Противоопухолевые Хиты продаж

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаСупозиторії – 1 супп.: Активна речовина: дііндолілметан 100 мг. Допоміжні речовини: жир твердий (Вітепсол Н-15) - 1.9795 г, кросповідон (колідон CL) 0.0200 г, барвник кармін червоний Е120 0.0005 г. 5 штук. - упаковки осередкові контурні (5) - пачки картонні.Опис лікарської формиСупозиторії вагінальні; від світло-рожевого до жовтувато-рожевого кольору, торпедоподібної форми.Фармакотерапевтична групаПрепарат Цервікон®-ДІМ як діюча речовина містить дііндолілметан, який є засобом, що стимулює апоптоз інфікованих вірусом папіломи людини (ВПЛ) та трансформованих клітин, а також стимулятором експресії рецепторів до γ-інтерферону. Тим самим, в основі терапевтичного ефекту дііндолілметану лежить його здатність прискорювати елімінацію інфікованих вірусом папіломи людини та трансформованих клітин та посилювати неспецифічну імунну відповідь на інфекцію. Крім того, дііндолілметан нормалізує метаболізм естрадіолу у ВПЛ-інфікованих клітинах, перешкоджаючи утворенню канцерогенного метаболіту естрогену (16α-гідроксіестрону), що стимулює експресію онкогенів ВПЛ. Пригнічуючи експресію онкогену Е7 вірусу папіломи людини,дііндолілметан блокує гормонозалежну патологічну проліферацію ВПЛ-інфікованих клітин.ФармакокінетикаПри інтравагінальному застосуванні дііндолілметан має високу місцеву біодоступність і при цьому практично не потрапляє в системний кровотік.Клінічна фармакологіяПротипухлинний засіб.Показання до застосуванняЛікування дисплазії (цервікальної інтраепітеліальної неоплазії) шийки матки (незалежно від результатів виявлення папіломавірусної інфекції методом ПЛР).Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість будь-якого компонента препарату. ; Період вагітності та грудного вигодовування. ; Дитячий вік віком до 18 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано застосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяПрепарат добре переноситься пацієнтами. У деяких випадках можуть виникати перелічені нижче, зазвичай оборотні, небажані явища. Небажані явища, представлені нижче, перераховані в залежності від анатомо-фізіологічної класифікації та частоти народження. Частота виникнення побічних ефектів класифікується ВООЗ та має градації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/ 10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), не встановлено.Взаємодія з лікарськими засобамиЧи не вивчалося. У зв'язку з відсутністю системної фармакокінетики не очікується будь-якої взаємодії з лікарськими засобами системного застосування. Препарат не слід застосовувати одночасно з місцевими препаратами для інтравагінального застосування, що належать до групи антисептиків-окислювачів (перманганат калію, йод, перекис водню).Спосіб застосування та дозиІнтравагінально по 100 мг 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування – 3-6 місяців. Тривалість лікування визначається динамікою клініко-лабораторних показників. ; Рекомендації щодо способу введення препарату: ; Препарат вводиться у піхву 2 рази на добу (вранці та ввечері) по 1 супозиторію. Перед введенням необхідно ретельно вимити руки. Супозиторій глибоко вводять у піхву в положенні лежачи. Після введення рекомендується користування гігієнічною прокладкою.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри лікуванні вагінальних інфекцій препарат не слід застосовувати під час менструації, лікування доцільно розпочинати після менструації. У період лікування рекомендується утримуватись від статевих контактів. Під час лікування рекомендується скористатися засобами контрацепції.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину - 1 мл: Діюча речовина: рамуцірумаб 10 мг; Допоміжні речовини: гліцин – 9,98 мг, L-гістидин – 0,65 мг, L-гістидин моногідрохлорид – 1,22 мг, полісорбат 80 – 0,10 мг, натрію хлорид – 4,38 мг, вода для ін'єкцій – qs до 1 мл. Концентрат для виготовлення розчину для інфузій 10 мг/мл. По 10 мл (100 мг/10 мл) або 50 мл (500 мг/50 мл) препарату в безбарвний скляний флакон типу I, закупорений гумовою пробкою з хлорбутилу, алюмінієвою обкаткою та поліпропіленовим ковпачком. По 1 флакону разом з інструкцією із застосування в картонній пачці.Опис лікарської формиРідина, від прозорої до слабко опалесцентної, від безбарвної до жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПротипухлинні засоби, моноклональні антитіла.ФармакокінетикаЗгідно з результатами популяційного аналізу, фармакокінетичні показники рамуцирумабу у хворих на рак шлунка, недрібноклітинний рак легені та колоректальний рак схожі між собою. Рак шлунку При проведенні монотерапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні середні значення мінімальної концентрації (Cmin) рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з пізніми стадіями раку шлунка становили 49,5 мкг/мл (діапазон: 6,3 - 228 мкг) 74,4 мкг/мл (діапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введенням четвертої та сьомої доз відповідно. Недрібноклітинний рак легені При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 10 мг/кг з доцетакселом кожні 3 тижні Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з недрібноклітинним раком легені становили 28,3 мкг/мл (діапазон: 2,5 - 108 мк /мл (діапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Колоректальний рак При проведенні комбінованої терапії рамуцирумабом у дозі 8 мг/кг з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом (режим FOLFIRI) кожні 2 тижні, Cmin рамуцирумабу у сироватці крові пацієнтів з метастатичним колоректальним раком становили 46,3 119 мкг/мл) та 65,1 мкг/мл (діапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введенням третьої та п'ятої доз, відповідно. Всмоктування Рамуцірумаб призначений лише для внутрішньовенних інфузій. Розподіл Середній обсяг розподілу рамуцірумабу у рівноважному стані становить 5,4 л. Метаболізм Метаболізм рамуцірумабу не вивчений. Антитіла переважно виводяться у процесі катаболізму. Виведення Середній кліренс рамуцірумабу становить 0,015 л/год, а середній період напіввиведення (Т1/2) – 14 днів. Тимчасова та дозова залежність Чіткого відхилення від пропорційності дози для дослідження фармакокінетики рамуцирумаба в дозах від 6 мг/кг до 20 мг/кг не виявлено. При введенні рамуцірумабу кожні 2 тижні спостерігався коефіцієнт накопичення, що дорівнює 1,5. З моделей, побудованих методом популяційного фармакокінетичного моделювання, рівноважний стан досягається після введення шостої дози. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку За результатами популяційного аналізу фармакокінетики відмінності між експозицією рамуцирумабу (площа під кривою "концентрація-час", AUC) у пацієнтів віком 65 років та старших та пацієнтів віком до 65 років відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу ниркової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC була приблизно однаковою у пацієнтів із легким ступенем ниркової недостатності (60 мл/хв ≤ кліренс креатиніну). Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження щодо оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетику рамуцирумабу не проводилися. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики AUC у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1,0-1,5 рази вище верхньої межі норми (ВГН) при будь-якій активності аспартатамінотрансферази (ACT) або активність ACT вище ВГН при загальному білірубіні не більше згідно з критеріями Національного інституту раку США (NCI СТСАЕ) і з помірним ступенем печінкової недостатності (загальний білірубін у 1.5-3,0 рази вище ВГН при будь-якій активності ACT) була приблизно такою ж, як і у пацієнтів з нормальною функцією печінки (загальний білірубін та ACT нижче ВДН). Дослідження рамуцирумабу за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Інші групи пацієнтів За результатами популяційного аналізу фармакокінетики було показано, що вік (від 19 до 86 років), стать, расова приналежність, маса тіла, рівень альбуміну не впливають на фармакокінетику рамуцірумабу.ФармакодинамікаРамуцирумаб являє собою людське моноклональне антитіло, що відноситься до класу імуноглобулінів IgG1, яке специфічно зв'язується з рецептором 2 типу фактора росту ендотелію судин (VEGF) та блокує зв'язування рецептора 2 типу VEGF з лігандами VEGF-A, VEG. Рецептор 2 типу VEGK є ключовим медіатором ангіогенезу, що індукується VEGF. В результаті рамуцирумаб інгібує ліганд-стимульовану активацію рецептора 2 типу VEGF і компонентів його низхідного сигнального каскаду, у тому числі мітоген-активованих протеїнкіназ р44/р42, нейтралізуючи ліганд-індуковану проліферацію та міграцію енд. Імуногенність Як і всі терапевтичні протеїни, рамуцірумаб має потенційну імуногенність. Антитіла до рамуцирумабу були виявлені у 2,2% пацієнтів, включених у дослідження та отримували терапію рамуцирумабом. У жодного з пацієнтів, які мали антитіла до рамуцирумабу, інфузійні реакції не зареєстровані. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл до рамуцірумабу. Даних для того, щоб оцінити дію антитіл на ефективність та безпеку рамуцірумабу, недостатньо.Показання до застосуванняРак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу у складі комбінованої терапії з паклітакселом або як монотерапія у пацієнтів з прогресуванням захворювання після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини та фторпіримідину. Місцевий або метастатичний недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) у складі комбінованої терапії з доцетакселом у пацієнтів з прогресуванням захворювання при проведенні або після попереднього проведення хіміотерапії на основі препаратів платини. Метастатичний колоректальний рак (мКРР) у складі комбінованої терапії з іринотеканом, кальцію фолінатом та фторурацилом у пацієнтів з прогресуванням захворювання під час проведення або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином та фторпіримідином.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до активного або будь-якого допоміжного компонента препарату. Пацієнти з НМРЛ за наявності інвазії пухлиною великих кровоносних судин чи розпаду пухлини. Вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). Вагітність. Період грудного вигодовування. З обережністю артеріальна тромбоемболія в анамнезі; артеріальна гіпертензія; шлунково-кишкові перфорації в анамнезі; кровотечі в анамнезі; уповільнення процесу загоєння ран (див. розділ "Особливі вказівки"); цироз печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю); цироз печінки з печінковою енцефалопатією; клінічно значущий асцит унаслідок цирозу чи гепаторенальний синдром; протеїнурія; тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв); у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням кухонної солі.Вагітність та лактаціяЖінкам дітородного віку рекомендується уникати настання вагітності під час терапії Цирамзом. Пацієнток слід проінформувати про потенційний ризик для вагітності та плода. Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 3 місяців після введення останньої дози рамуцирумабу. Вагітність Дані щодо застосування рамуцірумабу у вагітних жінок відсутні. Даних щодо репродуктивної токсичності, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, недостатньо. Оскільки ангіогенез дуже важливий задля збереження вагітності та розвитку плода, придушення ангіогенезу, викликане введенням рамуцирумаба, може негативно позначитися протягом вагітності, зокрема стані плода. У разі настання вагітності під час терапії рамуцирумабом пацієнтку слід поінформувати про можливий ризик, пов'язаний із збереженням вагітності, а також ризик для плода. Застосування препарату Цирамза не рекомендовано під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Період грудного вигодовування Інформація щодо проникнення рамуцирумабу у грудне молоко відсутня. Оскільки ризик для новонароджених/грудних дітей виключити не можна, під час терапії Цирамзом® і протягом як мінімум 3 місяців після введення останньої дози грудне вигодовування слід припинити. Фертильність Дані щодо впливу рамуцирумабу на фертильність у людини відсутні. На підставі результатів, отриманих при проведенні досліджень на тваринах, терапія Цирамзом може негативно позначитися на фертильності.Побічна діяНайбільш поширеними серйозними небажаними реакціями, пов'язаними з терапією препаратом Цирамза® (як монотерапія або комбінація з цитотоксичною хіміотерапією) є шлунково-кишкові перфорації, важкі шлунково-кишкові кровотечі, артеріальні тромбоемболічні ускладнення. Також спостерігаються часті небажані реакції: стомлюваність/астенія, нейтропенія, лейкопенія, діарея, стоматит, носові кровотечі та артеріальна гіпертензія. Відповідно до класифікації, представленої в Медичному словнику для нормативно-правової діяльності (MedDRA), небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, розподілені та представлені нижче за системами органів, частотою розвитку та ступенем тяжкості: Дуже часті (≥ 1/10); Часті (від ≥ 1/100 до Рак шлунка (Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія (включаючи кардіоміопатію на фоні артеріальної гіпертензії). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, діарея. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, периферичний набряк. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Рак шлунка (Цирамза® як монотерапія) Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, діарея. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені у ≥1% і Найбільш поширені небажані реакції (включаючи реакції ≥3 ступеня), пов'язані з проведенням антиангіогенної терапії, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Цирамза® – при проведенні різних клінічних досліджень: шлунково-кишкові перфорації, інфузійні реакції та протеїнурія. Недрібноклітинний рак легені (Цирамза® у складі комбінованої терапії з доцетакселом) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – стоматит. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто – стомлюваність/астенія, запалення слизової оболонки, периферичний набряк. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, відмічені У ^1% і Метастатичний колоректальний рак (Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил)) Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – шлунково-кишкові кровотечі, стоматит. Загальні розлади та порушення разом: дуже часто - периферичний набряк. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – гіпоальбумінемія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – протеїнурія (включаючи випадки нефротичного синдрому). Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – носові кровотечі. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Порушення з боку судин: дуже часто – артеріальна гіпертензія. Найбільш поширені небажані реакції, зареєстровані у ≥1% іВзаємодія з лікарськими засобамиПаклітаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику паклітакселу, а паклітаксел не впливає на фармакокінетику рамуцирумабу. Доцетаксел - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику доцетакселу. Іринотекан - при одночасному застосуванні рамуцирумаб не впливає на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту, SN-38.Спосіб застосування та дозиДля внутрішньовенних інфузій. Терапія препаратом Цирамза може бути призначена і проводитися тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Після розведення препарат Цирамза вводять методом внутрішньовенної інфузії протягом періоду тривалістю близько 60 хвилин. Не слід вводити препарат внутрішньовенним болюсним методом або у вигляді швидкого внутрішньовенного введення. Для досягнення необхідної тривалості інфузії, що становить близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 25 мг/хв або слід збільшити тривалість інфузії. Під час інфузії рекомендується стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Крім того, необхідно забезпечити доступність відповідної реанімаційної апаратури. Премедикація Перед проведенням інфузій рамуцирумабу рекомендується проводити премедикацію антигістамінними препаратами (наприклад, дифенгідрамін). У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості згідно з класифікацією NCI СТСАЕ, премедикацію необхідно проводити перед усіма наступними інфузіями рамуцирумабу. У разі повторного розвитку інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості пацієнту необхідно проводити премедикацію глюкокортикостероїдами (наприклад, дексаметазон). Надалі перед проведенням подальших інфузій рамуцирумабу необхідно проводити премедикацію із застосуванням наступних лікарських препаратів або їх аналогів: антигістамінні препарати (наприклад, дифенгідрамін) внутрішньовенно, парацетамол та дексаметазон. Рак шлунка або аденокарцинома гастроезофагеального переходу Комбінована терапія з паклітакселом Рекомендована доза препарату Цирамза становить 8 мг/кг у 1-й та 15-й дні 28-денного циклу до проведення інфузії паклітакселу. Рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й, 8-й та 15-й дні 28-денного циклу. Перед кожною інфузією паклітакселу пацієнтам слід провести клінічний та біохімічний аналіз крові з метою оцінки стану функції печінки. Перед кожною інфузією паклітакселу потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед кожною інфузією паклітакселу: Нейтрофіли - 1-й день: ≥ 1,5 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 1,0 х 109/л. Тромбоцити – 1-й день: ≥ 100 х 109/л; 8-й та 15-й дні: ≥ 75 х 109/л. Білірубін - ≤ 1,5 х ВДН. АСТ/Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - Відсутність метастазів у печінку: АЛТ/АСТ ≤ 3 х ВГН; Метастази в печінку – АЛТ/АСТ ≤ 5 х ВГН. Застосування препарату Цирамза як монотерапія Рекомендована доза Цирамза при проведенні монотерапії становить 8 мг/кг, кожні 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин, максимальна швидкість інфузії 25 мг/хв. Місцевий або метастатичний НМРЛ Рекомендована доза Цирамзи становить 10 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин у 1-й день 21-денного циклу перед інфузією доцетакселу. Доцетаксел у дозі 75 мг/м2 необхідно вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин на 1 день 21-денного циклу. Метастатичний колоректальний рак Рекомендована доза Цирамзи становить 8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом близько 60 хвилин кожні два тижні перед проведенням комбінованої хіміотерапії за схемою FOLFIRI. Перед початком хіміотерапії пацієнтам слід здійснити клінічний аналіз крові. Перед проведенням хіміотерапії за схемою FOLFIRI потрібне дотримання певних критеріїв. Необхідні критерії перед хіміотерапією за схемою FOLFIRI: Нейтрофіли - ≥ 1,5 х 109/л; Тромбоцити – ≥ 100 х 109/л; Токсичні явища з боку шлунково-кишкового тракту на фоні хіміотерапії - ≤ 1 ступеня (згідно з критеріями NCI СТСАЕ). Тривалість терапії Терапію препаратом Цирамза слід продовжувати до появи ознак прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування Інфузійні реакції У разі розвитку у пацієнта інфузійної реакції 1 або 2 ступеня тяжкості слід знизити швидкість інфузії препарату Цирамза на 50% для проведення, а також для всіх подальших інфузій. У разі розвитку інфузійної реакції 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія Перед кожним введенням препарату Цирамза слід контролювати артеріальний тиск з проведенням терапії відповідно до клінічних показань. У разі розвитку артеріальної гіпертензії тяжкого ступеня терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до досягнення адекватного контролю на тлі лікарської терапії. Якщо проведення гіпотензивної терапії не призводить до досягнення безпечного рівня артеріального тиску, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Протеїнурія Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення ознак розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Рекомендована початкова доза Цирамзу - 8 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 5 мг/кг. Рекомендована початкова доза Цирамзу - 10 мг/кг. Перше зниження дози Цирамзу - 8 мг/кг. Повторне зниження дози Цирамзу - 6 мг/кг. Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Планові операції або уповільнення процесу загоєння ран Терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити як мінімум за 4 тижні до проведення планової операції. У разі виникнення ускладнень, пов'язаних із уповільненням процесу загоєння ран, терапію препаратом Цирамза слід тимчасово припинити до повного загоєння ран. Корекція режиму дозування паклітакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза паклітакселу може бути знижена. При розвитку гематологічної токсичності 4 ступеня або негематологічної токсичності 3 ступеня тяжкості, пов'язаної з терапією паклітакселом, відповідно до критеріїв NCI СТСАЕ рекомендується знизити дозу паклітакселу на 10 мг/м2 на час усіх наступних циклів терапії. Наступне зниження дози на 10 мг/м2 рекомендовано у разі збереження або повторного розвитку токсичності. Корекція режиму дозування схеми FOLFIRJ (іринотекан, кальцію фолінат та фторурацил) У разі розвитку певних проявів токсичності дози окремих препаратів схеми FOLFIRI можуть бути знижені. Зміна дози кожного окремого препарату схеми FOLFIRI повинна здійснюватися незалежно один від одного за алгоритмом, представленим у таблиці 4. У таблиці 5 представлена ​​докладна інформація про відстрочення введення або зниження дози препаратів схеми FOLFIRI під час наступного циклу на підставі максимального ступеня вираженості певних небажаних явищ. Зниження дози препаратів FOLFIRI. Препарат схеми FOLFIRI Рівень дози Початкова доза -1 -2 -3 Іринотекан 180 мг/м2 150 мг/м2 120 мг/м2 100 мг/м2 5-фторурацил болюсно 400 мг/м2 200 мг/м2 0 мг/м2 0 мг/м2 5-фторурацил інфузійно 2400 мг/м2 за 46-48 годин 2000 мг/м2 за 46-48 годин 1600 мг/м2 за 46-48 годин 1200 мг/м2 за 46-48 годин Зміна дози препаратів схеми FOLFIRI у разі розвитку певних небажаних явищ Небажане явище Ступінь NCI СТСАЕ Зміна дози в 1-й день циклу лікування, що настає за розвитком НЯ Діарея 2 Якщо виразність діареї зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні діареї 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурцилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Якщо виразність діареї зменшилася до ≤ 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Якщо діарея 4 ступеня виразності не дозволилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня. Нейтропенія або тромбоцитопенія За відповідністю гематологічним критеріям у таблиці 2 За невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 2 Корекція дози не потрібна. Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 3 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 1 дозовий рівень. 4 Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Стоматит/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. При відновленні стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини 2 ступеня вираженості дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 3 Якщо виразність стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини зменшилася до 1 ступеня, дозу 5-фторурацилу знижують на 1 дозовий рівень. Якщо 3 ступінь виразності стоматиту/запалення слизової оболонки ротової порожнини не зменшилася до ≤ 1 ступеня, введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. 4 Введення 5-фторурацилу відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу знижують на 2 дозові рівні. Фебрильна нейтропенія При відповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки При невідповідності гематологічним критеріям у таблиці 2 та вирішенні лихоманки Дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. Введення 5-фторурацилу та іринотекану відкладають не більше ніж на 28 днів до дозволу явища до ≤ 1 ступеня, потім дозу 5-фторурацилу та іринотекану знижують на 2 дозові рівні. До початку наступного циклу слід розглянути можливість використання колонієстимулюючих факторів. * - 28-денний період починається в 1-й день циклу, що іде за розвитком НЯ. Корекція режиму дозування доцетакселу На підставі рівня токсичності, що відзначається у пацієнта, доза доцетакселу може бути знижена. Пацієнти, у яких під час лікування доцетакселом спостерігається розвиток фебрильної нейтропенії, зниження рівня нейтрофілів. Пацієнти похилого віку Під час проведення клінічних досліджень не було отримано даних щодо підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років та старших порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з нирковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Згідно з наявними клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, помірного або важкого ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Пацієнти з печінковою недостатністю Дослідження застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Згідно з клінічними даними, можна припустити, що пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування рамуцирумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні. Рекомендації щодо зниження доз відсутні. Діти та підлітки до 18 років Безпека та ефективність препарату Цирамза® при застосуванні у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Інструкції з приготування та введення інфузійного розчину Як розчинник слід використовувати лише 0,9% розчин натрію хлориду. Препарат Цирамза не слід призначати або змішувати з розчинами декстрози. Кожен флакон призначений для одноразового застосування. Перед розведенням необхідно перевірити вміст флакона на наявність механічних включень та зміну кольору. У разі виявлення механічних увімкнень або зміни кольору флакон не слід використовувати. Щоб гарантувати стерильність приготовленого інфузійного розчину необхідно дотримання методів асептики. У разі використання попередньо заповнених контейнерів для внутрішньовенних інфузій На підставі розрахованого об'єму рамуцирумабу необхідно видалити відповідний об'єм 0,9% розчину хлориду натрію з попередньо заповненого контейнера для внутрішньовенних інфузій об'ємом 250 мл. З дотриманням методів асептики ввести розрахований обсяг рамуцірумабу у контейнер для внутрішньовенних інфузій. Загальний обсяг контейнера повинен становити 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. У разі використання порожніх контейнерів для внутрішньовенних інфузій З дотриманням методів асептики необхідно ввести розрахований обсяг рамуцірумабу в порожній контейнер для внутрішньовенних інфузій. Додати відповідну кількість 0,9% розчину хлориду натрію, щоб загальний обсяг становив 250 мл. Обережно перевернути контейнер для рівномірного перемішування. Розчин для інфузій не заморожувати та не струшувати. Не розбавляти іншими розчинами та не використовувати одночасно з іншими електролітами чи лікарськими препаратами. Невикористаний розчин препарату слід утилізувати відповідним способом, оскільки препарат Цирамза не містить протимікробних консервантів. Вводити препарат рекомендується з використанням інфузійної помпи. Для інфузії слід використовувати окрему систему для інфузій з вбудованим фільтром з низьким ступенем зв'язування білків з розміром пор 0,22 мкм. Наприкінці інфузії систему слід промити 0,9% розчином хлориду натрію. Приготовлений інфузійний розчин Розчин для інфузій Цирамза®, приготовлений відповідно до інструкції, не містить консервантів протимікробів. Розчин для інфузій Цирамза залишається стабільним з точки зору хімічних і фізичних властивостей протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С або протягом 4 годин при кімнатній температурі нижче 30 °С. Однак розчин слід використовувати відразу ж після приготування, щоб уникнути мікробіологічної контамінації. Якщо отриманий розчин не може бути використаний негайно, відповідальність за його зберігання та подальше використання несе користувач. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.ПередозуванняДані про передозування у людини відсутні. Препарат Цирамза призначали під час проведення дослідження I фази в дозах до 10 мг/кг кожні 2 тижні, при цьому максимально переносима доза досягнута не була. У разі передозування слід проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАртеріальні тромбоемболічні ускладнення У ході клінічних досліджень було зареєстровано серйозні артеріальні тромбоемболічні ускладнення, що включають інфаркт міокарда, зупинку серця, інсульт, ішемію головного мозку. При виникненні серйозного артеріального тромбоемболічного ускладнення терапію препаратом Цирамза® слід повністю припинити. Шлунково-кишкові перфорації Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик шлунково-кишкових перфорацій. При виникненні шлунково-кишкової перфорації терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Тяжка кровотеча Препарат Цирамза відноситься до антиангіогенної терапії і може підвищувати ризик розвитку тяжкої кровотечі. При виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. У пацієнтів із схильністю до кровотеч, а також у пацієнтів, які одночасно отримують лікування антикоагулянтами або іншими лікарськими препаратами, що підвищують ризик кровотечі, необхідно контролювати клінічний аналіз крові та параметри згортання. У пацієнтів з раком шлунка, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії з паклітакселом, та у пацієнтів з мКРР, які отримували лікування препаратом Цирамза® у складі комбінованої терапії за схемою FOLFIRI, були відмічені тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, у тому числі з летальними. результатом. Легенева кровотеча при НМРЛ Пацієнти з плоскоклітинним гістологічним типом пухлини схильні до підвищеного ризику розвитку серйозних легеневих кровотеч. Однак збільшення частоти випадків легеневої кровотечі 5 ступеня вираженості серед пацієнтів з плоскоклітинним типом пухлини, які отримували терапію рамуцирумабом, у рамках клінічного дослідження не було відзначено. Пацієнти з НМРЛ, у яких в анамнезі була легенева кровотеча в недавньому минулому (>2,5 мл або артеріальна кров), а також пацієнти з ознаками утворення порожнини розпаду в пухлини (незалежно від гістологічного типу) на початковому етапі та пацієнти з будь-якими ознаками інвазії пухлиною великих кровоносних судин або проростання пухлини поблизу великих кровоносних судин не допускалися до участі у клінічних дослідженнях (див. розділ "Протипоказання").У клінічне дослідження за показанням НМРЛ не включалися пацієнти, які отримували терапію антикоагулянтами за будь-якою схемою та/або тривалу терапію нестероїдними протизапальними препаратами або антитромбоцитарними препаратами. Допускалося застосування ацетилсаліцилової кислоти у дозах не більше 325 мг на добу. Інфузійні реакції У ході клінічних досліджень з рамуцирумабом було відзначено інфузійні реакції. Більшість реакцій була зареєстрована при першій або другій інфузії Цирамзу. Під час інфузії необхідно стежити за станом пацієнта для виявлення ознак інфузійних реакцій. Симптоми можуть включати: м'язову ригідність/тремор, біль у спині/спазми, біль у грудях та/або відчуття здавленості, озноб, гіперемію шкіри, задишку, свистяче дихання, гіпоксію та парестезію. Тяжкі випадки можуть супроводжуватися такими симптомами: бронхоспазм, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія. При виникненні інфузійних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Цирамза слід негайно і повністю припинити. Артеріальна гіпертензія: Повідомлялося про підвищення частоти випадків тяжкої артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які отримували препарат Цирамза. У більшості випадків артеріальну гіпертензію купували за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії. У разі попередньої артеріальної гіпертензії у пацієнта терапію препаратом Цирамза® не слід розпочинати до повного контролю за рівнем артеріального тиску. Під час терапії Цирамзом рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску. У разі виникнення тяжкої артеріальної гіпертензії терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити до нормалізації стану за допомогою антигіпертензивної терапії. При розвитку клінічно значущої артеріальної гіпертензії, яка не піддається контролю за допомогою антигіпертензивних лікарських засобів, терапію Цирамзом слід повністю припинити. Уповільнення процесу загоєння ран Вплив рамуцирумабу на процес загоєння ран у пацієнтів з тяжкими ранами не вивчений. У ході доклінічних досліджень на тваринах рамуцирумаб не уповільнював процес загоєння ран. Однак рамуцірумаб відноситься до антиангіогенної терапії і потенційно може негативно впливати на процес загоєння ран, тому, принаймні, за 4 тижні перед плановим хірургічним втручанням терапію рамуцирумабом слід тимчасово призупинити. Рішення про відновлення терапії рамуцирумабом після хірургічного втручання слід приймати на підставі клінічного висновку щодо достатнього загоєння ран. У разі виникнення у пацієнта ускладнень, пов'язаних із загоєнням ран, терапію рамуцирумабом слід припинити до повного загоєння ран. Печінкова недостатність Рамуцирумаб слід обережно призначати пацієнтам з цирозом печінки тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлд-П'ю), цирозом з печінковою енцефалопатією, клінічно значущим асцитом внаслідок цирозу та гепаторенальним синдромом. У таких пацієнтів рамуцирумаб слід застосовувати лише у випадку, якщо потенційна користь терапії перевищує ризик прогресування печінкової недостатності. Фістули Терапія препаратом Цирамза може сприяти підвищенню ризику утворення фістул у пацієнтів. У разі утворення фістули терапію рамуцірумаб слід припинити. Протеїнурія Повідомлялося про підвищення частоти випадків протеїнурії у пацієнтів, які отримували терапію Цирамзом. Під час проведення лікування препаратом Цирамза® необхідний моніторинг пацієнтів з метою виявлення розвитку або посилення протеїнурії. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2+, слід здійснити аналіз добової сечі. Якщо рівень білка в сечі становить ≥2 г/24 години, терапію Цирамзом слід тимчасово припинити. Після зниження рівня білка у сечі до Якщо рівень білка в сечі становить >3 г/24 години, або у разі розвитку нефротичного синдрому терапію препаратом Цирамза слід повністю припинити. Стоматит Серед пацієнтів, які отримували препарат Цирамза в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами, було відмічено підвищення частоти випадків розвитку стоматиту в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо у поєднанні з хіміотерапевтичними препаратами. У разі розвитку стоматиту слід негайно розпочати симптоматичне лікування. Ниркова недостатність Дані щодо безпеки застосування препарату Цирамза® у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від 15 мл/хв до 29 мл/хв) обмежені. Дієта з обмеженням споживання кухонної солі У кожному флаконі об'ємом 10 мл міститься близько 17 мг натрію, а кожному флаконі об'ємом 50 мл міститься близько 85 мг натрію. Пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання солі, слід враховувати цю інформацію. Терапію препаратом Цирамза слід припинити на невизначений термін у разі: розвитку тяжких артеріальних тромбоемболічних ускладнень; Шлунково-кишкових перфорацій; Кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості згідно з критеріями NCI СТСАЕ; Спонтанної освіти фістул. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Цирамза® не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. У разі виникнення симптомів, що впливають на концентрацію уваги та швидкість психомоторних реакцій, слід утриматися від керування транспортом та роботи з механізмами до зникнення даного ефекту.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептом

Дозировка: 500 мг Фасовка: N1 Форма выпуска: лиофилизат д/приготовления р-ра д/инъекций Упаковка: фл. Производитель: Пфайзер Завод-производитель: Actavis Italy S. p.

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: нінтеданіб етансульфонат - 180,60 мг, що відповідає 150,00 мг нінтеданібу основи; Допоміжні речовини: тригліцериди середнього ланцюга – 161,10 мг, твердий жир – 76,50 мг, лецитин – 1,80 мг; Оболонка капсули: желатин – 141.84 мг, гліцерин 85% – 61,43 мг, титану діоксид (Е171) – 0,39 мг, заліза оксид червоний (суспензія з гліцерином 85%) – 1,24 мг. заліза оксид жовтий (суспензія з гліцерином 85%) – 1,86 мг, чорнило Опакод® тип S-1-17823. Капсули 150мг. По 10 капсул А1/А1 блістер. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиДовгі непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одному боці яких чорним кольором надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм і "150".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетика нинтеданіба може вважатися лінійною щодо часу (тобто дані, отримані у разі застосування одноразової дози, можуть екстраполюватись на дані, отримані в результаті багаторазового застосування). Після багаторазового застосування препарату накопичення становить 1,04 при оцінці максимальної концентрації (Сmax) та 1,38 при оцінці площі під кривою "концентрація-час" (AUCτ). Залишкові концентрації нинтеданіба залишаються стабільними протягом одного року та більше. Всмоктування Стах нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 години після прийому препарату під час їжі (діапазон 0,5 - 8 годин). Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить у здорових добровольців 4,69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3,615-6,078). Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50 – 450 мг один раз на день та 150 – 300 мг двічі на день). Стійкі концентрації в плазмі досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому. Експозиція нинтеданіба збільшується після їди приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натще (ДІ: 95,3 - 152,5%), а всмоктування сповільнюється. Медіана часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові натще – 2,00 години, після їжі – 3.98 години. Розподіл Розподіл нинтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньовенної інфузії під час термінальної фази спостерігається великий обсяг розподілу (Vd) 1050 л геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45,0%. Зв'язування нінтеданібу з білками плазми людини in vitro вважається значним, пов'язана фракція становить 97,8%. Основним білком, який бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється у плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0,869. Нінтеданіб є субстратом для глікопротеїну-Р (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значимість. Такий самий висновок зроблено щодо нинтеданиба як субстрату для ОСТ-1. Метаболізм Основною реакцією. що бере участь у метаболізмі нінтеданіба. є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозілтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 та UGT 1А10) з утворенням глюкуроніду. Вважається, що біотрансформація нинтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише невеликою мірою, основну участь бере ізофермент CYP 3A4. У дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів СYР, виявити у плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, яке здійснюється естеразами, становить 25%. Виведення Загальний кліренс із плазми після внутрішньовенної інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28,8%). Екскреція нирками незміненої активної субстанції протягом 48 годин після прийому нинтеданіба внутрішньо становить приблизно 0,05% від величини дози (gCV 31,5%), а після внутрішньовенного введення - приблизно 1,4% (gCV 24,2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32,6%). Після внутрішнього прийому [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4% від величини дози, gCV 2,61%). Внесок ниркової екскреції у загальний кліренс становить 0,649% від величини дози (gCV 26,3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. Період напіввиведення нинтеданібу становить від 10 до 15 годин (gCV приблизно 50%). Залежність ефекту від експозиції Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) У ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданібу було встановлено тенденцію до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданібу. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводили. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба та впливом на зміни, що виявляються методом динамічної контрастної магнітно-резонансної томографії. ІЛФ Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmах між впливом у діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень Фази II та III, та щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносні стандартні помилки: 54-67%). Щодо безпеки можливий слабкий взаємозв'язок між експозицією нинтеданіба в плазмі крові та підвищенням активності аланінамінотранферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT). Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо екпозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетичні властивості нинтеданіба були порівняні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ. Грунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ та описових досліджень, на вплив нинтеданібу не впливала стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (розрахована за кліренсом креатиніну), метаста в хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-gp. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла та расової приналежності на вплив нинтеданіба. У зв'язку з тим. що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими.Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька таких факторів ризику, наведених нижче. Вік Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCτ,SS (у рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався під час аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років спостерігався приблизно у 5% популяції пацієнтів. Аналогічні дослідження в дітей віком не проводилися. Маса тіла Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла та експозицією нинтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,SS збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалась на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71,5 кг. Раса Середня геометрична експозиція нінтеданіба на 33% вища у пацієнтів-китайців, тайванців та індійців, а у пацієнтів-корейців – на 22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Але у зв'язку з високою міжіндивідуальною варіабельністю впливу препарату ці впливи не вважаються клінічно значущими. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних подібний до пацієнтів європеоїдної раси. Порушення функції печінки Фармакокінетичні показники нинтеданібу були отримані у пацієнтів з порушеннями показників функції печінки (підвищення активності АСТ/АЛТ та концентрації білірубіну). У пацієнтів з вихідним підвищенням активності ACT та АЛТ (до 10 разів у порівнянні з верхньою межею норми (ВГН)) та концентрації білірубіну (до 1,5 разів у порівнянні з ВГН) спостерігається тенденція до збільшення експозиції нінтеданібу (у порівнянні з пацієнтами з нормальними) значеннями активності ACT, АЛТ та концентрації білірубіну). Обмежені дані про пацієнтів з підвищеною активністю АЛТ або ACT, які перевищували ВГН більш ніж у 10 разів, та підвищенням концентрації білірубіну, що перевищували ВГН більш ніж у 1,5 рази, не дозволили зробити остаточні висновки.ФармакодинамікаМеханізм дії Нінтеданіб - потрійний інгібітор ангіокінази, що блокує рецептори фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) і рецептори фактора росту фібробластів 1-3 через які реалізується активність кінази. Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ) зв'язувальною ділянкою цих рецепторів і блокує внутрішньоклітинну передачу сигналів, яка вкрай важлива для проліферації та виживання ендотеліальних, а також периваскулярних клітин (перицитів і гладком'язових клітин судин), а також особливо важлива для проліферації , що становлять основні патологічні механізми ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) Крім того, пригнічуються Fms-подібна протеінтирозинкіназа (Flt-3),лімфоцит-специфічна протеїнтирозінкіназа (Lck) та протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src). Фармакодинамічні ефекти Пухлинний ангіогенез є процесом, який робить істотний внесок у зростання, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами такими, як фактором росту ендотелію судин та основним фактором росту фібробластів (VEGF та bFGF), секретованими пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря та полегшити доставку кисню та кисню. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки зростання пухлини. Активація сигнальних каскадів FGFR і PDGFR також є особливо важливою для проліферації, міграції легеневих фібробластів/міофібробластів, характерних клітин у патогенезі ІЛФ. Потенційна дія на інгібування VEGFR у патогенезі ІЛФ в даний час повністю не з'ясована. Вважається, що на молекулярному рівні нінтеданіб інгібує сигнальні каскади FGFR і PDGFR, що відіграють роль у проліферації та міграції легеневих фібробластів, шляхом взаємодії з АТФ-зоною зв'язування внутрішньоклітинного домену рецептора, таким чином, втручаючись у процеси перехресної активації шляхом In vitro таргетні рецептори інгібувалися нінтеданібом у малих концентраціях, що вимірюються наномолями. У людських легеневих фібробластах, отриманих від пацієнтів з ІЛФ, нінтеданіб інгібував PDGF-,FGF- та VEGF-стимульовану проліферацію клітин, значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.Показання до застосуванняМісцево-поширений, метастатичний або рецидивуючий недрібноклітинний рак легені (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії у комбінації з доцетакселом. Ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування та уповільнення прогресування захворювання.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до нинтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату; вагітність та період грудного вигодовування; порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній); тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну активні метастази у головному мозку (досвід застосування відсутній); вік до 18 років (досвід застосування відсутній). * Ефективність та безпека нінтеданібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну) Щодо протипоказань для доцетакселу, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату. Обережно: порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази у головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.Вагітність та лактаціяВагітність Спеціальних досліджень щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ під час вагітності у людини не проводилося, однак у доклінічних дослідженнях у тварин встановлено репродуктивну токсичність препарату. Оскільки нинтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, він не повинен застосовуватися під час вагітності, і. щонайменше перед початком лікування рекомендується проведення тесту на вагітність. Пацієнткам слід негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії ВАРГАТЕФ. Якщо під час терапії розвивається вагітність, пацієнтку необхідно проінформувати про потенційну небезпеку ембріотоксичної дії препарату. Також має розглядатися питання щодо припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Жінкам дітородного віку, які приймають препарат ВАРГАТЕФ, слід рекомендувати використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату та протягом принаймні. 3 місяці після прийому останньої дози. Грудне годування Спеціальних досліджень у людини про виділення нінтеданіба та його метаболітів у грудне молоко не проводилося. У доклінічних дослідженнях показано, що у щурів у період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених та немовлят. Під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ годування груддю слід припинити. Фертильність У доклінічних дослідженнях ознак порушень фертильності у самців виявлено був. У субхронічних та хронічних дослідженнях токсичності, під час яких рівень системного впливу препарату був порівняний з рівнем, що досягається при використанні максимальної дози, що рекомендується у людини, ознак порушень фертильності у самок щурів виявлено не було. За інформацією про вплив доцетакселу на вагітність, грудне вигодовування та фертильність, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до наступної градації: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000: ≤ 1/100); рідко (> 1/10000; ≤ 1/1000); дуже рідко (<1/10000). НМРЛ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, що вважалися пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, підвищення активності ферментів печінки (АЛТ та ACT) та блювання. Інфекції та інвазії: Часто – абсцес, сепсис3. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – нейтропенія3 з можливим ризиком інфекційних ускладнень1, таких як пневмонія1,2; часто - фебрильна нейтропенія3; лейкопенія1. Метаболічні порушення та порушення харчування: Дуже часто – зниження апетиту, порушення електролітного балансу, включаючи гіпокаліємію; часто – зневоднення. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – периферична нейропатія1; астенія1,2. Порушення з боку судин: Дуже часто – кровотечі2; часто - підвищення артеріального тиску, венозна тромбоемболія: артеріальна тромбоемболія1,2. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі: нечасто – перфорації ШКТ2. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ, підвищення активності лужної фосфатази; часто – підвищення концентрації білірубіну. Порушення з боку нирок: ниркова недостатність1. Порушення з боку дихальної системи: Інтерстиціальна хвороба легень1,2, задишка1,2. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – мукозит1, включаючи стоматит, висип. 1 – Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату ВАРГАТЕФ не доведений. 2 - У клінічних дослідженнях частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у комбінації з доцетакселом. не перевищувала частоту таких у пацієнтів, які приймали плацебо в комбінації з доцетакселом. 3 - Будь ласка, зверніться також до інструкції з медичного застосування доцетакселу. Діарея є часто небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний тимчасовий зв'язок між розвитком діареї та застосуванням доцетакселу. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкого та середнього ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості при використанні комбінованого лікування відзначалася у 6,3% пацієнтів, тоді як при використанні одного доцетакселу – лише у 3,6% пацієнтів. Такі побічні ефекти, що часто повідомляються, як нудота і блювання, в більшості випадків були легким або середнім ступенем тяжкості. За даними клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у комбінації з доцетакселом супроводжувалося більш частим розвитком нейтропенії ≥ 3 ступеня тяжкості (за критеріями СТСАЕ), ніж у разі застосування одного доцетакселу. Призначення нінтеданібу було асоційовано з підвищенням активності печінкових ферментів або концентрації білірубіну з потенційно вищим ризиком у жінок. Найчастіше зміна цих лабораторних показників було оборотним. Інгібування VEGFR може призвести до збільшення ризику кровотеч. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з аденокарциномою, які приймали ВАРГАТЕФ, підвищення частоти кровотеч було порівняно обох лікувальних групах. Найчастішим видом кровотеч була носова кровотеча легкого або середнього ступеня важкості. Більшість фатальних кровотеч були пухлини-асоційованими. Дисбалансу легеневих або смертельних кровотеч не спостерігалося, про церебральні кровотечі не повідомлялося. Частота артеріальних тромбоемболій у двох лікувальних групах дослідження LUME-Lung 1 була порівнянною. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або інсультом із дослідження виключалися. Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. ІЛФ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла та підвищення рівня ферментів печінки. Метаболічні порушення та порушення харчування: Часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку судин: Нечасто – підвищення артеріального тиску. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, нудота, біль у ділянці живота: часто – блювання. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів; часто – підвищення активності АЛТ, ACT, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну. У дослідженнях INPULSIS діарея була найчастіше репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат ВАРГАТЕФ або плацебо відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легким і середнім ступенем тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея спричинила зниження дози у 10.7% пацієнтів, а припинення терапії препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4% пацієнтів. Нудота і блювота часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або середнього ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювота стала причиною припинення лікування у 0,8% пацієнтів. Призначення нинтеданіба було асоційоване з підвищенням активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, лужної фосфатази, ГГТ) з потенційно вищим ризиком у жінок. Підвищення активності трансаміназ було оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії. Інгібування VEGFR може бути пов'язане з підвищенням ризику кровотеч. У дослідженнях INPULSIS частота розвитку кровотеч у пацієнтів була трохи вищою у групі препарату ВАРГАТЕФ (10,3%), порівняно з групою плацебо (7,8%). Найчастішими небажаними явищами як кровотеч були носові кровотечі, які не належали до категорії серйозних. Серйозні кровотечі виникали нечасто і з однаковою частотою в обох лікувальних групах (плацебо – 1,4%; Варгатеф – 1,3%). З клінічних досліджень INPULSIS виключалися пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом у найближчому анамнезі. Випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо, та 2,5% пацієнтів у групі, яка отримувала нінтеданіб. У той час як небажані реакції, що відображають ішемічні захворювання серця, були порівняні у групах нінтеданіба та плацебо, пацієнтів, у яких розвинувся інфаркт міокарда, виявилося більше у групі нінтеданіба (1,6%) порівняно з групою плацебо (0,5%) .Взаємодія з лікарськими засобамиІндуктори/інгібітори P-gp Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нинтеданіба. судячи з величини AUC, в 1,61 разу, а судячи з величини Сmах, в 1,83 разу. Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданібу. судячи з величини AUC, на 50,3%, а судячи з величини Сmах, на 60,3% (проти застосування одного нинтеданиба). Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з ВАРГАТЕФом можуть збільшувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нинтеданіба повинна ретельно моніторуватися. Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нинтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукувальним впливом на систему P-gp. Ізоферменти CYP Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданібу та його глюкуронід) не інгібували та не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарських взаємодій з нинтеданібом, заснованих на впливі на ізоферменти CYP. вважається невеликим. Одночасна терапія з пірфенідоном Одночасне призначення нинтеданіба з пірфенідоном було вивчено у дослідженні з паралельними групами японських пацієнтів з ІЛФ. Вплив нінтеданібу мало тенденцію до зниження при одночасному призначенні пірфенідону порівняно з призначенням нінтеданібу. Нінтеданіб не справляв ефекту на фармакокінетику пірфенідону. У зв'язку з коротким періодом одночасного впливу та малою кількістю пацієнтів, жодні висновки про безпеку та ефективність комбінованого лікування не можуть бути зроблені. Одночасне застосування з іншими препаратами Одночасне застосування нінтеданібу з доцетакселом (75 мг/м2) істотно не змінює фармакокінетику цих препаратів. Можливість взаємодій нинтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася. Одночасний прийом з їжею Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею.Спосіб застосування та дозиКапсули приймають внутрішньо переважно під час їжі. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи. Пропуск дози Якщо будь-яка доза препарату ВАРГАТЕФ була пропущена, слід продовжити прийом препарату в початковій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо дозу було пропущено, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. НМРЛ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії. Рекомендована доза ВАРГАТЕФу становить 200 мг двічі на день з інтервалом приблизно о 12 годині з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом. ВАРГАТЕФ нічого не винні застосовуватися у день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто. на 1 день лікування. Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 400 мг. Після закінчення застосування доцетакселу можна продовжити терапію препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Як початковий захід для усунення небажаних реакцій рекомендується тимчасова перерва в лікуванні препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію (див. Таблиці 1 та 2). Лікування може відновлюватись у зменшеній дозі. Для забезпечення індивідуальної безпеки та переносимості рекомендується зниження добової дози препарату на 100 мг (тобто зменшення разової дози на 50 мг), як описано в Таблицях 1 та 2. Якщо небажана реакція (реакції) зберігається, тобто. якщо пацієнт не переносить препарат у дозі 100 мг двічі на день, лікування препаратом слід остаточно припинити. У разі специфічного підвищення активності АСТ/АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням концентрації загального білірубіну у 2 та більше рази порівняно з ВГН та лужної фосфатази (ЩФ) менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН (см Таблицю 2) застосування препарату ВАРГАТЕФ слід тимчасово припинити. Якщо не буде встановлено альтернативної причини порушень. ВАРГАТЕФ має бути остаточно скасовано. Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі розвитку діареї, блювання та інших негематологічних або гематологічних небажаних явищ, крім підвищення рівнів печінкових ферментів (див. Таблицю 2). Небажана реакція* Зміна дози Діарея 2 ступеня тяжкості протягом 7 днів поспіль, незважаючи на антидіарейне лікування. або Діарея ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на антидіарейне лікування. Після тимчасового припинення лікування та зменшення тяжкості реакції до 1 ступеня або відновлення вихідного стану пацієнта рекомендується зниження дози з 200 мг двічі на день до 150 мг двічі на день. При необхідності рекомендується повторне зниження дози зі 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Блювота ≥ 2 ступеня тяжкості та/або нудота ≥ 3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування протиблювотної терапії. Інша негематологічна або гематологічна небажана реакція ≥ 3 ступеня тяжкості. * Загальні термінологічні критерії для небажаних явищ - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Таблиця 2. Інформація про зміну дози у разі підвищення активності ACT та/або АЛТ та підвищення концентрації білірубіну. Підвищення АСТ/АЛТ та білірубіну Зміна дози Підвищення активності ACT та/або АЛТ >2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥1,5 рази порівняно з ВГН. або Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 5 разів порівняно з ВГН. Після тимчасового припинення лікування та зниження активності трансаміназ до ≤ 2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні зі зниженням білірубіну до норми, доза знижується з 200 мг 2 рази на день до 150 мг 2 рази на день та, якщо ще одне зниження дози вважається необхідним, то з 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥ 2 рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ у < 2 рази порівняно з ВГН. Якщо альтернативна причина порушень не буде встановлена, препарат ВАРГАТЕФ повинен бути остаточно відмінений. ІЛФ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід діагностики та лікування ІЛФ. Рекомендована доза препарату становить 150 мг двічі на день приблизно через кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 300 мг. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій При розвитку небажаних реакцій, таких як діарея, нудота і блювання на додаток до симптоматичної терапії, при необхідності рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію. Лікування препаратом ВАРГАТЕФ може бути відновлено у повній дозі (150 мг двічі на день) або у зниженій дозі (100 мг двічі на день). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на день, лікування препаратом Варгатеф слід припинити. У разі переривання лікування внаслідок підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН після відновлення показників до нормальних значень рекомендовано відновити терапію у зменшеній дозі (100 мг двічі на день). Згодом доза може бути збільшена до повної дози (150 мг двічі на день). Особливі групи пацієнтів Дитячий вік Безпека та ефективність препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів дитячого віку у клінічних дослідженнях не вивчалась. Літній вік (>65 років) Не відзначено жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у літніх пацієнтів у порівнянні з пацієнтами молодше 65 років. Вихідна корекція дози препарату на підставі віку пацієнта не потрібна. Раса та маса тіла На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, вихідна корекція дози препарату ВАРГАТЕФ залежно від раси чи маси тіла не потрібна. Дані щодо безпеки у пацієнтів негроїдної раси обмежені. Порушення функції нирок Через нирки виводиться менше 1% одноразової дози нінтеданібу. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня важкості зміни початкової дози не потрібне. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю (через кишечник) (>90%). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (класи В та С за шкалою Чайлд-Пью) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендується. За інформацією про дозування, спосіб застосування та модифікації дози доцетакселу. будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.ПередозуванняСимптоми У клінічних дослідженнях нинтеданіб вивчався у найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовано випадки передозування при застосуванні препарату у максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Небажані явища, що спостерігалися, були зіставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновились після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS було зафіксовано один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), що купіювалось у даному періоді без реєстрації будь-яких інших небажаних реакцій. Лікування Специфічного антидоту у разі передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити ВАРГАТЕФ та проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиШлунково-кишкові розлади – діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація та антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. - нудота та блювання У разі збереження симптомів нудоти та блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу. Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проведення моніторування концентрації електролітів у крові. Нейтропенії та сепсис Під час терапії НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, зокрема при комбінації його з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові щодо розвитку нейтропенії та можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують лікування нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, у період найменших значень нейтрофілів, а також за наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії цією комбінацією. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату не вивчалися у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього (клас В за шкалою Чайлд-Пью) або тяжкого (клас С за шкалою Чайлд-Пью) ступеня тяжкості. Тому у таких пацієнтів застосування препарату ВАРГАТЕФ не рекомендується. НМРЛ Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну (періодично під час початку комбінації з доцетакселом. тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Перед початком комбінованого лікування препаратом ВАРГАТЕФ та доцетакселом повинні визначатися рівні трансаміназ, ЛФ та білірубіну. Ці показники слід моніторувати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії та щомісяця, якщо прийом препарату ВАРГАТЕФ продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом. Якщо виявляється відповідне підвищення ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії ВАРГАТЕФ (див. розділ Спосіб застосування та дози / Таблиця 2). Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки та вжиття відповідних заходів за необхідності. У разі підвищення активності ферментів печінки (АСТ/АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 та більше рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом ВАРГАТЕФ слід перервати. Якщо не буде встановлено альтернативної причини зміни цих лабораторних показників, препарат ВАРГАТЕФ слід остаточно відмінити. ІЛФ Рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ та концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом ВАРГАТЕФ, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями. У разі підвищення рівня трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище за ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом ВАРГАТЕФ та проводити моніторування пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату ВАРГАТЕФ може бути знову підвищена до повної (150 мг двічі на день) або лікування може бути відновлено у зниженій дозі (100 мг двічі на день), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід здійснити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки. Особливі групи пацієнтів НМРЛ Такі показники, як вік, маса тіла та ставлення до азіатської раси, можуть призвести до більш високого ризику підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів із декількома факторами ризику рекомендується ретельне моніторування показників функції печінки. У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом. з масою тіла менше 50 кг спостерігалася більш висока частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг була невеликою. Тому рекомендується ретельне моніторування пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Ризик розвитку кровотечі Даних щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба фон Віллебранда) немає. НМРЛ Пацієнти з легеневою кровотечею (≥ 2,5 мл крові), що недавно відзначалися, а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату ВАРГАТЕФ у таких пацієнтів не рекомендується. - метастази у головний мозок Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів із раніше адекватно лікованими метастазами у головний мозок (стабільними протягом ≥ 4 тижнів до початку лікування препаратом ВАРГАТЕФ) не спостерігалося. Однак такі пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо ознак та симптомів церебральних кровотеч. Пацієнти з активними метастазами у головний мозок виключалися із клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у них не рекомендується. - терапія антикоагулянтами У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами у низьких дозах або ацетилсаліцилової кислотою у дозах ≤ 325 мг на добу. Збільшення частоти кровотеч таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами у більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим була потрібна терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату ВАРГАТЕФ, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно перевіряти протромбіновий час,міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) або слідкувати за клінічними ознаками кровотеч. ІЛФ У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію у високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом ВАРГАТЕФ має бути призначене лише в тому випадку, якщо потенційна користь терапії, що проводиться, перевищує потенційний ризик. Артеріальна тромбоемболія Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи відоме захворювання коронарних артерій. Слід розглянути можливість перерви у лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда. Венозна тромбоемболія НМРЛ У пацієнтів, які отримують ВАРГАТЕФ, спостерігався підвищений ризик венозних тромбоемболій, у тому числі тромбозу глибоких вен. Пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо тромбоемболічних порушень. Пацієнтам з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями ВАРГАТЕФ необхідно відмінити. ІЛФ У дослідженнях INPULSIS не було підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нинтеданібу, у пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Перфорації ШКТ Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. На основі механізму дії препарату ВАРГАТЕФ, у пацієнтів можливий підвищений ризик перфорацій ШКТ. Особлива увага повинна приділятися лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням або перенесли перфорацію порожнього органу в недавньому анамнезі. У зв'язку з цим ВАРГАТЕФ може застосовуватися лише як мінімум через 4 тижні після великих хірургічних, включаючи абдомінальні, втручання. У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапія препаратом ВАРГАТЕФ має припинятися. Порушення загоєння ран Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, у яких вивчалося вплив нинтеданиба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування має починатися або відновлюватися (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки щодо адекватності загоєння рани. Соєвий лецитин М'які капсули препарату містять у собі соєвий лецитин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося. Під час застосування препарату ВАРГАТЕФ пацієнтам потрібно рекомендувати бути обережними при керуванні транспортними засобами або механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаЛіофілізат - 1 фл.: L-аспарагіназа 10 тис. МО. 10 тис. МО – флакони (1) – пачки картонні.Опис лікарської формиЛіофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення.Фармакотерапевтична групаАспарагіназа - це фермент, що каталізує розщеплення амінокислоти-аспарагіна, необхідної для життєдