шлунково-кишкового тракту, дихальної системи, скелетно-м'язової системи, шкіри, серця та судин. Така лихоманка зазвичай починалася протягом 6 тижнів після початку терапії гідроксикарбамідом і швидко закінчувалася після її припинення. У таких випадках при повторному призначенні гідроксикарбаміду пропасниця знову розвивалася протягом 24 годин. Побічні явища, що спостерігаються при одночасному застосуванні гідроксикарбаміду та променевої терапії – такі ж, як і при монотерапії препаратом: головним чином – пригнічення функції кісткового мозку (лейкопенія, анемія) та подразнення слизової оболонки шлунка. Застосування гідроксикарбаміду може посилювати деякі побічні ефекти, що спостерігаються під час променевої терапії (такі як дискомфорт у шлунку та мукозит).Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні препарату з іншими цитотоксичними або променевою терапією може зростати ступінь пригнічення функції кісткового мозку, також можливе збільшення частоти розвитку та ступеня тяжкості інших побічних ефектів, включаючи гастрит та мукозит. Крім цього, можливе загострення еритеми, викликаної попередньою або одночасною променевою терапією. У дослідженнях in vitro виявлено здатність гідроксикарбаміду посилювати цитотоксичний ефект цитарабіну та фторпіримідинів. Гідроксикарбамід може викликати збільшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові, тому при сумісному застосуванні може знадобитися коригування дози препаратів, що підвищують виведення сечової кислоти з організму. Урикозуричні засоби збільшують ризик розвитку нефропатії. Гідроксикарбамід може посилювати антиретровірусну активність нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ), таких як диданозин та ставудін. Препарат інгібує синтез ДНК та реплікацію вірусу імунодефіциту людини за допомогою зменшення кількості внутрішньоклітинних дезоксинуклеотидів. Гідроксикарбамід також може посилювати побічні ефекти препаратів НДПТ, такі як панкреатит та периферична нейропатія. Відзначено випадки хибнопозитивних результатів аналізів при визначенні сечовини, сечової кислоти та молочної кислоти внаслідок взаємодії гідроксикарбаміду з ферментами (уреазою, уриказою, лактатдегідрогеназою). При сумісному застосуванні гідроксикарбаміду з живими вакцинами підвищений ризик розвитку вакциноасоційованих інфекцій зі смертельними наслідками. Застосування живих вакцин не рекомендовано у пацієнтів із зниженим імунітетом.Спосіб застосування та дозиПрепарат застосовують внутрішньо, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. При утрудненні ковтання капсулу можна розкрити, висипати вміст у склянку води та негайно випити. При цьому деякі водонерозчинні допоміжні речовини залишаються на поверхні розчину. Під час лікування препаратом слід вживати досить велику кількість рідини. При виборі режиму терапії та доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури. Розрахунок дози необхідно проводити на основі меншого значення реальної або цільової маси тіла пацієнта. Хронічний мієлолейкоз Безперервна терапія. Початкова доза, що рекомендується, становить 40 мг/кг маси тіла щодня один раз на день. При зниженні кількості лейкоцитів до величини менше 20х109/л дозу знижують до 20 мг/кг маси тіла на день. Далі дозу підбирають індивідуально з метою підтримки кількості лейкоцитів у діапазоні 5-10х109/л. Дозу знижують у разі зниження кількості лейкоцитів менше 5х109/л або збільшують при перевищенні показника 10х109/л. Лікування слід призупинити, якщо кількість лейкоцитів менша за 2,5x109/л або кількість тромбоцитів менша за 100х109/л. Через 3 дні повторно проводять аналіз крові. Лікування відновлюють після відновлення даних показників до прийнятних значень (див. вище). Зазвичай відновлення даних показників відбувається досить швидко, інакше при спільному застосуванні гідроксикарбаміду з променевою терапією остання може бути також припинена. Оцінку ефективності препарату проводять після 6 тижнів лікування. При прийнятному клінічному відповіді терапію можна продовжувати необмежено довго. У разі прогресування захворювання на терапію гідроксикарбамідом слід відмінити. Істинна поліцитемія (еритремія) з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Лікування починають із добової дози 15-20 мг/кг. Дозу підбирають індивідуально, прагнучи підтримувати гематокрит нижче 45%, а кількість тромбоцитів – нижче 400×109/л. У більшості пацієнтів вдається досягти цих показників, постійно застосовуючи гідроксикарбамід у добовій дозі від 500 до 1000 мг. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Есенційна тромбоцитемія з високим ризиком тромбоемболічних ускладнень Зазвичай препарат призначають у початковій добовій дозі 15 мг/кг маси тіла; потім підбирають таку дозу, яка підтримує число тромбоцитів на рівні менше 600×109/л, не призводячи до зменшення кількості лейкоцитів нижче 4х109/л. Лікування продовжують доти, доки зберігається можливість адекватно контролювати кількість тромбоцитів та/або лейкоцитів або до появи резистентності чи непереносимості препарату. Остеомієлофіброз Початкова добова доза становить 15 мг/кг; потім підбирають таку дозу, яка підтримує кількість лейкоцитів не нижче 4х109/л та кількість тромбоцитів не нижче 100х109/л. Солідні пухлини Переривчаста терапія – 80 мг/кг один раз на день кожні три дні (6-7 доз). Безперервна терапія – 20-30 мг/кг щодня один раз на день протягом 3 тижнів. Злоякісні пухлини голови та шиї, за винятком раку губи (у комбінації з променевою терапією), рак шийки матки (у комбінації з променевою терапією) 80 мг/кг один раз на день, кожен третій день у комбінації з променевою терапією. Лікування препаратом починають не менше ніж за 7 днів до початку променевої терапії та продовжують під час її проведення. Після закінчення променевої терапії препарат продовжують приймати протягом необмеженого часу при ретельному спостереженні за пацієнтом та за відсутності у нього незвичайних або тяжких токсичних реакцій. Застосування у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти з порушенням функції печінки Вказівки щодо корекції доз цієї групи пацієнтів відсутні. Лікування слід проводити з особливою обережністю, особливо на початку терапії. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові. Пацієнти з порушенням функції нирок Оскільки гідроксикарбамід виводиться переважно через нирки, при застосуванні препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок потрібне зниження дози. Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 60 мл/хв) препарат зазвичай призначають у дозі 15 мг/кг. Пацієнтам у термінальній стадії ниркової недостатності препарат призначають у дозі 15 мг/кг двічі, з інтервалом 7 днів між прийомами: вперше – після закінчення 4-годинного сеансу гемодіалізу, вдруге – перед проведенням сеансу гемодіалізу. Літні пацієнти Оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, рекомендована доза для пацієнтів цієї групи не повинна перевищувати 60 мг/кг на добу. Застосування у педіатрії Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені.ПередозуванняУ пацієнтів, які отримують гідроксикарбамід у дозах, що у кілька разів перевищують рекомендовані, можуть розвиватися важкі реакції з боку шкірних покривів та слизових оболонок. Симптоми передозування: біль, фіолетова еритема, набряк долонь та стоп з подальшим лущенням кистей та стоп, інтенсивна генералізована гіперпігментація шкірних покривів, стоматит. Лікування: промивання шлунка, симптоматична терапія, моніторинг системи кровотворення. При необхідності – проведення гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини. Перед кожним курсом та періодично під час лікування препаратом необхідно контролювати функцію кісткового мозку, нирок та печінки. Клінічний аналіз крові, що включає визначення гемоглобіну, розгорнутої лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, слід проводити регулярно не рідше 1 разу на тиждень протягом усього періоду лікування препаратом, включаючи терапію після підбору оптимальної дози. Лікування призначають лише в тому випадку, якщо вміст лейкоцитів перевищує 2,5×109/л, а тромбоцитів – 100х109/л. Якщо під час лікування виявлено, що вміст лейкоцитів у крові менше 2,5×109/л або тромбоцитів менше 100х109/л, лікування слід призупинити до нормалізації гематологічних показників. Анемія не є протипоказанням для лікування гідроксикарбаміду. Тяжка форма анемії повинна бути компенсована до початку лікування препаратом. У ході терапії анемію усувають без переривання лікування. Для усунення анемії при необхідності перед початком або під час лікування проводять переливання еритроцитарної маси. Розвиток мієлосупресії, головним чином лейкопенії, є найчастішим ускладненням під час лікування гідроксикарбамідом. Тромбоцитопенія і анемія розвиваються рідше, і дуже рідко без попередньої лейкопенії. Мієлосупресія частіше розвивається у пацієнтів після нещодавньої попередньої променевої терапії або хіміотерапії іншими препаратами. Після нещодавньої променевої або хіміотерапії препарат слід застосовувати з обережністю через можливе загострення постпроменевої еритеми та посилення виразності побічних ефектів (аплазії кісткового мозку, диспепсії та виразкових уражень шлунково-кишкового тракту). На ранніх стадіях лікування гідроксикарбамідом часто спостерігається помірний мегалобластичний еритропоез. Морфологічні зміни нагадують перніціозну анемію, проте вони не пов'язані з дефіцитом вітаміну В12 чи фолієвої кислоти. У зв'язку з тим, що макроцитоз може маскувати дефіцит фолієвої кислоти, рекомендується регулярне визначення фолієвої кислоти у сироватці крові. Препарат може уповільнювати кліренс заліза плазми крові та знижувати швидкість утилізації заліза еритроцитами, однак це не впливає на час життя еритроцитів. При розвитку тяжких побічних явищ з боку органів травлення (таких як нудота, блювання, анорексія), терапію гідроксикарбамідом зупиняють, що зазвичай дозволяє усунути дані явища. У разі появи болю та дискомфорту при розвитку мукозиту в області опромінення зазвичай призначають місцеві анестетики та аналгетики для вживання. У тяжких випадках терапію препаратом тимчасово припиняють, а у дуже тяжких випадках – тимчасово скасовують супутню променеву терапію. Поєднане застосування гідроксикарбаміду з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НДТ) може підвищити ризик побічних ефектів НДТ (гепатотоксичність, панкреатит, периферична нейропатія). Випадки розвитку панкреатиту та гепатотоксичності (іноді зі смертельним наслідком), а також периферичної нейропатії (іноді тяжкої) були відмічені у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали гідроксикарбамід спільно з антиретровірусними препаратами, зокрема з диданозином (зі ставудином та без нього). Слід уникати сумісного застосування гідроксикарбаміду з препаратами цієї групи. При порушеннях функції нирок може знадобитися зниження дози препарату. У пацієнтів з порушеною функцією нирок та печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримували лікування щодо мієлопроліферативних захворювань, повідомлялося про розвиток інтерстиціальних захворювань легень, включаючи фіброз легень, легеневі інфільтрати, пневмоніт, альвеоліт/алергічний альвеоліт, здатні призвести до летального результату. При підвищенні температури тіла, появі кашлю, задишки, інших симптомів з боку органів дихання пацієнтам слід негайно повідомити про них лікаря, який має провести відповідні дослідження, забезпечити ретельне клінічне спостереження та провести відповідне лікування, оскільки ці симптоми можуть бути ознаками серйозного ураження легень. Швидке скасування терапії гідроксикарбамідом та проведення лікування кортикостероїдами сприяє усуненню зазначених симптомів з боку легень. Під час лікування препаратом у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями спостерігалися шкірні токсичні васкуліти, включаючи васкулітні виразки та гангрену. Найчастіше повідомлялося про токсичні васкуліти у пацієнтів, які отримували або отримували в минулому терапію інтерфероном. У разі прогресування васкулітних виразок терапію гідроксикарбамідом необхідно припинити. У разі розвитку спричинених гідроксикарбамідом хворобливих виразок шкіри нижніх кінцівок відміна препарату зазвичай призводить до поступового загоєння виразок протягом кількох тижнів. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду у пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як істинна поліцитемія та тромбоцитемія, відмічені випадки вторинних лейкозів. При цьому невідомо, що причина розвитку вторинного лейкозу: прийом гідроксикарбаміду або основне захворювання. При тривалому застосуванні гідроксикарбаміду спостерігалися також випадки раку шкіри. Слід попередити пацієнтів про необхідність захищати шкіру від сонячного світла та самостійно проводити контроль стану шкіри. Під час планових відвідувань лікар повинен контролювати стан шкірних покривів пацієнта з метою виявлення вторинних злоякісних змін. У пацієнтів чоловічої статі спостерігалася оліго- та азооспермія, іноді оборотна. У зв'язку з цим пацієнтів слід проінформувати про можливість консервації сперми перед початком лікування гідроксикарбамідом. Гідроксикарбамід може мати генотоксичний ефект. Пацієнти чоловічої статі, які проходять лікування препаратом Гідроксикарбамід медак, повинні бути поінформовані про необхідність надійної контрацепції під час лікування та протягом щонайменше 1 року після його закінчення. Пацієнтам, які планують вагітність після завершення терапії гідроксикарбамідом, рекомендується генетична консультація. При вакцинації живими вірусними вакцинами під час терапії гідроксикарбамідом можлива активація реплікації вірусу вакцини та/або розвиток інших небажаних реакцій унаслідок придушення захисних механізмів організму, спричиненого прийомом гідроксикарбаміду. Вакцинація живими вакцинами під час застосування гідроксикарбаміду може призвести до розвитку тяжких інфекцій. Також можливе зниження імунної відповіді на введення вакцини. Слід уникати введення живих вакцин у період терапії препаратом Гідроксикарбамід медак та протягом як мінімум шести місяців після її закінчення. У разі потреби вакцинації потрібна консультація спеціаліста. Препарат має цитотоксичну дію, тому слід бути обережним при розтині капсул і уникати попадання порошку капсул на шкіру, слизові оболонки або вдихання препарату. Якщо вміст капсули випадково розсипаний, слід негайно зібрати порошок серветкою в поліетиленовий пакет, зав'язати його та викинути. При поводженні з препаратом необхідно дотримуватись правил використання та утилізації цитотоксичних препаратів. Застосування у педіатрії: безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені. Літні пацієнти: оскільки у пацієнтів похилого віку ймовірність розвитку побічних ефектів при застосуванні гідроксикарбаміду вища, ніж у пацієнтів молодого віку, у пацієнтів даної категорії може знадобитися зниження дози препарату. Препарат Гідроксикарбамід медак не слід застосовувати для лікування хворих з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази (хвороба Лаппа) або порушенням всмоктування глюкози та галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування гідроксикарбамідом можливий розвиток побічних реакцій (таких як запаморочення, порушення орієнтації, сплутаність свідомості), що впливають на здатність концентрувати увагу та швидкість психімоторних реакцій. У разі виникнення таких реакцій пацієнтам рекомендується утримуватись від керування транспортними засобами та використання механізмів.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаМазь – 10 р. : активні речовини: гліцифон 3 г; допоміжні речовини: медичний вазелін; ланолін безводний. У банках чи тубах алюмінієвих по 10 г.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: гефітиніб 250 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 163,5 мг, целюлоза мікрокристалічна 50,0 мг, кроскармелоза натрію 20,0 мг, повідон (К29-32) 10,0 мг, лаурилсульфат натрію 1,5 мг, магнію стеарат 5, склад плівкової оболонки: гіпромелоза 7,65 мг, макрогол 300 1,5 мг, барвник заліза оксид червоний Е172 0,9 мг, барвник заліза оксид жовтий Е172 0,9 мг, титану діоксид Е171 0,5 мг. По 10 таблеток у блістер із ПВХ/алюмінію, по 3 блістери в пакет із алюмінієвої фольги. Пакет разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у картонну пачку з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки коричневого кольору, покриті плівковою оболонкою, на одному боці таблетки гравіювання "IRESSA" та "250". На зламі таблетки ядро ​​білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаПісля вживання всмоктування відбувається відносно повільно. Рівноважна концентрація досягається після прийому 7-10 доз. Регулярне призначення препарату 1 раз на день призводить до збільшення концентрації у 2-8 разів у порівнянні з одноразовим прийомом. Максимальна концентрація препарату в плазмі досягається протягом 3-7 годин. Середні показники абсолютної біодоступності у пацієнтів становлять 59%. Їда не впливає на біодоступність препарату. При показнику pH шлункового соку вище 5, біодоступність гефітинібу знижується на 47%. Об'єм розподілу гефітинібу при досягненні рівноважної концентрації становить 1400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Зв'язок з білками плазми (з сироватковим альбуміном та альфа1-глікопротеїном) становить приблизно 90%. Гефітиніб піддається окисному "метаболізму" за допомогою ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Дослідження in vitro показали, що гефітиніб трохи інгібує фермент CYP2D6. Призначення гефітинібу спільно з метопрололом (субстрат для CYP2D6) призводило до незначного підвищення (на 35%) концентрації метопрололу, що не є клінічно значущим. Метаболізм гефітинібу відбувається трьома шляхами: метаболізм N-пропілморфолінової групи, деметилювання метоксильної групи на хіназолінову частину та окисне дефосфорилювання галогенованої фенільної групи. Основний метаболіт, що визначається в плазмі крові - О-десметилгефітініб, має у 14 разів меншу фармакологічну активність порівняно з гефітинібом у відносин клітинного росту, стимульованого епідермальним фактором росту, що робить малоймовірним його істотний вплив на клінічну активність гефітинібу. Загальний плазмовий кліренс гефітинібу – приблизно 500 мл/хв. Середній період напіввиведення становить 41 год. Препарат виводиться переважно з фекаліями. Нирками виводиться менше ніж 4% від введеної дози. Зв'язку між нижнім рівнем рівноважної концентрації препарату та віком, масою тіла, статтю, етнічною приналежністю або кліренсом креатиніну не виявлено. На фоні щоденного прийому препарату Іреса® у дозі 250 мг час досягнення рівноважної концентрації, загальний плазмовий кліренс та рівноважна концентрація були схожими для груп пацієнтів з нормальною функцією печінки та з помірною печінковою недостатністю. Дані по 4 пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю внаслідок метастазів у печінку дозволяють припустити, що рівноважна концентрація у даних пацієнтів схожа на таку у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Особливості дії препарату Іреса у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту не досліджено.ФармакодинамікаГефітиніб, будучи селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту, експресія яких спостерігається у багатьох солідних пухлинах, гальмує ріст пухлини, метастазування та ангіогенез, а також прискорює апоптоз пухлинних клітин. Гальмує зростання різних ліній пухлинних клітин людини та підвищує протипухлинну активність хіміотерапевтичних препаратів, променевої та гормональної терапії. Клінічні дані свідчать про те, що Пресса® має об'єктивну протипухлинну дію, статистично достовірно збільшує час до прогресування захворювання у пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легені. Показано, що Іреса®, у порівнянні з доцетакселом, забезпечує подібну загальну виживаність, більш сприятливий профіль переносимості та переважає якість життя у раніше лікованих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені. Пацієнти, які ніколи не курили, які мають морфологічний варіант пухлини аденокарцинома, жіноча стать або є представниками азіатської раси, більш імовірно матимуть ефект від терапії Пресса®. Ці клінічні характеристики асоціюються з високою частотою мутацій рецептора епідермального фактора росту пухлини. При порівнянні препарату Преса® та комбінації карбоплатин + паклітаксел у першій лінії терапії поширеного недрібноклітинного раку легені (стадія IIIБ та IV) у пацієнтів азіатської раси з гістологічною формою пухлини аденокарцинома з необтяженим анамнезом курця (1 кинули курити рік), Преса продемонструвала статистично значущі переваги у виживаності без ознак прогресування та об'єктивній відповіді порівняно з комбінацією карбоплатин + паклітаксел як у всій групі, так і у групі пацієнтів, у яких були виявлені мутації гена рецептора епідермального фактора росту. Статистично значущої різниці у спільній виживаності між групами лікування не відзначено. Чутливість до гефітинібу при наявності мутацій рецептора епідермального фактора росту (розподілі 19 екзону; L858R), що часто зустрічаються, була переконливо підтверджена результатами клінічних досліджень. Існують окремі дані про відповідь на гефітініб за наявності менш поширених мутацій. Показана чутливість до гефітинібу при рідких мутаціях G719X, L861Q та S7681, а при ізольованій мутації Т790М або ізольованих інсерціях 20 екзонів має місце резистентність до гефітинібу. Циркулююча пухлинна ДНК У дослідженні IFUM вивчалися мутації у зразках тканини пухлини та у зразках циркулюючої пухлинної ДНК, отриманих із плазми крові пацієнтів європеоїдної раси, з використанням тест-системи EGFR RGQ PCR (Qiagen). З 1060 пацієнтів, що пройшли процедури відбору в дослідження, 652 для вивчення були доступні як зразки пухлини, так і зразки циркулюючої пухлинної ДНК. Чутливість (частка пацієнтів з мутацією у тканині пухлини, у яких виявлена ​​мутація у циркулюючій ДНК) склала 65,7% (довірчий інтервал (ДІ): 55,8-74,7%), специфічність (частка пацієнтів з відсутністю мутації у тканині пухлини , у яких відсутня мутація в циркулюючій ДНК) склала 99,8% (ДІ: 99-100%).Ці дані узгоджуються з результатами дослідження циркулюючої ДНК у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS з використанням тест-системи EGFR Mutation Test Kit (чутливість становила 43,1%, специфічність – 100%). Частота об'єктивної відповіді на терапію гефітинібом у пацієнтів європеоїдної раси у дослідженні IFUM склала 70%, медіана виживання без ознак прогресування склала 9,7 місяців. Ці дані аналогічні результатам, отриманим у пацієнтів азіатської раси дослідження IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.отриманим у пацієнтів азіатської раси у дослідженні IPASS.Показання до застосуванняМісцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені з наявністю активуючих мутацій тирозинкіназного домену рецептора епідермального фактора росту в першій лінії терапії. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені, рефрактерний до режимів хіміотерапії, що містять похідні платини.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гефітинібу або до інших компонентів препарату. Вагітність та період лактації. Дитячий та підлітковий вік (безпека та ефективність у цієї групи пацієнтів не оцінена). З обережністю: при ідіопатичному фіброзі легень, інтерстиціальній пневмонії, пневмоконіозі, постпроменевій пневмонії, лікарській пневмонії (зазначений підвищений рівень смертності від цих захворювань на фоні лікування препаратом Іреса®); при слабкому та помірному підвищенні активності “печінкових” трансаміназ та рівня білірубіну.Побічна діяНайбільш поширеними побічними ефектами, що спостерігаються більш ніж у 20% випадків, були діарея, шкірний та вугровий висип, свербіж, сухість шкіри. Зазвичай несприятливі реакції проявляються протягом першого місяця застосування препарату і, як правило, оборотні. Приблизно у 10% пацієнтів відзначалися серйозні небажані реакції (3-4 ступінь тяжкості відповідно до загальних критеріїв токсичності). Однак тільки у 3% пацієнтів терапія була припинена через побічні реакції. Небажані реакції, що спостерігалися, представлені нижче. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%); часто (≥1 - З боку системи згортання крові: часто - гематурія та носова кровотеча; нечасто – гіпокоагуляція та/або підвищення частоти кровотеч на фоні прийому варфарину. З боку органів травлення: дуже часто - діарея (в окремих випадках - виражена); помірного ступеня вираженості), підвищення активності АЛТ (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості); часто - дегідратація (внаслідок діареї, нудоти, блювоти та анорексії), сухість у роті (в основному слабкого ступеня вираженості), підвищення активності ACT (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості), підвищення рівня білірубіну (в основному слабкого або помірного ступеня вираженості) ; нечасто – панкреатит, перфорації органів шлунково-кишкового тракту, гепатит (повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним результатом). З боку органів зору: часто - кон'юнктивіт, блефарит, ксерофтальмія (переважно слабкого ступеня вираженості); нечасто – кератит, оборотна ерозія рогівки, порушення зростання вій. З боку органів дихання: часто – інтерстиціальна пневмонія (3-4 ступені токсичності, аж до летального результату). З боку сечовивідної системи: часто – безсимптомне підвищення рівня креатиніну в крові, протеїнурія, цистит; рідко – геморагічний цистит. З боку шкіри та шкірних покривів: дуже часто – висипання (пустульозна), свербіж, сухість шкіри, включаючи утворення тріщин на тлі еритеми; часто – зміни нігтів, алопеція; рідко – бульозні зміни шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна ексудативна еритема, шкірний васкуліт. Алергічні реакції: нечасто – ангіоневротичний набряк, кропив'янка Інші: дуже часто – астенія (переважно слабкого ступеня вираженості); часто – пірексія.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне призначення гефітинібу та рифампіцину (потужний індуктор ізоферменту CYP3A4) призводить до зменшення середніх значень "площі під кривою" (AUC) для гефітинібу на 83%. Одночасне призначення гефітинібу та ітраконазолу (інгібітор ізоферменту CYP3A4) призводить до збільшення на 80% AUC гефітинібу, що може бути клінічно значущим, оскільки небажані явища залежать від дози та концентрації. Одночасне призначення гефітинібу та препаратів, що сприяють значному (≥5) та тривалому підвищенню pH шлункового вмісту, призводило до зменшення AUC для гефітинібу на 47%. При сумісному застосуванні гефітинібу та винорельбіну можливе посилення нейтропенічної дії винорельбіну. Лікарські засоби, що індукують активність ізоферменту CYP3A4, можуть підвищувати метаболізм та знижувати концентрацію гефітинібу у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення гефітинібу з препаратами-індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, настоянка звіробою, може знизити ефективність гефітинібу.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо по 250 мг 1 раз на добу незалежно від їди. У тому випадку, якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози, пропущену дозу слід прийняти в тому випадку, якщо до прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин. Не слід приймати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози. Таблетка може бути диспергована в 100 мл питної (негазованої) води. Інші рідини використовувати не можна. Для правильного розчинення необхідно опустити таблетку у воду, не розминаючи, помішувати до повного руйнування (приблизно 15 хвилин) і випити отриману суспензію. Налити ще половину склянки води, ополіскуючи стінки та випити отриману суспензію. Суспензію препарату Іреса можна також призначати через назогастральний зонд. Не потрібна корекція дози препарату Іреса® залежно від віку пацієнтів, маси тіла, етнічної та статевої приналежності, функції нирок, а також при помірній та тяжкій печінковій недостатності, зумовленій метастатичним ураженням печінки. Корекція дози: у пацієнтів з діареєю, що погано купується, на фоні лікування або побічними реакціями з боку шкірних покривів можлива короткострокова перерва в лікуванні (до 14 днів), з подальшим відновленням лікування препаратом Іреса® у дозі 250 мг/добу.ПередозуванняМожливі симптоми - збільшення частоти та тяжкості деяких побічних реакцій, головним чином діареї та шкірного висипу. Лікування симптоматичне. Антидот невідомий.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри вирішенні питання про призначення препарату Іреса в першій лінії терапії місцевопоширеного або метастатичного НМРЛ рекомендується визначення мутації EGFR (рецептора епідермального фактора росту) у пухлинній тканині у всіх хворих. Якщо зразок тканини пухлини недоступний для дослідження, можна використовувати пухлинну ДНК, що циркулює, отриману із зразків крові (плазми). Для визначення мутацій у зразках тканини пухлини та циркулюючої пухлинної ДНК важливо, щоб була обрана валідована і надійна методика, що дозволяє мінімізувати можливі як хибнонегативні, так і хибнопозитивні результати. У першій лінії терапії Іреса не може бути застосована замість хіміотерапії у хворих з відсутністю мутації EGFR. Іноді у пацієнтів, які приймають препарат Іреса®, відмічалося інтерстиційне ураження легень, у деяких випадках із летальним кінцем. При наростанні таких симптомів, як задишка, кашель, пропасниця, застосування препарату має бути припинено та негайно проведено обстеження. Якщо у пацієнта підтверджується наявність інтерстиціального легеневого захворювання, прийом препарату Іреса® припиняють та пацієнту призначається відповідне лікування. Найчастіше розвиток інтерстиціальних уражень легень спостерігався в Японії (приблизно у 2% випадків у 27000 пацієнтів, які приймають препарат Іреса®) порівняно з іншими країнами (у 0,3% випадків серед 39000 пацієнтів). Серед факторів, що підвищують ризик розвитку інтерстиціального ураження легень, були відзначені: куріння, тяжкий загальний стан (PS>2), нормальна легенева тканина за даними комп'ютерної томографії 55 років), супутні серцево-судинні захворювання. На фоні прийому препарату Іреса® було відзначено безсимптомне підвищення активності "печінкових" трансаміназ та рівня білірубіну, нечасто розвивався гепатит. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку печінкової недостатності, у деяких випадках із летальним кінцем, у зв'язку з чим рекомендується періодично оцінювати печінкову функцію. При вираженому підвищенні активності трансаміназ та рівня білірубіну прийом препарату має бути припинено. У клінічних дослідженнях препарату Іреса були відмічені серцево-судинні ускладнення. Зв'язок із прийомом препарату Іреса не була встановлена. У пацієнтів, які приймають варфарин, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час. При розвитку тяжкої або тривалої діареї, нудоти, блювання або анорексії пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря. При гострому розвитку або погіршенні ознак і симптомів кератиту: запалення очей, сльозотечі, світлочутливості, нечіткості зору, хворобливості та/або почервоніння очей пацієнт повинен негайно звернутися до офтальмолога. При підтвердженні виразкового кератиту терапію препаратом Іреса слід припинити. Якщо симптоми не зникають або повторно розвиваються при відновленні прийому препарату Іреса, слід розглянути можливість повної відміни даної терапії. При застосуванні препарату Іреса у комбінації з променевою терапією як терапія першої лінії у дітей з гліомою стовбура мозку або нерадикально віддаленою гліомою супратенторіальної локалізації повідомлялося про 4 випадки (один летальний) крововиливів у головний мозок. Ще один випадок крововиливу в головний мозок відмічений у дитини з епендимомою при монотерапії препаратом Іреса. У дорослих пацієнтів з недрібноклітинним раком легені при лікуванні препаратом Іреса® подібні побічні явища не зафіксовані в жодному разі. Повідомлялося про випадки розвитку перфорації органів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів на фоні прийому препарату Іреса®. У більшості випадків це пов'язано з іншими відомими факторами ризику, такими як одночасний прийом стероїдів, нестероїдні протизапальні засоби, виразкова хвороба в анамнезі, літній вік, куріння, наявність метастазів у товсту кишку в місці перфорації. Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Іреса® та як мінімум протягом 3-х місяців після лікування слід використовувати надійні методи контрацепції. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдромом мальабсорбції, препарат Іреса слід призначати з обережністю у зв'язку з наявністю у складі лактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Оскільки під час проведення терапії препаратом Іреса® можуть розвинутись такі побічні дії, як астенія, нудота та блювання, необхідно дотримуватися обережності при керуванні автомобілем та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активний інгредієнт: бікалутамід 50 мг; допоміжні інгредієнти: лактози моногідрат 61 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7,5 мг, повідон 5,0 мг, стеарат магнію 1,5 мг; склад оболонки: гіпромелоза 2,5 мг, макрогол 300 0,5 мг, титану діоксид (Е171) 0,77 мг. 14 таблеток у блістері з Ал/ПВХ; по 2 блістери з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з гравіюванням логотипу у вигляді закругленої стрілки на одній стороні та Cdx – на іншій.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний, антиандрогенний.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо швидко і повністю всмоктується із ШКТ. Прийом їжі не впливає на всмоктування. (S)-енантіомер виводиться з організму набагато швидше (R)-енантіомер, T1/2 останнього - близько 7 днів. При щоденному прийомі бікалутаміду концентрація (R)-енантіомеру в плазмі збільшується приблизно в 10 разів унаслідок тривалого періоду напіввиведення, що уможливлює прийом препарату 1 раз на добу. При щоденному прийомі бікалутаміду в дозі 50 мг рівноважна концентрація (R)-енантіомер у плазмі становить близько 9 мкг/мл, у дозі 150 мг – приблизно 22 мкг/мл. При рівноважному стані близько 99% всіх енантіомерів, що циркулюють у крові, становить активний (R)-енантіомер. На фармакокінетику (R)-енантіомер не впливають вік, порушення функції нирок, легке та помірне порушення функції печінки. Є дані про те, що у хворих з тяжким порушенням функції печінки сповільнюється елімінація (R)-енантіомер із плазми. Зв'язування з білками плазми високе (для рацемічної суміші 96%, для (R)-енантіомера – 99,6%). Інтенсивно метаболізується в печінці (шляхом окиснення та утворення кон'югатів із глюкуроновою кислотою). Метаболіти виводяться із сечею та жовчю приблизно в рівних співвідношеннях. Середня концентрація (R)-енантіомер у спермі чоловіків, які отримували Касодекс у дозі 150 мг, становить 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно може виявитися у жінок після статевого зв'язку, є низькою і становить приблизно 0,3 мкг/кг (значення даного показника нижче, ніж потрібне для змін розвитку плода у лабораторних тварин).ФармакодинамікаКасодекс являє собою рацемічну суміш з нестероїдною антиандрогенною активністю переважно (R)-енантіомера, не має іншої ендокринної активності. Касодекс зв'язується з рецепторами андрогенів і, не активуючи експресію генів, пригнічує стимулюючий вплив на них андрогенів. Результатом цього є регресія новоутворень передміхурової залози. У деяких пацієнтів припинення прийому Касодекса може призвести до розвитку клінічного синдрому відміни антиандрогенів. При застосуванні Касодекса в добовій дозі 150 мг щодня для лікування пацієнтів з місцево-поширеним (T3–T4, будь-яке N, M0 або будь-яке T, N+, M0) рак передміхурової залози як негайна гормональна або ад'ювантна терапія значно знижується ризик прогресування захворювання та метастазів. у кістки. При місцево-поширеному раку передміхурової залози відзначено тенденцію до поліпшення показників тривалості життя без ознак прогресування захворювання у групах пацієнтів, які приймали Касодекс у дозі 150 мг як негайну або ад'ювантну терапію порівняно зі стандартною терапією (хірургічне лікування, променева терапія). Показано збільшення тривалості життя серед пацієнтів з місцево-поширеним раком передміхурової залози, які отримували Касодекс у дозі 150 мг як негайну монотерапію та як ад'ювантне лікування в комбінації з променевою терапією. Застосування Касодекса в дозі 150 мг у порівнянні з хірургічною кастрацією у пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози не виявило статистично достовірних відмінностей у тривалості життя та часу до прогресування при статистично достовірних перевагах щодо сексуальної функції та фізичного стану.Показання до застосуванняяк негайна монотерапія або ад'ювантна терапія у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-поширеним раком передміхурової залози; як монотерапія для лікування пацієнтів з місцево-поширеним неметастатичним раком передміхурової залози, коли інші медичні втручання не прийнятні або не застосовні.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до бікалутаміду або до інших компонентів препарату; одночасний прийом з терфенадином, астемізолом та цизапридом; не повинен призначатися дітям та жінкам. З обережністю: Порушення функції печінки.Вагітність та лактаціяКасодекс протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним або в період лактації.Побічна діяФармакологічна дія бікалутаміду може обумовлювати такі побічні ефекти: дуже часто (≥10%) - гінекомастія (може зберігатися навіть після припинення терапії, особливо у разі прийому препарату протягом тривалого часу), болючість грудних залоз, припливи крові до обличчя; часто (≥1% та <10%) — діарея, нудота, транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, холестаз та жовтяниця (описані зміни функції печінки рідко оцінювалися як серйозні, мали транзиторний характер, повністю зникали або зменшувалися при продовженні терапії або після відміни препарату) , свербіння, астенія; при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг – алопеція або відновлення росту волосся, зниження статевого потягу, сексуальна дисфункція, збільшення у вазі; рідко (≥0,1%–<1%) — реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та кропив'янку, інтерстиціальні легеневі захворювання; при застосуванні препарату у добовій дозі 150 мг – біль у животі, депресія, диспепсія, гематурія; дуже рідко (≥0,01%–<0,1% – блювота, сухість шкіри (при застосуванні препарату в добовій дозі 150 мг сухість шкіри спостерігається часто), печінкова недостатність (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом бікалутаміду достовірно не встановлено). При одночасному застосуванні Касодексу та аналогів ГнРГ можуть спостерігатися також перелічені нижче побічні явища з частотою ≥1% (причинно-наслідковий зв'язок із прийомом препарату не встановлений, деякі із зазначених побічних ефектів зустрічалися у пацієнтів похилого віку). Серцево-судинна система: серцева недостатність. З боку травної системи: анорексія, сухість у роті, диспепсія, запор, метеоризм. З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, підвищена сонливість. З боку дихальної системи: задишка. З боку сечостатевої системи: сексуальна дисфункція, ніктурія. Порушення з боку кровотворної системи: анемія. З боку шкіри та її придатків: алопеція, висипання, підвищена пітливість, гірсутизм. Інші: цукровий діабет, гіперглікемія, підвищення або зниження маси тіла, біль у животі, біль у грудях, біль у тазовій ділянці, озноб.Взаємодія з лікарськими засобамиНемає даних про фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії між Касодексом та аналогами ГнРГ. У дослідженнях in vitro показано, що (R)-енантіомер бікалутаміду є інгібітором CYP3A4, меншою мірою впливаючи на активність CYP2C9, 2C19 та 2D6. Потенційної здатності Касодекса до взаємодії з іншими лікарськими препаратами не виявлено, проте при використанні Касодекса протягом 28 днів на фоні прийому мідазоламу AUC мідазоламу збільшується на 80%. Несумісний із терфенадином, астемізолом, цизапридом. Слід бути обережними при призначенні Касодекса одночасно з циклоспорином або БКК. Можливо, потрібне зниження дози цих препаратів, особливо у разі потенціювання або розвитку побічних реакцій. Після початку використання або відміни Касодекса рекомендують проводити ретельний моніторинг концентрації циклоспорину в плазмі та клінічного стану пацієнта. Одночасне застосування Касодексу та препаратів, що пригнічують мікросомальне окиснення ЛЗ, наприклад циметидину або кетоконазолу, може призвести до збільшення концентрації бікалутаміду в плазмі та, можливо, частоти виникнення побічних ефектів. Посилює дію антикоагулянтів кумаринового ряду (варфарин).Спосіб застосування та дозиДорослі чоловіки (у тому числі літні): При поширеному раку передміхурової залози у комбінації з аналогом ГнРГ або хірургічною кастрацією: внутрішньо по 50 мг один раз на добу. Лікування препаратом Касодекс необхідно розпочинати одночасно з початком прийому аналога ГнРГ або хірургічною кастрацією. При місцеворозповсюдженому раку передміхурової залози: внутрішньо по 150 мг один раз на добу. Касодекс слід приймати тривало, як мінімум, протягом 2-х років. При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна. Порушення функції печінки: при легкому порушенні функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із середнім та тяжким порушенням функції печінки може спостерігатися підвищена кумуляція препарату Касодекс.ПередозуванняВипадки передозування у людини не описані. Лікування: симптоматична терапія. Специфічного антидоту немає. Проведення діалізу неефективне, т.к. бікалутамід міцно зв'язується з білками і не виводиться із сечею у незміненому вигляді. Показано загальну підтримуючу терапію та моніторинг життєво важливих функцій організму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВраховуючи можливість уповільнення виведення та кумуляції бікалутаміду у хворих із порушенням функції печінки, доцільно періодично оцінювати функцію печінки. Більшість змін функції печінки зустрічаються протягом перших 6 місяців лікування Касодексом. У разі розвитку виражених змін функції печінки приймання Касодекса слід припинити. У пацієнтів із прогресуванням захворювання на тлі підвищення рівня простатаспецифічного антигену необхідно розглянути питання про припинення лікування Касодексом. При призначенні Касодекса пацієнтам, які отримують антикоагулянти кумаринового ряду, рекомендується регулярно контролювати протромбіновий час. Враховуючи можливість інгібування Касодексом активності цитохрому P450 (CYP3A4), слід виявляти обережність при одночасному призначенні Касодекса з препаратами, які переважно метаболізуються за участю CYP3A4. Пацієнтів з непереносимістю лактози необхідно проінформувати, що кожна таблетка Касодекса в дозі 50 мг містить 61 мг моногідрату лактози, в дозі 150 мг - 183 мг. Бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен призначатися вагітним і годуючим матерям. Касодекс не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: клодронат динатрію тетрагідрат 500,0 мг, що відповідає клодронату динатрію 400,0 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 28,2 мг, гліцерил дипальмітостеарат подрібнений тип I (Precirol АТО 5) 10,8 мг; кремнію діоксид 1,0 мг; оболонка капсули тіло капсули: титану діоксид (Е 171) 2,0%, желатин до 100%; кришечка капсули: титану діоксид (Е 171) 0,6666%, індигокармін - FD&C Blue 2 (Е 132) 0,08%, барвник заліза оксид жовтий (Е 172) 0,55%, желатин до 100%. Капсули, 400мг. По 10 капсул у блістері з ПВХ/алюмінієва фольга або по 100 капсул у флаконі темного скла із пластиковою кришкою. По 1, 3, 6 або 10 блістерів або 1 флакон разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці. По 50, 100, 200, 400, 600 блістерів або по 10, 20, 40, 60, 80 або 100 флаконів у картонній коробці з інструкціями із застосування (для стаціонарів).Опис лікарської формиТверді желатинові капсули №1 з непрозорою зеленою кришечкою та непрозорим білим тілом з написом чорним чорнилом “SINDRONATE®” та "400 mg". Вміст капсул білий, частково гранульований порошок.Фармакотерапевтична групаКісткова резорбція інгібітор - бісфосфонат.ФармакокінетикаВсмоктування клодронової кислоти у шлунково-кишковому тракті (ЖКТ) відбувається швидко і становить приблизно 2%. Максимальна концентрація в сироватці після прийому внутрішньо однієї дози препарату досягається через 30 хвилин. Завдяки вираженій спорідненості клодронової кислоти до кальцію та інших двовалентних катіонів всмоктування клодронової кислоти значно знижується при прийомі препарату з їжею або лікарськими засобами, що містять двовалентні катіони. При прийомі клодронової кислоти внутрішньо за 1 годину до їжі відносна біодоступність становить 91%, за 30 хвилин - 69% відповідно (зниження біодоступності при цьому статистично не значуще). Істотні коливання в показниках всмоктування клодронової кислоти в ШКТ також спостерігаються як серед різних пацієнтів, так і в одного і того ж пацієнта.Незважаючи на значні коливання в показниках всмоктування в одного і того ж пацієнта, кількість клодронової кислоти, що отримується в ході тривалого лікування, залишається постійною. Об'єм розподілу – 20 л. Зв'язок з білками плазми низький - близько 30%. Виведення клодронової кислоти із сироватки крові характеризується двома фазами: фазою розподілу з періодом напіввиведення близько 2 годин та фазою елімінації, що протікає дуже повільно, оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною. Клодронова кислота виводиться з організму переважно нирками. Близько 80% визначається сечі протягом декількох днів після прийому препарату. Клодронова кислота, пов'язана з кістковою тканиною, виводиться з організму повільніше. Нирковий кліренс становить приблизно 75% плазмового кліренсу. Оскільки клодронова кислота міцно зв'язується з кістковою тканиною, явний зв'язок між концентраціями клодронової кислоти в плазмі крові та терапевтичним ефектом або побічними реакціями препарату відсутній. Фармакокінетичний профіль препарату не залежить від віку, метаболізму препарату або функціональних порушень, за винятком ниркової недостатності, що викликає зниження ниркового кліренсу клодронової кислоти.ФармакодинамікаКлодронова кислота належить до групи бісфосфонатів та є аналогом природного пірофосфату. Дія бісфосфонатів заснована на високій спорідненості з мінеральними компонентами кісткової тканини. Основним механізмом дії клодронової кислоти є придушення активності остеокластів та зменшення опосередкованої ними резорбції кісткової тканини. Здатність клодронової кислоти пригнічувати резорбцію кісткової тканини у людей була підтверджена в процесі гістологічних, кінетичних та біохімічних досліджень. Проте точні механізми цього процесу остаточно не вивчені. Клодронова кислота пригнічує активність остеокластів, зменшуючи концентрацію кальцію в сироватці крові, а також виділення кальцію та гідроксипроліну із сечею. In vitro бісфосфонати гальмують преципітацію фосфату кальцію, блокують його трансформації в гідроксіапатит, затримують агрегацію кристалів апатитів у великі кристали і уповільнюють розчинення цих кристалів. При використанні клодронової кислоти в монотерапії в дозах, достатніх для пригнічення резорбції кісткової тканини, впливу на нормальну мінералізацію кістки у людини не спостерігалося. У хворих на рак молочної залози та множинною мієломою відзначалося зниження ймовірності переломів кісток. Клодронова кислота знижує частоту розвитку метастазів у кістки при первинному раку молочної залози. У хворих на операбельний рак молочної залози для профілактики метастазів у кістці також відзначалося зниження смертності.Показання до застосуванняОстеолітичні метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба (множинна мієлома); профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози; гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними пухлинамиПротипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до клодронової кислоти, інших бісфосфонатів або будь-яких інших компонентів, що входять до складу препарату; вагітність та період годування груддю; супутня терапія іншими бісфосфонат; дитячий вік (у зв'язку з відсутністю клінічного досвіду). З обережністю: Хронічна ниркова недостатність; недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (до складу препарату входить лактоза).Побічна діяНайчастіше, приблизно в 10% пацієнтів, спостерігаються такі побічні реакції як нудота, блювання, діарея; ці реакції проявляються зазвичай у легкій формі та виникають найчастіше при використанні препарату у високих дозах. З боку ендокринної системи: підвищення концентрації паратиреоїдного гормону у сироватці (зазвичай у поєднанні з гіпокальціємією). З боку дихальної системи: дуже рідко – у пацієнтів із бронхіальною астмою, з підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти в анамнезі спостерігались порушення функції дихання, бронхоспазм. З боку системи травлення: часто - нудота, блювання та діарея зазвичай у легкій формі. З боку шкіри та шкірних придатків: рідко – шкірні реакції, що за клінічною картиною відповідають алергічним реакціям (свербіж, кропив'янка, ексфоліативний дерматит). З боку сечовидільної системи: рідко – порушення функції нирок (підвищення вмісту креатиніну у сироватці та протеїнурія), тяжка ниркова недостатність. З боку лабораторних показників: часто – безсимптомна гіпокальціємія; рідко – гіпокальціємія, що супроводжується клінічними проявами. Підвищення рівня лужної фосфатази, амінотрансфераз та лактатдегідрогенази у сироватці крові. У пацієнтів з метастазами рівень лужної фосфатази також може підвищуватися через наявність метастазів у печінці та кістках.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ дані про зв'язок між прийомом клодронової кислоти та порушенням функції нирок при одночасному призначенні нестероїдних протизапальних засобів, найчастіше диклофенаку. Внаслідок великої ймовірності розвитку гіпокальціємії, слід дотримуватися обережності при призначенні клодронової кислоти разом з аміноглікозидами. Повідомлялося, що одночасний прийом естрамустину разом з клодроновою кислотою призводить до збільшення концентрації естрамустину в сироватці крові до 80%. Клодронова кислота утворює з двовалентними катіонами (кальцію, заліза та ін) погано розчинні комплекси, тому одночасний прийом харчових продуктів або ліків, що містять дані катіони (наприклад, антацидами або препаратами заліза), веде до значного зниження біодоступності клодронової кислоти.Спосіб застосування та дозиВсередину. Капсули по 400 мг слід ковтати, не розжовуючи. Добову дозу 1600 мг рекомендується приймати одноразово вранці натще, запиваючи склянкою води. Після прийому препарату хворий повинен протягом години утримуватися від їжі, пиття (за винятком звичайної води) та прийому інших лікарських засобів. При перевищенні добової дози 1600 мг приймають у два прийоми. Першу дозу слід прийняти, як рекомендовано вище. Другу дозу слід прийняти в проміжку між їдою, через дві години після або за годину до їжі, пиття (крім звичайної води) або прийому внутрішньо інших лікарських засобів. Клодронову кислоту не можна приймати з молоком, їжею, а також із препаратами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, оскільки всі вони порушують всмоктування клодронової кислоти. Гіперкальціємія, зумовлена ​​злоякісними новоутвореннями При неможливості внутрішньовенного введення препарату клодронову кислоту призначається внутрішньо у початковій дозі 2400-3200 мг щоденно. При зниженні вмісту кальцію у крові до нормального рівня дозу поступово зменшують до 1600 мг. Профілактика розвитку кісткових метастазів первинного раку молочної залози. По 1600 мг щодня внутрішньо. Остеолітичні зміни кісток, зумовлені злоякісними пухлинами без гіперкальціємії Дозування у кожному разі визначається індивідуально. Початкова доза, що рекомендується, становить 1600 мг на добу. За клінічними показаннями вона може бути збільшена максимально до 3200 мг на добу. Хворі з нирковою недостатністю Клодронову кислоту в дозах, що перевищують 1600 мг на добу, не слід приймати протягом тривалого періоду часу.ПередозуванняСимптоми: гіперкреатинінемія; порушення функції нирок. У разі передозування слід проводити симптоматичне лікування. Необхідно забезпечити хворому надходження достатньої кількості рідини, а також контролювати функцію нирок та вміст кальцію у сироватці крові.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДо та під час лікування слід забезпечити достатнє надходження рідини хворому, а також контролювати функцію нирок та концентрацію кальцію у сироватці крові.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: кобіметініб – 20,00 мг (у вигляді кобіметинібу геміфумарату – 22,20 мг); допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 54,72 мг; лактози моногідрат – 36,48 мг, кроскармеллозу натрію – 4,80 мг, магнію стеарат – 1,80 мг; плівкова оболонка1: полівініловий спирт – 1,92 мг, титану діоксид (Е171) – 1,20 мг, макрогол 2 – 0,97 мг, тальк – 0,71 мг. 1 Допускається використання комерційно доступної суміші для нанесення плівкової оболонки ідентичного складу (наприклад, Opadry II White 85F18422). 2 Синонім - поліетиленгліколь, PEG 3350. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 21 таблетці в блістер із дуплексу (ПВХ/ПВДХ) та фольги алюмінієвої. 3 блістери разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. З метою контролю першого розкриття на упаковку наноситься голографічна захисна наклейка.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, білого кольору; на одному боці таблетки гравіювання "СОВ".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування При прийомі кобіметинібу в дозі 60 мг у пацієнтів з онкологічними захворюваннями відзначається помірна швидкість всмоктування з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації у плазмі (Тmах) 2.4 години. Середні показники Сmах у рівноважному стані та площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-24) становлять 273 нг/мл і 4340 нг*ч/мл відповідно. Середнє значення коефіцієнта накопичення у рівноважному стані становить приблизно 2,4. Кобіметініб має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз приблизно від 3,5 мг до 100 мг. Абсолютна біодоступність кобіметинібу у здорових осіб становить 45,9%. У здорових осіб було показано, що кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник. Ступінь всмоктування становить приблизно 88%, що вказує на високий рівень всмоктування та пресистемний метаболізм. Фармакокінетика кобіметинібу не змінюється при прийомі препарату з їжею (у тому числі і з високим вмістом жирів) у порівнянні з прийомом натще у здорових осіб. Оскільки їжа не впливає на фармакокінетику кобіметинібу, препарат можна приймати незалежно від їди. Розподіл Зв'язування кобіметинібу з білками плазми in vitro становить 94,8%. При цьому не спостерігається переважне зв'язування з еритроцитами людини (співвідношення кров-плазма 0,93). Об'єм розподілу у здорових осіб, які отримали дозу 2 мг внутрішньовенно, становить 1050 л. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу обсяг розподілу в онкологічних хворих становить 806 л. Метаболізм Співвідношення кобіметінібу та його метаболітів було вивчено під час дослідження масового балансу у здорових осіб. У середньому 94% дози відновлюється протягом 17 днів. Кобіметініб інтенсивно метаболізується та виводиться через кишечник; при цьому не відзначається переважання жодного метаболіту. Основні шляхи метаболізму кобіметинібу – окислення за допомогою ізоферменту CYP3A та глюкуронування за допомогою ізоферменту UGT2B7. Кобіметініб є основною речовиною, що виявляється у плазмі крові. Частка окислених метаболітів у плазмі становить не більше 10% від загальної кількості циркулюючої радіоактивності, при цьому специфічних для людини метаболітів не виявлено. Частка незміненого препарату в калі та сечі становить 6,6% та 1,6% від введеної дози, відповідно, що вказує на те, що кобіметиніб переважно піддається метаболізму та у незначній кількості виводиться нирками. Виведення Після внутрішньовенного введення кобіметинібу в дозі 2 мг середній кліренс становить 10,7 л/год. Середній кліренс у онкологічних хворих після прийому кобіметинібу в дозі 60 мг становить 13,8 л/год. Середній період напіввиведення кобіметинібу становить 43,6 годин (діапазон від 23,1 до 69,6 годин). Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать, раса, етнічна приналежність, вихідна оцінка ECOG, а також легке та помірне порушення функції нирок не впливають на фармакокінетику кобіметинібу. Статистично значущими коваріантами для кліренсу та обсягу розподілу кобіметинібу є вік та маса тіла відповідно. Однак згідно з результатами аналізу чутливості жодна з цих коваріантів не надає клінічно значущого впливу на експозицію в рівноважному стані. Підлога За даними популяційного фармакокінетичного аналізу підлога не впливає на експозицію кобіметінібу. Особи похилого віку За даними популяційного фармакокінетичного аналізу вік не впливає на експозицію кобіметінібу. Пацієнти з порушенням функції нирок За даними доклінічних досліджень та досліджень масового балансу, кобіметініб переважно піддається метаболізму з мінімальним виведенням нирками. Спеціальні дослідження фармакокінетики кобіметинібу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводились. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок, а також у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну (КК) >90 мл/хв) КК не має значного впливу на експозицію кобіметинібу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на експозицію кобіметинібу. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика кобіметинібу не була вивчена у хворих з тяжким та середнім ступенем печінкової недостатності.ФармакодинамікаМеханізм дії Шлях мітоген-активованої протеїнкінази МАРК (Mitogen-Activated Protein Kinase) / позаклітинний сигнал-регульованої кінази ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) є основним шляхом передачі сигналу, який регулює проліферацію клітин, клітинний цикл, виживання клітин, ангіоген. Препарат Котеллік – пероральний високоселективний алостеричний інгібітор кіназ МЕК1/2 (MAPK/ERK Kinase). У біохімічних та цитологічних дослідженнях кобіметиніб продемонстрував високу інгібуючу здатність, а також активність щодо широкого спектру пухлин in vivo на моделях ксенотрансплантату пухлин, включаючи пухлини, що несуть мутації BRAF та KRAS. У біохімічних та структурних дослідженнях було показано взаємодію кобіметинібу з МЕК, з незначною чутливістю до динамічних конформаційних змін, що спостерігаються під час переходу МЕК у фосфорильовану форму. Як результат, кобіметініб зберігає зв'язувальну здатність та інгібуючу активність при фосфорилуванні МЕК. Кобіметініб показав найвищу активність щодо ліній пухлинних клітин та пухлин з високими рівнями фосфорилювання МЕК, що часто спостерігається в пухлинах з мутаціями BRAF. У доклінічних дослідженнях обробка кобіметинібом МАРК-дисрегульованих пухлинних клітин та пухлин призводить до фосфорилування кіназ ERK1/2, єдиних відомих субстратів МЕК 1/2. Передача сигналу по МАРК-шляху залежить від активності кіназ ERK1/2, які фосфорилують білкові мішені в цитоплазмі та ядрі, що в свою чергу індукують прогресування клітинного циклу, проліферацію клітин, виживання та міграцію клітин. Таким чином, кобіметініб протидіє промітогенної та онкогенної активності, що індукується через МАРК-шлях, за рахунок інгібування МЕК 1/2. Комбінація вемурафенібу та препарату Котеллік інгібує реактивацію МАРК-шляху через МЕК 1/2 за рахунок одночасного впливу на BRAF та МЕК, призводячи до більш вираженого придушення передачі сигналів, апоптозу більшої кількості пухлинних клітин та посилення пухлинних відповідей у ​​доклінічних моделях порівняно з монотерапією. Доклінічні дані щодо безпеки Канцерогенність Дослідження канцерогенності кобіметинібу не проводилися. Мутагенність Стандартні дослідження генотоксичності дали негативні наслідки. Інше Подовження інтервалу QT В умовах in vitro кобіметініб викликає помірно виражене інгібування іонного hERG-каналу (концентрація, необхідна для інгібування hERG-каналу (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), що приблизно в 18 разів більше, ніж максимальна концентрація у плазмі крові (Сmах) при застосуванні в дозі 60 мг (Сmах незв'язаного препарату = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафенібу для hERG (0,6 мкМ) у комбінації з 0,3 мкМ кобіметинібу була приблизно в 2 рази нижчою, ніж раніше визначена IC50 при монотерапії вемурафенібом. При лікуванні пацієнтів препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом не спостерігалося додаткового клінічного впливу на подовження інтервалу QT. За даними доклінічних досліджень (результатів стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому застосуванні та генотоксичності) специфічних ризиків для людини не виявлено.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у поєднанні з вемурафенібом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до кобіметинібу та інших компонентів препарату. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Одночасний прийом з потужними та помірними індукторами ізоферменту CYP3A та потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Тяжкий ступінь ниркової недостатності. Тяжкий і середній ступінь печінкової недостатності. З обережністю: Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяВагітність Відсутні дані щодо застосування препарату Котеллік у вагітних жінок. Доклінічні дослідження показали, що у тварин кобіметініб призводить до загибелі ембріонів і спричиняє вади розвитку магістральних судин та черепа у плода при клінічно значущих експозиціях (приблизно в 0,9-1,4 рази, що перевищують клінічну експозицію AUC у плазмі крові людини). Контрацепція у жінок та чоловіків Необхідно використовувати два ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Котеллік та протягом як мінімум трьох місяців після припинення лікування. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється кобіметініб із грудним молоком. Не можна виключити ризик для немовлят/грудних дітей. Рішення про рекомендацію грудного вигодовування або призначення препарату Котеллік повинне прийматися залежно від необхідності лікування препаратом для матері. Фертильність Вплив кобіметинібу на фертильність у людини невідомий. Спеціальні доклінічні дослідження щодо вивчення можливого негативного впливу препарату Котеллік на фертильність не проводились. У токсикологічних дослідженнях у тварин при багаторазовому застосуванні препарату спостерігалися дегенеративні зміни в репродуктивних тканинах, у тому числі підвищення рівня апоптозу/некрозу жовтих тіл та насіннєвих бульбашок, епітеліальних клітин придатка яєчка та піхви, а також епітеліальних клітин придатка яєчка.Побічна діяКлінічні дослідження У пацієнтів з пізніми стадіями меланоми з BRAF V600 мутацією при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до появи перших небажаних явищ ≥3 ступеня становила 0.5 місяців. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Нижче представлені небажані реакції (всіх ступенів), зареєстровані при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія. Порушення з боку органу зору: дуже часто – серозна ретинопатія (включаючи явища хоріоретинопатії та відшарування сітківки, як показник серозної ретинопатії); часто – зниження гостроти зору, розлад зору. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання, стоматит. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – пірексія, часто – озноб. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – зневоднення, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперглікемія. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – базальноклітинний рак, шкірна плоскоклітинна карцинома*, кератоакантома*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – фоточутливість (включає реакції фоточутливості, сонячні опіки, сонячний дерматит, актинічний еластоз), висипання, макуло-папульозний висип, акнеіформний дерматит, гіперкератоз*. Порушення з боку судин: дуже часто – підвищення артеріального тиску, кровотеча**. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – пневмоніт. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності креатинфосфокінази (КФК), підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT), підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази, підвищення активності лужної фосфатази (ЩФ), гіпоциаль концентрації креатиніну, лімфопенії, тромбоцитопенії; часто – зниження фракції викиду, підвищення концентрації білірубіну. * Див. підрозділ "Кожна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз". **Див. підрозділ "Кровотеча". Додаткова інформація щодо окремих небажаних реакцій Кровотеча Явлення кровотечі (всіх видів та ступенів тяжкості) частіше реєстрували при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (10% порівняно з 6%). При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом спостерігалася більш висока частота внутрішньомозкових крововиливів (1% порівняно з 0%), кровотеч із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) (3% порівняно з 1%), кровотеч із органів репродуктивної системи (2 % порівняно з 1%) та гематурії (2% порівняно з 1%). Більшість явищ відносилися до 1 або 2 ступеня та були несерйозними (9% порівняно з 5%). Явища 3-5 ступеня розвинулися у 1% та 0,4% пацієнтів відповідно. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом медіана часу до першої появи небажаного явища становила 2,8 місяці (діапазон від 0 до 12,7 місяців). Фоточутливість Реакції фоточутливості спостерігалися з більш високою частотою при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом порівняно з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (41% порівняно з 31%). Більшість явищ були 1 або 2 ступеня, а явища ≥3 ступеня виникали у 3% пацієнтів при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та не спостерігалися у контрольній групі (0%). Не спостерігалося жодних закономірностей за часом до появи явищ ≥3 ступеня. При виникненні явищ фоточутливості ≥3 ступеня у пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, проводили переважно місцеву терапію у поєднанні з перериванням терапії обома препаратами. Під час проведення монотерапії кобіметинібом не спостерігалося ознак фототоксичності. Шкірна плоскоклітинна карцинома, кератоакантома та гіперкератоз При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, що отримувала монотерапію вемурафенібом, рідше реєстрували наступні небажані явища: шкірну плоскоклітинну карциному (всіх ступенів: 3% порівняно з 11%), кератоакантому (всіх 1 8%), гіперкератоз (всіх ступенів: 10% порівняно з 29%). Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували препарат Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії. Пацієнтам, у яких вперше виникли чи посилилися порушення зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. Ведення пацієнтів із серозною ретинопатією включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Оклюзія вен сітківки відзначалася в одного пацієнта в кожній із груп терапії (у групі застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом та в контрольній групі, яка отримувала монотерапію вемурафенібом). Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримували Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. Відхилення лабораторних показників Відхилення лабораторних показників функції печінки У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Лабораторні показники функції печінки необхідно оцінювати перед початком комбінованого лікування щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Підвищення активності КФК Безсимптомне підвищення активності КФК крові частіше зустрічалося при застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у порівнянні з контрольною групою, яка отримувала монотерапію вемурафенібом (всіх ступенів: 65% порівняно з 13%; 3-4 ступеня: 11% порівняно зВзаємодія з лікарськими засобамиВплив супутніх лікарських препаратів на кобіметініб Інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб метаболізується за участю ізоферменту CYP3A. У здорових осіб у присутності потужного інгібітора ізоферменту CYP3A (ітраконозолу) AUC кобіметинібу збільшується приблизно в 7 разів. Існує ймовірність, що магнітуда взаємодії буде нижчою. Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A під час лікування кобіметинібом. Приклади потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються ритонавіром, кобіцистатом, тіломпревіром, лопінавіром, ітраконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, телитроміцином, позаконазолом, нефазодоном і грейпфрутовим. Якщо одночасного застосування з сильним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. У разі короткочасного (≤7 днів) застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A слід розглянути можливість припинення лікування кобіметинібом під час застосування такого інгібітору. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Приклади помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A включають, але не обмежуються аміодароном, еритроміцином, флуконазолом, міконазолом, дилтіаземом, верапамілом, делавірдіном, ампренавіром, фосампренавіром, іматинібом. При одночасному застосуванні кобіметинібу з помірним інгібітором ізоферменту CYP3A слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів. Слабкі інгібітори ізоферменту CYP3A Кобіметініб можна застосовувати одночасно із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A без корекції дози. Індуктори ізоферменту CYP3A Одночасне застосування кобіметинібу з потужним індуктором ізоферменту CYP3A не оцінювалося в ході клінічного дослідження, проте можливе зниження експозиції кобіметинібу. Таким чином, одночасного застосування помірних та потужних індукторів ізоферменту CYP3A (наприклад, карбамазепін, рифампіцин, фенітоїн та звіробій продірявлений) слід уникати. Необхідно розглянути можливість застосування препаратів з відсутньою або мінімальною індукцією ізоферменту CYP3A як альтернативу. Ефективність може бути знижена, оскільки існує ймовірність значного зменшення концентрації кобіметинібу при одночасному застосуванні з помірними та потужними індукторами ізоферменту CYP3A. Інгібітори Р-глікопротеїну Кобіметініб є субстратом Р-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з інгібіторами Р-глікопротеїну, такими як циклоспорин і верапаміл, існує можливість підвищення концентрації кобіметинібу в плазмі крові. Препарати, що знижують кислотність Одночасне застосування інгібітору протонного насоса не впливає на фармакокінетику кобіметінібу. Для визначення впливу підвищення pH шлунка кобіметініб призначали здоровим особам разом із рабепразолом (інгібітором протонного насоса). При цьому підвищення pH шлунка не впливало на всмоктування кобіметінібу. Вплив кобіметинібу на супутні лікарські препарати Субстрати ізоферментів CYP3A та CYP2D6 Клінічне дослідження лікарських взаємодій у пацієнтів з онкологічним захворюванням показало, що у присутності кобіметинібу концентрації мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) та декстрометорфану (чутливого субстрату CYP2D6) у плазмі крові не змінювалися. Субстрати ізоферменту CYP1A2 Кобіметиніб є потенційним індуктором ізоферменту CYP1А2 in vitro, таким чином, можливе зниження експозиції субстратів даного ферменту, наприклад, теофіліну. Клінічних досліджень лікарських взаємодій з оцінки клінічної значимості даного явища не проводилося. Субстрати BCRP (breast cancer resistance protein – білок стійкості раку молочної залози) Кобіметініб є помірним інгібітором BCRP in vitro. Клінічних досліджень лікарських взаємодій для оцінки цього явища не проводилося. Клінічна значимість інгібування інтестинального BCRP може бути виключена. Інші протипухлинні препарати Вемурафеніб У пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою не відзначено клінічно значущих лікарських взаємодій між препаратом Котеллік та вемурафенібом, таким чином корекція дози не рекомендується. Вплив кобіметинібу на транспортні системи лікарських препаратів У дослідженнях in vitro показано, що кобіметініб не є субстратом транспортних білків ОАТР1В1, ОАТР1В3 та ОСТ1, будучи слабким інгібітором цих транспортних білків. Клінічна значимість цих даних встановлено.Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Котеллік повинен починати та контролювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Перед застосуванням Котелліку в комбінації з вемурафенібом повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом див. також інструкцію з медичного застосування вемурафенібу. Стандартний режим дозування Рекомендована доза Котелліку становить 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрішньо, один раз на добу. Препарат Котеллік слід приймати 28-денними циклами. Кожна доза препарату Котеллік складається з трьох таблеток по 20 мг (60 мг), і її слід приймати один раз на добу протягом 21 дня (період лікування з 1 по 21 день) з наступною 7-денною перервою в лікуванні препаратом Котеллік (перерва в лікування з 22 по 28 день). Кожну дозу (три таблетки по 20 мг на один прийом) можна приймати незалежно від їди. Таблетки препарату Котеллік слід ковтати повністю, запиваючи водою. Тривалість лікування Лікування препаратом Котеллік слід продовжувати доти, доки зберігається користь для пацієнта або до розвитку непереносимої токсичності. Затримка прийому або пропущені дози Якщо до прийому наступної дози залишилося 12 і більше годин, слід прийняти препарат Котеллік з метою збереження схеми лікування з прийомом один раз на добу. Якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12 годин, лікування слід продовжити наступного дня згідно з призначеною схемою. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Котеллік не слід приймати додаткову дозу препарату того ж дня, а слід продовжити лікування згідно з призначеною схемою наступного дня. Зміна дози Зміна дози препарату Котеллік має ґрунтуватися на оцінці лікарем безпеки та переносимості препарату у конкретного пацієнта. Якщо пропуск дози пов'язаний з появою токсичності, пропущені дози не слід відновлювати. Після зниження дози препарату не слід знову підвищувати дозу. Зміна дози Котелліку не залежить від зміни дози вемурафенібу. Рішення про зменшення дози одного або обох препаратів має ґрунтуватися на клінічній оцінці. У таблиці 1 наведено загальні рекомендації щодо зміни дози препарату Котеллік. Таблиця 1. Загальні рекомендації щодо зниження дози препарату Котеллік. Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована доза препарату Котеллік Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Без зниження дози. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3/4 1 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 40 мг один раз на добу 2 прояв Переривання лікування до ≤1 ступеня тяжкості небажаних явищ, відновлення терапії у дозі 20 мг один раз на добу 3 прояв Розглянути припинення лікування * Ступінь тяжкості небажаних явищ відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаних явищ Національного інституту раку США, версія 4,0 Зміна дози у разі розвитку окремих небажаних реакцій Дисфункція лівого шлуночка Слід розглянути необхідність повного припинення лікування Котелліком, якщо симптоми з боку серця пов'язані з лікуванням даним препаратом і в тому випадку, якщо не відбулося поліпшення після тимчасового переривання лікування. Таблиця 2. Зміна дози препарату Котеллік у пацієнтів із зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) порівняно з вихідним показником. Пацієнт Показник ФВЛШ Рекомендована зміна дози препарату Котеллік Показник ФВЛШ після перерви у лікуванні Рекомендована добова доза препарату Котеллік Без симптомів ≥50% (або 40-49% та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня) Продовжити лікування у поточній дозі - - <40% (або 40-49% та зниження ≥ 10% абсолютного показника від вихідного рівня) Переривання лікування на 2 тижні зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами Не застосовується Переривання лікування на 4 тижні Без симптомів та зниження <10% абсолютного показника від вихідного рівня 1 поява: 40 мг 2 поява: 20 мг 3 поява: повне скасування Без симптомів та <40% (або зниження ≥10% абсолютного показника від вихідного рівня) Повне скасування Із симптомами, незалежно від ФВЛШ Повне скасування При зміні дози Котелліку лікування вемурафенібом може бути продовжено (за наявності клінічних показань). Підвищення активності креатинфосфокінази У пацієнтів з безсимптомним підвищенням активності креатинфосфокінази (КФК) немає потреби змінювати дозу препарату Котеллік або переривати його прийом. Зміна дози препарату Котеллік при застосуванні у комбінації з вемурафенібом Відхилення лабораторних показників функції печінки У разі відхилень лабораторних показників функції печінки 1 та 2 ступеня тяжкості лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід продовжити у призначеній дозі. 3 ступінь тяжкості: слід продовжити лікування препаратом Котеллік у призначеній дозі. Доза вемурафенібу може бути знижена відповідно до клінічних показань (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). 4 ступінь тяжкості: лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід перервати. Якщо відхилення лабораторних показників функції печінки зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів, застосування препарату Котеллік слід відновити у дозі, зниженій на 20 мг, застосування вемурафенібу слід відновити відповідно до клінічних показань згідно з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом слід припинити, якщо відхилення лабораторних показників функції печінки не зменшилися до ≤1 ступеня тяжкості протягом 4 тижнів або відхилення лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості відновлюються після початкового покращення. Фоточутливість Ведення пацієнтів з фоточутливістю ≤2 ступеня тяжкості (переносимої) має включати підтримуючу терапію. У разі розвитку фоточутливості 2 ступеня (непереносимої) або ≥3 ступеня лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом необхідно перервати до зменшення тяжкості симптомів до ≤1 ступеня. Лікування може бути відновлено без зміни дози Котелліку. Дозу вемурафенібу необхідно знизити згідно з інструкцією із застосування вемурафенібу (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу). Висип Висипання може виникати як на фоні лікування препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. При розвитку висипу лікування препаратом Котеллік та/або вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або можливе зниження дози одного з препаратів або обох препаратів за клінічними показаннями. Додатково, при розвитку висипки: ≤2 ступеня (переносимого) - ведення пацієнтів має включати підтримуючу терапію, лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози; 2 ступеня (непереносимого) або ≥3 ступеня: акнеіформний висип: необхідно дотримуватися загальних рекомендацій щодо зміни дози препарату Котеллік згідно з таблицею 1; лікування вемурафенібом може бути продовжено за зміни схеми терапії препаратом Котеллік (за наявності клінічних показань); неакнеіформний або макуло-папульозний висип: лікування препаратом Котеллік може бути продовжено без зміни дози (за клінічними показаннями); лікування вемурафенібом може бути тимчасово перервано та/або його доза знижена. Оклюзія вен сітківки У разі виникнення оклюзії вен сітківки терапія препаратом Котеллік має бути припинена. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози Котелліку у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти дитячого віку та підлітки Безпека та ефективність препарату Котеллік у дітей та підлітків ( Пацієнти з порушенням функції нирок За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекції дози не потрібно. Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок не встановлено. Порушення функції печінки Безпечність та ефективність препарату Котеллік у пацієнтів з порушенням функції печінки не встановлені. У пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності корекція дози не потрібна на підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях немає випадків передозування. У разі передбачуваного передозування лікування препаратом Котеллік слід призупинити та розпочати проведення підтримуючої терапії. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Котелліком, не існує.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри застосуванні Котелліку в комбінації з вемурафенібом необхідно також уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування вемурафенібу. Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із прогресуванням захворювання при застосуванні інгібітору BRAF Дані щодо застосування препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з прогресуванням захворювання, які раніше застосовували інгібітор BRAF, обмежені. Згідно з цими даними, ефективність комбінації у таких пацієнтів буде нижчою. Таким чином, слід розглянути альтернативні способи лікування перед застосуванням комбінації у цій групі пацієнтів, які раніше застосовували інгібітор BRAF. Послідовність лікування після прогресування захворювання при застосуванні інгібітору BRAF не встановлено. Препарат Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів із метастазами головного мозку Оцінки безпеки та ефективності лікування препаратом Котеллік у комбінації з вемурафенібом у пацієнтів з метастатичною меланомою (за наявності BRAF V600 мутації) з метастазами у головний мозок не проводилося. Інтракраніальна активність кобіметинібу наразі невідома. Серозна ретинопатія У пацієнтів, які отримували інгібітори МЕК, включаючи Котеллік, спостерігалися випадки серозної ретинопатії (скупчення рідини в межах шарів сітківки). Більшість явищ включали хоріоретинопатію або відшарування сітківки. Медіана часу до появи серозної ретинопатії становить 1 місяць (діапазон 0-9 місяців). Більшість явищ, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, вирішилися, або їхня тяжкість зменшилася до безсимптомного перебігу 1 ступеня після переривання лікування або зниження дози. Необхідно проводити оцінку нових симптомів або посилення розладу зору у пацієнтів під час кожного візиту. Пацієнтам, у яких вперше виникли або посилилися розлади зору, рекомендовано пройти офтальмологічний обстеження. У разі діагностики серозної ретинопатії слід призупинити лікування препаратом Котеллік до полегшення тяжкості зорових симптомів. Дисфункція лівого шлуночка У пацієнтів, які отримують Котеллік, відзначалося зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) щодо вихідного показника. Медіана часу до виникнення явищ становить 4 місяці (1-7 місяців). ФВЛШ необхідно оцінювати перед початком лікування для визначення вихідних значень, потім через місяць лікування і щонайменше кожні 3 місяці або за клінічними показаннями до припинення лікування. Ведення пацієнтів зі зниженням ФВЛШ щодо вихідного рівня включає переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. У всіх пацієнтів, яким було відновлено лікування препаратом Котеллік у нижчій дозі, необхідно проводити вимірювання ФВЛШ по можливості через 2 тижні, 4 тижні, 10 тижнів та 16 тижнів, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з вихідним значенням ФВЛШ нижче за нижню межу норми установи або нижче 50% не вивчалися. Відхилення лабораторних показників функції печінки При застосуванні препарату Котеллік у комбінації з вемурафенібом, а також при монотерапії вемурафенібом (див. інструкцію з медичного застосування вемурафенібу), можуть спостерігатися відхилення лабораторних показників функції печінки. У пацієнтів, які отримували Котеллік у комбінації з вемурафенібом, відзначалися відхилення лабораторних показників функції печінки, особливо АЛТ, ACT, ЛФ. Відхилення показників функції печінки слід оцінювати за результатами лабораторних досліджень перед початком комбінованого лікування, щомісяця під час лікування або частіше (за наявності клінічних показань). Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 3-го ступеня тяжкості включає переривання лікування або зниження дози вемурафенібу. Ведення пацієнтів з відхиленнями лабораторних показників функції печінки 4 ступеня тяжкості включає переривання, зниження дози або припинення терапії як препаратом Котеллік, так і вемурафенібом. Діарея У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Котеллік, були відмічені випадки тяжкої діареї та діареї ≥3 ступеня тяжкості. Ведення пацієнтів з діареєю включає застосування протидіарейних засобів і підтримуючу терапію. При діареї ≥3 ступеня тяжкості, що виникла, незважаючи на застосування підтримуючої терапії, слід призупинити лікування препаратом Котеллік та вемурафенібом доти, доки не буде відмічено зниження тяжкості явища до ≤1 ступеня. При відновленні діареї ≥3 ступеня тяжкості необхідно зменшити дозу препарату Котеллік та вемурафенібу. Непереносимість лактози Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією слід проконсультуватися з лікарем для індивідуального обговорення випадків, коли користь перевершує ризики. Взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A Слід уникати одночасного застосування препарату Котеллік із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Слід бути обережними при застосуванні кобіметинібу одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A. Якщо одночасного застосування з потужним або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A не можна уникнути, слід ретельно стежити за безпекою пацієнтів, а також при необхідності знижувати дозу згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 1. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Котеллік на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували Котеллік, були зареєстровані розлади зору. Пацієнтам у разі порушень з боку зору не слід керувати транспортними засобами та працювати з машинами та механізмами без консультації лікаря.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСклад: Суміш глікоалколоїдів - соласонін (solasonine) та соламаргін (solamargine). Діючі речовини: ; глікозиди соласодину 0,001гр. Допоміжні речовини: саліцилова кислота 2,0гр; сечовина 1,0 гр.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: летрозол 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат 61,5 мг, крохмаль кукурудзяний 6,6 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) 4,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 25,0 мг, стеарат магнію 1,0 мг. 30 шт. в упаковці.Опис лікарської формиКруглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmax) становить 129+20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7+18,6 нмоль/л - при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація- час" (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87+0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При помірно вираженому порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вище на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування з суб'єдиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з АКТГ не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак, частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Адьювантна терапія. Летрозол ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювань протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена адьювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі як ад'ювантна терапія. Ранні стадії раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природній або викликаній штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність, період лактації. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлені). Виражена печінкова (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та ниркова недостатність (кліренс креатиніну (КК) менше 10 мл/хв), недостатність лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція.Вагітність та лактаціяПрепарат Лестродекс протипоказаний до застосування при вагітності та. у період лактації. Під час терапії препаратом Лестродекс з огляду на потенційну можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального рівня.Побічна діяЯк правило, побічні реакції були слабко або помірно виражені і, в основному, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів (наприклад, припливи крові до обличчя, алопеція та вагінальні кровотечі). Частота прояву побічних реакцій наведена відповідно до наступної шкали: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, >1/10), іноді (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000) , <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома. Інфекційні та паразитарні захворювання: іноді – інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): іноді – болі в пухлинних осередках (незастосовно при ад'ювантному та тривалому ад'ювантному лікуванні). Порушення з боку крові та лімфатичної системи: іноді – лейкопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізовані набряки. Порушення психіки: часто – депресія; іноді - тривога, включаючи нервозність та дратівливість. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам'яті; розлад чутливості (дизестезія), включаючи парестезію; гіпестезія, порушення смакових відчуттів, епізоди порушення мозкового кровообігу. Порушення органу зору: іноді - катаракта, подразнення очей, нечітке зір. Порушення з боку серця: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: іноді – тромбофлебіт, включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен, артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця; рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, інсульт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: іноді – задишка, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – біль у животі, стоматит, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: іноді – підвищення активності печінкових ферментів. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – підвищене потовиділення; часто – алопеція; висип, включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип; псоріазоподібні висипання; іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: іноді – прискорене сечовипускання. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: іноді – вагінальна кровотеча, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – припливи крові, втома, включаючи астенію; часто - нездужання, периферичні набряки; іноді – гіпертермія, сухість слизової оболонки, спрага. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: часто – збільшення маси тіла; іноді – зниження маси тіла. Є окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування невідомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Відповідно до результатів досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 CYP2A6 та помірною мірою - CYP2C19. Слід бути обережними при спільному застосуванні летрозолу та препаратів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс.Спосіб застосування та дозиРекомендована доза препарату Лестродекс – по 2,5 мг 1 раз на добу. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років або до появи ознак прогресування захворювання. У пацієнток із поширеним або метастатичним раком лікування препаратом Лестродекс слід продовжувати до явного прогресування пухлини. Не потрібна корекція дози для пацієнтів похилого віку. Пацієнтки з порушенням функції печінки та нирок: при порушеннях функції печінки або нирок (КК більше 10 мл/хв) корекції дози препарату не потрібне. Всередину, незалежно від їди.ПередозуванняЄ окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми при гемодіалізі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ пацієнток, у яких не зрозумілий статус постменопаузи, перед початком лікування рекомендується визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу для підтвердження статусу менопаузи. Порушення функції нирок. Немає достатніх даних про застосування летрозолу у пацієнток з КК менше 10 мл/хв. У хворих з КК менше 10 мл/хв слід оцінити співвідношення потенційного ризику та очікуваної користі. Порушення функції печінки. Препарат Лестродекс слід застосовувати з обережністю лише після ретельної оцінки співвідношення потенційної користі та можливого ризику у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) (див. розділ Фармакокінетика). Вплив на кісткову тканину. Летрозол сильно впливає зниження концентрації естрогенів. У пацієнток з остеопорозом та/або переломами в історії хвороби або з підвищеним ризиком розвитку остеопорозу, мінеральну щільність кісткової тканини слід оцінювати методом денситометрії на початку лікування та регулярно на його протязі. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки (див. розділ Побічна дія). Інші запобіжні заходи. Оскільки кожна таблетка, покрита плівковою оболонкою, препарату Лестродекс містить 58,4 мг лактози у вигляді лактози моногідрату, його не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, з тяжкою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальаборою. Оскільки в період терапії препаратом Лестродекс можливий розвиток втоми та запаморочення, а також сонливості, слід з обережністю виконувати роботу, яка потребує підвищеної уваги, швидкості рухових та психічних реакцій (в т.ч. керування автомобілем або управління механізмами).Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. активна речовина: летрозол у перерахунку на 100% речовину – 2,5 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбоксиметилкрохмаль, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат. склад оболонки: опадрай жовтий 03B82927 (гіпромелоза, титану діоксид (Е171), барвник заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, тальк). По 10 таблеток у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. 3 контурні коміркові упаковки разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, гладкі з обох боків. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, синтез естрогенів інгібітор.ФармакокінетикаЛетрозол швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), середня біодоступність становить 99,9%. Їда трохи знижує швидкість абсорбції. Середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (ТСmах) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації (Сmах) становить 129±20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7±18,6 нмоль/л при прийомі з їжею, проте ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці площі під кривою "концентрація-час" " (AUC)) не змінюється. Невеликі зміни у швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від їди. Зв'язок летрозолу з білками плазми становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% від такої у плазмі крові. Здається обсяг розподілу в рівноважному стані становить близько 1,87±0,47 л/кг. рівноважна концентрація досягається протягом 2-6 тижнів щоденного прийому добової дози 2,5 мг. Фармакокінетика нелінійна. Кумуляції при тривалому застосуванні не відмічено. Летрозол значною мірою піддається метаболізму під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 цитохрому Р450 з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів, меншою мірою – через кишечник. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 48 год. Фармакокінетичні параметри летрозолу не залежать від віку пацієнта. При нирковій недостатності фармакокінетичні параметри не змінюються. При порушенні функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) середні величини AUC хоча й вищі на 37%, але залишаються в межах діапазону значень, які відзначаються в осіб без порушень функції печінки. У хворих з цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) AUC збільшується на 95% та Т1/2 на 187%. Однак, враховуючи хорошу переносимість високих доз препарату (5-10 мг на добу), у цих випадках необхідності змінювати дозу летрозолу немає.ФармакодинамікаЛетрозол має антиестрогенну дію, селективно інгібує ароматазу (фермент синтезу естрогенів) шляхом високоспецифічного конкурентного зв'язування із субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому Р450. Блокує синтез естрогенів як у периферичній, так і в пухлинній тканинах. У жінок у постменопаузному періоді естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються в надниркових залозах (насамперед, андростендіон і тестостерон) на естрон і естрадіол. Щоденний прийом летрозолу в добовій дозі 0,1-5 мг призводить до зниження концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного вмісту. Супресія синтезу естрогену підтримується протягом усього періоду лікування. При застосуванні летрозолу в діапазоні доз від 0,1 до 5 мг порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не спостерігається, тест з адренокортикотропним гормоном (АКТЕ) не виявляє порушень синтезу альдостерону або кортизолу. Додаткового призначення глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів не потрібно. Блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогену. На фоні прийому летрозолу змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, змін функції щитовидної залози, змін ліпідного профілю, підвищення частоти інфарктів міокарда та інсультів не було відзначено. З огляду на лікування летрозолом слабко підвищується частота остеопорозу (6,9% проти 5,5% на плацебо). Однак частота переломів кісток у пацієнток, які отримують летрозол, не відрізняється від такої у здорових людей того ж віку. Ад'ювантна терапія летрозолом ранніх стадій раку молочної залози знижує ризик рецидивів, збільшує виживання без ознак захворювання протягом 5 років, знижує ризик розвитку вторинних пухлин. Продовжена ад'ювантна терапія летрозолом знижує ризик рецидивів на 42%. Достовірна перевага виживання без ознак захворювання в групі летрозолу відзначалося незалежно від залучення лімфатичних вузлів. Лікування летрозолом знижує смертність пацієнток із залученням лімфатичних вузлів на 40%.Показання до застосуванняРанні стадії інвазивного раку молочної залози, клітини якого мають рецептори до гормонів, у жінок у постменопаузі, як ад'ювантна терапія. Ранні стадії інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі після завершення стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном протягом 5 років як продовжена ад'ювантна терапія. Поширені гормонозалежні форми раку молочної залози у жінок у постменопаузі (терапія першої лінії). Поширені форми раку молочної залози при розвитку рецидиву або прогресування захворювання у жінок у постменопаузі (природній або спричиненій штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до летрозолу або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для репродуктивного періоду. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека для дітей не встановлена). З обережністю Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю). Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв). Одночасне застосування летрозолу з препаратами, які мають низький терапевтичний індекс. Перед призначенням препарату Летрозол-Акрі таким пацієнткам слід ретельно зважити співвідношення між потенційним ризиком та очікуваним ефектом лікування.Вагітність та лактаціяПротипоказаний при вагітності, під час лактації.Побічна діяЗазвичай, побічні реакції були слабко чи помірковано виражені і, переважно, пов'язані з придушенням синтезу естрогенів. Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: що виникають дуже часто (≥ 10%), часто (≥1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), рідко (≥ 0,01%, < 0,1%), дуже рідко ( З боку системи травлення: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; нечасто – біль у животі, стоматит, сухість у роті. З боку системи печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – підвищення активності "печінкових" ферментів; дуже рідко – гепатит. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, депресія; нечасто – тривожність, нервозність, дратівливість, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезія, парестезія, гіпестезія, порушення смакового сприйняття, епізоди порушення мозкового кровообігу, синдром зап'ясткового каналу. З боку органів кровотворення: нечасто – лейкопенія. З боку серцево-судинної системи: нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт поверхневих і глибоких вен, підвищення артеріального тиску (АТ), ішемічна хвороба серця (включаючи вперше виявлену або погіршення перебігу наявної стенокардії; міокарда), тромбоемболія; рідко – емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інсульт. З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель. З боку шкіри та шкірних придатків: часто - алопеція, підвищена пітливість, шкірний висип (включаючи еритематозний, макулопапульозний, везикулярний висип, псоріазоподібні висипання); нечасто - свербіж шкіри, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), синдром Стівенса-Джонсона (злоякісна поліморфна ексудативна еритема). З боку скелетно-м'язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; нечасто – артрит; частота невідома – синдром клацаючого пальця. З боку органу зору: нечасто – катаракта, подразнення очей, затуманювання зору. З боку сечовивідної системи: нечасто – прискорене сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів. З боку репродуктивної системи: нечасто – вагінальні кровотечі, виділення з піхви, сухість піхви, біль у молочних залозах. Інші: дуже часто - нападоподібні відчуття жару ("припливи"); часто – підвищена стомлюваність, астенія, нездужання, периферичні набряки, підвищення маси тіла, гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту; нечасто - зниження маси тіла, спрага, гіпертермія (пірексія), сухість слизових оболонок, генералізовані набряки, біль у пухлинних осередках.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні летрозолу з циметидином та варфарином клінічно значимих взаємодій не спостерігається. Клінічного досвіду щодо застосування летрозолу в комбінації з іншими протипухлинними засобами в даний час немає. Згідно з результатами досліджень in vitro летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2A6 та CYP2C19 (останнього – помірно). При вирішенні питання значення цих даних для клініки необхідно враховувати, що ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі в метаболізмі лікарських засобів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні концентрації в плазмі, не має здатності істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрату ізоферменту CYP2C19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2C19 є малоймовірними. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при спільному застосуванні летрозолу та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю вищеназваних ізоферментів та мають вузький терапевтичний індекс. Одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин та телітроміцин) та ізоферменту CYP2A6 (наприклад, метоксален) може призвести до збільшення експозиції летрозолу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні летрозолу та потужних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6. Індуктори ізоферментів CYP3A4 та CYP2A6 здатні підвищувати метаболізм летрозолу, тим самим знижуючи його концентрацію у сироватці крові. Одночасне застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій продірявлений) та CYP2A6 може призвести до зниження експозиції летрозолу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Дорослі: рекомендована доза препарату Летрозол-Акрі становить 2,5 мг один раз на добу, щодня, тривало. Як продовжена ад'ювантна терапія лікування має тривати протягом 5 років (не довше 5 років). При появі ознак прогресування захворювання прийом препарату слід припинити. У пацієнток похилого віку корекція дози препарату Летрозол-Акрі® не потрібна. Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості (клас А або В за шкалою Чайлд-Пью) або нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Даних про застосування у пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) та нирок (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) недостатньо, у зв'язку з чим застосування препарату у таких пацієнток має здійснюватися за постійного контролю лікаря.ПередозуванняСимптоми: Існують окремі повідомлення про випадки передозування летрозолу, специфічна симптоматика не описана. Якісь специфічні методи лікування передозування не відомі. Показана симптоматична та підтримуюча терапія. Летрозол виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки повинні бути під постійним наглядом. Під час терапії препаратом Летрозол-Акрі® з огляду на можливість настання вагітності жінкам у перименопаузному та ранньому постменопаузному періоді слід використовувати надійні способи контрацепції до встановлення стабільного постменопаузного гормонального статусу. Оскільки препарат застосовується лише у пацієнток у постменопаузі, то у разі нез'ясованого статусу гормональної регуляції функції репродуктивної системи рекомендовано провести дослідження на визначення концентрації лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та/або естрадіолу до початку лікування. Підвищення концентрації фолікулостимулюючого гормону в плазмі призводить до стимуляції росту фолікулів і може викликати овуляцію. Препарат не показаний для терапії раку молочної залози, що не містить рецепторів до стероїдних гормонів (естрогену та прогестерону). Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як загальна слабкість та запаморочення, можуть впливати на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та роботі з механізмами і при появі описаних небажаних явищ слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 50 мг Фасування: N25 Форма випуску таб. Упакування: фл. Виробник: Белмедпрепарати Завод-виробник: Белмедпрепарати(Білорусь) Діюча речовина: Меркаптопурин.

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Виробник: Медак ГмбХ Завод-виробник: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Німеччина) Діюча речовина: Метотрексат. . .

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Oncotec Pharma Produktion GmbH(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Дозування: 50 мг/мл Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/подкожного введения Упаковка: шприц Производитель: Медак ГмбХ Завод-производитель: Онкотек Фарма Продакшн ГмбХ(Германия) Действующее вещество: Метотрексат. . .

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: упак. Производитель: Ромфарм Компани Завод-производитель: Ромфарм Компани(Румыния) Действующее вещество: Метотрексат. .

Фасовка: N1 Форма выпуска: р-р д/инъекций Упаковка: шприц Производитель: Эбеве Фарма Завод-производитель: Эбеве Фарма Гес. м. б.

Фасування: N1 Форма випуску: р-р д/ін'єкцій Упаковка: шприц Производитель: Эбеве Фарма Завод-производитель: Эбеве Фарма Гес. м. б.

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 10 мг/мл Фасування: N1 Упакування: фл. Виробник: Брістол-Майєрс Сквібб Ком Завод-виробник: Bristol-Myers Squibb(США) Діюча речовина: Ніволумаб. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: пеметрекседу динатрію геміпентагідрат 121.4 мг, що відповідає вмісту пеметрекседу 100 мг. Допоміжні речовини: манітол - 106.4 мг, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (10% розчин, для підтримки рівня pH) - до pH 7.0. 100 мг – Флакони безбарвного скла (тип I) (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії у вигляді пористої маси від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт. Є антифолатом, інгібує тимідилат-синтетазу (TC), дигідрофолат-редуктазу (ДГФР), гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (ГАРФТ) – ключові фолат-залежні ферменти при біосинтезі тимідинових та пуринових нуклеотів. Пеметрексед надходить у клітини за допомогою переносника відновлених фолатів та білкових фолат-зв'язувальних транспортних систем. Вступаючи в клітину, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється на поліглутаматні форми за допомогою ферменту фоліл-поліглутамат-синтетази. Поліглутаматні форми затримуються в клітинах і є потужнішими інгібіторами ТС, ГАРФТ. Поліглутамація - це процес, залежний від часу та концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах і, меншою мірою, у нормальних тканинах. У поліглутамованих метаболітів збільшений T1/2,внаслідок цього збільшується тривалість дії препарату на пухлинні клітини. При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину у дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.ФармакокінетикаУ рівноважному стані Vd пеметрекседу складає 16.1 л. Зв'язування із білками плазми – близько 81%. Пеметрексед обмежено піддається метаболізму печінки. У перші 24 години після введення 70-90% виводиться нирками в незміненому вигляді. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв, T1/2 із плазми становить 3.5 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок. При нирковій недостатності тяжкого ступеня зв'язування з білками плазми не змінюється.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний неклітинний (несквамозний), недрібноклітинний рак легені - у комбінації з цисплатином як перша лінія терапії. Місцево-поширений або метастатичний неклітинний (несквамозний), недрібноклітинний рак легені без прогресування захворювання після чотирьох циклів першої лінії хіміотерапії на основі препаратів платини - для підтримуючої терапії. Місцево-поширений або метастатичний, неплоскоклітинний, недрібноклітинний рак легені - як монотерапія для терапії другої лінії. Лікування злоякісної мезотеліоми плеври у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, з неоперабельною пухлиною або за наявності протипоказань до хірургічної операції.Протипоказання до застосуванняВагітність, лактація, підвищена чутливість до пеметрекседу. Пеметрексед не призначений для терапії пацієнтів з плоскоклітинним недрібноклітинним раком легені.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) протипоказане. Застосування у дітей Пеметрексед не рекомендується використовувати у педіатрії, т.к. безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія. З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, підвищення рівня АЛТ та АСТ; часто – запори, біль у животі. Дерматологічні реакції: дуже часто - висипання/лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція; рідко – багатоформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна чи моторна невропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення рівня креатиніну. З боку серцево-судинної системи: рідко – суправентрикулярна тахікардія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - гарячка, фебрильна нейтропенія, алергічні реакції та приєднання вторинних інфекцій без нейтропенії.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування з нефротоксичними препаратами та/або нирковими речовинами може знизити кліренс пеметрекседу. Результати досліджень in vitro свідчать, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, які метаболізуються CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти внутрішньо, вітаміну В12 в/м та при комбінованому застосуванні з цисплатином. Загальний кліренс платини не порушується під час застосування пеметрекседу. Пеметрексед можна застосовувати разом з ібупрофеном (по 400 мг 4 рази на добу) у хворих з нормальною функцією нирок (КК 80 мл/хв). При призначенні ібупрофену разом з пеметрекседом у хворих з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл/хв) необхідно бути обережним. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким T1/2 протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день застосування та протягом 2 днів після застосування. Зважаючи на відсутність даних про можливу взаємодію між пеметрекседом і НПЗЗ з великим T1/2, усі пацієнти, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів до прийому пеметрекседу, в день прийому та протягом 2 днів після прийому. Якщо потрібне спільне призначення НПЗЗ, пацієнтам потрібен суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку шлунково-кишкового тракту. Пеметрексед несумісний із розчином Рінгера лактату та розчином Рінгера. Спільне застосування пеметрекседу з іншими препаратами та розчинами не досліджено і тому не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВводять внутрішньовенно у вигляді інфузії. Режим дозування індивідуальний, залежно від показань, схеми лікування, функції печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред кожним введенням пеметрекседу необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком застосування абсолютна кількість нейтрофілів становитиме ≥1500/мкл, тромбоцитів ≥100 000/мкл. Призначення фолієвої кислоти та вітаміну В12 знижує токсичність пеметрекседу та необхідність зменшення дози при гематологічній та негематологічній токсичності 3-4 ступеня, в т.ч. нейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекції з нейтропенією 3-4 ступеня. Хворим з клінічними проявами асциту та плевриту необхідно дренування випоту перед початком застосування пеметрекседу, тому що вплив цих станів на дію пеметрекседу не відомий. Пеметрексед не рекомендується використовувати у педіатрії, т.к. безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: пеметрекседу динатрію геміпентагідрат 121.4 мг, що відповідає вмісту пеметрекседу 100 мг. Допоміжні речовини: манітол - 106.4 мг, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (10% розчин, для підтримки рівня pH) - до pH 7.0. 500 мг - Флакони безбарвного скла (тип I) (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для інфузії у вигляді пористої маси від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб, антиметаболіт. Є антифолатом, інгібує тимідилат-синтетазу (TC), дигідрофолат-редуктазу (ДГФР), гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (ГАРФТ) – ключові фолат-залежні ферменти при біосинтезі тимідинових та пуринових нуклеотів. Пеметрексед надходить у клітини за допомогою переносника відновлених фолатів та білкових фолат-зв'язувальних транспортних систем. Вступаючи в клітину, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється на поліглутаматні форми за допомогою ферменту фоліл-поліглутамат-синтетази. Поліглутаматні форми затримуються в клітинах і є потужнішими інгібіторами ТС, ГАРФТ. Поліглутамація - це процес, залежний від часу та концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах і, меншою мірою, у нормальних тканинах. У поліглутамованих метаболітів збільшений T1/2,внаслідок цього збільшується тривалість дії препарату на пухлинні клітини. При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину у дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.ФармакокінетикаУ рівноважному стані Vd пеметрекседу складає 16.1 л. Зв'язування із білками плазми – близько 81%. Пеметрексед обмежено піддається метаболізму печінки. У перші 24 години після введення 70-90% виводиться нирками в незміненому вигляді. Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 92 мл/хв, T1/2 із плазми становить 3.5 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок. При нирковій недостатності тяжкого ступеня зв'язування з білками плазми не змінюється.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Антиметаболіт.Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний неклітинний (несквамозний), недрібноклітинний рак легені - у комбінації з цисплатином як перша лінія терапії. Місцево-поширений або метастатичний неклітинний (несквамозний), недрібноклітинний рак легені без прогресування захворювання після чотирьох циклів першої лінії хіміотерапії на основі препаратів платини - для підтримуючої терапії. Місцево-поширений або метастатичний, неплоскоклітинний, недрібноклітинний рак легені - як монотерапія для терапії другої лінії. Лікування злоякісної мезотеліоми плеври у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію, з неоперабельною пухлиною або за наявності протипоказань до хірургічної операції.Протипоказання до застосуванняВагітність, лактація, підвищена чутливість до пеметрекседу. Пеметрексед не призначений для терапії пацієнтів з плоскоклітинним недрібноклітинним раком легені.Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) протипоказане. Застосування у дітей Пеметрексед не рекомендується використовувати у педіатрії, т.к. безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: дуже часто – лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія. З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, підвищення рівня АЛТ та АСТ; часто – запори, біль у животі. Дерматологічні реакції: дуже часто - висипання/лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція; рідко – багатоформна еритема. З боку периферичної нервової системи: часто – сенсорна чи моторна невропатія. З боку сечовидільної системи: часто – підвищення рівня креатиніну. З боку серцево-судинної системи: рідко – суправентрикулярна тахікардія. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - гарячка, фебрильна нейтропенія, алергічні реакції та приєднання вторинних інфекцій без нейтропенії.Взаємодія з лікарськими засобамиСпільне застосування з нефротоксичними препаратами та/або нирковими речовинами може знизити кліренс пеметрекседу. Результати досліджень in vitro свідчать, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, які метаболізуються CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2. Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти внутрішньо, вітаміну В12 в/м та при комбінованому застосуванні з цисплатином. Загальний кліренс платини не порушується під час застосування пеметрекседу. Пеметрексед можна застосовувати разом з ібупрофеном (по 400 мг 4 рази на добу) у хворих з нормальною функцією нирок (КК 80 мл/хв). При призначенні ібупрофену разом з пеметрекседом у хворих з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл/хв) необхідно бути обережним. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким T1/2 протягом 2 днів перед застосуванням пеметрекседу, в день застосування та протягом 2 днів після застосування. Зважаючи на відсутність даних про можливу взаємодію між пеметрекседом і НПЗЗ з великим T1/2, усі пацієнти, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів до прийому пеметрекседу, в день прийому та протягом 2 днів після прийому. Якщо потрібне спільне призначення НПЗЗ, пацієнтам потрібен суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку шлунково-кишкового тракту. Пеметрексед несумісний із розчином Рінгера лактату та розчином Рінгера. Спільне застосування пеметрекседу з іншими препаратами та розчинами не досліджено і тому не рекомендується.Спосіб застосування та дозиВводять внутрішньовенно у вигляді інфузії. Режим дозування індивідуальний, залежно від показань, схеми лікування, функції печінки.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред кожним введенням пеметрекседу необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів. Для оцінки функції нирок та печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові. Перед початком застосування абсолютна кількість нейтрофілів становитиме ≥1500/мкл, тромбоцитів ≥100 000/мкл. Призначення фолієвої кислоти та вітаміну В12 знижує токсичність пеметрекседу та необхідність зменшення дози при гематологічній та негематологічній токсичності 3-4 ступеня, в т.ч. нейтропенії, фебрильної нейтропенії та інфекції з нейтропенією 3-4 ступеня. Хворим з клінічними проявами асциту та плевриту необхідно дренування випоту перед початком застосування пеметрекседу, тому що вплив цих станів на дію пеметрекседу не відомий. Пеметрексед не рекомендується використовувати у педіатрії, т.к. безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: Фактор некрозу пухлин-тимозин альфа 1 рекомбінантний – 100 000 ОД; Допоміжні речовини: маніт (манітол), натрію хлорид, натрію фосфат дигідрат (натрію фосфат однозаміщений 2-водний), натрію фосфат додекагідрат (натрію фосфат двозаміщений 12-водний). По 100000 ОД активної речовини на 1 флакон. По 1, 5, 10 або 20 флаконів препарату з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону або по 1, 5, 10 або 20 флаконів препарату в контурній комірковій упаковці або в касетній контурній упаковці з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиПрепарат є пухкою або пористою масою білого кольору, гігроскопічний.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакодинамікаРЕФНОТ® має пряму протипухлинну дію in vitro та in vivo на різних лініях пухлинних клітин. За спектром цитотоксичної та цитостатичної дії на пухлинні клітини препарат відповідає фактору некрозу пухлин α (ФНП) людини, проте РЕФНОТ® має більш ніж у 100 разів меншу загальну токсичність, ніж ФНП. Механізм протипухлинної дії РЕФНОТ® in vivo включає кілька шляхів, якими препарат знищує пухлину або зупиняє її ріст: безпосередній вплив білка фактор некрозу пухлин-тимозин альфа 1 (ФНП-Т) на пухлинну клітину-мішень через відповідні рецептори на її поверхні, внаслідок чого відбувається апоптоз клітини (цитотоксична дія) або арешт клітинного циклу (цитостатична дія). У разі останньої події клітина стає більш диференційованою та експресує ряд антигенів; каскад хімічних реакцій, що включає активацію коагуляційної системи крові та місцевих запальних реакцій, зумовлених РЕФНОТ®-активованими клітинами ендотелію та лімфоцитами і що веде до "геморагічного" некрозу пухлин; блокування ангіогенезу, що призводить до зменшення проростання новими судинами швидкої пухлини і, як наслідок, до зниження кровопостачання аж до некрозу центру пухлини; вплив клітин імунної системи, цитотоксичність яких виявилася тісно пов'язана з наявністю молекул ФНП-Т на їх поверхні або процес дозрівання/активації цих клітин пов'язаний з відповіддю на ФНП-Т. Комбінації РЕФНОТу® з α2- або γ-інтерферонами мають синергічний цитотоксичний ефект. РЕФНОТ® посилює противірусну активність рекомбінантного інтерферону гама у 100-1000 разів (проти вірусу везикулярного стоматиту). РЕФНОТ® збільшує ефективність хіміопрепаратів: актиноміцину Д, цитозару, доксорубіцину проти пухлинних клітин слабо чутливих до них, ліквідуючи цю резистентність. Це дозволяє розглядати Рефнот як модифікатор протипухлинної дії хімічних цитостатиків у випадках множинної лікарської стійкості пухлинних клітин. РЕФНОТ не надає цитотоксичної дії на нормальні клітини, і у високих концентраціях in vitro стимулює проліферацію клітин селезінки та лімфатичних вузлів. Підсилює продукцію антитіл на Т-залежні антигени, надає стимулюючий вплив на цитотоксичну дію природних кілерних клітин протипухлинних клітин, надає стимулюючий вплив на фагоцитоз, посилює експресію антигенів ГКГС І класу Н-2К, CD-4 та CD-8, будучи фактором диференціювання хелперів та Т-кілерів.Показання до застосуванняРак молочної залози у комплексній терапії з хіміопрепаратами. Як імуномодулятор при меланомі в дисемінованій стадії захворювання.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до фактору некрозу пухлин-тимозин альфа 1 рекомбінантний або до будь-якого іншого складового компонента препарату. Вагітність та період годування груддю.Побічна діяЗазначається індивідуальна чутливість до препарату. У деяких пацієнтів РЕФНОТ викликає короткочасне (до декількох годин) підвищення температури на 1-2 °С, озноб. Побічні ефекти знімаються додатковим прийомом індометацину або ібупрофену, які не впливають на цитотоксичну дію препарату.Спосіб застосування та дозиДля лікування раку молочної залози у комбінації із хіміотерапією середня добова доза препарату становить 200 000 ОД. Вводять препарат підшкірно у день хіміотерапії (за 30 хвилин) та протягом 4-х днів після хіміотерапії 1 раз на добу. Як імуномодулятор при меланомі в дисемінованій стадії захворювання препарат Рефнот® вводиться підшкірно в дозі 100 000 ОД 1 раз на день, п'ять разів на тиждень (потім 2 дні перерва) або в дозі 400 000 ОД 1 раз на добу, 3 рази на тиждень ( через день) протягом 2-4 тижнів до хіміотерапії. Можливе введення препарату підшкірно у дозі 400 000 ОД в одне або кілька місць, місця проведення ін'єкцій рекомендується чергувати. При застосуванні без подальшої хіміотерапії препарат Рефнот вводиться підшкірно в дозі 100 000 ОД 1 раз на день, п'ять разів на тиждень (потім 2 дні перерва) протягом 4 тижнів. За відсутності прогресування хвороби введення препарату може бути продовжено. Безпосередньо перед застосуванням вміст флакона розчиняють у 1 мл води для ін'єкцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: гідразину сульфат (Сегідрин®) – 60 мг; Допоміжні речовини ядра: кальцію гідрофосфат – 304 мг, повідон К-17 – 24 мг, магнію стеарат – 4 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 8 мг; Допоміжні речовини: Опадрай - 6,0 мг (гіпромелоза - 84,1%, тріацетин - 8,4%, тальк - 7,5%); Допоміжні речовини оболонки: Акриліз - 12,7 мг (сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату 1:1 - 66,0%, тальк - 16,5%, барвник заліза оксид червоний (заліза [III] оксид) (Е172) - 10,7 %, алюмінієвий лак на основі барвника алюру червоний (Е129) – 2,3%, титану діоксид – 1,3%, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 1,0%, натрію гідрокарбонат – 1,0%, алюмінієвий лак на основі барвника індиго кармін (Е132) – 0,7%, лаурилсульфат – 0,5%), тріацетин – 1,3 мг. По 10 таблеток у контурній осередковій упаковці з полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої друкованої лакованої; По 50 таблеток у полімерних банках з амортизатором або без кришки. По 5 блістерів або 1 баночка разом з інструкцією для медичного застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою червоно-коричневого кольору, круглі, двоопуклі. На зламі білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВміст препарату Сегідрин у крові пацієнтів досягає максимуму через 2 години після прийому 60 мг (1 таблетка); через добу в сироватці крові все ще визначаються невеликі його кількості. При заборі крові через 9 годин після закінчення 30-денного курсу лікування у різних пацієнтів виявляється від 0 до 89 нг/мл Сегідрину®. Вивчення фармакокінетики Сегідрину було виконано також на безпородних інтактних щурах і тварин з саркомою 45. Препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту; очищення від нього крові закінчується до 25-28-ї години після внутрішньошлункового введення в дозі 100 мг/кг. Максимальна концентрація препарату в крові інтактних тварин настає приблизно через 50 хвилин після введення, у пухлини (саркома 45) – через 3 години. Зареєстровано підвищене у 3-5 разів накопичення препарату у печінці, нирках та легенях у порівнянні з кров'ю, але не у пухлини; очищення інтактних органів здорових тварин та пухлини закінчується до кінця 4-х діб. Виведення препарату із сечею у здорових тварин триває до 3 діб та становить приблизно 50% від введеної кількості; у пухлини виведення препарату закінчується між першою та другою добою, причому виводиться лише 25% препарату. Об'єм розподілу препарату у інтактних щурів становить 14 мл, за наявності пухлини – 29,4 мл. Пухлини схильні до кумуляції препарату Сегідрин. Препарат Сегідрин в організмі окислюється, а його неруйнована частина виділяється із сечею, частково в ацетильованій формі (у щурів та кролів).ФармакодинамікаПрепарат Сегідрин пригнічує ріст пухлин, впливає на ряд біохімічних показників: інгібує моноамінооксидазну активність, знижує проникність мембран клітин та біомембран субклітинних структур, є інгібітором метаболізму ксенобіотиків. Препарат Сегідрин® має симптоматичну лікувальну дію при злоякісних новоутвореннях у стадіях, що далеко зайшли. Препарат Сегідрин не володіє мієлодепресивними та іншими побічними діями, характерними для багатьох інших протипухлинних препаратів.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування місцевопоширених та дисемінованих форм злоякісних новоутворень. При цьому препарат Сегідрин надає виражену симптоматичну дію: зниження або усунення больового синдрому (аж до відмови від наркотиків), відчуття слабкості, явищ дихальної недостатності (задишки), кашлю, гарячки, поліпшення апетиту, підвищення рухової активності. Препарат Сегідрин® призначають хворим на злоякісні новоутворення в далеко зайшлих стадіях (в т.ч. у претермінальній фазі процесу).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гідразину сульфату та інших допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування препарату з усіма видами алкоголю та барбітуратами. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік (у зв'язку із відсутністю досвіду застосування). З обережністю: При виражених порушеннях функції печінки та нирок препарат призначають пацієнтам з обережністю. Застосування препарату при жовтяниці, викликаної метастазами в печінку (особливо обтураційної), не протипоказане.Вагітність та лактаціяБезпека застосування препарату Сегідрин при вагітності та в період грудного вигодовування не вивчена, тому препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяМожливі диспептичні явища (нудота, блювання, відрижка), що швидко проходять при зниженні дози або короткочасній (дво-, триденній) перерві в лікуванні. Рідкісні ускладнення - безсоння, загальне збудження, не різко виражені і минущі явища поліневриту. При диспептичних явищах призначають внутрішньо в'яжучі та протизапальні засоби (настій ромашки, ромазулан, вікаліну), спазмолітики та антиеметики. При нейротоксичних ефектах доцільно застосування піридоксину гідрохлориду (5% розчин вітаміну В6 по 1 мл внутрішньом'язово 1-2 рази на день), тіаміну хлориду (вітаміну В1), полівітамінних препаратів внутрішньо та внутрішньовенного введення 20-40% розчину декстрози (глюкози).Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасний прийом препарату Сегідрин з барбітуратами, етанолом, транквілізаторами, антипсихотичними лікарськими препаратами (нейролептиками) може призвести до різкого посилення токсичності препарату Сегідрин. В експериментах на лабораторних тваринах, у разі попереднього прийому препарату Сегідрин®, ефективність лікування багатьма протипухлинними препаратами збільшується (виняток - циклофосфамід).Спосіб застосування та дозиПрепарат Сегідрин призначають внутрішньо за 1-2 години до або через 1-2 години після їди або прийому інших препаратів. Дорослі приймають препарат по 1 таблетці 3 десь у день. Курсова доза – 100 таблеток. При незадовільній переносимості добову дозу знижують до 2 таблеток на день. Доза препарату на курс лікування може не змінюватися. Повторний курс лікування препаратом Сегідрин проводиться з інтервалом не менше 14 днів. Кількість курсів не обмежується, при цьому інтервали між курсами збільшуються на 1-2 тижні.ПередозуванняВипадків передозування препарату Сегідрин не описано.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування препаратом Сегідрин слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Необхідно виключити спільне вживання з препаратом Сегідрин® напоїв, що містять етанол, а також продуктів, багатих тираміном: сир, родзинки, консервовані продукти, ковбаси, йогурти. З огляду на відсутність мієлотоксичності, препарат Сегідрин застосовують хворим з цитопенією, що виникла в результаті променевої терапії та хіміотерапії. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Відсутня інформація щодо впливу препарату Сегідрин на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, які вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: регорафеніб – 40 мг; допоміжні речовини: МКЦ – 100 мг; кроскармелоза натрію – 154 мг; магнію стеарат – 3,6 мг; повідон 25 - 160 мг; кремнію діоксид колоїдний – 2,4 мг; оболонка плівкова: Opadry II™ 85G35294 рожевий (заліза оксид червоний Е172 - 0,0648 мг, заліза оксид жовтий Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 2,28 мг, полівініловий спирт, частково гідролізований -5,28 мг, ,4 мг, титану діоксид Е171 - - 2,28 мг) - 12 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 40 мг. За 28 табл. з вологопоглиначем у непрозорому флаконі білого кольору з ПЕВП з кришкою, що загвинчується, з герметизуючою вставкою і пристроєм проти розкриття флакона дітьми. 1 або 3 фл. поміщені у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні пігулки, покриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, на одному боці методом видавлювання нанесено «40», з іншого боку — «BAYER».Фармакотерапевтична групаПротипухлинний.ФармакокінетикаВсмоктування. Після прийому таблеток регорафенібу його середня відносна біодоступність у порівнянні з розчином для внутрішнього прийому становить 69-83%. Середнє значення Cmax регорафенібу в плазмі становить близько 2,5 мг/л приблизно через 3-4 години після одноразової пероральної дози регорафенібу 160 мг (4 табл. по 40 мг). Найбільша концентрація регорафенібу та його основних фармакологічно активних метаболітів М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) досягається після прийому сніданку з низьким вмістом жирів у порівнянні з прийомом після сніданку з високим вмістом жирів або прийомом натще. У порівнянні з прийомом натще експозиція регорафенібу збільшується на 48% - при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів і на 36% - при прийомі після сніданку з низьким вмістом жирів. У порівнянні з прийомом натще експозиція метаболітів М-2 і М-5 вище при прийомі регорафенібу після сніданку з низьким вмістом жирів і нижче при прийомі після сніданку з високим вмістом жирів. Розподіл. AUC демонструє кілька піків як для регорафенібу, так і для його основних циркулюючих метаболітів протягом 24 годин після прийому дози, що пов'язано з печінково-кишковою рециркуляцією препарату. Зв'язок регорафенібу з білками плазми in vitro високий і становить 99,5%. Метаболізм. Метаболізм регорафенібу здійснюється головним чином у печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронування, опосередкованого UGT1A9. У плазмі виявляються два основних та шість другорядних метаболітів регорафенібу. Основні циркулюючі в плазмі крові метаболіти регорафенібу М-2 (N-оксид) і М-5 (N-оксид і N-дезметил) мають фармакологічну активність і їх Css, подібні до Css регорафенібу. In vitro зв'язок М-2 та М-5 з білками крові вищий, ніж у регорафенібу і становить 99,8 та 99,95% відповідно. Метаболіти можуть бути відновлені та гідролізовані мікрофлорою ШКТ, при цьому можливе повторне всмоктування некон'югованого препарату та його метаболітів (печінково-кишкова рециркуляція). Виведення. T1/2 регорафенібу та його метаболіту М-2 з плазми становить від 20 до 30 годин після прийому внутрішньо. Середній T1/2 метаболіту М-5 становить близько 60 годин (40-100 годин). Приблизно 90% дози радіоактивного препарату виводяться протягом 12 днів після його прийому, при цьому 71% виводиться через кишечник (47% у вигляді вихідної сполуки і 24% у вигляді метаболітів) і близько 19% нирками у вигляді глюкуронідів. У рівноважному стані виведення глюкуронідів нирками зменшується та становить менше 10%. Вихідна сполука, виявлена ​​в калових масах, може бути продуктом шлунково-кишкового розщеплення глюкуронідів або продуктом відновлення метаболіту М-2 (N-оксиду), або залишком неабсорбованого препарату. Лінійність/нелінійність. Системна дія регорафенібу при Css зростає пропорційно дозі при дозі до 60 мг і менш пропорційно при дозах понад 60 мг. Накопичення препарату при Css приблизно в 2 рази перевищує концентрацію у плазмі, яка відповідає T1/2 та частоті прийому ЛЗ. Після перорального прийому регорафенібу у дозі 160 мг його середня Css у плазмі досягає 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Співвідношення Cmax і Cmin регорафенібу у плазмі становить менше 2. Для обох метаболітів М-2 та М-5 властиве нелінійне накопичення у плазмі крові. Після одноразового прийому регорафенібу концентрації метаболітів М-2 та М-5 набагато нижчі, ніж у вихідної сполуки. Css М-2 і М-5 можна порівняти з Css регорафенібу. Фармакокінетика у різних груп пацієнтів Порушення функції печінки. У пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлд-Пью) або помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) ступенем печінкової недостатності, фармакокінетичні параметри регорафенібу були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю) фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Оскільки печінка має велике значення у виведенні регорафенібу, у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату. Порушення функції нирок. У пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності експозиція регорафенібу та його метаболітів М-2 та М-5 у рівноважному стані є такою самою, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності або термінальною стадією ниркової недостатності фармакокінетика регорафенібу не вивчена. Літній вік. Вплив віку на фармакокінетику регорафенібу у пацієнтів віком від 29 до 85 років не виявлено. Підлога. Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці регорафенібу залежно від статі. Етнічна приналежність. Не виявлено відмінностей у фармакокінетичних параметрах регорафенібу залежно від приналежності до етнічної групи. Електрофізіологія серця/подовження QT. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями не було виявлено подовження інтервалу QT у рівноважному стані при прийомі регорафенібу у дозі 160 мг.ФармакодинамікаМеханізм дії. Регорафеніб є інгібітором численних протеїнкіназ, включаючи кінази, що беруть участь в ангіогенезі пухлини (VEGFR -1,-2,-3, TIE2), онкогенезі (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а також входять до складу мікро PDGFR, FGFR). Зокрема, регорафеніб інгібує мутантну кіназу KIT, ключовий онкогенний фактор у розвитку стромальних пухлин ШКТ. Завдяки цьому регорафеніб блокує проліферацію пухлинних клітин. У доклінічних дослідженнях було показано, що регорафеніб має виражену протипухлинну дію на широкому спектрі пухлинних моделей, включаючи колоректальний рак та гастроінтестинальні стромальні пухлини. Ефект препарату пов'язаний з його антиангіогенним та антипроліферативним впливом. Крім того, регорафеніб показує антиметастатичну дію in vivo. Основні метаболіти препарату в організмі людини (М-2 та М-5) за своєю ефективністю на моделях in vitro та in vivo можна порівняти з регорафенібом.Показання до застосуванняметастатичний колоректальний рак у пацієнтів, яким уже проводилася або не показана хіміотерапія фторпіримідиновими препаратами, терапія, спрямована проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та терапія, спрямована проти рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) при дикому типі KRAS; неоперабельні або метастатичні гастроінтестинальні стромальні пухлини у пацієнтів при прогресуванні на терапії іматинібом та сунітінібом або непереносимості даного виду лікування.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до регорафенібу або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату; тяжкий ступінь печінкової недостатності (клас З класифікації Чайлд-П'ю); тяжкий ступінь ниркової недостатності (досвід клінічного застосування відсутній); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий вік до 18 років. З ОБЕРЕЖНІСТЮ Необхідно дотримуватись додаткової обережності при призначенні препарату в наступних ситуаціях: при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості; за наявності мутації KRAS у пухлини; за наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному застосуванні з антикоагулянтами та іншими препаратами, що підвищують ризик кровотеч; при ішемічній хворобі серця.Вагітність та лактаціяЖінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про небезпеку препарату Стіварга для плода. Під час лікування та протягом 8 тижнів після терапії препаратом Стіварга® жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції. Дані щодо застосування препарату Стіварга® у вагітних жінок відсутні. Враховуючи механізм дії регорафенібу, можливий негативний вплив препарату Стіварга на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність регорафенібу. Не встановлено, чи виділяються регорафеніб та його метаболіти з жіночим молоком. Дослідження на тваринах показали, що регорафеніб та його метаболіти виділяються з грудним молоком. Оскільки не можна виключити можливість негативного впливу регорафенібу на ріст та розвиток дітей раннього віку, слід припинити грудне вигодовування у період лікування препаратом Стіварга®. Фертильність. Не проводилося спеціальних досліджень застосування регорафенібу з метою оцінки його впливу на фертильність людини. У дослідженнях на тваринах спостерігалося зниження чоловічої та жіночої фертильності.Побічна діяЗагальний профіль безпеки препарату Стіварга® оцінюється на даних клінічних досліджень за участю понад 1200 пацієнтів, які отримували терапію у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях ІІІ фази. Ця група включала 500 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 132 пацієнти з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. У клінічних дослідженнях найчастішими небажаними реакціями (≥30% пацієнтів) були астенія/втома, долонно-підошовна еритродизестезія, діарея, зниження апетиту та споживання їжі, підвищення артеріального тиску, дисфонія, інфекції. Найбільш серйозними небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга були ураження печінки, кровотечі, проходження ШКТ. Наведені нижче небажані явища, зазначені при застосуванні препарату Стіварга® під час клінічних досліджень, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до Для класифікації та опису конкретної реакції, її синонімів та пов'язаних з нею станів, використовується найбільш відповідний термін із MedDRA. У кожній частотній групі небажані явища представлені порядку зменшення їх значимості. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – тромбоцитопенія, анемія; часто – лейкопенія. З боку серця та судин: дуже часто – кровотечі1, підвищення артеріального тиску; нечасто інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертонічний криз. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – дисфонія. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – долонно-підошовна еритродизестезія, висипання на шкірі, алопеція; часто – сухість шкіри, ексфоліативний дерматит; нечасто – ураження нігтів, мультиформна еритема; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, стоматит, блювання, нудота; часто - порушення смаку, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит; нечасто - прорив ШКТ1, нориць ШКТ. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто – гіпербілірубіємія; часто – підвищення активності трансаміназ; нечасто - тяжке порушення функції печінки ^ 1,2. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - тремор; рідко – синдром задньої оборотної енцефалопатії. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто – м'язово-скелетна ригідність. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – протеїнурія. З боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту та споживання їжі; часто - гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – збільшення активності амілази та ліпази, відхилення від нормального значення MHO. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко – кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – астенія/загальна слабкість, біль різної локалізації, підвищення температури тіла, запалення слизових оболонок. 1 Повідомлялося про смерть в результаті несприятливої ​​реакції. 2 Відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи експертів з лікарського ураження печінки. Ураження печінки. Тяжке лікарське ураження печінки зі смертельним наслідком спостерігалося у трьох пацієнтів з більш ніж 1200 пацієнтів, які брали участь у всіх клінічних дослідженнях та отримували терапію препаратом Стіварга (0,25%). У двох із цих пацієнтів відзначалися метастази у печінці. Дисфункція печінки у цих пацієнтів почалася протягом перших двох місяців терапії та характеризувалася пошкодженням гепатоцитів з підвищенням активності трансаміназ >20×ВГН, що супроводжується збільшенням концентрації білірубіну. В результаті біопсії печінки у двох пацієнтів було виявлено некроз клітин печінки із запальним інфільтратом. Кровотечі. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази загальна частота кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, склала 19,3%. Більшість випадків кровотечі мали легкий або помірний ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступінь: 16,9%). Найчастіше відзначалася носова кровотеча (7,6%). Літальні наслідки у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, відзначалися рідко (0,6%) і частіше були пов'язані з ураженням дихальної, травної та сечостатевої систем. інфекції. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази інфекційні захворювання найчастіше відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга®, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (все ступеня: 31% порівняно з 14,4%). Найчастіше інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, мали легкий або помірний ступінь виразності (1-й та 2-й ступінь: 22,9%) та включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8%), назофарингіт (4,2%). , а також кандидоз шкіри та слизових та системний мікоз (2,4%). Не спостерігалися відмінності щодо частоти летальних випадків у зв'язку з розвитком інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® (0,6%) та у пацієнтів, які отримували плацебо (0,6%). Долонно-підошовна еритродизестезія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які приймали препарат Стіварга, склала 45,2% і у пацієнтів, які отримують плацебо – 7,1%. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії склала 66,7% – у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та 15,2% – у пацієнтів, які одержували. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга® відзначалося під час першого циклу лікування та мало легкий або середній ступінь тяжкості (1-ий та 2-й ступеня: 28,6% у пацієнтів – з метастатичним колоректальним раком та 44,7% – у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії 3-го ступеня склала 16,6% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 22% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами. Підвищення артеріального тиску. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком загальна частота випадків підвищення АТ становила 30,4% у пацієнтів, які приймали препарат Стіварга®, та 7,9% у пацієнтів, які приймали плацебо. У плацебо-контрольованому дослідженні Ш фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків підвищення АТ становила 59,1% – у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, та 27,3% – у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків підвищення артеріального тиску у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані протягом першого циклу лікування. При цьому випадки підвищення АТ мали легкий та помірний ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступінь: 22,8% - у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 31,1% – у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота випадків підвищення АТ 2-го ступеня склала 7,6% (у пацієнтів з колоректальним раком) та 27,3% (у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Було зареєстровано один випадок підвищення АТ 4-го ступеня у пацієнта з гастроінтестинальною стромальною пухлиною. Протеїнурія. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з метастатичним колоректальним раком частота випадків протеїнурії, пов'язаної з лікуванням, склала 7,4% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 2,4% у пацієнтів, які приймали плацебо. Після розвитку протеїнурії у 40,5% пацієнтів із групи препарату Стіварга® та 66,7% пацієнтів із групи плацебо стан не повернувся до вихідного значення. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази серед пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота випадків протеїнурії склала 6,8% у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, порівняно з 1,5% у пацієнтів, які приймали плацебо. З боку серця та судин. У всіх клінічних дослідженнях, що проводилися, небажані явища у вигляді порушень з боку серця (все ступеня) частіше реєструвалися (20,5 щодо 10,4%) у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, у віці 75 років або старше (N=78), ніж у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, віком до 75 років (N=995). Лабораторні та інструментальні дані. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази у 26,1% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, і у 15,1% пацієнтів, які отримували плацебо, концентрація ТТГ була вищою за ВГН. Значення ТТГ, що в 4 рази перевищують ВГН, були зареєстровані у 6,9% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга®, та у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. Концентрація вільного трийодтироніну (Т3 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 25,6% пацієнтів, які отримують терапію Стіварга®, та у 20,9% пацієнтів, які отримують плацебо. Концентрація вільного тироксину (Т4 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 8% пацієнтів у групі терапії препаратом Стіварга® та у 6,6% пацієнтів із групи плацебо. Загалом, приблизно у 7% пацієнтів, які отримують терапію препаратом Стіварга®, розвинувся гіпотиреоз,що вимагає застосування замісної гормонотерапії.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетичні взаємодії Індуктори СУР3А4/інгібітори CYP3A4 та UGT1А9. In vitro було показано, що регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3A4 та УДФ-ГТ (UGT1A9). Застосування кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів) — сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4 — у поєднанні з однократним прийомом регорафенібу (160 мг на 5-й день) призводило до збільшення середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження метаболітів, М-2 (N-оксид) та М-5 (N-оксид та N-дезметил) приблизно на 90%. Не рекомендується застосовувати препарат Стиварга® разом з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на вплив регорафенібу в стабільному стані. не вивчалося. Не рекомендується застосовувати сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамінова кислота, дифлунізал та ніфлумова кислота) під час терапії регорафенібом, оскільки їх вплив на експозицію регорафенібу та його метаболітів у рівноважному стані не вивчався. Застосування рифампіну (600 мг протягом 9 днів) – сильного індуктора CYP3A4 – у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на 7-й день) призводило до зниження середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 50%, збільшення середнього впливу активного мета. -5 у 3-4 рази, при цьому не відзначалося зміни експозиції активного метаболіту М-2. Інші сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал) можуть збільшувати метаболізм регорафенібу. Не рекомендується застосовувати препарат Стіварга разом з сильними індукторами CYP3A4 або підбирати ЛЗ, які не впливають на CYP3A4 або індукують його мінімальною мірою. Субстрати UGT1A1 та UGT1A9. In vitro було показано, що регорафеніб, як і його активний метаболіт М-2, пригнічує глюкуронізацію під дією UGT1А1 і UGT1A9, тоді як метаболіт М-5 пригнічує UGT1A1 тільки в концентраціях, які досягаються в рівноважному стані in vivo. Застосування регорафенібу з подальшою 5-денною перервою перед призначенням іринотекану призводило до збільшення середньої дії (AUC) SN-38-субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану приблизно на 44%. Також відзначалося збільшення AUC іринотекану приблизно на 28%. Ці дані показують, що комбіноване застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9. Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та Р-глікопротеїну. In vitro було показано, що регорафеніб (IC50 близько 40-70 нмоль) та його метаболіти М-2 (IC50 390 нмоль) та М-5 (IC50 150 нмоль) є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози BCRP (breast cancer). Регорафеніб (IC50 близько 2 мкмоль) та його метаболіт М-2 (IC50 1,5 мкмоль) пригнічують Р-глікопротеїн. Комбіноване застосування з регорафенібом може підвищувати концентрацію у плазмі супутніх субстратів BCRP (наприклад, метотрексат) або субстратів Р-глікопротеїну (наприклад, дигоксин). Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/стимулятори Р-глікопротеїну та BCRP. Дослідження in vitro показують, що метаболіти регорафенібу М-2 та М-5 є субстратами Р-глікопротеїну та BCRP. Інгібітори та стимулятори BCRP та Р-глікопротеїну можуть перешкоджати експозиції М-2 та М-5. Клінічна значимість даних результатів досліджень невідома. Селективні субстрати ізоформи CYP. In vitro було показано, що регорафеніб є конкурентоспроможним інгібітором цитохромів CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 у концентраціях, які досягаються in vivo у стабільному стані (Cmax у плазмі 8,1 мкмоль). In vitro інгібуюча дія щодо CYP3A4 та CYP2C19 менш виражена. Було проведено дослідження з метою оцінки впливу прийому регорафенібу у дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам). Фармакокінетичні дані показують, що регорафеніб можна застосовувати спільно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19. При цьому не наголошується на клінічно значущій взаємодії між лікарськими препаратами. Антибіотики. Профіль концентрація-час показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції. Комбіноване застосування антибіотиків, що впливають на флору ШКТ, може порушити печінково-кишкову циркуляцію регорафенібу та призвести до зменшення його експозиції. Клінічна значимість цієї взаємодії невідома, але може бути причиною зниження ефективності регорафенібу. Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот. Існує ймовірність, що регорафеніб та його метаболіти М-2 та М-5 можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції (див. «Фармакокінетика). Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот, такі як холестирамін та холестагель можуть взаємодіяти з регорафенібом, утворюючи нерозчинні комплекси, що впливають на абсорбцію (або реабсорбцію), що потенційно може призвести до зниження експозиції. Клінічне значення даних потенційних взаємодій невідоме, але може призвести до зниження ефективності регорафенібу.Спосіб застосування та дозиВсередину таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою. Препарат Стіварга повинен призначатися тільки лікарем, який має досвід протипухлинної терапії. Рекомендована добова доза препарату Стіварга становить 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат призначається 1 раз на день протягом 3 тижнів. Наступного тижня (4-й тиждень від початку лікування) слідує перерва в прийомі препарату. Період, тривалістю 4 тижні від початку прийому, є одним курсом лікування препаратом Стіварга®. Таблетки приймають щодня (1 раз на добу) в один і той же час після їди, що містить низьке ( Якщо черговий прийом препарату пропущений, пацієнт повинен прийняти таблетку того ж дня, щойно про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу препарату протягом одного дня, щоб компенсувати пропущений прийом. У разі блювання після прийому препарату Стіварга додаткову таблетку приймати не слід. Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії. Корекція дози Індивідуальна переносимість та безпека лікування може вимагати тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози препарату Стіварга®. Коригування дози на кожному етапі зниження дози становить 40 мг (1 табл.). Найменша рекомендована доза препарату Стіварга становить 80 мг на добу. Максимальна добова доза становить 160 мг. Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при розвитку долонно-підошовної еритродизестезії Ступінь шкірної токсичності Епізоди шкірної токсичності Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® 1-й ступінь Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжити в тій же дозі та негайно розпочати підтримуючу симптоматичну терапію 2-й ступінь 1-й епізод Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) і негайно розпочати підтримуючу терапію У разі відсутності покращення протягом 7 днів, призупинити терапію препаратом Стіварга® доти , доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів або 2-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 3-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга ® доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0-1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 4-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити 3-й ступінь 1-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Повторне підвищення дози препарату проводять за рекомендацією лікаря 2-й епізод Негайно розпочати підтримуючу терапію. Зупинити терапію препаратом Стіварга® мінімум на 7 днів і доти, доки шкірна токсичність не знизиться до ступеня 0–1 При відновленні терапії знизити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) 3-й епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга® при погіршенні біохімічних показників функції печінки Ступінь підвищення активності АЛТ та/або АСТ Епізоди Рекомендації щодо корекції дози препарату Стіварга ® ≤5 перевищень ВГН (максимально 2-й ступінь) Будь-хто Лікування препаратом Стіварга ® продовжують Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН (1-ий ступінь). від >5 до ≤20 перевищень ВГН (третій ступінь) 1-й епізод Зупинити терапію препаратом Стіварга® . Проводити щотижневий моніторинг функції печінки доти, доки ступінь підвищення активності трансаміназ не повернеться до вихідного рівня або не становитиме <3 перевищення ВГН. Терапію відновити, якщо очікувана користь пацієнта перевищує ризик розвитку гепатотоксичності. Зменшити дозу препарату Стіварга на 40 мг (1 табл.) Проводити щотижневий моніторинг функції печінки протягом мінімум 4 тижнів. Повторний епізод Терапію препаратом Стіварга слід припинити >20 перевищень ВГН (4-й ступінь) Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити >3 перевищень ВГН (2-й ступінь або вище) з перевищенням рівня білірубіну >2 Будь-хто Терапію препаратом Стіварга слід припинити Проводити щотижневий моніторинг функції печінки до стану дозволу або доти, доки показники функції печінки не повернуться до початкового рівня Виняток: пацієнти з синдромом Жільбера, у яких відмічено підвищення активності трансаміназ, повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених вище та що стосуються підвищення активності АЛТ та/або ACT Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. Не було виявлено клінічно значимих відмінностей у впливі препарату Стіварга® у пацієнтів із середнім (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлд-Пью) порушенням функції печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Пацієнтам із середнім та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Рекомендується проводити моніторинг функції печінки на фоні терапії препаратом Стіварга у даної категорії пацієнтів. Не рекомендується лікування препаратом Стіварга® пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С класифікації Чайлд-П'ю), оскільки застосування препарату у даної категорії пацієнтів не вивчене. Пацієнти із порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності показник швидкості клубочкової фільтрації (рСКФ) — 60–89 мл/хв/1,73 м2 у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Обмежені дані з фармакокінетики не виявили відмінностей в експозиції у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності (РСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2). Пацієнтам з легким та середнім ступенем ниркової недостатності зниження дози препарату не потрібне. Застосування препарату Стіварга® у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (РСКФ Діти. Безпека та ефективність призначення препарату Стіварга® у дітей та підлітків до 18 років не встановлена. Пацієнти похилого віку. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у літніх (65 років і старше) пацієнтів у порівнянні з молодшими пацієнтами. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна. Підлога. У клінічних дослідженнях не відзначалося значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга між пацієнтами чоловічої та жіночої статі. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Етнічна приналежність. У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга® у пацієнтів різних етнічних груп. Коригування дози препарату в залежності від етнічної приналежності пацієнта не потрібне.ПередозуванняСимптоми: у клінічних дослідженнях максимальна добова доза препарату Стіварга складала 220 мг. Найчастішими небажаними реакціями при даній дозі були небажані реакції з боку шкіри, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість слизової оболонки порожнини рота, зниження апетиту, підвищення АТ, загальна слабкість. Лікування: специфічний антидот не відомий. У разі передозування прийом препарату Стіварга слід припинити та застосовувати стандартну симптоматичну терапію. Пацієнт повинен бути під наглядом лікаря до стабілізації стану.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДія на печінку У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга, часто реєструвалися відхилення значень біохімічних показників функції печінки (АЛТ, ACT та білірубін). У невеликій частині пацієнтів відзначалися тяжкі порушення показників функції печінки (3-4-го ступеня тяжкості) та клінічно виражені порушення функції печінки (в т.ч. з летальним результатом). До початку лікування препаратом Стіварга рекомендується визначити показники функції печінки (ACT, АЛТ, білірубін). Протягом перших двох місяців терапії слід проводити контроль функції печінки щонайменше кожні 2 тижні, потім не рідше 1 разу на місяць, а також згідно з клінічними показниками. Оскільки регорафеніб є інгібітором УДФ-ГТ (UGTEA1), у пацієнтів із синдромом Жильбера можлива поява слабкої непрямої (некон'югованої) гіпербілірубінемії. Якщо у хворих, які отримують лікування препаратом Стіварга®, відзначається погіршення показників функції печінки, пов'язане з терапією (без явної альтернативної причини, наприклад механічної жовтяниці або прогресування основного захворювання), лікарю слід змінити дозу препарату та спостерігати за станом пацієнта. Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. При застосуванні препарату Стіварга® у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки слід проводити ретельний контроль за станом пацієнта. Не рекомендується застосування препарату Стіварга у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), оскільки він не вивчений у даної категорії пацієнтів (можливе збільшення експозиції препарату). Пацієнти з пухлинами та мутаціями в гені KRAS У пацієнтів з мутаціями в гені KRAS спостерігалося значне поліпшення показників виживання без прогресування (ВБП) і було зареєстровано чисельно слабший вплив на загальне виживання (ВВ). Зважаючи на значну токсичність, пов'язану з терапією, лікарям рекомендують уважно оцінювати користь та ризик при призначенні регорафенібу пацієнтам з пухлинами, що мають мутації у гені KRAS. Кровотечі У хворих, які отримували препарат Стіварга, було зареєстровано підвищення частоти епізодів кровотеч, у деяких випадках з летальним результатом. За наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному призначенні з антикоагулянтами (наприклад, варфарин, фенпрокумон) або іншими лікарськими засобами, що підвищують ризик кровотечі, слід контролювати показники коагулограми та загального аналізу крові. При появі тяжкої кровотечі, яка потребує екстреного медичного втручання, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Стіварга®. Ішемія міокарда та інфаркт міокарда При прийомі препарату Стіварга відзначалося збільшення частоти випадків ішемії міокарда та інфаркту міокарда. Пацієнти з нестабільною стенокардією або появою стенокардії (протягом 3 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®), недавнім інфарктом міокарда (у період 6 місяців до початку терапії препаратом Стіварга®) та пацієнти з серцевою недостатністю 2 класу та вище за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації були виключені з клінічних досліджень. У пацієнтів з ІХС необхідно відстежувати клінічні ознаки та симптоми ішемії міокарда. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід припинити терапію препаратом Стіварга до нормалізації стану. При прийнятті рішення щодо відновлення терапії лікар повинен оцінювати співвідношення користі від прийому препарату з потенційним ризиком у кожного окремого пацієнта. Якщо клінічні прояви ішемії зберігаються, відновлювати терапію годі було. Синдром оборотної задньої енцефалопатії У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, були зареєстровані випадки розвитку оборотної задньої енцефалопатії. Зворотна задня енцефалопатія виявлялася у вигляді судом, головного болю, зміни свідомості, порушення зору або кіркової сліпоти, іноді у поєднанні з артеріальною гіпертензією. Для підтвердження діагнозу пацієнтам слід провести томографію мозку. У разі розвитку оборотної задньої енцефалопатії слід припинити лікування препаратом Стіварга, проводити контроль АТ та підтримуючу терапію. Проведення і свищ ШКТ У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга®, були зареєстровані випадки прокидання ШКТ та утворення свища ШКТ. Ці події були пов'язані з пухлинами у черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ або утворення нориці терапію препаратом Стіварга слід припинити. Підвищення АТ На фоні терапії препаратом Стіварга було зареєстровано збільшення частоти підвищення АТ. Перед початком та під час лікування препаратом Стіварга® слід регулярно контролювати АТ та коригувати його підвищення відповідно до прийнятих стандартів лікування. У разі розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, стійкої до адекватної антигіпертензивної терапії, лікар повинен тимчасово перервати терапію та/або знизити дозу препарату. У разі розвитку гіпертонічного кризу лікування препаратом Стіварга слід відмінити. Порушення загоєння ран У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Стіварга®, оскільки лікарські препарати, що мають антиангіогенні властивості, можуть пригнічувати або погіршувати загоєння ран. Рішення про відновлення терапії після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани. Шкірна токсичність Найчастішими небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга® були долонно-підошовна еритродизестезія та висипання. З метою профілактики розвитку долонно-підошовної еритродизестезії слід контролювати утворення мозолів та використовувати спеціальні вкладиші для взуття та рукавички для запобігання тиску на підошви та долоні. Для лікування долонно-підошовної еритродизестезії можна використовувати кератолітичні креми (наприклад, креми на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксильної кислоти, які слід наносити тільки на уражені ділянки шкіри) та зволожуючі креми у великій кількості для полегшення симптомів. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або знижують дозу препарату Стіварга® або у тяжких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Стіварга® припиняють. Відхилення значень лабораторних показників При застосуванні препарату Стіварга було зареєстровано підвищення частоти електролітних порушень (включаючи гіпофосфатемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію та гіпокаліємію) та порушень метаболізму (включаючи збільшення концентрації ТТГ, збільшення активності амілази). Відхилення від норми зазвичай мали легкий або помірний характер і не супроводжувалися клінічними проявами. У разі виникнення електролітних порушень або порушень метаболізму корекція дози або припинення терапії не потрібна. Під час терапії препаратом Стіварга® рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні показники. При необхідності призначають замісну терапію відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках стійких або рецидивуючих порушень слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування або зниження дози.або повного припинення терапії препаратом Стіварга®. Інформація про деякі інгредієнти Добова доза регорафенібу 160 г містить 2427 ммоль (або 558 мг) натрію. На це слід звернути увагу пацієнтів, які дотримуються дієти, що контролює споживання натрію. Добова доза регорафенібу 160 г містить 1,68 мг лецитину (отриманий із сої). Системна токсичність Після повторного введення дози у мишей, щурів та собак спостерігалися небажані реакції з боку низки органів, насамперед нирок, печінки, травного тракту, щитовидної залози, лімфатичної/кровотворної системи, ендокринної системи, репродуктивної системи та шкіри. У 26-тижневому дослідженні токсичності при введенні повторних доз щурів спостерігалося невелике збільшення частоти випадків потовщення AV клапанів серця. Причиною цього явища може бути прискорення вікового фізіологічного процесу. Дані реакції спостерігалися при системних експозиціях, що знаходяться в діапазоні або нижче діапазону передбачуваної експозиції у людини (основано на порівнянні AUC). Зміни зубів і кісток, а також небажані явища в репродуктивній системі були найбільш виражені у молодих тварин, а також у молодих щурів, що вказує на потенційний ризик для дітей і підлітків. Тератогенність та ембріотоксичність Спеціальних досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводилися. Слід враховувати здатність регорафенібу надавати несприятливий вплив на репродуктивну систему чоловіків та жінок. У дослідженні на щурах і собаках після багаторазового застосування регорафенібу при експозиціях нижче за передбачувану експозицію у людини (при порівнянні AUC) спостерігалися морфологічні зміни в яєчках, яєчниках та матці. Спостережені зміни були оборотні лише частково. У дослідженні на кроликах при експозиції нижче за передбачувану експозицію у людини спостерігалася ембріотоксичність (при порівнянні AUC). В основному були виявлені порушення формування сечовидільної системи, серця та великих судин, кісток. Вплив на здатність керувати автомобілем, механізмами. Спеціальні дослідження не проводилися, проте при виникненні небажаних явищ, які можуть впливати на зазначені здібності, рекомендується уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (до зникнення цих симптомів).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 100 мг, лактози моногідрат – 103.1 мг, повідон К30 – 14 мг, магнію стеарат – 2.5 мг, натрію крохмалю гліколат – 20 мг. 100 шт. - банки полімерні (1) з контролем першого розтину - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки; від білого з жовтуватим до білого з кремово-жовтим відтінком кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "20" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлена ​​тератогенна дія тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: ; нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко - депресія, запаморочення, головний біль, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко - ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок - гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висип, свербіж. Інші: ; болі в кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: тамоксифен цитрат 30.4 мг, що відповідає вмісту тамоксифену 20 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 142.6 мг, натрію крохмалю гликолат – 20 мг, повідон – 5 мг, целюлоза мікрокристалічна – 49.6 мг, магнію стеарат – 2.4 мг. Склад оболонки: ;барвник білий опадрай - 5 мг (лактоза - 1.8 мг, титану діоксид - 1.3 мг, гіпромелоза - 1.4 мг, поліетиленгліколь 4000 - 0.5 мг). 10 шт. - упаковки контурні осередкові (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті оболонкою; білого або злегка жовтуватого кольору, круглі, двоопуклі, з насічкою на одному боці, з однорідною гладкою поверхнею.Фармакотерапевтична групаТамоксифен є нестероїдним антиестрогенним засобом, що має також слабкі естрогенні властивості. Його дія ґрунтується на здатності блокувати рецептори естрогенів. Тамоксифен, а також деякі його метаболіти конкурують з естрадіолом за місцями зв'язування з цитоплазматичними рецепторами естрогену в тканинах молочної залози, матки, піхви, передньої частки гіпофізу та пухлинах з високим вмістом рецепторів естрогену. На противагу рецепторному комплексу естрогену рецепторний комплекс тамоксифену не стимулює синтез ДНК в ядрі, а пригнічує поділ клітини, що призводить до регресії пухлинних клітин та їх загибелі.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після прийому внутрішньо тамоксифен добре всмоктується. C max ;у сироватці досягається в межах від 4 до 7 год після прийому одноразової дози. Рівнова концентрація тамоксифену в сироватці крові зазвичай досягається після 3-4 тижневого прийому. Зв'язок із білками плазми – 99%. Метаболізм та виведення Метаболізується у печінці з утворенням кількох метаболітів. Виведення тамоксифену з організму має двофазний характер з початковим T1/2; від 7 до 14 год і з наступним повільним термінальним T1/2; протягом 7 днів. Виділяється головним чином як кон'югатів, переважно, з каловими масами і лише невеликі його кількості виділяються із сечею.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняЕстрогенозалежний рак молочних залоз у жінок (особливо в менопаузі) та грудних залоз у чоловіків. Препарат може бути застосований для лікування раку яєчників, раку ендометрію, раку нирки, меланоми, сарком м'яких тканин за наявності пухлини естрогенних рецепторів, а також для лікування раку передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Протипоказання до застосуванняВагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до тамоксифену та/або будь-якого іншого інгредієнта препарату. З обережністю: ниркова недостатність, цукровий діабет, захворювання очей (в т.ч. катаракта), тромбоз глибоких вен і тромбоемболічна хвороба (в т.ч. в анамнезі), гіперліпідемія, лейкопенія, тромбоцитоієнія, гіперкальціємія, супутняВагітність та лактаціяПротипоказане застосування препарату при вагітності. Немає достатніх даних про те, чи проникає тамоксифен у грудне молоко, тому в період лактації не слід застосовувати препарат або необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяПри лікуванні тамоксифеном найчастіше зустрічаються ;побічні реакції, пов'язані з його антиестрогенною дією, що проявляються у вигляді нападоподібних відчуттів жару (припливів), вагінальних кровотеч або виділень, сверблячки в області геніталій, алопеції, болю в області вогнища ураження, оссалгії, збільшення маси тіла. Менш часто або рідко спостерігалися такі побічні реакції: затримка рідини, анорексія, нудота, блювання, запор, підвищена стомлюваність, депресія, сплутаність свідомості, головний біль, запаморочення, сонливість, підвищення температури тіла, шкірні висипання, порушення зору, включаючи зміни рогівки катаракту, ретинопатію та ретробульбарний неврит. На початку лікування можливе місцеве загострення хвороби – збільшення розміру м'якотканних утворень, що іноді супроводжується вираженою еритемою уражених ділянок та прилеглих областей – яке зазвичай проходить протягом 2-х тижнів. Може зрости ймовірність виникнення тромбофлебітів та тромбоемболій. Іноді можуть спостерігатися транзиторна лейкопенія та тромбоцитопепія, а також збільшення рівня печінкових ферментів, що дуже рідко супроводжується тяжкими порушеннями функції печінки, таких як жирова інфільтрація печінки, холестаз та гепатит. У деяких пацієнтів із метастазами в кістки на початку лікування спостерігалась гіперкальціємія. Тамоксифен викликає аменорею або нерегулярність настання менструацій у жінок у передклімактеричному періоді, а також оборотний розвиток кістозних пухлин яєчників. При тривалому лікуванні тамоксифеном можуть спостерігатися зміни ендометрію, що включають гіперплазію, поліпи та у поодиноких випадках – рак ендометрію, а також розвиток фіброми матки.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному призначенні тамоксифену та цитостатиків підвищується ризик тромбоутворення. Антациди, блокатори гістамінових H2-рецепторів та інші препарати подібної дії, підвищуючи значення рН у шлунку, можуть викликати передчасне розчинення та втрату захисного ефекту кишковорозчинної таблетки. Інтервал між прийомом тамоксифену та цих препаратів має становити 1-2 год. Є повідомлення про посилення тамоксифен антикоагуляційного ефекту препаратів кумаринового ряду (наприклад варфарину). Препарати, що знижують виведення кальцію (наприклад, діуретики ряду тіазиду), можуть збільшувати ризик розвитку гіперкальціємії. Спільне застосування тамоксифену та тегафуру може сприяти розвитку активного хронічного гепатиту та цирозу печінки. Одночасне застосування тамоксифену з іншими гормональними препаратами (особливо, контрацептивами, що містять естроген) призводить до послаблення специфічної дії обох препаратів.Спосіб застосування та дозиРежим дозування зазвичай встановлюється індивідуально, залежно від показань. Добова доза становить 20-40 мг. Як стандартна доза рекомендується прийом 20 мг тамоксифену внутрішньо щодня тривало. З появою ознак прогресування захворювання прийом препарату скасовують. Таблетки слід приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, в 1 прийом вранці, або розділивши необхідну дозу на 2 прийоми вранці і ввечері.ПередозуванняГостре передозування тамоксифеном у людини не спостерігалося. Слід очікувати, що передозування може спричинити посилення вищеописаних побічних реакцій. Специфічних антидотів немає, лікування має бути симптоматичним.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЖінки, які отримують тамоксифен, повинні піддаватися регулярному гінекологічному обстеженню. При появі кров'янистих виділень з піхви або піхвових кровотеч прийом препарату слід припинити. У хворих із метастазами у кістки періодично під час початкового періоду лікування слід визначати концентрацію кальцію у сироватці крові. У разі виражених порушень прийом тамоксифену слід припинити тимчасово. При появі ознак тромбозу вен нижніх кінцівок (біль у ногах або їх набряклість), емболії легеневої артерії (задишка) прийом препарату слід припинити. Тамоксифен може викликати овуляцію, що підвищує ризик вагітності, у зв'язку з чим жінкам, які ведуть активне статеве життя, під час (і протягом приблизно 3 місяців після) лікування тамоксифеном рекомендується застосування механічного або негормонального протизаплідного засобу. У період терапії необхідно періодично контролювати показники зсідання крові, вміст кальцію в крові, картину крові (лейкоцити, тромбоцити), показники функції печінки, артеріальний тиск, проводити огляд у окуліста. У хворих з гіперліпідемією в процесі лікування необхідно контролювати концентрацію холестерину та тригліцеридів у сироватці крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлена ​​тератогенна дія тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: ; нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко - депресія, запаморочення, головний біль, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко - ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок - гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. З боку серцево-судинної системи: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висип, свербіж. Інші: ; болі в кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В ;експериментальних дослідженнях ;встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: тамоксифену цитрат 30.4 мг, що еквівалентно вмісту тамоксифену 20 мг. У упаковці 30 штук.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Антиестроген. Блокує рецептори естрогенів і, таким чином, гальмує прогресування пухлинного захворювання, що стимулюється естрогенами.ФармакокінетикаТамоксифен метаболізується у печінці, піддається кишково-печінковій рециркуляції. Виводиться із жовчю у вигляді метаболітів.Клінічна фармакологіяАнтиестрогенний препарат із протипухлинною дією.Показання до застосуванняРак молочної залози у жінок у менопаузі, рак грудної залози у чоловіків після кастрації, рак нирки, меланома (що містить естрогенні рецептори), рак яєчників; рак передміхурової залози при резистентності до інших лікарських засобів.Вагітність та лактаціяТамоксифен протипоказаний для застосування при вагітності. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. В експериментальних дослідженнях встановлено тератогенну дію тамоксифену.Побічна діяЗ боку травної системи: нудота, блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ; в окремих випадках – жирова інфільтрація печінки, холестаз, гепатит. З боку ЦНС: рідко – депресія, запаморочення, біль голови, ретробульбарний неврит. З боку органу зору: рідко – ретинопатія, кератопатія, катаракта. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія. З боку ендокринної системи: у жінок – гіперплазія ендометрію, вагінальні кровотечі, припливи, збільшення маси тіла; у чоловіків – імпотенція, зниження лібідо. Серцево-судинна система: набряки, тромбоемболія, флебіт. Дерматологічні реакції: алопеція, висипання, свербіж. Інші: біль у кістках та вогнищах ураження, підвищення температури тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з похідними антикоагулянтами кумарину підвищується ризик посилення антикоагулянтної дії; з цитостатиками – можливе підвищення ризику тромбоутворення. При одночасному застосуванні з алопуринолом можлива гепатотоксична дія; з аміноглутетімідом – зменшення концентрації тамоксифену у плазмі, мабуть, внаслідок підвищення його метаболізму. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, можливе пролонгування нервово-м'язової блокади, спричиненої атракурієм. При одночасному застосуванні бромокриптину можливе посилення допамінергічної дії бромокриптину. У пацієнтів, які отримують тамоксифен, при застосуванні варфарину виникає ризик розвитку загрозливої ​​клінічної ситуації: можливі пролонгування протромбінового часу, гематурія, гематома. При одночасному застосуванні з мітоміцином підвищується ризик розвитку гемолітико-уремічного синдрому. Можливе зменшення концентрації тамоксифену в плазмі, що, мабуть, обумовлено індукцією ізоферменту CYP3A4 під дією рифампіцину. Естрогени можуть зменшувати терапевтичний ефект тамоксифену.Спосіб застосування та дозиРежим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, стану пацієнта та застосовуваної схеми протипухлинної терапії.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують при лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, у пацієнтів з катарактою, гіперліпідемією. У процесі лікування слід регулярно контролювати картину периферичної крові (особливо кількість тромбоцитів); рівень кальцію та глюкози в крові; при тривалому застосуванні показано спостереження окуліста (кожні 3 місяці). Не слід поєднувати з препаратами, що містять гормони, особливо естрогени. При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на систему згортання крові, необхідна корекція дози тамоксифену. В експериментальних дослідженнях встановлено канцерогенну дію тамоксифену.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: Лапатінібу дитозилат моногідрат - 405,0 мг (у перерахунку на лапатініб - 250,0 мг); Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна – 387,0 мг; Повідон К30 – 58,5 мг; Карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А) – 40,5 мг; Магнію стеарат – 9,0 мг; Вода очищена1-qs; Оболонка таблетки: Опадрай* жовтий YS-1-12524-A (гіпромелоза - 17,23 мг; титану діоксид - 7,13 мг; барвник заліза оксид червоний (Е172) - 0,005 мг; барвник заліза оксид жовтий (Е172) - 0, 21 мг; макрогол-400 - 2,16 мг; полісорбат-80 - 0,27) - 27,0 мг. 1 - видаляється у процесі виробництва. По 10 таблеток у блістері із подвійної алюмінієвої фольги. Кожен блістер перфорований розділовою лінією на 2 частини. У кожній частині знаходиться по 5 таблеток. По 7 блістерів разом із інструкцією із застосування у картонній пачці. По 2 картонні пачки в груповій упаковці. У разі первинної, вторинної упаковки та здійснення контролю якості, що випускає, на виробничому прощадку "Глаксо Веллком С.А.": по 140 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з пристроєм проти розтину дітьми. Флакон укупорений кришкою, що загвинчується, і забезпечений мембраною з паперу і алюмінієвої фольги, поліестеру і поліетилену. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиТаблетки овальної форми, двоопуклі, від світло-жовтого до жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою. Одна сторона пігулки гладка, на іншій вигравіруваний напис "GS XJG".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб. Зворотний інгібітор тирозинкінази.ФармакокінетикаВсмоктування Абсорбція лапатинібу після прийому внутрішньо неповна та варіабельна. Коефіцієнт варіабельності площі під фармакокінетичною кривою "концентрація - час" (AUC) становить від 50 до 100%. Лапатініб визначається в системному кровотоку в середньому через 0,25 годин (діапазон 0-1,5 год). Максимальна концентрація лапатинібу в плазмі (Сmaх) досягається приблизно через 4 години після прийому. Стах у рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить у середньому 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х год/мл. Системна експозиція лапатінібу збільшується при прийомі препарату одночасно з їжею. При прийомі з їжею з низьким (5% жиру або 500 калорій) або високим (50% жиру або 1000 калорій) вмістом жирів AUC зростає у 3 та 4 рази (Сmах – приблизно у 2,5 та 3 рази), відповідно. Розподіл Лапатініб має високий ступінь зв'язування (більше ніж 99%) з альбуміном та альфа1-кислим глікопротеїном плазми крові. Дослідження in vitro показали, що лапатініб є субстратом для переносників BCRP (білок резистентності раку молочної залози, ABCG2 - АТФ-зв'язуючий касетний транспортер G2) та Р-глікопротеїну (АВСВ1 АТФ-зв'язуючий касетний транспортер В1). Також in vitro лапатініб мав інгібуючий ефект щодо даних переносників. Клінічне значення цих ефектів і вплив на фармакокінетику інших препаратів, а також препаратів, що мають протипухлинну активність, поки що невідомо. Лапатініб незначно пригнічує транспортер органічних аніонів (ОАТ) або транспортер органічних катіонів (ОСТ). Метаболізм Лапатініб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином, ізоферментами CYP3A4 та CYP3A5, меншою мірою ізоферментами CYP2C19 та CYP2C8 з утворенням різних окислених метаболітів. Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує ізоферменти CYP3A та CYP2C8 in vitro. Лапатініб незначно пригнічує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. У здорових добровольців, які отримують кетоконазол (інгібітор ізоферменту CYP3A4) у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, системний розподіл лапатінібу збільшувався приблизно у 3,6 раза, період напіввиведення – у 1,7 раза. У здорових добровольців, які отримують карбамазепін (індуктор ізоферменту CYP3A4) у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів, системний розподіл лапатінібу знижувався на 72%. Виведення Період напіввиведення лапатінібу (Т 1/2) збільшується дозозалежно прийому одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб прийому лапатінібу, Т1/2 рівноважного стану становить 24 години. Лапатініб в основному виводиться через кишечник: у середньому 27% (від 3% до 67%) у незміненому вигляді, менше 2% прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Фармакокінетика лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спеціально не вивчалась. Проте малоймовірний вплив порушення функції нирок на фармакокінетику лапатінібу, т.к. нирками виводиться менше 2% введеної дози (у вигляді лапатінібу та його метаболітів). Пацієнти з порушенням функції печінки Фармакокінетика лапатінібу вивчалася при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки. AUC лапатинібу після прийому одноразової дози 100 мг внутрішньо збільшується приблизно на 56 % та 85 % у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки відповідно. Призначати лапатініб пацієнтам із порушенням функції печінки необхідно з обережністю. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю в анамнезі рекомендується зниження дози лапатінібу. Необхідна відміна терапії лапатінібом, без подальшого відновлення його застосування, пацієнтам з тяжкою гепатотоксичністю, що розвинулася на фоні його застосування.ФармакодинамікаМеханізм дії Лапатініб - це новий оборотний, селективний інгібітор внутрішньоклітинної тирозинкінази, що зв'язується з EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор епідермального фактора росту, ErbBl) та HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор епідермального фактора росту людини, ЕгЬВ2). Відрізняється від інших швидкооборотних інгібіторів тирозинкінази повільнішою дисоціацією з ErbB 1 і ЕrbВ2 рецепторами (період дисоціації 50% ліганду з ліганд-рецепторного комплексу становить приблизно 300 хв). Крім власної активності in vitro була показана адитивна активність лапатінібу та фторурацилу (активний метаболіт капецитабіну) при використанні комбінації на чотирьох лініях пухлинних клітин. Інгібуючий ефект оцінювався на оброблених трастузумабом клітинах. Комбінація лапатінібу та трастузумабу може забезпечити адитивний механізм дії, а також можливі непаралельні механізми подолання резистентності до анти-НЕR терапії. Лапатініб продемонстрував значну активність на лініях НЕR2-позитивних пухлинних клітин у середовищах, що містять трастузумаб, і в комбінації з трастузумабом виявляв у цих клітинних лініях синергічну дію. Ці результати демонструють відсутність перехресної резистентності між двома лігандами рецептора HER2 (ErbB2).Показання до застосуванняМісцево-поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2: у комбінації з капецитабіном у пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни та таксани, у яких мало місце прогресування на фоні або після терапії трастузумабом, що призначалася з приводу метастатичного раку. Метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2: у комбінації з трастузумабом у пацієнтів з відсутністю експресії гормональних рецепторів, які мали місце прогресування на фоні або після терапії трастузумабом у комбінації з хіміотерапією, що призначалася з приводу метастатичного раку. Метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 та експресією гормональних рецепторів: у комбінації з інгібітором ароматази у пацієнтів у постменопаузі.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до лапатинібу або будь-якого іншого компонента препарату. Вагітність та період годування груддю. Дитячий вік (відсутність досвіду застосування). З обережністю: Стани, які можуть призводити до лівошлуночкової недостатності. Порушення функції печінки помірного або тяжкого ступеня (7 балів та більше за шкалою Чайлд-П'ю). Вік старше 65 років. Тяжка ниркова недостатність. Слід уникати одночасного прийому індукторами або потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 грейпфрутовим соком. Одночасний прийом із помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Слід уникати одночасного прийому з лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферментів CYP3A4 та CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном. Слід уникати одночасного прийому з лікарськими засобами, що підвищують pH шлункового соку (зниження розчинності та абсорбції лапатінібу).Вагітність та лактаціяФертильність Немає даних. Вагітність Не проводилося відповідних та добре контрольованих досліджень лапатинібу за участю вагітних жінок. Вплив лапатінібу на плід невідомий. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні засоби контрацепції, а також уникати настання вагітності під час лікування лапатінібом. Лапатініб не мав тератогенних властивостей у дослідженнях на вагітних щурах і кроликах, але, водночас, був причиною виникнення деяких порушень у розвитку при застосуванні в дозах, токсичних для матері. Період грудного вигодовування Невідомо, чи виділяється лапатініб у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато препаратів надходять у грудне молоко, під час терапії лапатинибом рекомендується припинити грудне вигодовування через можливе виникнення характерних небажаних реакцій у немовляти.Побічна діяБезпека лапатінібу оцінювалася в ході клінічних досліджень як при монотерапії, так і при застосуванні у комбінації з трастузумабом, капецитабіном та летрозолом. Післяреєстраційні дані відповідають даним, отриманим в ході клінічних досліджень. Небажані явища, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів, систем органів та частоти народження. Частота народження визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000, включаючи окремі випадки). Монотерапія лапатінібом Порушення з боку обміну речовин та харчування - Дуже часто: анорексія. Порушення з боку серця: Часто: зниження ФВЛШ відзначалося приблизно у 1% пацієнтів, які отримували лапатініб, і протікало безсимптомно більш ніж у 70% випадків. Після відміни лапатинібу, більш ніж у 70% випадків спостерігалися нормалізація або покращення з боку ФЗЛШ. Симптомне зниження ФВЛШ спостерігалося приблизно у 0,3% пацієнтів, які отримували лапатініб. Небажані явища, що спостерігалися при цьому, включали задишку, серцеву недостатність, серцебиття. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – Нечасто: інтерстиційна хвороба легень/пневмоніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту - Дуже часто: діарея (яка може призводити до дегідратації, однак, у більшості випадків діарея 1-го або 2-го ступеня не призводила до відміни препарату), нудота, блювання. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Нечасто: гіпербілірубінемія, гепатотоксичність. Підвищення концентрації білірубіну можливе внаслідок пригнічення лапатинибом кон'югації в печінці ОАТР1В1 (поліпептид, що переносить органічні аніони1В1) або пригнічення виділення білірубіну з жовчю за допомогою Р-глікопротеїну або BCRP. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: висип (включаючи акнеформний дерматит, що в більшості випадків проходить, що не вимагає відміни препарату); Часто: ураження нігтів, включаючи пароніхію. Порушення з боку імунної системи: - Рідко: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: слабкість. Призначення лапатінібу у комбінації з капецитабіном Додатково до небажаних явищ, що спостерігалися на фоні монотерапії лапатінібом, наступні небажані явища спостерігалися на фоні застосування лапатинібу в комбінації з капецитабіном з частотою вище 5% порівняно з монотерапією капецитабіном. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: диспепсія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: сухість шкіри. Небажані явища, що спостерігалися при застосуванні лапатінібу в комбінації з капецитабіном з тією ж частотою народження, що і при монотерапії капецитабіном. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто: стоматит, запор, біль у животі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: долонно-підошовний синдром. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Дуже часто: біль у кінцівках, біль у спині. Порушення з боку нервової системи: - Часто: головний біль. Порушення з боку психіки - Дуже часто: безсоння. Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: запалення слизової оболонки рота. Призначення лапатінібу у комбінації з трастузумабом При застосуванні лапатінібу в комбінації з трастузумабом додаткових небажаних явищ, пов'язаних з лапатінібом, не було зазначено. Спостерігалася підвищена частота кардіотоксичності. Проте дані явища характером і тяжкості були аналогічні раніше спостеріганим явищам у програмі клінічних досліджень лапатиниба. Призначення лапатінібу у комбінації з летрозолом Додатково до небажаних явищ, що спостерігаються на фоні монотерапії лапатінібом, наступні небажані явища спостерігалися при застосуванні лапатінібу в комбінації з летрозолом із частотою понад 5 % порівняно з монотерапією летрозолом. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Дуже часто: носова кровотеча. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: алопеція, сухість шкіри.Взаємодія з лікарськими засобамиІнгібітори або індуктори ізоферменту CYP3A можуть впливати на фармакокінетику лапатінібу. При одночасному застосуванні лапатинібу та деяких інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, грейпфрутового соку) необхідно дотримуватись обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними явищами. При необхідності одночасного застосування пацієнтом потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4 необхідно зменшити дозу лапатінібу до 500 мг на добу, розраховану таким чином, щоб скоригувати AUC лапатінібу до величини, яка відповідає застосуванню лапатінібу без інгібіторів. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу при такій корекції дози у пацієнтів, які отримують потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4. Після відміни потужного інгібітора,тільки після виведення його з організму, приблизно через 1 тиждень слід знову збільшувати дозу лапатінібу до рекомендованої. При одночасному застосуванні лапатинібу та відомих індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, звіробою продірявленого) необхідно дотримуватися обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними явищами. При необхідності одночасного застосування пацієнтом потужного індуктора ізоферменту CYP3A4 дозу лапатінібу необхідно підбирати, ґрунтуючись на переносимості, поступово підвищуючи її з 1250 мг/добу до 4500 мг/добу або з 1500 мг/добу до 5500 мг/добу. Ця доза розраховується так, щоб скоригувати AUC лапатінібу до величини, що відповідає застосуванню лапатінібу без індукторів CYP3A4. Однак нині немає клінічних даних про застосування лапатинібу у пацієнтів, які отримують сильний індуктор ізоферменту CYP3A4. Після відміни потужного індуктора ізоферменту,Тільки приблизно через 2 тижні слід знову зменшити дозу лапатінібу до рекомендованої. Розчинність лапатінібу залежить від pH. Слід уникати супутнього застосування речовин, що збільшують pH шлункового соку, оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи.оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи.оскільки розчинність та абсорбція лапатінібу може зменшуватися. Раніше лікування інгібітором протонної помпи (наприклад, езомепразолом) знижувало активність лапатінібу в середньому на 27% (у межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку приблизно від 40 до 60 років. Тому слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам, які приймали інгібітори протонної помпи. Лапатініб інгібує in vitro ізофермент CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатинібу з перорально призначеним мідазоламом призводить до підвищення AUC мідазоламу приблизно на 45%. При внутрішньовенному введенні мідазоламу не було клінічно значущого підвищення AUC. Необхідна обережність при одночасному застосуванні лапатінібу з перорально призначеними препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Лапатініб інгібує CYP2C8 in vitro у клінічно значущих концентраціях. Слід з обережністю застосовувати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами CYP2C8. Одночасне застосування лапатінібу з паклітакселом підвищує вплив паклітакселу на 23% у зв'язку з інгібуванням лапатінібу CYP2C8 та/або Р-глікопротеїну (Pgp). Підвищення частоти народження та вираженості діареї та нейтропенії спостерігалося при використанні комбінації лапатінібу та паклітакселу у клінічних дослідженнях. Рекомендується з обережністю застосовувати лапатініб одночасно з паклітакселом. Одночасне застосування лапатінібу з доцетакселом не мало значного впливу на AUC або Сmах будь-яких активних речовин. Однак відзначалося підвищення частоти виникнення спричиненої доцетакселом нейтропенії. Одночасне застосування лапатінібу з іринотеканом (при введенні в рамках схеми лікування FOLFIRI) призводило до підвищення AUC активного метаболіту іринотекану, SN-38, приблизно на 40%. Точний механізм цієї взаємодії невідомий. Рекомендується з обережністю застосовувати лапатініб одночасно з іринотеканом. Лапатініб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP. Інгібітори та індуктори даних білків можуть змінювати активність та/або розподіл лапатінібу. Лапатініб пригнічує транспортний білок Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатінібу з дигоксином призводить до підвищення AUC дигоксину приблизно на 98%. Слід з обережністю застосовувати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами PgP. Лапатиніб пригнічує транспортні білки BCRP та ОАТР1В1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалося, але не виключено, що лапатініб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад, топотекану) та ОАТР1В1 (наприклад, розувастатину). Застосування лапатінібу у комбінації з капецитабіном, летрозолом або трастузумабом не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів. Біодоступність лапатінібу залежить від їди.Спосіб застосування та дозиПрепарат Тайверб приймають за 1 годину до їди або через 1 годину після їжі. Добову дозу, що рекомендується, не можна ділити на прийоми. Пропущені дози лапатинибу не поповнюються, тобто. приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами, не слід. Місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 У комбінації з капецитабіном Рекомендована доза лапатинібу становить 1250 мг (п'ять таблеток) одноразово на добу, щодня у комбінації з капецитабіном. Рекомендована доза капецитабіну - 2000 мг/м2 на добу, в 2 прийоми (кожні 12 годин) щодня з 1 по 14 день кожного 21 денного циклу терапії. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди. У комбінації з трастузумабом Рекомендована доза лапатінібу становить 1000 мг (чотири таблетки) одноразово на добу, щодня у комбінації з трастузумабом. Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг у вигляді внутрішньовенної навантажувальної дози, потім 2 мг/кг внутрішньовенно один раз на тиждень. Гормон-рецептор-позитивний метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією HER2 Рекомендована доза лапатинібу становить 1500 мг (шість таблеток) одноразово на добу, щодня у комбінації з інгібітором ароматази. Рекомендована доза летрозолу (одного з можливих препаратів - інгібіторів ароматазу) при прийомі в комбінації з лапатінібом становить 2,5 мг одноразово на добу, щодня. Якщо лапатініб призначений у комбінації з іншим інгібітором ароматази, необхідно вивчити режим дозування відповідного препарату цієї групи. Припинення прийому лапатинібу або зменшення дози (усі показання) Порушення з боку серцево-судинної системи Лікування лапатинибом має бути припинено у разі появи симптомів зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до 3 ступеня або більше (згідно з загальним критерієм токсичності Національного онкологічного інституту США) або у разі зниження нижче за межу допустимої норми. Лікування лапатинібом може бути відновлено не раніше, ніж через 2 тижні в меншій дозі (зменшеної з 1000 мг на добу до 750 мг на добу при призначенні комбінації з трастузумабом, з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу при призначенні комбінації з капецитабіном або с 1500 мг на добу до 1250 мг на добу при призначенні з інгібітором ароматази), якщо ФВЛШ знаходиться в межах норми, і у пацієнта відсутні симптоми серцевої недостатності. За наявними даними, більшість випадків зниження ФВЛШ відбувається протягом перших 12 тижнів лікування,проте поки що недостатньо даних про тривалий вплив лапатінібу. Інтерстиціальна хвороба легень та/або пневмоніти Лікування лапатінібом має бути припинено у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легень та/або пневмоніту 3-го ступеня або вище (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Діарея Лікування лапатінібом повинно бути призупинено у пацієнтів з діареєю 3-го ступеня, або 1-го або 2-го ступеня з ускладненими симптомами (згідно з загальним критерієм токсичності Національного онкологічного інституту США) (спастичні болі в животі від помірного до тяжкого ступеня, нудота або блювання. 2-го ступеня або вище (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США), зниження працездатності, лихоманка, сепсис, нейтропенія, виражені кровотечі або зневоднення). Лікування лапатинібом може бути відновлено в нижчій дозі (зниження з 1000 мг на добу до 750 мг на добу, з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу або з 1500 мг на добу до 1250 мг на добу) якщо вираженість діареї зменшилася до 1 -й ступеня та нижче.Лікування лапатінібом має бути повністю припинено у пацієнтів з діареєю 4-го ступеня (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Інші прояви токсичності препарату Рішення про припинення лікування або перерву в лікуванні препаратом може бути прийняте, коли вираженість токсичних ефектів, що розвиваються, вища або дорівнює 2-му ступеню (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США). Лікування може бути відновлено з дози 1000мг/сут при призначенні в комбінації з трастузумабом, 1250мг/сут при призначенні в комбінації з капецитабіном або 1500 мг/сут при призначенні в комбінації з інгібітором ароматази, якщо вираженість токсичних ефектів нижче . У разі повторного виникнення токсичних ефектів доза лапатинібу повинна бути знижена з 10000 мг добу до 750 мг на добу при призначенні в комбінації з трастузумабом,з 1250 мг на добу до 1000 мг на добу при призначенні в комбінації з капецитабіном або з 1500 мг на добу до 1250 мг на добу при призначенні в комбінації з інгібітором ароматази. Особливі групи пацієнтів Діти Немає досвіду застосування. Пацієнти похилого віку Недостатньо даних про застосування лапатінібу у пацієнтів старше 65 років. Пацієнти з порушенням функції нирок Немає досвіду застосування лапатинібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, однак малоймовірно, що буде потрібна корекція режиму дозування у зв'язку з тим, що менше 2% введеної дози виводиться нирками. Пацієнти з порушенням функції печінки Лапатініб метаболізується у печінці. Помірні та тяжкі порушення функції печінки асоційовані з підвищенням системної експозиції на 56 % та 85 % відповідно. Слід з обережністю призначати лапатініб пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) необхідно знижувати дозу лапатінібу. Зменшення дози з 1250 мг на добу до 750 мг на добу (при призначенні в комбінації з капецитабіном) або з 1500 мг на добу до 1 ТОВ мг на добу (при застосуванні в комбінації з інгібітором ароматази) у таких пацієнтів призводить до нормалізації AUC. При розвитку тяжких проявів гепатотоксичності під час застосування лапатінібу необхідно відмінити препарат, повторне призначення неприпустимо.ПередозуванняНе існує специфічного антидоту для інгібування EGFR (ERBB1) та/або HER2/neu (ERBB2) фосфорилювання тирозину. Максимальна добова доза у клінічних дослідженнях становила 1800 мг. У клінічних дослідженнях було показано, що частіший прийом препарату може призводити до підвищення концентрацій лапатінібу в сироватці крові, тому не слід приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами. Прийом препарату необхідно відновлювати, починаючи з наступної запланованої добової дози. Симптоми Безсимптомні та симптоматичні ознаки передозування відзначалися у пацієнтів, які приймали лапатініб. Символи, що спостерігалися, включали наслідки, пов'язані з побічними діями лапатинібу, і в деяких випадках виразка шкіри, синусову тахікардію (проте, з нормальною ЕКГ) та/або ураження слизової оболонки. Лікування Симптоматична терапія. Виведення лапатиніпу нирками незначне у зв'язку з високим зв'язком з білками плазми. Тому очікується, що гемодіаліз буде неефективним для посилення виведення лапатінібу. Подальше лікування слід проводити за клінічними показаннями або за рекомендаціями національного токсикологічного центру, якщо є.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування лапатінібом слід проводити лише під контролем спеціаліста, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Кардіотоксичність Застосування лапатінібу супроводжувалося зниженням ФВЛШ. Перед початком лікування необхідно обов'язково визначати ФВЛШ, щоб переконатися, що ФВЛШ знаходиться у допустимих межах. Під час лікування лапатинібом контроль ФВЛШ повинен бути продовжений, щоб не пропустити зниження за межі допустимих значень. Невелике, залежне від концентрації, збільшення інтервалу QTc спостерігали у неконтрольованому відкритому дослідженні з підвищенням дози лапатінібу у пацієнтів з поширеним пухлинним процесом. Слід дотримуватися обережності при призначенні лапатінібу пацієнтам, у яких вже є або може виникнути подовження інтервалу QTc, включаючи пацієнтів з гіпокаліємією або гіпомагніємією, уродженим синдромом подовженого інтервалу QT; пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби,які призводять до подовження інтервалу QT. Перед початком застосування лапатінібу слід усунути гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію. Інтерстиційна хвороба легень та пневмоніт Є повідомлення про випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень та пневмоніту у зв'язку з прийомом лапатінібу. Пацієнти повинні бути під наглядом фахівця для виключення виникнення легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легень та/або пневмоніту. Діарея Є повідомлення про випадки діареї, у тому числі діареї важкого ступеня при лікуванні лапатінібом. Діарея може мати важкий характер, були описані випадки зі смертельним результатом. Як правило, діарея виникала на ранніх етапах лікування лапатінібом, при цьому майже половина таких пацієнтів діарея виникала протягом перших 6 днів. Діарея зазвичай триває 4-5 днів. Лапатініб-індукована діарея проявляється, як правило, легкою мірою; діарея 3-го та 4-го ступеня (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США) спостерігається менш ніж у 10 % і менш ніж у 1 % пацієнтів, відповідно. Раннє виявлення та своєчасне лікування мають велике значення для оптимального контролю діареї. Пацієнтів необхідно проінструктувати про те, що вони негайно повинні повідомляти про будь-які симптоми порушення кишечника.Рекомендується своєчасне лікування діареї протидіарейними засобами (наприклад, лоперамідом) після першого випадку неоформленого випорожнення. При діареї тяжкого ступеня може знадобитися призначення електролітів і рідини для підтримки адекватного водно-сольового обміну (перорально або внутрішньовенно), використання антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-й або 4-й й ступеня), зупинення прийому або відміна препарату.таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-го або 4-го ступеня), зупинення прийому або відміна препарату.таких як фторхінолони (особливо, якщо діарея триває більше 24 годин; якщо спостерігається лихоманка або нейтропенія 3-го або 4-го ступеня), зупинення прийому або відміна препарату. Контрацепція Під час терапії лапатінібом та як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення необхідно використовувати надійні методи контрацепції. Гепатотоксичність Прояви гепатотоксичності (активність аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (ACT), що перевищують верхню межу норми в 3 рази; вміст загального білірубіну, що перевищує верхню межу норми в 1,5 рази) спостерігалися в клінічних дослідженнях (менше 1% пацієнтів) та в період . Гепатотоксичність може бути тяжкою. Випадки з летальним результатом були зареєстровані, хоча причинно-наслідковий зв'язок з прийомом лапатінібу не було встановлено. Гепатотоксичність може виникати від декількох днів до декількох місяців після початку терапії. Необхідно проводити контроль лабораторних показників функції печінки (трансамінази, білірубіну та лужної фосфатази) до початку терапії, далі кожні 4-6 тижнів протягом курсу лікування та за клінічними показаннями.При виникненні тяжкого ступеня порушення функції печінки необхідно відмінити лапатініб, повторне призначення препарату неприпустимо. Пацієнти, носії алелів HLA DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик виникнення гепатотоксичності, пов'язаний із застосуванням лапатінібу. У пацієнтів, які застосовували лапатініб як монотерапію, загальний ризик розвитку тяжкого ступеня порушення функції печінки (АЛТ більш ніж у 5 разів вищий за межі норми, 3-й ступінь (відповідно до загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту США)) був вищим (близько 8 %) у носіїв DQA1 *02:01 та DRB1*07:01, ніж у не носіїв (0,5%). Носіння алелі HLA властиве (від 15% до 25%) європеоїдної, азіатської, африканської та латиноамериканської популяцій, але нижче (1%) у японській популяції. При призначенні лапатінібу пацієнтам із наявними порушеннями функції печінки тяжкого ступеня в анамнезі рекомендовано застосування лапатінібу у зниженій дозі. У пацієнтів з вираженою гепатоксичністю, що виникла під час терапії, необхідно відмінити лапатініб та не відновлювати його застосування. Одночасне застосування інгібіторів або індукторів CYP3A4 Необхідно обережно призначати лапатініб разом з інгібіторами або індукторами ізоферменту CYP3A4 через ризик підвищення або зниження (відповідно) системного впливу лапатінібу. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не вивчалося. З механізму дії лапатиниба, не можна припустити несприятливий вплив препарату такі види діяльності. Однак слід брати до уваги загальний стан пацієнта та профіль побічних дій лапатінібу, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл. Активна речовина: темозоломід 100 мг; Допоміжні речовини: маніітол 600,0 мг, треонін 160,0 мг, полісорбат-80 120,0 мг, цитрату натрію дигідрат 235,2 мг, хлористоводнева кислота концентрована 160,0 мг. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій, еквівалентний 100 мг діючої речовини, у флакон з безбарвного скла типу I (Євр. Фарм.) місткістю 100 мл, закупорений гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком з пластиковим клаптиком. По I флакону разом з інструкцією та застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиЛіофілізувальний порошок білого з рожевим відтінком кольору, що не містить механічних включень.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 100 мг; Допоміжні речовини: лактоза 175,7 мг, карбоксимстилкрохмаль натрію 15,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,3 мг, винна кислота 3,0 мг, стеаринова кислота 6,0 мг; Склад оболонки капсули: титану діоксид 2,160 мг, барвник заліза оксид червоний 0,029 мг, лаурилсульфат натрію 0,106 мг, желатин qs; Склад чорнила для напису напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шеллак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, прогшленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид і барвник заліза оксид чорний. * Видаляються під час виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон поміщають згорнуту грудку вати. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування у картонній пачці. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності і зовні шаром поліетилснтсрефталату (ПЕТ). По 1, 5 або 20 саші разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиКапсули Uni-Lock* розміру № 1, з непрозорими кришкою рожевого кольору та корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "100 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 140,0 мг; Допоміжні речовини: лактоза 246,0 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 21,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,4 мг, винна кислота 4,2 мг, стеаринова кислота 8.4 мг; склад оболонки капсули: титану діоксид 1,827 мг, індигокармін 0,028 мг, натрію лаурилсульфат 0,138 мг, желатин qs; Склад чорнила для нанесення напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид та барвник заліза оксид чорний. * видаляються у процесі виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон вкладають грудку вати. По 1 флакону поміщають в картонну пачку разом з інструкцією але застосування. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності та зовні шаром ноліетилентерефталату (ПЕТ). По 1,5 або 20 саші поміщають в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.Опис лікарської формиКапсули розміру № 0, з прозорою кришкою блакитного кольору та непрозорим корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці- "TEMODAL", на корпусі - "140 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: темозоломід 180,0 мг; Допоміжні речовини: лактоза 316,3 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 27,0 мг, кремнію діоксид колоїдний 0.5 мг, винна кислота 5,4 мг, стеаринова кислота 10.8 мг; Склад оболонки капсули: титану діоксид 1,921 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,115 мг, барвник заліза оксид червоний 0.402 мг, лаурилсульфат натрію 0,137 мг, желатин qs; Склад чорнила для нанесення напису на оболонку капсул: чорного кольору барвник містить шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, воду очищену*, аміак водний*, калію гідроксид та барвник заліза оксид чорний. * видаляються у процесі виробництва. По 5 або 20 капсул у флаконах темного скла, що загвинчуються пластмасовим ковпачком, що має вощений вкладиш з м'якого поліетилену та ущільнювальну прокладку та забезпеченим пристроєм, що запобігає відкриття флакона дітьми. У флакон вкладають грудку вати. По 1 флакону поміщають в картонну пачку разом з інструкцією але застосування. По 1 капсулі в саші білого кольору з алюмінієвої фольги, покритої зсередини шаром поліетилену низької щільності та зовні шаром ноліетилентерефталату (ПЕТ). По 1,5 або 20 саші поміщають в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.Опис лікарської формиКапсули розміру № 0, з непрозорими кришкою червоно-коричневого кольору та корпусом білого кольору. На капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "180 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаАлкілююча, протипухлинна.ФармакокінетикаТемодал після прийому внутрішньо швидко всмоктується і так само швидко виводиться з організму з сечею. Темодал швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинно-мозкову рідину. Cmax у плазмі досягається в середньому через 0,5-1,5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. T1/2 із плазми становить приблизно 1,8 год. Кліренс, обсяг розподілу у плазмі та T1/2 не залежать від дози. Темодал слабо зв'язується з білками (10-20%). Після перорального прийому Темодала середній рівень виведення з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про повне всмоктування препарату. Основний шлях виведення Темодала - через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Прийом Темодала разом із їжею викликає зниження Cmax на 33% та зменшення AUC на 9%. Кліренс препарату в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки. У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих. Максимальна доза (МПД), що переноситься, у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.ФармакодинамікаПри попаданні в системну циркуляцію, при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню з утворенням активної сполуки - монометилтріазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК обумовлена ​​в першу чергу алкілуванням гуаніну в положенні O6 і додатковим алкілуванням в положенні N7. Очевидно, цитотоксичні ушкодження, що виникають внаслідок цього, включають (запускають) механізм аберантного відновлення метилового залишку.Показання до застосуванняВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією. Злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії. Поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до темозоломіду або до інших компонентів препарату, а також до дакарбазину (ДТІК); виражена мієлосупресія; вагітність; період лактації; дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена ​​мультиформна гліобластома або злоякісна меланома); рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: літній вік (старше 70 років); виражена ниркова чи печінкова недостатність.Вагітність та лактаціяДослідження застосування препарату Темодал у вагітних не проводилося. При проведенні доклінічних досліджень на щурах та кроликах, які отримували Темодал у дозі 150 мг/м2, було відзначено тератогенну дію та токсичну дію препарату на плід. У зв'язку з цим Темодал не рекомендується призначати під час вагітності. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Під час лактації слід відмовитися від грудного вигодовування або прийому препарату.Побічна діяВперше виявлена ​​мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти). У таблиці 1 вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено). Розподіл за частотою побічних ефектів здійснено відповідно до наступної градації: дуже часто – більше 10%, часто – більше 1% – менше 10%, іноді – більше 0,1% – менше 1%. Система організму Частота реакції Характер реакції комбінована фаза лікування (з променевою терапією) n=288 ад'ювантна фаза лікування n=224 Механізми опірності інфекцій часто кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, ранова інфекція, інша інфекція кандидоз порожнини рота, інша інфекція іноді herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми Кров та лімфатична система часто лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія іноді анемія, фебрильна нейтропенія лімфоспіння, петехії Серцево-судинна система часто набряки, в т.ч. набряки ніг, крововиливу набряки ніг, крововиливи, тромбоз глибоких вен іноді серцебиття, підвищення артеріального тиску, мозковий крововилив набряки, в т.ч. периферичні, емболія легеневої артерії Органи дихання часто кашель, задишка кашель, задишка іноді пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, бронхіт Ендокринна система іноді кушінгоїд кушінгоїд Нервова система дуже часто головний біль головний біль, судоми часто занепокоєння, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, розлад рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність та пригнічення свідомості, судоми, погіршення пам'яті, нейропатія, парестезії, сонливість, розлад мови, тремор занепокоєння, депресія, емоційна лабільність, безсоння, запаморочення, порушення рівноваги, порушення концентрації уваги, сплутаність свідомості, розлад мови, геміпарез, погіршення пам'яті, неврологічні розлади (неуточнені), нейропатія, парестезії, сонливість, тремор іноді апатія, поведінкові розлади, депресія, галюцинації, порушення сприйняття, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади (неуточнені), епілептичний статус, парозмія, спрага галюцинації, амнезія, порушення ходи, геміплегія, гіперестезія, порушення з боку органів чуття Шкіра та підшкірна клітковина, молочні залози дуже часто алопеція, висип алопеція, висип часто дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж шкіри, набряк обличчя сухість, свербіж шкіри іноді реакції фотосенсибілізації, порушення пігментації, ексфоліація еритема, порушення пігментації, підвищена пітливість, біль у молочній залозі, набряк обличчя Опорно-руховий апарат часто артралгія, м'язова слабкість артралгія, м'язово-скелетні болі, міалгія, м'язова слабкість іноді біль у спині, м'язово-скелетні болі, міалгія, міопатія біль у спині, міопатія Органи зору часто нечіткість зору нечіткість зору, диплопія, обмеження полів зору іноді біль у оці, геміанопсія, порушення зору, зниження гостроти зору, обмеження полів зору біль у оці, сухість очей, зниження гостроти зору Органи слуху та вестибулярна система часто погіршення слуху погіршення слуху, дзвін у вухах іноді біль у вусі, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит глухота, біль у вусі, запаморочення Травна система дуже часто анорексія, запор, нудота, блювання анорексія, запор, нудота, блювання часто підвищення активності АЛТ, гіперглікемія, зменшення маси тіла, біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, порушення смаку підвищення активності АЛТ, зменшення маси тіла, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті, порушення смаку іноді гіпокаліємія, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, зміна кольору язика, підвищення активності ГГТ, АСТ, ферментів печінки гіперглікемія, збільшення маси тіла, здуття живота, нетримання калу, геморой, гастроентерит, захворювання зубів Сечостатева система часто часте сечовипускання, нетримання сечі нетримання сечі іноді імпотенція дизурія, аменорея, менорагія, вагінальна кровотеча, вагініт Організм загалом дуже часто втома втома часто лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція лихоманка, больовий синдром, променева поразка, алергічна реакція іноді припливи, астенія, погіршення стану, озноб астенія, погіршення стану, озноб лабораторні показники. Мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія) є дозолімітуючим побічним ефектом. Серед пацієнтів обох груп (при комбінованій та ад'ювантній терапії) зміни 3-го та 4-го ступеня з боку нейтрофілів, включаючи нейтропенію, відзначені у 8% випадків, а з боку тромбоцитів, включаючи тромбоцитопенію, – у 14% випадків. Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти старше 3х років) або злоякісна меланома (дорослі). Наведені нижче небажані явища, зазначені при прийомі Темодала®, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто – ≥10% випадків, часто – ≥1% – менше 10%, іноді – ≥0,1% – менше 1% , рідко - 0,01% - менше 0,1% і дуже рідко - менше 0,01%. З боку системи кровотворення: дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; іноді – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19 та 17% відповідно – при гліомі та у 20 та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування Темодала® при цьому знадобилася у 8 та 4% випадків відповідно – при гліомі та у 3 та 1,3% – при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21-м та 28-м днями; відновлення відбувалося, як правило, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено. З боку системи травлення: дуже часто – нудота, блювання, запор, анорексія; часто - діарея, біль у животі, диспепсія, спотворення смаку. Найчастішими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1–2-й (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія. З боку шкіри та шкірних придатків: часто – висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, висип, еритродермія, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції, включаючи анафілаксію. Інші: дуже часто – підвищена стомлюваність; часто - зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко - опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, викликану Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відмічався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та необоротна безплідність.Взаємодія з лікарськими засобамиПрийом темозоломіду спільно з ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування темозоломіду. Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами Н2-гістамінових рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду. Спільний прийом з вальпроєвою кислотою спричиняє слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду. Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилося. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується у печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших ЛЗ малоймовірна. Застосування темозоломіду разом з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.Спосіб застосування та дозиПрепарат Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, а слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води. Вперше виявлена ​​мультифор.мна глиобластома Лікування дорослих пацієнтів (старше 18 років). Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Препарат Темодал ® застосовується в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр) з наступними 6 циклами ад'ювантної терапії. Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 дня, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- не нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- нижче 100000/мкл (100х 109/л), критерій токсичності (СТС)- не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал під час комбінованої фази лікування наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при комбінованому лікуванні з променевою терапією Критерій токсичності Перерва у прийомі препарату Темодал® * Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів >=500/мкл (>0,5* 109/л), але <1500/мкл (<1,5х 109/л) <500/мкл (<0,5x 109/л) Кількість тромбоцитів >=10000/мкл (>10х 109/л), але < 100000/мкл (<100х 109/л) <10000/мкл (<10х109/л) СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 2 Ступінь 3 або 4 *Відновлення прийому препарату Темодал® можливе при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів- нс нижче 1500/мкл (1,5х 109/л ), кількість тромбоцитів- не нижче 100000/мкл (100х 109/л ), критерій СТС) - нс вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів. Цикл 1: препарат Темодал призначається в дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні. Цикл 2: доза препарату Темодал® може бути збільшена до 200 мг/м2 на день за умови, що при першому циклі лікування виразність нсгематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання),при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл (1,5×10%), а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100×10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.а кількість тромбоцитів – не нижче 100000/мкл (100x10%). Якщо в циклі 2 дози препарату Темодал не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.її не слід збільшувати й у наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається у наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3.У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано у таблицях 2 та 3. Па 22 день лікування (21 день після прийому першої дози препарату Темодал®) необхідно провести дослідження крові з підрахунком кількості клітин. Відміну або зниження дози Темодалу слід проводити, керуючись таблицею 3. Таблиця 2. Щаблі дозування препарату Темодал® при ад'ювантній терапії щабель Доза (мг/м/день) Примітка -1 100 Зменшення дози з урахуванням попередньої токсичності (див. табл. 3) 0 150 Доза під час циклу 1 1 200 Доза під час циклів 2-6 (за відсутності токсичності) Таблиця 3. Рекомендації щодо зниження дози або відміни препарату Темодал при ад'ювантній терапії Критерій токсичності Зменшення дози препарату Темодал на 1 ступінь (див. табл. 2) Припинення прийому препарату Темодал® Абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл (< 1,0х109/л) * Кількість тромбоцитів <50000/мкл (<50x 109/л) * СТС (негематологічна токсичність, за винятком алопеції, нудоти та блювання) Ступінь 3 Ступінь 4* Препарат Тсмодал слід відмінити, якщо потрібне зниження дози до Прогресуючий або рецидивуючий злоякісна гліома у формі мули нформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей старше 3 років). Поширена мегастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих) Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію, препарат 1емодал призначається в дозі 200 мг/м2 один раз на день протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 23 днів (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів). Для пацієнтів, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на день; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на день протягом 5 днів за умови, що першого дня наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не нижче 100000/ мкл ( Особливі групи пацієнтів Діти Препарат Темодал® у дітей 3 років і старше слід застосовувати лише при рецидивній або прогресуючій злоякісній гліомі. Досвід застосування препарату у дітей цієї вікової категорії дуже обмежений. Дані про застосування препарату у дітей віком до 3 років відсутні. Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю1 Фармакокінетичні дані темозоломіду у пацієнтів з нормальною функцією печінки були порівняні з даними у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані за режимом дозування препарату Темодал у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С) та нирковою недостатністю відсутні. Грунтуючись на даних фармакокінетики, малоймовірно, що потрібне зниження дози у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня та будь-яким ступенем ниркової недостатності. Однак слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату у цих груп пацієнтів. Пацієнти похилого віку На основі даних, отриманих методом фармакокінетичного аналізу у пацієнтів 19-78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) зростає ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії. Рекомендації та модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми У пацієнтів, які приймають препарат Темодал®, може розвинутись мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію. Можливий розвиток апластичної анемії, яка в поодиноких випадках призводила до летального результату. Розвиток апластичної анемії також може бути пов'язаний із застосуванням низки препаратів, таких як карбамазспін, фенітоїн або сульфаметоксазол/тримстоприм, тому при одночасному застосуванні препарату Темодал та цих препаратів складно встановити причину розвитку апластичної анемії. Починати лікування препаратом Темодал можна лише за абсолютної кількості нейтрофілів >1500/мкл (>1,5x 109/л) та тромбоцитів >100000/мкл (>100* 109/л). Повний клінічний аналіз крові повинен бути виконаний на 22 день (21 день після прийому першої дози), але не пізніше 48 годин після цього дня і далі – щотижня,поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане вищою за 1500/мкл (1,5x109/л), а кількість тромбоцитів не перевищить 100000/мкл (100х 109/л). При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл (1,0x 109/л ) або тромбоцитів нижче 50000/мкл (50x 109/л ) протягом будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один щабель. Можливі дози: 100мг/м2, 150мг/м2 та 200 мг/м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м2. Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування препаратом Темодал слід припинити.ПередозуванняВикористання препарату у дозах 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (сумарна доза на цикл) було оцінено клінічно у пацієнтів. Дозолнмітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, за більш вираз-при більш високих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2000 мг на день протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату довше 5 днів (аж до 64 днів) серед інших симптомів передозування відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або нс ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом. Лікування. Антидот до препарату Темодал не відомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПроведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал® виникає нудота або блювання, при наступних прийомах рекомендується проводити протиблювоту терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому Темодала, повторювати прийом препарату в той же день не слід. У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, пацієнтам, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (аж до 49 днів), рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал®, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують препарат Темодал®, особливо у поєднанні з кортикостероїдами. Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості можна порівняти. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас III за класифікацією Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей препарату Темодал® є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Тим не менш, при призначенні препарату Темодал таким хворим слід виявляти обережність. Клінічний досвід застосування препарату Темодал® при мультиформній гліобластомі у дітей віком до 3 років та при злоякісній меланомі у дітей віком до 18 років відсутній. Є обмежений досвід застосування препарату Темодал при гліомі у пацієнтів старше 3 років. У хворих похилого віку (старше 70 років) ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії вищий, ніж у молодших. Тому літнім хворим Темодал слід призначати з обережністю. Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал® та, як мінімум, протягом 6 місяців після його закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції. Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал® пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми. При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру або слизові оболонки їх необхідно промити великою кількістю води. Такі побічні ефекти препарату, як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСупозиторії – 1 супп.: Активна речовина: дііндолілметан 100 мг. Допоміжні речовини: жир твердий (Вітепсол Н-15) - 1.9795 г, кросповідон (колідон CL) 0.0200 г, барвник кармін червоний Е120 0.0005 г. 5 штук. - упаковки осередкові контурні (5) - пачки картонні.Опис лікарської формиСупозиторії вагінальні; від світло-рожевого до жовтувато-рожевого кольору, торпедоподібної форми.Фармакотерапевтична групаПрепарат Цервікон®-ДІМ як діюча речовина містить дііндолілметан, який є засобом, що стимулює апоптоз інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ) та трансформованих клітин, а також стимулятором експресії рецепторів до γ-інтерферону. Тим самим, в основі терапевтичного ефекту дііндолілметану лежить його здатність прискорювати елімінацію інфікованих вірусом папіломи людини та трансформованих клітин та посилювати неспецифічну імунну відповідь на інфекцію. Крім того, дііндолілметан нормалізує метаболізм естрадіолу у ВПЛ-інфікованих клітинах, перешкоджаючи утворенню канцерогенного метаболіту естрогену (16α-гідроксіестрону), що стимулює експресію онкогенів ВПЛ. Пригнічуючи експресію онкогену Е7 вірусу папіломи людини,дііндолілметан блокує гормонозалежну патологічну проліферацію ВПЛ-інфікованих клітин.ФармакокінетикаПри інтравагінальному застосуванні дііндолілметан має високу місцеву біодоступність і при цьому практично не потрапляє в системний кровотік.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб.Показання до застосуванняЛікування дисплазії (цервікальної інтраепітеліальної неоплазії) шийки матки (незалежно від результатів виявлення папіломавірусної інфекції методом ПЛР).Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість будь-якого компонента препарату. ; Період вагітності та грудного вигодовування. ; Дитячий вік віком до 18 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяПрепарат добре переноситься пацієнтами. У деяких випадках можуть виникати перелічені нижче, зазвичай оборотні, небажані явища. Небажані явища, представлені нижче, перераховані в залежності від анатомо-фізіологічної класифікації та частоти народження. Частота виникнення побічних ефектів класифікується ВООЗ та має градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/ 10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), не встановлено.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не вивчалося. У зв'язку з відсутністю системної фармакокінетики не очікується будь-якої взаємодії з лікарськими засобами системного застосування. Препарат не слід застосовувати одночасно з місцевими препаратами для інтравагінального застосування, що належать до групи антисептиків-окислювачів (перманганат калію, йод, перекис водню).Спосіб застосування та дозиІнтравагінально по 100 мг 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування – 3-6 місяців. Тривалість лікування визначається динамікою клініко-лабораторних показників. ; Рекомендації щодо способу введення препарату: ; Препарат вводиться у піхву 2 рази на добу (вранці та ввечері) по 1 супозиторію. Перед введенням необхідно ретельно вимити руки. Супозиторій глибоко вводять у піхву в положенні лежачи. Після введення рекомендується користування гігієнічною прокладкою.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні вагінальних інфекцій препарат не слід застосовувати під час менструації, лікування доцільно розпочинати після менструації. У період лікування рекомендується утримуватись від статевих контактів. Під час лікування рекомендується скористатися засобами контрацепції.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Діюча речовина: рамуцірумаб 10 мг; Допоміжні речовини: гліцин – 9,98 мг, L-гістидин – 0,65 мг, L-гістидин моногідрохлорид – 1,22 мг, полісорбат 80 – 0,10 мг, натрію хлорид – 4,38 мг, вода для ін'єкцій – qs до 1 мл. Концентрат для виготовлення розчину для інфузій 10 мг/мл. По 10 мл (100 мг/10 мл) або 50 мл (500 мг/50 мл) препарату в безбарвний скляний флакон типу I, закупорений гумовою пробкою з хлорбутилу, алюмінієвою обкаткою та поліпропіленовим ковпачком. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиРідина, від прозорої до слабко опалесцентної, від безбарвної до жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинні засоби, моноклональні антитіла.ФармакокінетикаЗгідно з результатами популяційного аналізу, фармакокінетичні показники рамуцирумабу у хворих на рак шлунка, недрібноклітинний рак легені та колоректальний рак схожі між собою. Рак шлунку При проведенні монотерапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні середні значення мінімальної концентрації (Cmin) рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з пізніми стадіями раку шлунка становили 49,5 мкг/мл (діапазон: 6,3 - 228 мкг) 74,4 мкг/мл (діапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої доз відповідно. Недрібноклітинний рак легені При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 10 мг/кг з доцетакселом кожні 3 тижні Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з недрібноклітинним раком легені становили 28,3 мкг/мл (діапазон: 2,5 - 108 мк /мл (діапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Колоректальний рак При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом (режим FOLFIRI) кожні 2 тижні, Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з метастатичним колоректальним раком становили 46,3 119 мкг/мл) та 65,1 мкг/мл (діапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Всмоктування Рамуцірумаб призначений лише для внутрішньовенних інфузій. Розподіл Середній обсяг розподілу рамуцірумабу у рівноважному стані становить 5,4 л. Метаболізм Метаболізм рамуцірумабу не вивчений. Антитіла переважно виводяться у процесі катаболізму. Виведення Середній кліренс рамуцірумабу становить 0,015 л/год, а середній період напіввиведення (Т1/2) – 14 днів. Тимчасова та дозова залежність Чіткого відхилення від пропорційності дози для дослідження фармакокінетики рамуцирумаба в дозах від 6 мг/кг до 20 мг/кг не виявлено. При введенні рамуцірумабу кожні 2 тижні спостерігався коефіцієнт накопичення, що дорівнює 1,5. З моделей, побудованих методом популяційного фармакокінетичного моделювання, рівноважний стан досягається після введення шостої дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку За результатами популяційного аналізу фармакокінетики відмінності між експозицією рамуцирумабу (площа під кривою "концентрація-час", AUC) у пацієнтів віком 65 років та старших та пацієнтів віком до 65 років відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC була приблизно однаковою у пацієнтів із легким ступенем ниркової недостатності (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну). Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1,0-1,5 рази вище верхньої межі норми (ВГН) при будь-якій активності аспартатамінотрансферази (ACT) або активність ACT вище ВГН при загальному білірубіні не більше згідно з критеріями Національного інституту раку США (NCI СТСАЕ) і з помірним ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1.5-3,0 рази вище ВГН при будь-якій активності ACT) була приблизно такою ж, як і у пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін та ACT нижче ВДН). Дослідження рамуцирумабу за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Інші групи пацієнтів За результатами популяційного аналізу фармакокінетики було показано, що вік (від 19 до 86 років), стать, расова приналежність, маса тіла, рівень альбуміну не впливають на фармакокінетику рамуцірумабу.ФармакодинамікаРамуцирумаб являє собою людське моноклональне антитіло, що відноситься до класу імуноглобулінів IgG1, яке специфічно зв'язується з рецептором 2 типу фактора росту ендотелію судин (VEGF) та блокує зв'язування рецептора 2 типу VEGF з лігандами VEGF-A, VEG. Рецептор 2 типу VEGK є ключовим медіатором ангіогенезу, що індукується VEGF. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора 2 типу VEGF і компонентів його низхідного сигнального каскаду, у тому числі мітоген-активованих протеїнкіназ р44/р42, нейтралізуючи ліганд-індуковану проліферацію та міграцію енд. Імуногенність Як і всі терапевтичні протеїни, рамуцірумаб має потенційну імуногенність. Антитіла до рамуцирумабу були виявлені у 2,2% пацієнтів, включених у дослідження та отримували терапію рамуцирумабом. У жодного з пацієнтів, які мали антитіла до рамуцирумабу, інфузійні реакції не зареєстровані. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл до рамуцірумабу. Даних для того, щоб оцінити дію антитіл на ефективність та безпеку рамуцірумабу, недостатньо.Показання до застосуванняРак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу у складі комбінованої терапії з паклітакселом або як монотерапія у пацієнтів з прогресуванням захворювання після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини та фторпіримідину. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) у складі комбінованої терапії з доцетакселом у пацієнтів з прогресуванням захворювання при проведенні або після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини. Метастатичний колоректальний рак (мКРР) у складі комбінованої терапії з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом у пацієнтів з прогресуванням захворювання під час проведення або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином та фторпіримідином.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Пацієнти з НМРЛ за наявності інвазії пухлиною великих кровоносних судин чи розпаду пухлини. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). Вагітність. Період грудного вигодовування. З обережністю артеріальна тромбоемболія в анамнезі; артеріальна гіпертензія; шлунково-кишкові перфорації в анамнезі; кровотечі в анамнезі; уповільнення процесу загоєння ран (див. розділ "Особливі вказівки"); цироз печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю); цироз печінки з печінковою енцефалопатією; клінічно значущий асцит унаслідок цирозу чи гепаторенальний синдром; протеїнурія; тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі.Вагітність та лактаціяЖінкам дітородного віку рекомендується уникати настання вагітності під час терапії Цирамзом. Пацієнток слід проінформувати про потенційний ризик для вагітності та плода. Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після введення останньої дози рамуцирумабу. Вагітність Дані щодо застосування рамуцірумабу у вагітних жінок відсутні. Даних щодо репродуктивної токсичності, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, недостатньо. Оскільки ангіогенез дуже важливий задля збереження вагітності та розвитку плода, придушення ангіогенезу, викликане введенням рамуцирумаба, може негативно позначитися протягом вагітності, зокрема стані плода. У разі настання вагітності під час терапії рамуцирумабом пацієнтку слід поінформувати про можливий ризик, пов'язаний із збереженням вагітності, а також ризик для плода. Застосування препарату Цирамза не рекомендовано під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Період грудного вигодовування Інформація щодо проникнення рамуцирумабу у грудне молоко відсутня. Оскільки ризик для новонароджених/грудних дітей виключити не можна, під час терапії Цирамзом® і протягом як мінімум 3 місяців після введення останньої дози грудне вигодовування слід припинити. Фертильність Дані щодо впливу рамуцирумабу на фертильність у людини відсутні. На підставі результатів, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, терапія Цирамзом може негативно позначитися на фертильності.Побічна діяНайбільш поширеними серйозними небажаними реакціями, пов'язаними з терапією препаратом Цирамза® (як монотерапія або комбінація з цитотоксичною хіміотерапією) є шлунково-кишкові перфорації, важкі шлунково-кишкові кровотечі, артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Також спостерігаються часті небажані реакції: стомлюваність/астенія, нейтропенія, лейкопенія, діарея, стоматит, носові кровотечі та артеріальна гіпертензія. Відповідно до класифікації, представленої в Медичному словнику для нормативно-правової діяльності (MedDRA), небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, розподілені та представлені нижче за системами органів, частотою розвитку та ступенем тяжкості: Дуже часті (≥ 1/10); Часті (від ≥ 1/100 до Рак шлунка (Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія (включаючи кардіоміопатію на фоні артеріальної гіпертензії). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, діарея. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, периферичний набряк. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Рак шлунка (Цирамза® як монотерапія) Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, діарея. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Найбільш поширені небажані реакції (включаючи реакції ≥3 ступеня), пов'язані з проведенням антиангіогенної терапії, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Цирамза® – при проведенні різних клінічних досліджень: шлунково-кишкові перфорації, інфузійні реакції та протеїнурія. Недрібноклітинний рак легені (Цирамза® у складі комбінованої терапії з доцетакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – стоматит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, запалення слизової оболонки, периферичний набряк. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені У ^1% і Метастатичний колоректальний рак (Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил)) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит. Загальні розлади та порушення разом: дуже часто - периферичний набряк. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія (включаючи випадки нефротичного синдрому). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, зареєстровані у ≥1% іВзаємодія з лікарськими засобамиПаклітаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику паклітакселу, а паклітаксел не впливає на фармакокінетику рамуцирумабу. Доцетаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику доцетакселу. Іринотекан - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту, SN-38.Спосіб застосування та дозиДля внутрішньовенних інфузій. Терапія препаратом Цирамза може бути призначена і проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Після розведення препарат Цирамза вводять методом внутрішньовенної інфузії протягом періоду тривалістю близько 60 хвилин. Не слід вводити препарат внутрішньовенним болюсним методом або у вигляді швидкого внутрішньовенного введення. Для досягнення необхідної тривалості інфузії, що становить близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв або слід збільшити тривалість інфузії. Під час інфузії рекомендується стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Крім того, необхідно забезпечити доступність відповідної реанімаційної апаратури. Премедикація Перед проведенням інфузій рамуцирумабу рекомендується проводити премедикацію антигістамінними препаратами (наприклад, дифенгідрамін). У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості згідно з класифікацією NCI СТСАЕ, премедикацію необхідно проводити перед усіма наступними інфузіями рамуцирумабу. У разі повторного розвитку інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості пацієнту необхідно проводити премедикацію глюкокортикостероїдами (наприклад, дексаметазон). Надалі перед проведенням подальших інфузій рамуцирумабу необхідно проводити премедикацію із застосуванням наступних лікарських препаратів або їх аналогів: антигістамінні препарати (наприклад, дифенгідрамін) внутрішньовенно, парацетамол та дексаметазон. Рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу Комбінована терапія з паклітакселом Рекомендована доза препарату Цирамза становить 8 мг/кг у 1-й та 15-й дні 28-денного циклу до проведення інфузії паклітакселу. Рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провести клінічний та біохімічний аналіз крові з метою оцінки стану функції печінки. Перед кожною інфузією паклітакселу потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед кожною інфузією паклітакселу: Нейтрофіли - 1-й день: ≥ 1,5 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 1,0 х 109/л. Тромбоцити – 1-й день: ≥ 100 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 75 х 109/л. Білірубін - ≤ 1,5 х ВДН. АСТ/Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - Відсутність метастазів у печінку: АЛТ/АСТ ≤ 3 х ВГН; Метастази в печінку – АЛТ/АСТ ≤ 5 х ВГН. Застосування препарату Цирамза як монотерапія Рекомендована доза Цирамза при проведенні монотерапії становить 8 мг/кг, кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії 25 мг/хв. Місцевий або метастатичний НМРЛ Рекомендована доза Цирамзи становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Доцетаксел у дозі 75 мг/м2 необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин на 1 день 21-денного циклу. Метастатичний колоректальний рак Рекомендована доза Цирамзи становить 8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин кожні два тижні перед проведенням комбінованої хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Перед початком хіміотерапії пацієнтам слід здійснити клінічний аналіз крові. Перед проведенням хіміотерапії за схемою FOLFIRI потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед хіміотерапією за схемою FOLFIRI: Нейтрофіли - ≥ 1,5 х 109/л; Тромбоцити – ≥ 100 х 109/л; Токсичні явища з боку шлунково-кишкового тракту на фоні хіміотерапії - ≤ 1 ступеня (згідно з критеріями NCI СТСАЕ). Тривалість терапії Терапію препаратом Цирамза слід продовжувати до появи ознак прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування Інфузійні реакції У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості слід знизити швидкість інфузії препарату Цирамза на 50% для проведення, а також для всіх подальших інфузій. У разі розвитку інфузійної реакції 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія Перед кожним введенням препарату Цирамза слід контролювати артеріальний тиск з проведенням терапії відповідно до клінічних показань. У разі розвитку артеріальної гіпертензії тяжкого ступеня терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до досягнення адекватного контролю на тлі лікарської терапії. Якщо проведення гіпотензивної терапії не призводить до досягнення безпечного рівня артеріального тиску, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Протеїнурія Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення ознак розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Рекомендована початкова доза Цирамзу - 8 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 5 мг/кг. Рекомендована початкова доза Цирамзу - 10 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 8 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Планові операції або уповільнення процесу загоєння ран Терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити як мінімум за 4 тижні до проведення планової операції. У разі виникнення ускладнень, пов'язаних із уповільненням процесу загоєння ран, терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до повного загоєння ран. Корекція режиму дозування паклітакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза паклітакселу може бути знижена. При розвитку гематологічної токсичності 4 ступеня або негематологічної токсичності 3 ступеня тяжкості, пов'язаної з терапією паклітакселом, відповідно до критеріїв NCI СТСАЕ рекомендується знизити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 на час усіх наступних циклів терапії. Наступне зниження дози на 10 мг/м2 рекомендовано у разі збереження або повторного розвитку токсичності. Корекція режиму дозування схеми FOLFIRJ (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил) У разі розвитку певних проявів токсичності дози окремих препаратів схеми FOLFIRI можуть бути знижені. Зміна дози кожного окремого препарату схеми FOLFIRI повинна здійснюватися незалежно один від одного за алгоритмом, представленим у таблиці 4. У таблиці 5 представлена ​​докладна інформація про відстрочення введення або зниження дози препаратів схеми FOLFIRI під час наступного циклу на підставі максимального ступеня вираженості певних небажаних явищ. Зниження дози препаратів FOLFIRI. Препарат схеми FOLFIRI Рівень дози Початкова доза -1 -2 -3 Іринотекан 180 мг/м2 150 мг/м2 120 мг/м2 100 мг/м2 5-фторурацил болюсно 400 мг/м2 200 мг/м2 0 мг/м2 0 мг/м2 5-фторурацил інфузійно 2400 мг/м2 за 46-48 годин 2000 мг/м2 за 46-48 годин 1600 мг/м2 за 46-48 годин 1200 мг/м2 за 46-48 годин Зміна дози препаратів схеми FOLFIRI у разі розвитку певних небажаних явищ Небажане явище Ступінь NCI СТСАЕ Зміна дози в 1-й день циклу лікування, що настає за розвитком НЯ Діарея 2 Якщо виразність діареї зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні діареї 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурцилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Якщо діарея 4 ступеня виразності не дозволилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня. Нейтропенія або тромбоцитопенія За відповідністю гематологічним критеріям у таблиці 2 За невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 2 Корекція дози не потрібна. Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Стоматит/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 3 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. Якщо 3 ступінь виразності стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини не зменшилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 4 Введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. Фебрильна нейтропенія При відповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки При невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. До початку наступного циклу слід розглянути можливість використання колонієстимулюючих факторів. * - 28-денний період починається в 1-й день циклу, що іде за розвитком НЯ. Корекція режиму дозування доцетакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза доцетакселу може бути знижена. Пацієнти, у яких під час лікування доцетакселом спостерігається розвиток фебрильної нейтропенії, зниження рівня нейтрофілів. Пацієнти похилого віку Під час проведення клінічних досліджень не було отримано даних щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років та старших порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Згідно з наявними клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або важкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Згідно з клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Діти та підлітки до 18 років Безпека та ефективність препарату Цирамза® при застосуванні у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Інструкції з приготування та введення інфузійного розчину Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду. Препарат Цирамза не слід призначати або змішувати з розчинами декстрози. Кожен флакон призначений для одноразового застосування. Перед розведенням необхідно перевірити вміст флакона на наявність механічних включень та зміну кольору. У разі виявлення механічних увімкнень або зміни кольору флакон не слід використовувати. Щоб гарантувати стерильність приготовленого інфузійного розчину необхідно дотримання методів асептики. У разі використання попередньо заповнених контейнерів для внутрішньовенних інфузій На підставі розрахованого об'єму рамуцирумабу необхідно видалити відповідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію з попередньо заповненого контейнера для внутрішньовенних інфузій об'ємом 250 мл. З дотриманням методів асептики ввести розрахований обсяг рамуцірумабу у контейнер для внутрішньовенних інфузій. Загальний обсяг контейнера повинен становити 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. У разі використання порожніх контейнерів для внутрішньовенних інфузій З дотриманням методів асептики необхідно ввести розрахований обсяг рамуцірумабу в порожній контейнер для внутрішньовенних інфузій. Додати відповідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію, щоб загальний обсяг становив 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. Невикористаний розчин препарату слід утилізувати відповідним способом, оскільки препарат Цирамза не містить протимікробних консервантів. Вводити препарат рекомендується з використанням інфузійної помпи. Для інфузії слід використовувати окрему систему для інфузій з вбудованим фільтром з низьким ступенем зв'язування білків з розміром пор 0,22 мкм. Наприкінці інфузії систему слід промити 0,9% розчином хлориду натрію. Приготовлений інфузійний розчин Розчин для інфузій Цирамза®, приготовлений відповідно до інструкції, не містить консервантів протимікробів. Розчин для інфузій Цирамза залишається стабільним з точки зору хімічних і фізичних властивостей протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С або протягом 4 годин при кімнатній температурі нижче 30 °С. Однак розчин слід використовувати відразу ж після приготування, щоб уникнути мікробіологічної контамінації. Якщо отриманий розчин не може бути використаний негайно, відповідальність за його зберігання та подальше використання несе користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.ПередозуванняДані про передозування у людини відсутні. Препарат Цирамза призначали під час проведення дослідження I фази в дозах до 10 мг/кг кожні 2 тижні, при цьому максимально переносима доза досягнута не була. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАртеріальні тромбоемболічні ускладнення У ході клінічних досліджень було зареєстровано серйозні артеріальні тромбоемболічні ускладнення, що включають інфаркт міокарда, зупинку серця, інсульт, ішемію головного мозку. При виникненні серйозного артеріального тромбоемболічного ускладнення терапію препаратом Цирамза® слід повністю припинити. Шлунково-кишкові перфорації Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик шлунково-кишкових перфорацій. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Тяжка кровотеча Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик розвитку тяжкої кровотечі. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. У пацієнтів із схильністю до кровотеч, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антикоагулянтами або іншими лікарськими препаратами, що підвищують ризик кровотечі, необхідно контролювати клінічний аналіз крові та параметри згортання. У пацієнтів з раком шлунка, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом, та у пацієнтів з мКРР, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI, були відмічені тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, у тому числі з летальними. результатом. Легенева кровотеча при НМРЛ Пацієнти з плоскоклітинним гістологічним типом пухлини схильні до підвищеного ризику розвитку серйозних легеневих кровотеч. Однак збільшення частоти випадків легеневої кровотечі 5 ступеня вираженості серед пацієнтів з плоскоклітинним типом пухлини, які отримували терапію рамуцирумабом, у рамках клінічного дослідження не було відзначено. Пацієнти з НМРЛ, у яких в анамнезі була легенева кровотеча в недавньому минулому (>2,5 мл або артеріальна кров), а також пацієнти з ознаками утворення порожнини розпаду в пухлини (незалежно від гістологічного типу) на початковому етапі та пацієнти з будь-якими ознаками інвазії пухлиною великих кровоносних судин або проростання пухлини поблизу великих кровоносних судин не допускалися до участі у клінічних дослідженнях (див. розділ "Протипоказання").У клінічне дослідження за показанням НМРЛ не включалися пацієнти, які отримували терапію антикоагулянтами за будь-якою схемою та/або тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами або антитромбоцитарними препаратами. Допускалося застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозах не більше 325 мг на добу. Інфузійні реакції У ході клінічних досліджень з рамуцирумабом було відзначено інфузійні реакції. Більшість реакцій була зареєстрована при першій або другій інфузії Цирамзу. Під час інфузії необхідно стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати: м'язову ригідність/тремор, біль у спині/спазми, біль у грудях та/або відчуття здавленості, озноб, гіперемію шкіри, задишку, свистяче дихання, гіпоксію та парестезію. Тяжкі випадки можуть супроводжуватися такими симптомами: бронхоспазм, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія. При виникненні інфузійних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія: Повідомлялося про підвищення частоти випадків тяжкої артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували препарат Цирамза. У більшості випадків артеріальну гіпертензію купували за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії. У разі попередньої артеріальної гіпертензії у пацієнта терапію препаратом Цирамза® не слід розпочинати до повного контролю за рівнем артеріального тиску. Під час терапії Цирамзом рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску. У разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити до нормалізації стану за допомогою антигіпертензивної терапії. При розвитку клінічно значущої артеріальної гіпертензії, яка не піддається контролю за допомогою антигіпертензивних лікарських засобів, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Уповільнення процесу загоєння ран Вплив рамуцирумабу на процес загоєння ран у пацієнтів з тяжкими ранами не вивчений. У ході доклінічних досліджень на тваринах рамуцирумаб не уповільнював процес загоєння ран. Однак рамуцірумаб відноситься до антиангіогенної терапії і потенційно може негативно впливати на процес загоєння ран, тому, принаймні, за 4 тижні перед плановим хірургічним втручанням терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання слід приймати на підставі клінічного висновку щодо достатнього загоєння ран. У разі виникнення у пацієнта ускладнень, пов'язаних із загоєнням ран, терапію рамуцирумабом слід припинити до повного загоєння ран. Печінкова недостатність Рамуцирумаб слід обережно призначати пацієнтам з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю), цирозом з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом внаслідок цирозу та гепаторенальним синдромом. У таких пацієнтів рамуцирумаб слід застосовувати лише у випадку, якщо потенційна користь терапії перевищує ризик прогресування печінкової недостатності. Фістули Терапія препаратом Цирамза може сприяти підвищенню ризику утворення фістул у пацієнтів. У разі утворення фістули терапію рамуцірумаб слід припинити. Протеїнурія Повідомлялося про підвищення частоти випадків протеїнурії у пацієнтів, які отримували терапію Цирамзом. Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідний моніторинг пацієнтів з метою виявлення розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Стоматит Серед пацієнтів, які отримували препарат Цирамза в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами, було відмічено підвищення частоти випадків розвитку стоматиту в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо у поєднанні з хіміотерапевтичними препаратами. У разі розвитку стоматиту слід негайно розпочати симптоматичне лікування. Ниркова недостатність Дані щодо безпеки застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від 15 мл/хв до 29 мл/хв) обмежені. Дієта з обмеженням споживання кухонної солі У кожному флаконі об'ємом 10 мл міститься близько 17 мг натрію, а кожному флаконі об'ємом 50 мл міститься близько 85 мг натрію. Пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання солі, слід враховувати цю інформацію. Терапію препаратом Цирамза слід припинити на невизначений термін у разі: розвитку тяжких артеріальних тромбоемболічних ускладнень; Шлунково-кишкових перфорацій; Кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості згідно з критеріями NCI СТСАЕ; Спонтанної освіти фістул. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Цирамза® не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У разі виникнення симптомів, що впливають на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій, слід утриматися від керування транспортом та роботи з механізмами до зникнення даного ефекту.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Дозировка: 500 мг Фасовка: N1 Форма выпуска: лиофилизат д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Пфайзер Завод-производитель: Actavis Italy S. p.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: нінтеданіб етансульфонат - 180,60 мг, що відповідає 150,00 мг нінтеданібу основи; Допоміжні речовини: тригліцериди середнього ланцюга – 161,10 мг, твердий жир – 76,50 мг, лецитин – 1,80 мг; Оболонка капсули: желатин – 141.84 мг, гліцерин 85% – 61,43 мг, титану діоксид (Е171) – 0,39 мг, заліза оксид червоний (суспензія з гліцерином 85%) – 1,24 мг. заліза оксид жовтий (суспензія з гліцерином 85%) – 1,86 мг, чорнило Опакод® тип S-1-17823. Капсули 150мг. По 10 капсул А1/А1 блістер. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиДовгі непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одному боці яких чорним кольором надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм і "150".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетика нинтеданіба може вважатися лінійною щодо часу (тобто дані, отримані у разі застосування одноразової дози, можуть екстраполюватись на дані, отримані в результаті багаторазового застосування). Після багаторазового застосування препарату накопичення становить 1,04 при оцінці максимальної концентрації (Сmax) та 1,38 при оцінці площі під кривою "концентрація-час" (AUCτ). Залишкові концентрації нинтеданіба залишаються стабільними протягом одного року та більше. Всмоктування Стах нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 години після прийому препарату під час їжі (діапазон 0,5 - 8 годин). Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить у здорових добровольців 4,69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3,615-6,078). Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50 – 450 мг один раз на день та 150 – 300 мг двічі на день). Стійкі концентрації в плазмі досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому. Експозиція нинтеданіба збільшується після їди приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натще (ДІ: 95,3 - 152,5%), а всмоктування сповільнюється. Медіана часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові натще – 2,00 години, після їжі – 3.98 години. Розподіл Розподіл нинтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньовенної інфузії під час термінальної фази спостерігається великий обсяг розподілу (Vd) 1050 л геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45,0%. Зв'язування нінтеданібу з білками плазми людини in vitro вважається значним, пов'язана фракція становить 97,8%. Основним білком, який бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється у плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0,869. Нінтеданіб є субстратом для глікопротеїну-Р (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значимість. Такий самий висновок зроблено щодо нинтеданиба як субстрату для ОСТ-1. Метаболізм Основною реакцією. що бере участь у метаболізмі нінтеданіба. є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозілтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 та UGT 1А10) з утворенням глюкуроніду. Вважається, що біотрансформація нинтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише невеликою мірою, основну участь бере ізофермент CYP 3A4. У дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів СYР, виявити у плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, яке здійснюється естеразами, становить 25%. Виведення Загальний кліренс із плазми після внутрішньовенної інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28,8%). Екскреція нирками незміненої активної субстанції протягом 48 годин після прийому нинтеданіба внутрішньо становить приблизно 0,05% від величини дози (gCV 31,5%), а після внутрішньовенного введення - приблизно 1,4% (gCV 24,2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32,6%). Після внутрішнього прийому [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4% від величини дози, gCV 2,61%). Внесок ниркової екскреції у загальний кліренс становить 0,649% від величини дози (gCV 26,3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. Період напіввиведення нинтеданібу становить від 10 до 15 годин (gCV приблизно 50%). Залежність ефекту від експозиції Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) У ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданібу було встановлено тенденцію до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданібу. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводили. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба та впливом на зміни, що виявляються методом динамічної контрастної магнітно-резонансної томографії. ІЛФ Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmах між впливом у діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень Фази II та III, та щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносні стандартні помилки: 54-67%). Щодо безпеки можливий слабкий взаємозв'язок між експозицією нинтеданіба в плазмі крові та підвищенням активності аланінамінотранферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT). Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо екпозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетичні властивості нинтеданіба були порівняні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ. Грунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ та описових досліджень, на вплив нинтеданібу не впливала стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (розрахована за кліренсом креатиніну), метаста в хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-gp. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла та расової приналежності на вплив нинтеданіба. У зв'язку з тим. що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими.Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька таких факторів ризику, наведених нижче. Вік Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCτ,SS (у рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався під час аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років спостерігався приблизно у 5% популяції пацієнтів. Аналогічні дослідження в дітей віком не проводилися. Маса тіла Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла та експозицією нинтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,SS збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалась на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71,5 кг. Раса Середня геометрична експозиція нінтеданіба на 33% вища у пацієнтів-китайців, тайванців та індійців, а у пацієнтів-корейців – на 22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Але у зв'язку з високою міжіндивідуальною варіабельністю впливу препарату ці впливи не вважаються клінічно значущими. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних подібний до пацієнтів європеоїдної раси. Порушення функції печінки Фармакокінетичні показники нинтеданібу були отримані у пацієнтів з порушеннями показників функції печінки (підвищення активності АСТ/АЛТ та концентрації білірубіну). У пацієнтів з вихідним підвищенням активності ACT та АЛТ (до 10 разів у порівнянні з верхньою межею норми (ВГН)) та концентрації білірубіну (до 1,5 разів у порівнянні з ВГН) спостерігається тенденція до збільшення експозиції нінтеданібу (у порівнянні з пацієнтами з нормальними) значеннями активності ACT, АЛТ та концентрації білірубіну). Обмежені дані про пацієнтів з підвищеною активністю АЛТ або ACT, які перевищували ВГН більш ніж у 10 разів, та підвищенням концентрації білірубіну, що перевищували ВГН більш ніж у 1,5 рази, не дозволили зробити остаточні висновки.ФармакодинамікаМеханізм дії Нінтеданіб - потрійний інгібітор ангіокінази, що блокує рецептори фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) і рецептори фактора росту фібробластів 1-3 через які реалізується активність кінази. Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ) зв'язувальною ділянкою цих рецепторів і блокує внутрішньоклітинну передачу сигналів, яка вкрай важлива для проліферації та виживання ендотеліальних, а також периваскулярних клітин (перицитів і гладком'язових клітин судин), а також особливо важлива для проліферації , що становлять основні патологічні механізми ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) Крім того, пригнічуються Fms-подібна протеінтирозинкіназа (Flt-3),лімфоцит-специфічна протеїнтирозінкіназа (Lck) та протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src). Фармакодинамічні ефекти Пухлинний ангіогенез є процесом, який робить істотний внесок у зростання, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами такими, як фактором росту ендотелію судин та основним фактором росту фібробластів (VEGF та bFGF), секретованими пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря та полегшити доставку кисню та кисню. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки зростання пухлини. Активація сигнальних каскадів FGFR і PDGFR також є особливо важливою для проліферації, міграції легеневих фібробластів/міофібробластів, характерних клітин у патогенезі ІЛФ. Потенційна дія на інгібування VEGFR у патогенезі ІЛФ в даний час повністю не з'ясована. Вважається, що на молекулярному рівні нінтеданіб інгібує сигнальні каскади FGFR і PDGFR, що відіграють роль у проліферації та міграції легеневих фібробластів, шляхом взаємодії з АТФ-зоною зв'язування внутрішньоклітинного домену рецептора, таким чином, втручаючись у процеси перехресної активації шляхом In vitro таргетні рецептори інгібувалися нінтеданібом у малих концентраціях, що вимірюються наномолями. У людських легеневих фібробластах, отриманих від пацієнтів з ІЛФ, нінтеданіб інгібував PDGF-,FGF- та VEGF-стимульовану проліферацію клітин, значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.Показання до застосуванняМісцево-поширений, метастатичний або рецидивуючий недрібноклітинний рак легені (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії у комбінації з доцетакселом. Ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування та уповільнення прогресування захворювання.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до нинтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату; вагітність та період грудного вигодовування; порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній); тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну активні метастази у головному мозку (досвід застосування відсутній); вік до 18 років (досвід застосування відсутній). * Ефективність та безпека нінтеданібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну) Щодо протипоказань для доцетакселу, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату. Обережно: порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази у головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.Вагітність та лактаціяВагітність Спеціальних досліджень щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ під час вагітності у людини не проводилося, однак у доклінічних дослідженнях у тварин встановлено репродуктивну токсичність препарату. Оскільки нинтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, він не повинен застосовуватися під час вагітності, і. щонайменше перед початком лікування рекомендується проведення тесту на вагітність. Пацієнткам слід негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії ВАРГАТЕФ. Якщо під час терапії розвивається вагітність, пацієнтку необхідно проінформувати про потенційну небезпеку ембріотоксичної дії препарату. Також має розглядатися питання щодо припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Жінкам дітородного віку, які приймають препарат ВАРГАТЕФ, слід рекомендувати використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату та протягом принаймні. 3 місяці після прийому останньої дози. Грудне годування Спеціальних досліджень у людини про виділення нінтеданіба та його метаболітів у грудне молоко не проводилося. У доклінічних дослідженнях показано, що у щурів у період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених та немовлят. Під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ годування груддю слід припинити. Фертильність У доклінічних дослідженнях ознак порушень фертильності у самців виявлено був. У субхронічних та хронічних дослідженнях токсичності, під час яких рівень системного впливу препарату був порівняний з рівнем, що досягається при використанні максимальної дози, що рекомендується у людини, ознак порушень фертильності у самок щурів виявлено не було. За інформацією про вплив доцетакселу на вагітність, грудне вигодовування та фертильність, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до наступної градації: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000: ≤ 1/100); рідко (> 1/10000; ≤ 1/1000); дуже рідко (<1/10000). НМРЛ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, що вважалися пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, підвищення активності ферментів печінки (АЛТ та ACT) та блювання. Інфекції та інвазії: Часто – абсцес, сепсис3. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – нейтропенія3 з можливим ризиком інфекційних ускладнень1, таких як пневмонія1,2; часто - фебрильна нейтропенія3; лейкопенія1. Метаболічні порушення та порушення харчування: Дуже часто – зниження апетиту, порушення електролітного балансу, включаючи гіпокаліємію; часто – зневоднення. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – периферична нейропатія1; астенія1,2. Порушення з боку судин: Дуже часто – кровотечі2; часто - підвищення артеріального тиску, венозна тромбоемболія: артеріальна тромбоемболія1,2. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі: нечасто – перфорації ШКТ2. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ, підвищення активності лужної фосфатази; часто – підвищення концентрації білірубіну. Порушення з боку нирок: ниркова недостатність1. Порушення з боку дихальної системи: Інтерстиціальна хвороба легень1,2, задишка1,2. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – мукозит1, включаючи стоматит, висип. 1 – Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату ВАРГАТЕФ не доведений. 2 - У клінічних дослідженнях частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у комбінації з доцетакселом. не перевищувала частоту таких у пацієнтів, які приймали плацебо в комбінації з доцетакселом. 3 - Будь ласка, зверніться також до інструкції з медичного застосування доцетакселу. Діарея є часто небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний тимчасовий зв'язок між розвитком діареї та застосуванням доцетакселу. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкого та середнього ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості при використанні комбінованого лікування відзначалася у 6,3% пацієнтів, тоді як при використанні одного доцетакселу – лише у 3,6% пацієнтів. Такі побічні ефекти, що часто повідомляються, як нудота і блювання, в більшості випадків були легким або середнім ступенем тяжкості. За даними клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у комбінації з доцетакселом супроводжувалося більш частим розвитком нейтропенії ≥ 3 ступеня тяжкості (за критеріями СТСАЕ), ніж у разі застосування одного доцетакселу. Призначення нінтеданібу було асоційовано з підвищенням активності печінкових ферментів або концентрації білірубіну з потенційно вищим ризиком у жінок. Найчастіше зміна цих лабораторних показників було оборотним. Інгібування VEGFR може призвести до збільшення ризику кровотеч. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з аденокарциномою, які приймали ВАРГАТЕФ, підвищення частоти кровотеч було порівняно обох лікувальних групах. Найчастішим видом кровотеч була носова кровотеча легкого або середнього ступеня важкості. Більшість фатальних кровотеч були пухлини-асоційованими. Дисбалансу легеневих або смертельних кровотеч не спостерігалося, про церебральні кровотечі не повідомлялося. Частота артеріальних тромбоемболій у двох лікувальних групах дослідження LUME-Lung 1 була порівнянною. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або інсультом із дослідження виключалися. Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. ІЛФ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла та підвищення рівня ферментів печінки. Метаболічні порушення та порушення харчування: Часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку судин: Нечасто – підвищення артеріального тиску. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, нудота, біль у ділянці живота: часто – блювання. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів; часто – підвищення активності АЛТ, ACT, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну. У дослідженнях INPULSIS діарея була найчастіше репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат ВАРГАТЕФ або плацебо відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легким і середнім ступенем тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея спричинила зниження дози у 10.7% пацієнтів, а припинення терапії препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4% пацієнтів. Нудота і блювота часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або середнього ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювота стала причиною припинення лікування у 0,8% пацієнтів. Призначення нинтеданіба було асоційоване з підвищенням активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, лужної фосфатази, ГГТ) з потенційно вищим ризиком у жінок. Підвищення активності трансаміназ було оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії. Інгібування VEGFR може бути пов'язане з підвищенням ризику кровотеч. У дослідженнях INPULSIS частота розвитку кровотеч у пацієнтів була трохи вищою у групі препарату ВАРГАТЕФ (10,3%), порівняно з групою плацебо (7,8%). Найчастішими небажаними явищами як кровотеч були носові кровотечі, які не належали до категорії серйозних. Серйозні кровотечі виникали нечасто і з однаковою частотою в обох лікувальних групах (плацебо – 1,4%; Варгатеф – 1,3%). З клінічних досліджень INPULSIS виключалися пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом у найближчому анамнезі. Випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо, та 2,5% пацієнтів у групі, яка отримувала нінтеданіб. У той час як небажані реакції, що відображають ішемічні захворювання серця, були порівняні у групах нінтеданіба та плацебо, пацієнтів, у яких розвинувся інфаркт міокарда, виявилося більше у групі нінтеданіба (1,6%) порівняно з групою плацебо (0,5%) .Взаємодія з лікарськими засобамиІндуктори/інгібітори P-gp Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нинтеданіба. судячи з величини AUC, в 1,61 разу, а судячи з величини Сmах, в 1,83 разу. Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданібу. судячи з величини AUC, на 50,3%, а судячи з величини Сmах, на 60,3% (проти застосування одного нинтеданиба). Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з ВАРГАТЕФом можуть збільшувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нинтеданіба повинна ретельно моніторуватися. Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нинтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукувальним впливом на систему P-gp. Ізоферменти CYP Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданібу та його глюкуронід) не інгібували та не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарських взаємодій з нинтеданібом, заснованих на впливі на ізоферменти CYP. вважається невеликим. Одночасна терапія з пірфенідоном Одночасне призначення нинтеданіба з пірфенідоном було вивчено у дослідженні з паралельними групами японських пацієнтів з ІЛФ. Вплив нінтеданібу мало тенденцію до зниження при одночасному призначенні пірфенідону порівняно з призначенням нінтеданібу. Нінтеданіб не справляв ефекту на фармакокінетику пірфенідону. У зв'язку з коротким періодом одночасного впливу та малою кількістю пацієнтів, жодні висновки про безпеку та ефективність комбінованого лікування не можуть бути зроблені. Одночасне застосування з іншими препаратами Одночасне застосування нінтеданібу з доцетакселом (75 мг/м2) істотно не змінює фармакокінетику цих препаратів. Можливість взаємодій нинтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася. Одночасний прийом з їжею Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею.Спосіб застосування та дозиКапсули приймають внутрішньо переважно під час їжі. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи. Пропуск дози Якщо будь-яка доза препарату ВАРГАТЕФ була пропущена, слід продовжити прийом препарату в початковій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо дозу було пропущено, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. НМРЛ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії. Рекомендована доза ВАРГАТЕФу становить 200 мг двічі на день з інтервалом приблизно о 12 годині з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом. ВАРГАТЕФ нічого не винні застосовуватися у день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто. на 1 день лікування. Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 400 мг. Після закінчення застосування доцетакселу можна продовжити терапію препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Як початковий захід для усунення небажаних реакцій рекомендується тимчасова перерва в лікуванні препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію (див. Таблиці 1 та 2). Лікування може відновлюватись у зменшеній дозі. Для забезпечення індивідуальної безпеки та переносимості рекомендується зниження добової дози препарату на 100 мг (тобто зменшення разової дози на 50 мг), як описано в Таблицях 1 та 2. Якщо небажана реакція (реакції) зберігається, тобто. якщо пацієнт не переносить препарат у дозі 100 мг двічі на день, лікування препаратом слід остаточно припинити. У разі специфічного підвищення активності АСТ/АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням концентрації загального білірубіну у 2 та більше рази порівняно з ВГН та лужної фосфатази (ЩФ) менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН (см Таблицю 2) застосування препарату ВАРГАТЕФ слід тимчасово припинити. Якщо не буде встановлено альтернативної причини порушень. ВАРГАТЕФ має бути остаточно скасовано. Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі розвитку діареї, блювання та інших негематологічних або гематологічних небажаних явищ, крім підвищення рівнів печінкових ферментів (див. Таблицю 2). Небажана реакція* Зміна дози Діарея 2 ступеня тяжкості протягом 7 днів поспіль, незважаючи на антидіарейне лікування. або Діарея ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на антидіарейне лікування. Після тимчасового припинення лікування та зменшення тяжкості реакції до 1 ступеня або відновлення вихідного стану пацієнта рекомендується зниження дози з 200 мг двічі на день до 150 мг двічі на день. При необхідності рекомендується повторне зниження дози зі 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Блювота ≥ 2 ступеня тяжкості та/або нудота ≥ 3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування протиблювотної терапії. Інша негематологічна або гематологічна небажана реакція ≥ 3 ступеня тяжкості. * Загальні термінологічні критерії для небажаних явищ - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Таблиця 2. Інформація про зміну дози у разі підвищення активності ACT та/або АЛТ та підвищення концентрації білірубіну. Підвищення АСТ/АЛТ та білірубіну Зміна дози Підвищення активності ACT та/або АЛТ >2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥1,5 рази порівняно з ВГН. або Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 5 разів порівняно з ВГН. Після тимчасового припинення лікування та зниження активності трансаміназ до ≤ 2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні зі зниженням білірубіну до норми, доза знижується з 200 мг 2 рази на день до 150 мг 2 рази на день та, якщо ще одне зниження дози вважається необхідним, то з 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥ 2 рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ у < 2 рази порівняно з ВГН. Якщо альтернативна причина порушень не буде встановлена, препарат ВАРГАТЕФ повинен бути остаточно відмінений. ІЛФ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід діагностики та лікування ІЛФ. Рекомендована доза препарату становить 150 мг двічі на день приблизно через кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 300 мг. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій При розвитку небажаних реакцій, таких як діарея, нудота і блювання на додаток до симптоматичної терапії, при необхідності рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію. Лікування препаратом ВАРГАТЕФ може бути відновлено у повній дозі (150 мг двічі на день) або у зниженій дозі (100 мг двічі на день). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на день, лікування препаратом Варгатеф слід припинити. У разі переривання лікування внаслідок підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН після відновлення показників до нормальних значень рекомендовано відновити терапію у зменшеній дозі (100 мг двічі на день). Згодом доза може бути збільшена до повної дози (150 мг двічі на день). Особливі групи пацієнтів Дитячий вік Безпека та ефективність препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів дитячого віку у клінічних дослідженнях не вивчалась. Літній вік (>65 років) Не відзначено жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у літніх пацієнтів у порівнянні з пацієнтами молодше 65 років. Вихідна корекція дози препарату на підставі віку пацієнта не потрібна. Раса та маса тіла На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, вихідна корекція дози препарату ВАРГАТЕФ залежно від раси чи маси тіла не потрібна. Дані щодо безпеки у пацієнтів негроїдної раси обмежені. Порушення функції нирок Через нирки виводиться менше 1% одноразової дози нінтеданібу. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня важкості зміни початкової дози не потрібне. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю (через кишечник) (>90%). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (класи В та С за шкалою Чайлд-Пью) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендується. За інформацією про дозування, спосіб застосування та модифікації дози доцетакселу. будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.ПередозуванняСимптоми У клінічних дослідженнях нинтеданіб вивчався у найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовано випадки передозування при застосуванні препарату у максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Небажані явища, що спостерігалися, були зіставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновились після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS було зафіксовано один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), що купіювалось у даному періоді без реєстрації будь-яких інших небажаних реакцій. Лікування Специфічного антидоту у разі передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити ВАРГАТЕФ та проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиШлунково-кишкові розлади – діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація та антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. - нудота та блювання У разі збереження симптомів нудоти та блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу. Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проведення моніторування концентрації електролітів у крові. Нейтропенії та сепсис Під час терапії НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, зокрема при комбінації його з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові щодо розвитку нейтропенії та можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують лікування нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, у період найменших значень нейтрофілів, а також за наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії цією комбінацією. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату не вивчалися у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього (клас В за шкалою Чайлд-Пью) або тяжкого (клас С за шкалою Чайлд-Пью) ступеня тяжкості. Тому у таких пацієнтів застосування препарату ВАРГАТЕФ не рекомендується. НМРЛ Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну (періодично під час початку комбінації з доцетакселом. тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Перед початком комбінованого лікування препаратом ВАРГАТЕФ та доцетакселом повинні визначатися рівні трансаміназ, ЛФ та білірубіну. Ці показники слід моніторувати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії та щомісяця, якщо прийом препарату ВАРГАТЕФ продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом. Якщо виявляється відповідне підвищення ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії ВАРГАТЕФ (див. розділ Спосіб застосування та дози / Таблиця 2). Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки та вжиття відповідних заходів за необхідності. У разі підвищення активності ферментів печінки (АСТ/АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 та більше рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом ВАРГАТЕФ слід перервати. Якщо не буде встановлено альтернативної причини зміни цих лабораторних показників, препарат ВАРГАТЕФ слід остаточно відмінити. ІЛФ Рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ та концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом ВАРГАТЕФ, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями. У разі підвищення рівня трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище за ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом ВАРГАТЕФ та проводити моніторування пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату ВАРГАТЕФ може бути знову підвищена до повної (150 мг двічі на день) або лікування може бути відновлено у зниженій дозі (100 мг двічі на день), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід здійснити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки. Особливі групи пацієнтів НМРЛ Такі показники, як вік, маса тіла та ставлення до азіатської раси, можуть призвести до більш високого ризику підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів із декількома факторами ризику рекомендується ретельне моніторування показників функції печінки. У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом. з масою тіла менше 50 кг спостерігалася більш висока частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг була невеликою. Тому рекомендується ретельне моніторування пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Ризик розвитку кровотечі Даних щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба фон Віллебранда) немає. НМРЛ Пацієнти з легеневою кровотечею (≥ 2,5 мл крові), що недавно відзначалися, а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату ВАРГАТЕФ у таких пацієнтів не рекомендується. - метастази у головний мозок Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів із раніше адекватно лікованими метастазами у головний мозок (стабільними протягом ≥ 4 тижнів до початку лікування препаратом ВАРГАТЕФ) не спостерігалося. Однак такі пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо ознак та симптомів церебральних кровотеч. Пацієнти з активними метастазами у головний мозок виключалися із клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у них не рекомендується. - терапія антикоагулянтами У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами у низьких дозах або ацетилсаліцилової кислотою у дозах ≤ 325 мг на добу. Збільшення частоти кровотеч таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами у більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим була потрібна терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату ВАРГАТЕФ, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно перевіряти протромбіновий час,міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) або слідкувати за клінічними ознаками кровотеч. ІЛФ У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію у високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом ВАРГАТЕФ має бути призначене лише в тому випадку, якщо потенційна користь терапії, що проводиться, перевищує потенційний ризик. Артеріальна тромбоемболія Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи відоме захворювання коронарних артерій. Слід розглянути можливість перерви у лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда. Венозна тромбоемболія НМРЛ У пацієнтів, які отримують ВАРГАТЕФ, спостерігався підвищений ризик венозних тромбоемболій, у тому числі тромбозу глибоких вен. Пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо тромбоемболічних порушень. Пацієнтам з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями ВАРГАТЕФ необхідно відмінити. ІЛФ У дослідженнях INPULSIS не було підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нинтеданібу, у пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Перфорації ШКТ Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. На основі механізму дії препарату ВАРГАТЕФ, у пацієнтів можливий підвищений ризик перфорацій ШКТ. Особлива увага повинна приділятися лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням або перенесли перфорацію порожнього органу в недавньому анамнезі. У зв'язку з цим ВАРГАТЕФ може застосовуватися лише як мінімум через 4 тижні після великих хірургічних, включаючи абдомінальні, втручання. У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапія препаратом ВАРГАТЕФ має припинятися. Порушення загоєння ран Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, у яких вивчалося вплив нинтеданиба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування має починатися або відновлюватися (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки щодо адекватності загоєння рани. Соєвий лецитин М'які капсули препарату містять у собі соєвий лецитин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося. Під час застосування препарату ВАРГАТЕФ пацієнтам потрібно рекомендувати бути обережними при керуванні транспортними засобами або механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл.: L-аспарагіназа 10 тис. МО. 10 тис. МО – флакони (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення.Фармакотерапевтична групаАспарагіназа - це фермент, що каталізує розщеплення амінокислоти-аспарагіна, необхідної для життєдіяльності клітин. Максимум її активності придушення проліферації відзначається в постмітотичній G1-фазі клітинного циклу. Вважається, що дія аспарагінази заснована на зниженні рівня аспарагіну в лейкемічних пухлинних клітинах, які, на відміну від нормальних клітин, не здатні синтезувати власний аспарагін. В результаті порушується синтез білка, а також синтез ДНК та РНК.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація в плазмі досягається при внутрішньовенному введенні в перші хвилини, при внутрішньом'язовому введенні - через 14-24 год. 30% препарату зв'язується з білками плазми. Аспарагіназа проникає в ретикуло-ендотеліальну систему та повільно розщеплюється до неактивних речовин. Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні коливається від 8 до 30 год, при внутрішньом'язовому введенні він становить 39-49 год. При щоденному застосуванні препарату вдається підтримувати його достатній рівень у крові, причому сліди ферменту можна виявити у плазмі крові протягом 10 діб після закінчення курсу. лікування. У спинномозковій рідині визначається менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняАспарагіназу в комбінації з іншими засобами застосовують для індукції ремісії при гострому лімфобластному лейкозі, а також для лікування лімфобластного неходжкінського лімфу. Використовувати аспарагіназу у складі схем підтримуючої терапії не рекомендується внаслідок швидкого розвитку резистентності до препарату (пригнічення здатності клітин синтезувати аспарагін).Протипоказання до застосуванняПанкреатит нині чи анамнезі; раніше відмічені алергічні реакції на аспарагіназу; вагітність та період годування груддю; виражені порушення функції печінки та нирок; З обережністю: захворювання ЦНС, цукровий діабет, гострі інфекції (включаючи вітряну віспу, герпес, оперізуючий лишай), подагра (в анамнезі), нефролітіаз.Вагітність та лактаціяПротипоказаний під час вагітності та в період годування груддю.Побічна діяАлергічні реакції: легкі реакції гіперчутливості (20-35% випадків) типу висипу та/або пухирів, артралгія. Іноді – дихальна недостатність, анафілактичний шок із летальним результатом. Ризик анафілаксії збільшується при повторному застосуванні. Однак анафілактичний шок можливий і при першому введенні. Результати внутрішньошкірних проб в повному обсязі достовірні у прогнозуванні алергічних реакцій. З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, стоматит, синдром мальабсорбції, біль у животі; зниження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози; панкреонекроз; формування псевдоцист; жирова інфільтрація печінки, порушення функції печінки (підвищення активності сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази, ЛДГ, гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія), у поодиноких випадках – холестаз, жовтяниця. З боку системи гемостазу: зниження вмісту факторів згортання (V, VII, VIII і IX), гіпофібриногенемія, тромбоцитопенія, збільшення часу згортання крові. З боку сечостатевої системи: глюкозурія, поліурія, протеїнурія, дуже рідко - розвиток гострої ниркової недостатності. З боку центральної нервової системи: головний біль, депресія, патологічна сонливість, підвищена стомлюваність, сплутаність свідомості, дратівливість, тривога, галюцинації; у деяких випадках відзначалися судоми, тремор, кома, внутрішньочерепні крововиливи або тромбоз. З боку обміну речовин: зниження толерантності до глюкози і зниження рівня інсуліну, гіперглікемія, гіпераммонсмія, кегоацидоз, гіперурикемія, азотемія (не пов'язана з порушенням функції нирок), гіпер- або гіполіпедемія, рідко - гіпотиреоз, зниження рівня тироксин-зв'язуючого. Інші: безбілкові набряки, імунодепресія, лейкопенія, розвиток інфекцій, гіпертонус м'язів, респіраторний дистрес-синдром, зниження маси тіла, озноб, підвищення температури тіла, дуже рідко – гіперпірексія, в окремих випадках – гемолітична анемія; описаний випадок токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла).Взаємодія з лікарськими засобамиТоксична дія менш виражена при введенні аспарагінази після преднізолону та вінкрістину, ніж при її використанні до або під час застосування цих лікарських засобів. Аспарагіназа чинить на метотрексат та цитарабін, залежно від дозування та моменту застосування синергічну або антагоністичну дію. Попереднє застосування метотрексату та цитарабіну синергічно посилює ефект аспарагінази. Якщо аспарагіназ вводиться першою, цей ефект може послаблюватися наступним введенням метотрексату або цитарабіну. Аспарагіназ може посилювати токсичність інших препаратів, впливаючи на функцію печінки. Застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти. У період лікування аспарагіназою слід уникати вживання алкоголю.Спосіб застосування та дозиАспарагіназа використовується як у монотерапії так і в комбінації з іншими цитостатиками, у зв'язку з чим у кожному індивідуальному випадку при доборі дози, режиму та способу введення слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводиться внутрішньовенно у вигляді інфузії (не менше 30 хвилин) або внутрішньом'язово. Зазвичай, аспарагіназа призначається дітям і дорослим у дозі 6 000-10 000 ME/м2; поверхні тіла внутрішньовенно або внутрішньом'язово через день або щодня до досягнення загальної дози не більше 400 000 ME. При внутрішньом'язовому способі введення в одне місце слід вводити трохи більше 2 мл розчину аспарагінази. При необхідності введення вищої дози миттєво доводиться робити кілька ін'єкцій. Приготування розчину: Порошок розчиняється у 4.0 мл води для ін'єкцій. Для того щоб уникнути утворення піни, струмінь води слід повільно влити по внутрішній стінці флакона, при розчиненні не збовтувати, обертати флакон. Приготовлений розчин може слабко опалесцювати. Для внутрішньом'язового введення розготовлений приготований розчин не потрібно. Для тривалої внутрішньовенної інфузії після розчинення згідно з інструкцією розрахована кількість аспарагінази повинна бути розведена в 250-500 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози.ПередозуванняУ разі передозування аспарагіназою можуть виникнути такі життєзагрозливі ситуації: анафілаксія; гіперглікемічний статус, який може усунутись інсулінотерапією; порушення згортання крові, які можуть вимагати замісної терапії свіжозамороженою плазмою для зниження ризику кровотечі. Специфічний антидот не відомий. Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій, симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування аспарагіназою слід проводити лише під наглядом фахівця, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Перед початком лікування проводять пробу на індивідуальну переносимість: 0.1 мл розчину, що містить 10 ME аспарагінази, підшкірно вводять в латеральну поверхню плеча. Для контролю одночасно поряд вводять 0.1 мл ізотонічного розчину хлориду натрію (результат реакції оцінюють через 3 години). При діаметрі папули не більше 1 см проба вважається негативною та лікування може бути розпочато. При внутрішньом'язовому введенні об'єм розчину не повинен перевищувати 2 мл, якщо об'єм більше 2 мл дозу слід розділити. Для профілактики розвитку анафілактоїдних реакцій доцільно дробове введення. У разі алергічних реакцій запровадження аспарагінази слід негайно припинити. Необхідне вжиття відповідних заходів: введення антигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів та препаратів, що стабілізують гемодинаміку. Під час лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові, функції печінки, нирок, підшлункової залози, системи згортання крові: не менше 1 разу на тиждень досліджувати вміст глюкози, протромбіну, фібриногену, білірубіну, холестерину, загального білка, білкових фракцій, активність трансаміназ, фосфатази, амілази та ін. ферментів. При різкій зміні цих показників, а також зниженні рівня протромбіну нижче 60% та концентрації фібриногену менше 3 г/л, збільшенні часу зсідання крові, розвитку панкреатиту лікування слід припинити та провести необхідну терапію. Для профілактики розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти внаслідок розпаду великої кількості лейкоцитів, рекомендується призначення алопуринолу, збільшення прийому рідини, що підлуговує сечу. При випадковому контакті препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельне промивання протягом 15 хв водою (слизові оболонки) або водою з милом (шкіра). Токсична дія більш виражена у дорослих, ніж у дітей. Деякі побічні дії препарату можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (особливо при одночасному прийомі алкоголю).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкарозчин. Активна речовина: вінбластину сульфат 5 мг. 1 флакон 5мг.Опис лікарської формиРозчин від білого до білого із жовтуватим відтінком кольору.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення швидко розподіляється у тканинах. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язування із білками становить 80%. Метаболізується у печінці. Виводиться з організму в три фази з періодами напіввиведення тривалістю (середні значення) відповідно 5 хвилин, 2 години та 30 годин, переважно з жовчю. Невелика кількість вінбластину у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів визначається у сечі.ФармакодинамікаВінбластин є алкалоїдом, виділеним із рослини роду Vinca (барвінок). Блокує мітотичний поділ клітин у метафазі клітинного циклу. Дія надає, зв'язуючись з мікротрубочками, у вигляді гальмування утворення мітотичних веретен. У пухлинних клітинах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК за допомогою гальмування ДНК-залежної РНК-полімерази.Інструкціявнутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин. Інтратекальне застосування заборонено!Показання до застосуванняЛімфогранулематоз; неходжкінські лімфоми; хоріокарцинома (резистентна для застосування інших хіміотерапевтичних препаратів); нейробластома; герміногенні пухлини яєчка та яєчників; пухлини голови та шиї; рак молочної залози; рак легені; рак нирки; рак сечового міхура; хвороба Леттерера-Сіве (гістіоцитоз X); саркома Капоші; грибоподібний мікоз (генералізовані стадії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вінбластину; виражене пригнічення функції кісткового мозку.Вагітність та лактаціяПротипоказання вагітність та період годування груддю.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: найчастіше лейкопенія, гранулоцитопенія (найнижчий рівень відзначається через 5-10 днів після останнього введення, повне відновлення зазвичай відбувається протягом наступних 7-14 днів); рідше за тромбоцитопенію, анемію. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, запор, діарея, біль у животі, паралітична непрохідність кишечника, стоматит, фарингіт, геморагічний ентероколіт або кровотеча при наявній виразці. З боку нервової системи: парестезії, зниження або випадання глибоких сухожильних рефлексів, периферичні неврити, депресія, головний біль, судоми, запаморочення, диплопія, слабкість, біль у ділянці щелеп. Алергічні реакції: кропив'янка, бронхоспазм. Місцеві реакції: біль чи почервоніння у місці ін'єкції; при попаданні препарату під шкіру - запалення підшкірно-жирової клітковини, флебіт і, можливо, некроз. Інші: алопеція, гіперурикемія, сечокисла нефропатія, міалгія, біль у кістках, підвищення артеріального тиску, посилення симптоматики при хворобі Рейно, азооспермія, аменорея. При призначенні доз вище рекомендованих відмічено синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.Взаємодія з лікарськими засобамиЗаборонено вводити спільно: З нейротоксичними препаратами (ізоніазидом, L-аспарагіназою). З обережністю може бути застосований: З мітоміцином С (можуть виникати гостра задишка, бронхоспазм); з фенітоїном (знижується рівень фенітоїну в крові, що може призвести до зниження його протисудомної активності); при сумісному застосуванні вінбластин може посилити токсичність протиподагричних засобів; при застосуванні вінбластину в комбінації з блеоміцином та цисплатином відмічені випадки інфаркту міокарда, порушення мозкового кровообігу; при застосуванні у комбінації з препаратами, що містять платину, збільшується ризик ураження VIII пари ЧМН.Спосіб застосування та дозиДозу необхідно підбирати з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта та застосовуваної схеми хіміотерапії, керуючись даними спеціальної літератури. Звичайна доза становить: Для дорослих: 5-7,5 мг/м поверхні тіла: Діти: від 4 до 5 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводиться 1 раз на тиждень або 2 тижні. Також можуть використовуватися режими поступового збільшення щотижневих доз: Для дорослих: перша доза - 3,7 мг/м2, кожна наступна щотижнева доза, при кількості лейкоцитів не менше 4000/мм3 крові, збільшується на 1,8-1,9 мг/м2 поверхні тіла до досягнення максимальної разової дози 18 5 мг/м2. Для дітей: щотижневе підвищення доз на 1,25 мг/м2 проводять за тим самим принципом, що й у дорослих, починаючи з початкової дози 2,5 мг/м2 поверхні тіла до максимальної дози 12,5 мг/м2. Дози підвищуються до тих пір, поки кількість лейкоцитів не знизиться до 3000/мм3, або не зменшиться розмір пухлини, або не буде досягнуто максимальної разової дози, після чого переходять до підтримуючих доз, які менші від кінцевого значення початкової дози для дорослих на 1,8-1. ,9 мг/м2 та для дітей на 1,25 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться 1 раз на 7-14 днів. При рівні білірубіну в сироватці вище 51,3 мкмоль/л рекомендується зниження дози на 50%. Застосовують свіжоприготовлений розчин, для чого вміст флакона безпосередньо перед введенням розчиняють у 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду (інші розчини застосовувати не рекомендується).ПередозуванняПри випадковому передозуванні слід очікувати збільшення побічних ефектів. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне. Рекомендуються наступні заходи: обмеження споживання рідини та призначення діуретиків при розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону; призначення протисудомних засобів; контроль за функцією серцево-судинної системи; ретельний контроль картини крові, за необхідності – переливання крові; застосування клізм та проносних препаратів (профілактика непрохідності кишечника). Гемодіаліз неефективний при передозуванні Вінбластину.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри попередньої або одночасної мієлосупресивної хіміотерапії та променевої терапії, а також у літньому віці, при лейкопенії, тромбоцитопенії та ураженні печінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активні речовини: афліберцепт – 25 мг; Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат - 0.5774 мг, натрію 100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000-00-10-10-10-10-10-10-10-20-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10:00 Натрію хлор. pH 5.9-6.5, сахароза – 200 мг, полісорбат 20 – 1 мг, вода д/і – до 1 мл. 4 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорої безбарвної або світло-жовтої рідини.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Афліберцепт - це рекомбінантний гібридний білок, що складається з частин позаклітинних доменів рецептора VEGF 1 і рецептора VEGF 2, з'єднаних з доменом Fc (фрагменту здатного до кристалізації) імуноглобуліну G. Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК з використанням експресійної системи клітин яєчника китайського хом'ячка (СНТ) К-1. Афліберцепт є химерним глікопротеїном з молекулярною масою 97 кДа, глікозилювання білка додає 15% загальної молекулярної маси, в результаті чого загальна молекулярна маса афліберцепту становить 115 кДа. Ендотеліальний фактор росту судин A (VEGF-A), ендотеліальний фактор росту судин В (VEGF-B) і плацентарний фактор росту (P1GF) відносяться до VEGF-родини ангіогенних факторів, які можуть діяти як сильні мітогенні, хемотаксичні та впливають на судинну для ендотеліальних клітин. Дія VEGF-A здійснюється через дві рецепторні тирозинкінази - VEGFR-1 і VEGFR-2, що знаходяться на поверхні ендотеліальних клітин. P1GF та VEGF-B зв'язуються тільки з рецепторною тирозинкіназою VEGFR-1, яка, крім присутності на поверхні ендотеліальних клітин, знаходиться ще й на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та підвищення проникності судин.P1GF також має відношення до розвитку патологічної неоваскуляризації та інфільтрації пухлини клітин запалення. Афліберцепт діє як розчинний "рецептор-пастка", який зв'язується з VEGF-A з більшою афінністю, ніж нативні рецептори VEGF-A, крім цього він також зв'язується з родинними лігандами VEGF-B та P1GF. Афліберцепт зв'язується з людськими VEGF-A, VEGF-B та P1GF з утворенням стабільних інертних комплексів, що не мають біологічної активності. Діючи як "пастки" для лігандів, афліберцепт запобігає зв'язування ендогенних лігандів з відповідними рецепторами, і завдяки цьому блокує передачу сигналів через ці рецептори. Афліберцепт блокує активацію рецепторів VEGF та проліферацію ендотеліальних клітин, тим самим пригнічуючи утворення нових судин, що забезпечують пухлини киснем та поживними речовинами. Афліберцепт зв'язується з VEGF-A людини (рівноважна константа дисоціації (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 та 0.36 пмоль для VEGF-A121), з P1GF людини (Кд 39 пмоль для P1GF-2), з VEGF-B 1.92 пмоль) з утворенням стабільного інертного комплексу, що не має біологічної активності, що піддається визначенню. Застосування афліберцепту у мишей з ксенотрансплантованими або алотрансплантованими пухлинами інгібувало зростання різних типів аденокарцином. У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, яким раніше проводилася оксаліплатин-що містить хіміотерапія (з попереднім введенням бевацизумабу або без попереднього введення бевацизумабу), хіміотерапевтична схема Залтрап®/FOLFIRI. схемою FOLFIRI.ФармакокінетикаВсмоктування У доклінічних дослідженнях, проведених на моделях пухлин, біологічно активні дози афліберцепту корелювали з дозами, необхідними для створення концентрацій вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, перевищують концентрації циркулюючого в системному кровотоку афліберцепту, пов'язаного з VEGF. Концентрації циркулюючого в системному кровотоку пов'язаного з VEGF афліберцепту при підвищенні його дози збільшуються доти, доки більша частина VEGF не є пов'язаною. Подальше збільшення дози афліберцепту призводить до дозозалежного збільшення концентрації вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, і тільки до невеликого подальшого зростання концентрації пов'язаного з VEGF афліберцепту. Залтрап® вводили пацієнтам у дозі 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні, протягом яких має місце надлишок концентрації циркулюючого вільного афліберцепту по відношенню до концентрації афліберцепту, пов'язаного з VEGF. При рекомендованій дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні концентрації вільного афліберцепту, близькі до величин Css, досягалися протягом другого циклу лікування практично без накопичення (коефіцієнт накопичення 1.2 у рівноважному стані порівняно з концентрацією вільного афліберцепту при першому введенні) . Розподіл Vd вільного афліберцепту у рівноважному стані становить 8 л. Метаболізм Т.к. афліберцепт є білком, досліджень його метаболізму не проводилося. Очікується, що афліберцепт розщеплюватиметься на невеликі пептиди та окремі амінокислоти. Виведення Циркулюючий у системному кровотоку вільний афліберцепт, головним чином, пов'язується з VEGF-родиною з утворенням стабільних неактивних комплексів. Очікується, що, як і інші великі білки, пов'язаний з VEGF і вільний афліберцепт, будуть поступово виводитися із системного кровотоку за рахунок інших біологічних механізмів, таких як протеолітичний катаболізм. При дозах, що перевищують 2 мг/кг, кліренс вільного афліберцепту становив 1 л/добу з кінцевим T1/2 - 6 днів. Високомолекулярні білки не виводяться нирками, тому очікується, що ниркове виведення афліберцепту буде мінімальним. Лінійність/нелінійність елімінації У зв'язку з цільовим зв'язуванням афліберцепту з його "мішенню" (ендогенним VEGF), вільний афліберцепт при дозах нижче 2 мг/кг показав швидке (нелінійне) зниження його концентрацій у системному кровотоку, мабуть, пов'язане з його високоафінним зв'язуванням з ендогенним VEG. У діапазоні доз від 2 до 9 мг/кг кліренс вільного афліберцепту стає лінійним, мабуть, за рахунок ненасичених біологічних механізмів виведення, таких як катаболізм білка. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При внутрішньовенному введенні препарату Залтрап у дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг кожні 2 тижні 8 пацієнтам дитячого віку з солідними пухлинами (віком від 5 до 17 років), середній T1/2 вільного афліберцепту, який визначається після введення першої дози, становив приблизно 4 дні (від 3 до 6 днів). Вік не впливає на фармакокінетику афліберцепту. Незважаючи на відмінності у кліренсі вільного афліберцепту та значеннях Vd у чоловіків та жінок, не спостерігалося пов'язаних із статевою приналежністю відмінностей у його системній експозиції при застосуванні у дозі 4 мг/кг маси тіла. Маса тіла впливала на кліренс вільного афліберцепту та його Vd, так, у пацієнтів з масою тіла > 100 кг спостерігалося збільшення системної експозиції афліберцепту на 29%. Расова та етнічна приналежність не впливала на фармакокінетику афліберцепту. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. У пацієнтів з легкою (концентрація загального білірубіну в крові ≤1.5×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) та середньою (концентрація загального білірубіну в крові більше 1.5-3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) печінковою недостатністю не було виявлено зміни кліренсу афліберцепту. Відсутні дані щодо фармакокінетики афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (концентрація загального білірубіну в крові більше 3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT). Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Не виявлено відмінностей у системній експозиції (AUC) вільного афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю різних ступенів тяжкості при застосуванні препарату Залтрап у дозі 4 мг/кг маси тіла.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак (МКРР) (у дорослих пацієнтів), резистентний до оксаліплатин-хіміотерапії, що містить, або прогресуючий після її застосування (препарат Залтрап® у комбінації з режимом, що включає іринотекан, фторурацил, кальцію фолінат (FOLFIRI)).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до афліберцепту або будь-якої з допоміжних речовин препарату Залтрап®; тяжкі кровотечі; артеріальна гіпертензія, що не піддається медикаментозній корекції; хронічна серцева недостатність ІІІ-ІV класу (за класифікацією NYHA); печінкова недостатність тяжкого ступеня (відсутність даних щодо застосування); офтальмологічне застосування або введення в склоподібне тіло (у зв'язку з гіперосмотичних властивостей препарату Залтрап®); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю достатнього досвіду застосування). З обережністю: ниркова недостатність тяжкого ступеня; артеріальна гіпертензія; клінічно значущі захворювання серцево-судинної системи (ІХС, хронічна серцева недостатність І-ІІ класу за класифікацією NYHA); літній вік; загальний стан ≥2 балів за шкалою для оцінки загального стану пацієнта ECOG (Східної групи онкологів).Вагітність та лактаціяДані щодо застосування афліберцепту у вагітних жінок відсутні. В експериментальних дослідженнях виявлено ембріотоксичну та тератогенну дію афліберцепту у тварин. Т.к. Ангіогенез має велике значення для розвитку ембріона, інгібування ангіогенезу при введенні препарату Залтрап може викликати ефекти, несприятливі для розвитку вагітності. Застосування Залтрапу при вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати зачаття під час лікування препаратом Залтрап®. Вони повинні бути поінформовані про можливість несприятливого впливу препарату Залтрап на плід. Жінки дітородного віку та фертильні чоловіки повинні використовувати ефективні способи контрацепції під час лікування та, як мінімум, протягом 6 місяців після введення останньої дози препарату. Існує ймовірність порушення фертильності у чоловіків та жінок під час лікування афліберцептом (виходячи з даних, отриманих у дослідженнях, проведених на мавпах, у самців та самок яких афліберцепт викликав порушення фертильності, повністю оборотні через 8-18 тижнів). Клінічних досліджень для оцінки впливу препарату Залтрап на вироблення грудного молока, виділення афліберцепту з грудним молоком та впливу препарату на немовлят не проводилося. Невідомо, чи виділяється афліберцепт із грудним молоком у жінок. Однак через те, що не можна поки що виключити можливість проникнення афліберцепту в грудне молоко, а також через можливість розвитку серйозних небажаних реакцій, які афліберцепт може викликати у немовлят, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або не застосовувати препарат Залтрап® ( залежно від важливості застосування препарату для матері).Побічна діяНайчастіше спостерігалися такі небажані реакції (HP) всіх ступенів тяжкості (з частотою ≥20%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення) : лейкопенія, діарея, нейтропенія, протеїнурія, підвищення активності ACT, стоматит, стомлюваність, тромбоцитопенія, підвищення активності АЛТ, підвищення АТ, зниження маси тіла, зменшення апетиту, носові кровотечі, абдомінальні болі, дисфонія, підвищення концентрації креатиніну . Найчастіше спостерігалися наступні HP 3-4 ступеня тяжкості (з частотою ≥5%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення): нейтропенія , діарея, підвищення артеріального тиску, лейкопенія, стоматит, стомлюваність, протеїнурія та астенія. Загалом припинення терапії у зв'язку з виникненням небажаних явищ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося у 26.8% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 12.1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Найбільш частими НР, які спричинили відмову від терапії у ≥1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були астенія/стомлюваність, інфекції, діарея, дегідратація, підвищення артеріального тиску, стоматит, венозні тромбоемболічні ускладнення. Корекція дози препарату Залтрап® (зменшення дози та/або пропуску введення) проводилася у 16.7%. Відстрочення наступних циклів терапії, що перевищують 7 днів, спостерігалися у 59.7% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 42.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Смерть від інших причин, крім смерті від прогресування захворювання, що спостерігалася протягом 30 днів після останнього циклу хіміотерапевтичної схеми, що вивчається, була зафіксована у 2.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI, і у 1.0% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему. Причиною смерті пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були інфекція (в т.ч. нейтропенічний сепсис) у 4 пацієнтів; дегідратація у 2 пацієнтів; гіповолемія у 1 пацієнта; метаболічна енцефалопатія у 1 пацієнта; захворювання дихальних шляхів (гостра дихальна недостатність, аспіраційна пневмонія та тромбоемболія легеневої артерії) у 3 пацієнтів; ураження з боку шлунково-кишкового тракту (кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, запалення шлунково-кишкового тракту, повна непрохідність кишечника) у 3 пацієнтів;смерть від невідомих причин у 2 пацієнтів. Нижче представлені HP та відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI (відповідно до MedDRA). Дані HP визначалися як будь-які небажані клінічні реакції або відхилення від норми лабораторних показників, частота яких була на ≥2% більша (для HP всіх ступенів тяжкості) у групі лікування афліберцептом порівняно з групою плацебо у дослідженні, проведеному у пацієнтів з МКРР. Інтенсивність HP класифікувалась відповідно до NCI CTC (Оцінна шкала загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку США) версія 3.0. Визначення частоти HP (відповідно до класифікації ВООЗ): дуже часто (≥10%), часто (≥1% - менше 10%); нечасто (≥0.1% - менше 1%), рідко (≥0.01% - менше 0.1%), дуже рідко (менше 0.001%), частота невідома - за наявними даними визначити частоту народження неможливо. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції (всіх ступенів тяжкості), включаючи інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції у місці введення катетера; зубні інфекції; часто - нейтропенічні інфекції/сепсис (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), нейтропенія (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), тромбоцитопенія (всіх ступенів тяжкості); часто - фебрильна нейтропенія всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія ≥3 ступеня тяжкості. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості (всіх ступенів тяжкості); нечасто – реакції гіперчутливості ≥3 ступеня тяжкості. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту (всіх ступенів тяжкості); часто - дегідратація (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості); зниження апетиту ≥3 ступеня тяжкості. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль (всіх ступенів тяжкості); часто – головний біль ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – СОЗЛ. З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення артеріального тиску (всіх ступенів тяжкості) (у 54% пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення артеріального тиску ≥3 ступеня тяжкості, підвищення артеріального тиску розвивалося протягом двох перших циклів лікування); кровотечі/крововиливи (всіх ступенів тяжкості), причому найчастішим видом кровотеч були малі носові кровотечі (1-2 ступеня тяжкості); часто - артеріальні тромбоемболічні ускладнення (АТЕО) (такі як гострі порушення мозкового кровообігу, включаючи транзиторні цереброваскулярні ішемічні атаки, стенокардія, внутрішньосерцевий тромб, інфаркт міокарда, артеріальна тромбоемболія та ішемічний коліт). глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) всіх ступенів тяжкості, кровотечі ≥3 ступеня тяжкості,іноді з летальним кінцем, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, гематурію, кровотечі після медичних процедур; частота невідома - у пацієнтів, які отримували Залтрап®, повідомлялося про розвиток тяжких внутрішньочерепних крововиливів та легеневих кровотеч/кровохаркання, в т.ч. і з летальним кінцем. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка (всіх ступенів тяжкості), носова кровотеча (всіх ступенів тяжкості), дисфонія (всіх ступенів тяжкості); часто - біль у ділянці ротоглотки (всіх ступенів тяжкості), ринорея (спостерігалася ринорея лише 1-2 ступеня тяжкості); нечасто – задишка ≥3 ступеня тяжкості, носова кровотеча ≥3 ступеня тяжкості, дисфонія ≥3 ступеня тяжкості, біль у ділянці ротоглотки ≥3 ступеня тяжкості. З боку травної системи: дуже часто - діарея (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), стоматит (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), абдомінальні болі (всіх ступенів тяжкості), болі у верхньому відділі живота (всіх ступенів) ; часто - абдомінальні болі ≥3 ступеня тяжкості, болі у верхньому відділі живота ≥3 ступеня тяжкості; геморой (всіх ступенів тяжкості); кровотеча із прямої кишки (всіх ступенів тяжкості); болі у прямій кишці (всіх ступенів тяжкості); зубний біль (всіх ступенів тяжкості); афтозний стоматит (всіх ступенів тяжкості); утворення свищів (анального, тонкокишково-сечопузирного, зовнішнього тонкокишкового [тонкокишково-шкірного], товстокишково-піхвового, міжкишкового) (всіх ступенів тяжкості); нечасто – утворення шлунково-кишкових свищів ≥3 ступеня тяжкості,перфорації стінок шлунково-кишкового тракту всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості, включаючи фатальні перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, кровотеча з прямої кишки ≥3 ступеня тяжкості, афтозний стоматит ≥3 ступеня тяжкості, болі у прямій кишці ≥3 ступеня тяжкості. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (всіх ступенів тяжкості); часто - гіперпігментація шкіри (всіх ступенів тяжкості), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ≥3 ступеня тяжкості. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія (за об'єднаними клінічними та лабораторними даними) (всіх ступенів тяжкості), збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові (всіх ступенів тяжкості); часто - протеїнурія ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – нефротичний синдром. Одному пацієнту з протеїнурією та підвищенням АТ із 611 пацієнтів, які отримували лікування за хіміотерапевтичною схемою Залтрап®/FOLFIRI, було встановлено діагноз тромботичної мікроангіопатії. Загальні реакції: дуже часто – астенічні стани (всіх ступенів тяжкості); почуття втоми (всіх ступенів тяжкості та більше 3 ступеня тяжкості); часто – астенічні стани (≥3 ступеня тяжкості); нечасто – порушення загоєння ран (розбіжність країв рани, неспроможність анастомозів) (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ (всіх ступенів тяжкості), зниження маси тіла (всіх ступенів тяжкості); часто - підвищення активності ACT, АЛТ ≥3 ступеня тяжкості, зниження маси тіла ≥3 ступеня тяжкості. Частота HP у спеціальних груп пацієнтів У пацієнтів похилого віку (≥65 років) частота виникнення діареї, запаморочення, астенії, зменшення маси тіла та дегідратації була більш ніж на 5% вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнти похилого віку повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку діареї та/або можливої ​​дегідратації. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня на момент початку застосування препарату Залтрап® частота виникнення HP була порівнянна з такою у пацієнтів без порушення функції нирок на момент початку застосування препарату Залтрап®. У пацієнтів із середнім і тяжким ступенем порушень функції нирок виникнення HP не з боку нирок загалом можна порівняти з таким у пацієнтів без ниркової недостатності, крім збільшення частоти розвитку дегідратації (всіх ступенів тяжкості) більш 10%. Імуногенність Як у всіх інших білкових лікарських препаратів, у афліберцепту існує потенційний ризик імуногенності. Загалом, за результатами всіх онкологічних клінічних досліджень, у жодного з пацієнтів не було виявлено високого титру антитіл до афліберцепту. Постмаркетингове застосування препарату З боку серця: частота невідома – серцева недостатність, зниження фракції викиду лівого шлуночка. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи. У пацієнтів, які приймають афліберцепт, повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу щелепи, особливо у тих пацієнтів, які мали певні фактори ризику розвитку остеонекрозу щелепи, такі як застосування бісфосфонатів та/або інвазивні стоматологічні процедури.Взаємодія з лікарськими засобамиОфіційних досліджень з лікарської взаємодії з препаратом Залтрап не проводилося. У порівняльних дослідженнях концентрації вільного та пов'язаного афліберцепту в комбінації з іншими препаратами були подібні до концентрацій афліберцепту при монотерапії, це вказує на те, що дані комбінації (оксаліплатин, цисплатин, фторурацил, іринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабін афліберцепт. У свою чергу, афліберцепт не впливав на фармакокінетику іринотекану, фторурацилу, оксаліплатину, цисплатину, доцетакселу, пеметрекседу, гемцитабіну та ерлотинібу.Спосіб застосування та дозиЗалтрап® вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 1 години з подальшим застосуванням хіміотерапевтичного режиму FOLFIRI. Рекомендована доза препарату Залтрап у поєднанні з хіміотерапевтичним режимом FOLFIRI становить 4 мг/кг маси тіла. Хіміотерапевтична схема FOLFIRI: у перший день циклу - одночасна внутрішньовенна інфузія через Y-подібний катетер іринотекану в дозі 180 мг/м2 протягом 90 хв та кальцію фолінату (ліво- та правообертальні рацемати) у дозі 400 мг/м2 протягом 2 год. , з наступним внутрішньовенним (болюсним) введенням фторурацилу в дозі 400 мг/м2, з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. Цикли хіміотерапії повторюються кожні 2 тижні. Лікування з препаратом Залтрап слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування/відстрочення лікування Лікування препаратом Залтрап слід припинити: при розвитку тяжких кровотеч; у разі розвитку перфорації стінок ШКТ; при утворенні свища; при розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії; у разі розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень; при розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії; при розвитку тяжких реакцій гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк, анафілаксію); при порушенні загоєння ран, що потребує медичного втручання; при розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), також відомого під назвою оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Принаймні за 4 тижні до планової операції слід тимчасово припинити лікування препаратом Залтрап. Відстрочка хіміотерапії Зaлтpaп ® /FOLFIRI Нейтропенія або тромбоцитопенія Застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI слід відкласти доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не збільшиться до ≥1.5×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів у периферичній крові не збільшиться до ≥75×10 9 /л. Легкі або помірно виражені реакції гіперчутливості (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку та свербіж) Слід тимчасово припинити лікування до припинення реакції. У разі необхідності для усунення реакції гіперчутливості можливе застосування кортикостероїдів та/або антигістамінних препаратів. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. Тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) Слід припинити застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI і проводити терапію, спрямовану на усунення реакції гіперчутливості. Відстрочення лікування препаратом Зaлтpaп® та корекція його дози Підвищення АТ Слід призупинити застосування препарату Залтрап до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску. При повторному розвитку вираженого підвищення артеріального тиску слід призупинити застосування препарату до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску і в наступних циклах знизити дозу Залтрапу до 2 мг/кг. Протеїнурія Слід зупинити застосування препарату Залтрап при протеїнурії ≥2 г на добу, відновлення лікування можливе після зменшення протеїнурії до <2 г на добу. При повторному розвитку протеїнурії ≥ 2 г на добу слід призупинити застосування препарату Залтрап до зменшення протеїнурії < 2 г на добу, та в наступних циклах зменшити його дозу до 2 мг/кг. Корекція доз хіміотерапії FOLFIRI при застосуванні препарату Залтрап ® Тяжкий стоматит та синдром долоново-підошовної еритродизестезії Слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Тяжка діарея Слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. Якщо важка діарея розвивається повторно, у наступному циклі додатково слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Якщо тяжка діарея зберігається при зниженні доз обох препаратів, слід припинити застосування FOLFIRI. При необхідності можна проводити лікування протидіарейними препаратами та поповнення втрат рідини та електролітів. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічний сепсис У наступних циклах слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. При повторному розвитку в наступних циклах слід додатково зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Може бути розглянуто питання застосування Г-КСФ. Додаткові відомості про токсичність іринотекану, фторурацилу та кальцію фолінату див. у відповідних інструкціях із застосування. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Безпека та ефективність у пацієнтів дитячого віку не встановлені. У дослідженні безпеки та переносимості зі збільшенням дози 21 пацієнт віком від 2 до 21 року (середній вік 12.9 років) із солідними пухлинами отримував препарат Залтрап у дозах від 2 до 3 мг/кг внутрішньовенно кожні два тижні. Фармакокінетичні показники вільного афліберцепту були оцінені у 8 із цих пацієнтів (віком від 5 до 17 років). Максимальною переносною дозою в дослідженні була доза 2.5 мг/кг, яка була нижчою за безпечну та ефективну дозу для дорослих з метастатичним колоректальним раком. Пацієнтам похилого віку корекції дози Залтрапу не потрібно. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з легким і середнім ступенем печінкової недостатності була подібною до пацієнтів з нормальною функцією печінки. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція дози афліберцепту у пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо застосування афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості була подібною до пацієнтів з нормальною функцією нирок. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція початкової дози афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Є дуже мало даних щодо застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, тому при застосуванні препарату у таких пацієнтів слід бути обережним. Правила приготування розчинів та проведення інфузії Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Не можна вводити нерозведений концентрат. Не вводити внутрішньовенно струминно (ні швидко, ні повільно). Залтрап® не призначений для введення у склоподібне тіло. Як і при застосуванні всіх парентеральних препаратів, перед введенням розведений розчин Залтрапу® повинен бути візуально оглянутий на наявність нерозчинених частинок або зміну кольору. Розведені розчини препарату Залтрап® слід вводити за допомогою наборів для внутрішньовенних інфузій, виготовлених з наступних матеріалів: полівінілхлорид (ПВХ), що містить діетілгексілфталат (ДЕГФ); полівінілхлорид, що не містить ДЕГФ, але містить триоктилтримелітат (ТОТМ); поліпропілен; поліетилен, вкритий зсередини ПВХ; поліуретану. Набори для внутрішньовенних інфузій повинні містити поліефірсульфонові фільтри з діаметром пор 0.2 мкм. Не можна використовувати фільтри з полівініліденфториду (ПВДФ) або нейлону. У зв'язку з відсутністю досліджень із сумісності препарат Залтрап® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами або розчинниками, за винятком 0.9% розчину натрію хлориду та 5% розчину декстрози. Приготування інфузійного розчину та поводження з препаратом Інфузійний розчин препарату Залтрап® повинен готуватися медичним працівником в асептичних умовах з дотриманням процедур безпечного поводження з препаратом. Приготування розчину для інфузій Не використовуйте флакон з препаратом, якщо в розчині концентрату присутні нерозчинені частинки або зміна його кольору. Слід використовувати інфузійні ємності, виготовлені з ПВХ, що містить ДЕГФ або поліолефіну (без ПВХ і ДЕГФ). Тільки для внутрішньовенного інфузійного введення внаслідок гіперосмолярності (1000 мОсм/кг) концентрату препарату Залтрап®. Препарат не призначений для ін'єкцій у склоподібне тіло. Концентрат препарату Залтрап необхідно розвести. Слід витягти необхідну кількість концентрату Залтрапу і розвести його до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій. Концентрація афліберцепту в інфузійному розчині після розведення концентрату препарату Залтрап® повинна знаходитись у діапазоні 0.6-8 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розведений розчин препарату Залтрап® повинен бути використаний негайно, його фізична та хімічна стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2°С до 8°С і до 8 годин при температурі 25°С. Утилізація Флакони препарату Залтрап призначені для одноразового використання. Будь-яка кількість невикористаного препарату, що залишився у флаконі, має бути утилізована відповідно до відповідних російських вимог. Не проколювати повторно пробку флакона голкою після того, як у неї вже вводилася голка.ПередозуванняДані щодо безпеки прийому препарату Залтрап у дозах, що перевищують 7 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 9 мг/кг 1 раз на 3 тижні, відсутні. Найбільш поширені HP, що спостерігалися при цих режимах дозування, були подібні до HP, що спостерігалися при застосуванні препарату в терапевтичних дозах. Лікування: відсутній специфічний антидот для Залтрапу. У разі передозування пацієнтам потрібне підтримуюче лікування, зокрема моніторинг та лікування артеріальної гіпертензії та протеїнурії. Пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення та контролю за будь-якими HP.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком лікування та перед початком кожного нового циклу лікування афліберцептом рекомендується проводити загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули. При першому розвитку нейтропенії ≥3 ступеня тяжкості слід розглянути питання про терапевтичне застосування ГКСФ, крім цього, у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку нейтропенічних ускладнень, рекомендується введення ГКСФ для профілактики нейтропенії. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом щодо виявлення ознак і симптомів шлунково-кишкових та інших важких кровотеч. Не можна вводити афліберцепт пацієнтам із тяжкими кровотечами. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Залтрап®, повідомлялося про розвиток серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом на предмет виявлення ознак та симптомів серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, у яких виникає серцева недостатність або зниження фракції викиду лівого шлуночка, застосування препарату Залтрап® має бути припинено. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо виявлення ознак і симптомів перфорації стінок ШКТ. У разі розвитку перфорації стінок ШКТ лікування афліберцептом слід припинити. При розвитку нориць лікування афліберцептом слід припинити. Під час лікування афліберцептом рекомендується контролювати артеріальний тиск кожні 2 тижні, включаючи контроль артеріального тиску перед введенням афліберцепту, або частіше за клінічними показаннями під час лікування афліберцептом. У разі підвищення АТ під час лікування афліберцептом необхідно застосовувати відповідну антигіпертензивну терапію та регулярно контролювати АТ. При надмірному підвищенні артеріального тиску лікування афліберцептом слід призупинити до зниження артеріального тиску до цільових значень, і в наступних циклах дозу афліберцепту слід знизити до 2 мг/кг. У разі розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії введення препарату афліберцепт слід припинити. Слід бути обережними при введенні препарату Залтрап® пацієнтам з клінічно вираженою серцево-судинною патологією, такою як ІХС та серцева недостатність. Дані клінічних досліджень щодо введення препарату Залтрап® пацієнтам із серцевою недостатністю III та IV ФК за класифікацією NYHA відсутні. У разі розвитку у пацієнта АТЕ лікування афліберцептом слід припинити. Перед кожним введенням афліберцепту слід визначати величину протеїнурії за допомогою індикаторної тест-смужки або шляхом визначення співвідношення білок/креатинін у сечі для виявлення розвитку або збільшення протеїнурії. Пацієнтам із співвідношенням білок/креатинін у сечі більше 1 слід провести визначення кількості білка у сечі. При розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії лікування афліберцептом слід припинити. У разі розвитку тяжкої реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) слід припинити лікування та розпочати відповідну терапію, спрямовану на усунення цих реакцій. У разі розвитку помірно вираженої реакції гіперчутливості на афліберцепт (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку, свербіж) слід тимчасово призупинити лікування до вирішення реакції. У разі клінічної необхідності для усунення цих реакцій можна застосовувати кортикостероїди та/або антигістамінні препарати. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. При відновленні лікування пацієнтів, які мали раніше реакції гіперчутливості, слід бути обережним, т.к. у деяких пацієнтів спостерігався повторний розвиток реакцій гіперчутливості, незважаючи на їх профілактику, що включає застосування кортикостероїдів. Застосування афліберцепту слід призупинити протягом не менше 4 тижнів після великих хірургічних втручань та до повного загоєння операційної рани. При невеликих хірургічних втручаннях, таких як установка центрального венозного катетера, біопсія, екстракція зубів, лікування афліберцептом може бути розпочато/відновлено після повного загоєння операційної рани. У пацієнтів з порушенням загоєння рани, що вимагали медичного втручання, застосування афліберцепту слід перервати. СОЗЛ може проявлятися зміною психічного стану, епілептичними нападами, нудотою, блюванням, головними болями та зоровими розладами. Діагноз СОЗЛ підтверджується дослідженням мозку за допомогою МРТ. У пацієнтів із СОЗЛ застосування афліберцепту слід припинити. У пацієнтів похилого віку (> 65 років) є підвищений ризик розвитку діареї, запаморочення, астенії, зниження маси тіла та дегідратації. З метою мінімізації ризику такі пацієнти потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення та лікування ознак та симптомів діареї та дегідратації. Пацієнти, які мають індекс загального стану ≥2 балів (за п'ятибальною [0-4 бали] оцінною шкалою ECOG [Східної об'єднаної групи онкологів]) або мають серйозні супутні захворювання, можуть мати більш високий ризик несприятливого клінічного результату і потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення клінічного погіршення Залтрап® є гіперосмотичним розчином, склад якого несумісний із введенням у внутрішньоочний простір. Препарат Залтрап® не можна вводити у склоподібне тіло. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Не проводилося досліджень щодо впливу препарату Залтрап® на здатність до керування транспортними засобами або до інших потенційно небезпечних видів діяльності. Якщо у пацієнтів з'являються симптоми, що впливають на зір та здатність до концентрації, а також уповільнюють психомоторні реакції, слід рекомендувати пацієнтам утриматися від керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовина, що діє: вемурафеніб(1) 240,000 мг; допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний 10,400 мг, кроскармелоза натрію 29,400 мг, гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 4,250 мг, магнію стеарат 5,950 мг; плівкова оболонка(2): полівініловий спирт 8,000 мг, титану діоксид (Е171) 4,982 мг, макрогол 3350 4,040 мг, тальк 2,960 мг, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0,018 мг. (1) Вемурафеніб міститься у вигляді ко-преципітату вемурафенібу та гіпромелози ацетату сукцинату 800 мг. (2) Допускається використання готової суміші Opadry II Pink 85F14411. Якісний та кількісний склад готової суміші Opadry II Pink 85F14411 аналогічний складу плівкової оболонки, зазначеному в розділі. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 240 мг. По 8 таблеток у блістер, виготовлений з триплексу (орієнтований поліaмід/алюміній/плівки полівінілхлоридної (ОПА/АЛ/ПВХ)) та фольги алюмінієвої високотемпературної. 7 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від рожево-білого до оранжево-білого кольору; на одній стороні таблетки гравіювання "VEM".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВемурафеніб - речовина з низькою розчинністю та низькою проникністю (клас 4 за системою біофармацевтичної класифікації). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювали методом некомпартментного аналізу, а також за допомогою фармакокінетичного аналізу популяції. Фармакокінетика вемурафенібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 240 до 960 мг при прийомі 2 рази на добу. Лінійність фармакокінетики також підтверджена даними популяційного фармакокінетичного аналізу. Всмоктування Абсолютна біодоступність вемурафенібу для таблеток 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу в одноразовій дозі 960 мг (4 таблетки 240 мг) медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Тmах) становить приблизно 4 години. При багаторазовому прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на день спостерігається накопичення препарату, що характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю. Середні показники площі під кривою "концентрація-час" AUC0-8год та максимальна концентрація в плазмі крові (Сmах) (± стандартне відхилення) в 1 добу становило 22,1±12,7 мкг*ч/мл та 4,1±2 3 мкг/мл відповідно. У ході некомпартментного аналізу прийому вемурафенібу в дозі 960 мг двічі на день AUC на 15 добу збільшилася в 15-17 разів порівняно з AUC в 1 добу,Стах на 15 добу збільшилася в 13-14 разів у порівнянні з Сmax в 1 добу. У рівноважному стані AUC0-8год та Сmax склали 380,2±143,6 мкг*ч/мл та 56,7±21,8 мкг/мл відповідно. Їжа, багата на жири, підвищує експозицію вемурафенібу при одноразовому застосуванні в дозі 960 мг. Середні геометричні показники Сmax та AUC збільшувалися при прийомі вемурафенібу з їжею порівняно з прийомом натще у 2,5 та з 4,6 до 5,1 разу відповідно. Медіана Тmах збільшувалася з 4 годин до 7,5 годин при одноразовому прийомі вемурафенібу з їжею. Даних щодо впливу їжі на експозицію вемурафенібу в рівноважному стані немає. Тривалий прийом вемурафенібу натщесерце може призвести до значного зниження експозиції вемурафенібу в рівноважному стані порівняно з прийомом вемурафенібу з їжею або незадовго до їди. Очікується, що при нерегулярному прийомі вемурафенібу натще експозиція вемурафенібу в рівноважному стані зміниться незначно через високий рівень накопичення вемурафенібу в рівноважному стані.Безпека та ефективність вемурафенібу в опорних дослідженнях були вивчені у пацієнтів, які приймали вемурафеніб як з їжею, так і окремо від їди. Можлива зміна експозиції вемурафенібу залежно від складу, об'єму та кислотності (pH) рідини шлунково-кишкового тракту, моторики та часу проходження їжі, складу жовчі. У рівноважному стані (досягається на 15 добу у 80% пацієнтів) середня експозиція вемурафенібу в плазмі характеризується стабільністю протягом 24 годин, про що свідчить середнє співвідношення концентрації в плазмі крові до і через 2-4 години після прийому ранкової дози, що дорівнює 1, 13. Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у пацієнтів із метастатичною меланомою становить 0,19 год-1 (міжіндивідуальна варіабельність становить 101%). Розподіл За даними популяційного аналізу обсяг розподілу вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (міжіндивідуальна варіабельність становить 64,8%). Вемурафеніб характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми людини in vitro (більше 99%). Метаболізм Ізофермент цитохрому Р450 (CYP) 3А4 – основний фермент, який бере участь у метаболізмі вемурафенібу in vitro. У людини також виявлені продукти кон'югації з глюкуроновою кислотою та продукти глікозилювання. Співвідношення вемурафенібу та його метаболітів було вивчено в ході клінічного дослідження матеріального балансу після одноразового прийому вемурафенібу з 14С-радіоактивною міткою. У плазмі крові препарат міститься переважно у незміненому вигляді (>95%), тоді як метаболіти становлять ≤5%. Виведення За даними популяційного аналізу кліренс вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 29,3 л/день (міжіндивідуальна варіабельність становить 31,9%), медіана періоду напіввиведення вемурафенібу становить 51,6 години (діапазон індивідуальних значень між перцентилем становить 298-1195 години). Згідно з дослідженням матеріального балансу в середньому 95% дози вемурафенібу виводиться протягом 18 днів. Більшість (94%) вемурафенібу в постійному вигляді та його метаболітів виводиться кишечником, не більше 1% - нирками. Виведення препарату у незмінному вигляді із жовчю може бути важливим шляхом виведення. Однак оскільки абсолютна біодоступність препарату невідома, значення впливу печінкової та ниркової екскреції на кліренс препарату у незмінному вигляді також не може бути оцінено. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну in vitro. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не надає статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу. Підлога Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у чоловіків здається кліренс препарату більше на 17%, а обсяг розподілу, що здається, - на 48% порівняно з жінками. При цьому відмінності в експозиції вемурафенібу відносно невеликі, що вказує на відсутність необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта, індексу маси тіла або маси тіла. Пацієнти дитячого віку та підлітки Дослідження фармакокінетики вемурафенібу пацієнтів дитячого віку та підлітків не проводились. Пацієнти з порушенням функції нирок Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою легкий і середній ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну >40 мл/хв) не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічні дані та дані з фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності недостатні для визначення необхідності корекції дози. Пацієнти з порушенням функції печінки Вемурафеніб переважно виводиться із жовчю. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ) до значення, що в 3 рази перевищує верхню межу норми, не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічних даних та даних щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності недостатньо для визначення впливу порушення метаболічної або екскреторної функції печінки на фармакокінетику вемурафенібу.ФармакодинамікаВемурафеніб є інгібітором серін-треонін кінази, що кодується геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів зростання. Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями, вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600. Даний інгібуючий ефект був підтверджений у ході реакції фосфорилювання позаклітинної сигнал-регулюючої кінази та клітинної антипроліферації у доступних клітинних лініях меланоми, що експресують ген BRAF з V600 мутаціями. У тестах антипроліферації в клітинних лініях з V600 мутаціями (лінії V600E, V600R, V600D і V600K) концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) варіювала від 0,016 до 1,131 мкмоль, в той час як IС50 ,06 та 14,32 мкмоль відповідно.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома із BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у вигляді монотерапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдром подовженого інтервалу QT, прийом лікарських препаратів, що сприяють подовженню інтервалу QT, коригований інтервал QT (QTc)>500 мс до початку терапії. Тяжкий ступінь ниркової та печінкової недостатності. З обережністю Одночасний прийом з варфарином, потужними інгібіторами та індукторами ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-глікопротеїн), лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP1А2. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (>1% і Найчастішими небажаними реакціями (>30%) при застосуванні препарату Зелбораф® були артралгія, стомлюваність, висипання, реакція фотосенсибілізації, нудота, діарея, алопеція, свербіж та папілома шкіри. Повідомлялося про дуже часті випадки плоскоклітинної карциноми шкіри; лікування, як правило, було хірургічним. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто – базальноклітинний рак, нові первинні меланоми; нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів), периферична нейропатія; часто - параліч лицевого нерва, запаморочення. Порушення з боку органу зору: часто - увеїт, включаючи ірит; нечасто – оклюзія вен сітківки. Порушення з боку судин: нечасто – васкуліт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, запор. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - реакція фотосенсибілізації, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром ладонно-підо; часто - паннікуліт, включаючи вузлувату еритему, фолікулярний кератоз, фолікуліт; нечасто – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, біль у спині, артрит. Інші: дуже часто – стомлюваність, лихоманка, периферичні набряки, астенія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази**; часто - підвищення активності АЛТ, лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну; нечасто – підвищення активності ACT**. * - 3 ступеня тяжкості ** - 3 або 4 ступеня тяжкості Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Післяреєстраційне застосування Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): прогресування попереднього хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією в гені NRAS (частота невідома); прогресування попередньої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією у гені KRAS (частота невідома). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (частота невідома). Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: ураження печінки (нечасто). Порушення шлунково-кишкового тракту: панкреатит (нечасто). Порушення з боку кропі та лімфатичної системи: нейтропенія (нечасто). Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: променева хвороба (частота невідома), включаючи променевий дерматит, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит та променевий некроз. Лабораторні та інструментальні дані: відхилення лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки, включаючи підвищення активності АЛТ у 5 і більше разів, що перевищує верхню межу норми (ВГН), підвищення активності лужної фосфатази у 2 і більше рази вище за ВГН, підвищення активності АЛТ у 3 і більше разів. вище ВГН з одночасним підвищенням концентрації білірубіну у понад 2 рази вище ВГН. Особливі популяції хворих Пацієнти похилого віку У пацієнтів віком 65 років і більше ймовірніший розвиток небажаних реакцій, у тому числі таких як плоскоклітинна карцинома шкіри, зниження апетиту та порушення з боку серця. Підлога При застосуванні препарату Зелбораф® серед небажаних реакцій 3 ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у жінок, ніж у чоловіків, були висипання, артралгія та фотосенсибілізація.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія вемурафенібу та субстратів цитохрому Р450 (СYР) Результати дослідження лікарських взаємодій in vivo, проведеного за участю пацієнтів із метастатичною меланомою, свідчать про те, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1А2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Вемурафеніб може зменшувати експозицію речовин, що метаболізуються переважно за участю ізоферменту CYP3A4. У зв'язку з цим можливе зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP1A2 і CYP3A4, і такими, що мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід бути обережним, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP1А2 і знижувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. При необхідності рекомендується зниження дози лікарського засобу, що є субстратом ізоферменту CYP1А2. У ході проведення клінічного дослідження було виявлено, що спільне застосування з вемурафенібом підвищує AUC кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1А2) у середньому у 2,6 рази (максимально у 5 разів),тоді як AUC мідазоламу (субстрат ізоферменту CYP3A4) знижується в середньому на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфану (субстрату CYP2D6) та його метаболіту декстрофана збільшувалася приблизно на 47% внаслідок ефекту на кінетику декстрометорфану, який може не опосередковуватись пригніченням ізоферменту CYP2D6. У дослідженні in vitro вемурафеніб у концентрації 10 мкМ викликав слабке інгібування ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи вемурафеніб при досягненні рівноважної концентрації 100 мкМ у крові пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшуватиме вміст субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід дотримуватись обережності та передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (MНО) у разі, якщо вемурафеніб використовується одночасно з варфарином. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2C8. Значення цього спостереження для людини невідоме, проте ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при сумісному застосуванні може бути виключений. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном, оскільки вемурафеніб може підвищувати концентрацію останніх. Щоб уникнути взаємодій з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу, може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів. Вемурафеніба з переносниками лікарських препаратів У ході досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну та BCRP (breast cancer resistance protein, білок стійкості раку молочної залози). Клінічне значення цих даних невідоме. Не можна виключати, що при одночасному застосуванні з вемурафенібом можливе підвищення експозиції препаратів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або ВCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин). У ході клінічного дослідження лікарської взаємодії із застосуванням дигоксину (препарат-субстрат Р-глікопротеїну) було виявлено, що при використанні багаторазових пероральних доз вемурафенібу (960 мг 2 рази на день) збільшувалася експозиція одноразової пероральної дози дигоксину (Збільшення загальної системної експозиції) дигоксину в 1,8 та 1,5 разів відповідно). Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів Р-глікопротеїну. У разі потреби рекомендується знизити дозу супутнього препарату-субстрату Р-глікопротеїну. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором білка BSEP (Bile Salt Export Pump, що експортує помпа жовчних кислот). Клінічне значення цих даних невідоме. Дані щодо впливу вемурафенібу на інші переносники відсутні. Вплив супутніх препаратів на вемурафеніб У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, ітраконазолу, вориконазолу, позакону). Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу та з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробою продірявленим) через можливе зниження експозиції. У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом Р-глікопротеїну та BCRP. Даних щодо впливу індукторів або інгібіторів Р-глікопротеїну та BCRP на експозицію вемурафенібу немає. Не можна виключити, що на фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконізол). Дані про те, чи є вемурафеніб субстратом для інших переносників, відсутні. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують вемурафеніб, спостерігалося посилення токсичної дії променевої терапії. У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію у режимі ≥2 Гp/добу (гіпофракційний режим).Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Зелбораф слід проводити під наглядом онколога. Перед застосуванням препарату Зелбораф повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Рекомендована доза препарату Зелбораф® становить 960 мг (чотири таблетки по 240 мг) раз на день (добова доза становить 1920 мг), внутрішньо. Препарат Зелбораф® можна приймати як під час їжі, так і окремо від їди, проте слід уникати тривалого прийому обох доз натще. Таблетку слід проковтнути повністю, запиваючи водою. Розжовувати чи подрібнювати таблетку не можна. Тривалість прийому препарату При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Зелбораф® слід припинити. У разі розвитку непереносної токсичності терапію препаратом Зелбораф слід припинити або припинити (див. таблиці 1 та 2). Пропущені дози Якщо прийом чергової дози пропущений, її можна прийняти пізніше для підтримання режиму прийому двічі на день, однак інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4 годин. Приймати обидві дози препарату не слід. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Зелбораф не слід приймати додаткову дозу, а далі продовжити лікування як завжди. Зміна дози При появі небажаних реакцій або при подовженні інтервалу QT, коригованого відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), може знадобитися зменшення дози, тимчасове переривання або припинення прийому препарату Зелбораф® (див. таблиці 1 та 2). Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на день. При розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування без корекції дози. Таблиця 1. Зміна дози в залежності від тяжкості небажаних явищ Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована тактика щодо лози препарату Зелбораф® протягом поточного періоду лікування Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® при відновленні лікування Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Прийом без змін. Не застосовується. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до 0-1. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ^2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після зупинення терапії Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1 Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третій прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після 2-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. Ступінь 4 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості Припинити прийом препарату або припинити до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1. Зменшити дозу до 480 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості після 1-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. * Ступінь тяжкості небажаного явища відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаного явища національного інституту раку США, версія 4.0. Будь-яке небажане явище, при якому знижувалася доза або лікування переривалася за медичними показаннями. При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. При подовженні QTc може знадобитися проведення моніторингу. Таблиця 2. Зміна дози при подовженні інтервалу QT Значення QTc Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® QTc>500 мс на початок терапії Прийом препарату не рекомендується. QTc>500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату більш ніж на 60 мс Прийом препарату слід припинити. Перше виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Друге виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третє виявлення QTс>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Припинити прийом препарату. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з порушенням функції печінки Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем печінкової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти, що не належать до європеоїдної раси Безпека та ефективність препарату Зелбораф® у пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, не встановлена.ПередозуванняСпецифічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Зелборафом, не існує. З появою небажаних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф® виявлялася у вигляді висипу із свербежем та стомлюваністю. У разі підозри на передозування необхідно припинити прийом препарату Зелбораф і призначити підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням препарату Зелбораф® пацієнти повинні пройти валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Ефективність та безпека препарату Зелбораф® у пацієнтів, пухлини яких несуть рідкісні BRAF V600 мутації, відмінні від V600E та Y600K, не була переконливо доведена. Препарат Зелбораф® не слід застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою, що експресує BRAF дикого типу. Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Дерматологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. Зареєстровані випадки появи лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому) на фоні застосування препарату Зелбораф®. При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після застосування вемурафенібу, спостерігалися випадки підвищення чутливості до променевої терапії та променевої дерматиту. Необхідно бути обережними при застосуванні вемурафенібу одночасно або послідовно з променевою терапією. Подовження інтервалу QT При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф® не рекомендується у пацієнтів з порушеннями водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT. ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) необхідно виконати перед початком прийому препарату та після зміни дози препарату Зелбораф®. Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QTc>500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QTc складе більше 500 мс, необхідно тимчасово перервати прийом препарату Зелбораф®, усунути порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадиаритми). Після зменшення інтервалу QTc до значеннястановить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в нижчій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QTc становить >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більш ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф необхідно припинити. Офтальмологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® були зареєстровані серйозні офтальмологічні реакції, що включали увеїт (у тому числі ірит) та оклюзію вен сітківки. Лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій. Спільне застосування з іпілімумабом При сумісному застосуванні вемурафенібу (960 мг або 720 мг двічі на день) з іпілімумабом (3 мг/кг) було зареєстровано безсимптомне підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну 3 ступеня тяжкості. На підставі цих даних спільне застосування вемурафенібу та іпілімумабу не рекомендується. Злоякісні новоутворення Плоскоклітинна карцинома шкіри У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф®, описані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома та змішана кератоакантома. Усім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. У разі виникнення будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматопатологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку у пацієнта плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування препаратом Зелбораф без корекції дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність поінформувати лікаря про будь-які зміни на шкірі. Плоскоклітинна карцинома іншої (нешкірної) локалізації У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, зареєстровані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми іншої локалізації. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається щонайменше з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп'ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців. Перед початком прийому препарату та після завершення терапії або за наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження органів малого тазу (у жінок) та прямої кишки. Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення плоскоклітинної карциноми іншої локалізації необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід проводити відповідно до клінічної практики. Нове вогнище первинної меланоми При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані випадки виникнення нових вогнищ первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження щодо уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри. Інші злоякісні новоутворення З механізму дії, вемурафениб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями у гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання щодо очікуваної користі до можливого ризику застосування препарату у пацієнтів з раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS. Поразка печінки При застосуванні вемурафенібу зареєстровані випадки ураження печінки, включаючи тяжкі. На тлі прийому препарату Зелбораф можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність "печінкових" ферментів (трансаміназ та лужної фосфатази), а також концентрацію білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця або частіше у разі виникнення клінічних симптомів. У разі виявлення патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. таблицю 1). Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Фотосенсибілізація У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, були зареєстровані реакції фотосенсибілізації від легкого до тяжкого ступеня тяжкості. Усім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) – та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) – фільтрами та бальзам для губ (сонцеза 30) захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (див. таблицю 1). Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участі ізоферменту CYP3A4, у тому числі пероральних контрацептивів. Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1А2 та CYP3A4, слід оцінити до початку терапії препаратом Зелбораф® залежно від терапевтичного індексу препарату. При одночасному застосуванні препарату Зелбораф і варфарину слід бути обережним і брати до уваги MНО. Вплив лікарських засобів на вемурафеніб На фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин). По можливості слід уникати одночасного застосування препарату Зелбораф з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном, звіробою продірявленим). З метою збереження ефективності препарату Зелбораф слід розглянути альтернативні варіанти лікування препаратами з меншим індукувальним потенціалом. Контрацепція у жінок та чоловіків Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу прийому препарату Зелбораф® та як мінімум протягом 6 місяців після припинення прийому препарату. Препарат Зелбораф може зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, у зв'язку з чим рекомендується використовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Зелбораф® на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток запаморочення, порушень з боку очей та стомлюваності, які можуть стати підставою для відмови від водіння.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гозереліну ацетат 3,6 мг (у перерахунку на гозереліну-основу); допоміжні речовини: молочної та гліколевої кислот сополімер (50:50) – до загальної маси 18 мг. По 3,6 мг або 10, 8 мг у шприці-аплікаторі із захисним механізмом (Система безпечного введення Safety Glide). Один шприц-аплікатор міститься в ламінований алюмінієвий конверт. Конверт із рухомо прикріпленим прапорцем-анотацією поміщається в картонну пачку з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиБілі або кремові циліндричні шматочки полімерного твердого матеріалу, вільного або практично вільного від видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - гонадотропін-рилізинг гормону аналог.ФармакокінетикаВведення препарату Золадекс® 3,6 мг кожні чотири тижні або препарату Золадекс® 10,8 мг кожні 12 тижнів забезпечує підтримання ефективних концентрацій. Кумуляції у тканинах у своїй немає. Препарат Золадекс погано зв'язується з білком, і період напіввиведення його із сироватки крові становить 2-4 години у хворих з нормальною функцією нирок. Період напіввиведення збільшується у хворих із порушеннями ниркової функції. При щомісячному введенні препарату Золадекс 3,6 мг або препарату Золадекс 10,8 мг дана зміна не матиме значних наслідків, тому змінювати дозу для цих пацієнтів не потрібно. У хворих із печінковою недостатністю значних змін у фармакокінетиці не спостерігається.ФармакодинамікаЗоладекс® є синтетичним аналогом природного гонадотропін-рилізингу гормону (ГнРГ). При постійному застосуванні препарат Золадекс інгібує виділення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що веде до зниження концентрації тестостерону в сироватці крові у чоловіків та концентрації естрадіолу в сироватці крові у жінок. Цей ефект оборотний після відміни терапії. На початковій стадії препарат Золадекс®, подібно до інших агоністів ГнРГ, може викликати тимчасове збільшення концентрації тестостерону у сироватці крові у чоловіків та концентрації естрадіолу у сироватці крові у жінок. На ранніх стадіях терапії препаратом Золадекс у деяких жінок можуть відзначатися вагінальні кровотечі різної тривалості та інтенсивності. У чоловіків приблизно до 21 дня після введення першої капсули концентрація тестостерону знижується до кастраційних рівнів і продовжує залишатися зниженою при постійному лікуванні, яке проводиться кожні 28 днів у разі препарату Золадекс® 3,6 мг або кожні 3 місяці у разі препарату Золадекс® 10,8 мг. . Таке зниження концентрації тестостерону на фоні застосування препарату Золадекс® 3,6 мг у більшості хворих призводить до регресії пухлини передміхурової залози та до симптоматичного поліпшення. У жінок концентрація естрадіолу в сироватці також знижується приблизно до 21 дня після введення першої капсули препарату Золадекс® 3,6 мг і, при регулярному введенні препарату кожні 28 днів, залишається зниженою до рівня порівнянного з тим, що спостерігається у жінок у менопаузі. Дане зниження призводить до позитивного ефекту при гормонально-залежних формах раку молочної залози, ендометріозі, фібромах матки та придушенні розвитку фолікулів у яєчниках. Це також викликає стоншення ендометрію і є причиною виникнення аменореї у більшості пацієнток. Після введення препарату Золадекс® 10,8 мг концентрація естрадіолу у сироватці у жінок знижується протягом 4 тижнів після введення першої капсули та залишається зниженою до рівня порівнянного з тим, що спостерігається у жінок у менопаузі. При початковому застосуванні інших аналогів ГнРГ та переході на препарат Золадекс® 10,8 мг пригнічення рівня естрадіолу зберігається. Пригнічення рівня естрадіолу призводить до лікувального ефекту при ендометріозі та фібромах матки. Показано, що препарат Золадекс® 3,6 мг у комбінації з препаратами заліза викликає аменорею та підвищення рівня гемоглобіну та відповідних гематологічних параметрів у жінок з фібромами матки та супутньою анемією. На тлі прийому агоністів ГнРГ у жінок може мати місце настання менопаузи. Рідко у деяких жінок немає відновлення менструацій після закінчення терапії.Показання до застосуванняРак передміхурової залози; рак молочної залози; ендометріоз; фіброми матки; для витончення ендометрію при планованих операціях на ендометрії; при екстракорпоральному заплідненні.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гозереліну чи інших аналогів ГнРГ; вагітність та лактація; дитячий вік. З обережністю: Особи чоловічої статі, схильні до особливого ризику виникнення непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. При екстракорпоральному заплідненні у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників.Побічна діяЧастота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), включаючи окремі повідомлення. - дуже рідко: пухлина гіпофіза; Неуточненої частоти: дегенерація фіброматозних вузлів у жінок із фібромою матки. З боку імунної системи: - Нечасто: реакції гіперчутливості; Рідко: анафілактичні реакції. З боку ендокринної системи – дуже рідко: крововилив у гіпофіз. Метаболічні порушення: Часто: порушення толерантності до глюкози. У чоловіків, які отримували агоністи ГнРГ, спостерігалося зниження толерантності до глюкози. Зниження толерантності до глюкози виявлялося розвитком цукрового діабету або погіршенням контролю за концентрацією глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом в анамнезі; Нечасто: гіперкальціємія (у жінок). З боку нервової системи та психічної сфери - Дуже часто: зниження лібідо, пов'язане з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводило до його відміни; Часто: зміна настрою (у жінок), депресія (у жінок), перепади настрою (у чоловіків), парестезія, здавлення спинного мозку (у чоловіків), біль голови (у жінок); Дуже рідко: психотичний розлад. З боку серцево-судинної системи - дуже часто: "припливи", пов'язані з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводили до його відміни; Часто інфаркт міокарда (у чоловіків); серцева недостатність (у чоловіків), ризик якої підвищується при одночасному застосуванні антиандрогенних препаратів. Зміни артеріального тиску, що виявляються зниженням артеріального тиску або підвищенням артеріального тиску. Ці зміни зазвичай транзиторні і дозволяються або в процесі терапії препаратом Золадекс, або після її припинення. В окремих випадках ці зміни вимагали медичного втручання, включаючи скасування препарату Золадекс®. З боку шкіри та підшкірної клітковини - Дуже часто: підвищена пітливість, пов'язана з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводила до його відміни; акне (у жінок), у більшості випадків, виникає протягом 1 місяця після початку терапії препаратом Золадекс®; Часто: алопеція (у жінок), як правило, незначна, у тому числі, у молодих пацієнток з доброякісними новоутвореннями; висип, в основному, незначно виражений, який часто дозволявся на тлі продовження терапії; Неуточнена частота: алопеція (у чоловіків), яка виявлялася як випадання волосся по всьому тілу внаслідок зниження концентрації андрогенів. З боку опорно-рухового апарату – часто: артралгія (у жінок), біль у кістках (у чоловіків). На початку лікування хворі на рак передміхурової залози часто можуть відчувати тимчасове посилення болю в кістках, що лікується симптоматично; Нечасто: Артралгія (у чоловіків). З боку сечостатевої системи - дуже часто: еректильна дисфункція (у чоловіків), сухість слизової оболонки піхви та збільшення розміру молочних залоз (у жінок); Часто: гінекомастія (у чоловіків); Нечасто: болючість грудних залоз (у чоловіків), обструкція сечоводів (у чоловіків); Рідко: кіста яєчника (у жінок), синдром гіперстимуляції яєчників (у жінок при спільному застосуванні з гонадотропінами); Неуточнена частота: вагінальна кровотеча (у жінок). Інші - Дуже часто: реакція у місці введення препарату (у жінок); Часто: реакція у місці введення препарату (у чоловіків); тимчасове посилення симптомів захворювання у пацієнток із раком молочної залози на початку терапії. Лабораторні дослідження – часто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, збільшення маси тіла. Постмаркетингове застосування На фоні застосування препарату Золадекс відмічені поодинокі випадки змін показників аналізу крові, порушення функції печінки, тромбоемболії легеневої артерії та інтерстиціальної пневмонії.Взаємодія з лікарськими засобамиНевідомо.Спосіб застосування та дозиДорослі Препарат Золадекс® 3,6 мг підшкірно вводять у передню черевну стінку кожні 28 днів: при злоякісних новоутвореннях тривалий час; при доброякісних гінекологічних захворюваннях трохи більше 6 місяців; Для стоншення ендометрію роблять дві ін'єкції з інтервалом в 4 тижні, при цьому абляцію матки рекомендується проводити в перші два тижні після введення другої дози. Екстракорпоральне запліднення Препарат Золадекс 3,6 мг застосовується для десенсибілізації гіпофізу. Десенсибілізація визначається концентрацією естрадіолу в сироватці крові. Як правило, необхідний рівень естрадіолу, який відповідає такому ранню фолікулярну фазу циклу (приблизно 150 пмоль/л), досягається між 7 і 21 днем. При настанні десенсибілізації починають стимуляцію суперовуляції (контрольована стимуляція яєчників) за допомогою гонадотропіну. Десенсибілізація гіпофізу, що викликається, при застосуванні депо агоніста ГнРГ може бути більш стійкою, що може призвести до підвищеної потреби в гонадотропіні. На відповідній стадії розвитку фолікула запровадження гонадотропіну припиняється і далі для індукції овуляції вводиться людський хоріонічний гонадотропін. Контроль за лікуванням,процедури вилучення ооциту та запліднення проводяться відповідно до встановленої практики даного лікувального закладу.ПередозуванняДосвід передозування у людей обмежений. У разі ненавмисного введення препарату Золадекс перед терміном або у вищій дозі не відзначалося клінічно значущих небажаних явищ. Даних щодо передозування у людей немає. При передозуванні хворому слід призначити симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід з обережністю призначати препарат Золадекс® особам чоловічої статі, схильні до особливого ризику виникнення непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. У цих пацієнтів слід ретельний моніторинг протягом першого місяця терапії. У тому випадку, якщо здавлення спинного мозку або ниркова недостатність, зумовлена ​​непрохідністю сечоводу, мають місце або розвиваються, слід призначати стандартне для даних ускладнень лікування. У жінок препарат Золадекс® 10,8 мг показаний тільки для лікування ендометріозу та фібром матки. Для жінок, які потребують лікування гозереліном за іншими показаннями, застосовують препарат Золадекс 3,6 мг. При використанні препарату Золадекс у жінок до відновлення менструацій повинні застосовуватись негормональні методи контрацепції. Як і при використанні інших аналогів ГнРГ, при застосуванні препарату Золадекс 3,6 мг у комбінації з гонадотропіном повідомлялося про рідкісні випадки розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (СГСЯ). Передбачається, що десенсибілізація, спричинена застосуванням препарату Золадекс® 3,6 мг, може призводити до деяких випадків до збільшення необхідної дози гонадотропіну. Необхідно ретельно моніторувати стимуляцію циклу, щоб виявити пацієнток із ризиком розвитку СГСЯ, оскільки вираженість та частота проявів синдрому може залежати від дозового режиму гонадотропіну. Введення хоріонічного гонадотропіну людини необхідно припинити, якщо це потрібно. Застосування агоністів ГнРГ у жінок може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Після закінчення лікування більшість жінок відбувається відновлення мінеральної щільності кісткової тканини. У пацієнток, які отримували препарат Золадекс® 3,6 мг для лікування ендометріозу, додавання гормонозамісної терапії (естрогенний та прогестагенний препарати щодня) знижувало втрату мінеральної щільності кісток та вазомоторні симптоми. В даний час немає досвіду застосування гормонозамісної терапії при лікуванні препаратом Золадекс 10,8 мг. Відновлення менструацій після закінчення лікування препаратом Золадекс у деяких хворих може відбуватися із затримкою. У поодиноких випадках у деяких жінок під час лікування аналогами ГнРГ може мати місце настання менопаузи без відновлення менструацій після закінчення терапії. Застосування препарату Золадекс може призводити до збільшення цервікальної резистентності, необхідно дотримуватися обережності при дилатації шийки матки. Немає даних про ефективність та безпеку терапії препаратом Золадекс® доброякісних гінекологічних захворювань тривалістю понад 6 місяців. Препарат Золадекс® 3,6 мг повинен застосовуватися при екстракорпоральному заплідненні лише під наглядом фахівця, який має досвід роботи у цій галузі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат Золадекс 3,6 мг при екстракорпоральному заплідненні у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників, оскільки можлива стимуляція великої кількості фолікулів. За попередніми даними, застосування бісфосфонату в комбінації з агоністами ГнРГ у чоловіків сприяє зменшенню втрати мінеральної щільності кісткової тканини. У зв'язку з можливістю розвитку зниження толерантності до глюкози на фоні прийому агоністів ГнРГ у чоловіків рекомендується періодично контролювати вміст глюкози у крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає відомостей про те, що препарат Золадекс призводить до погіршення цих видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему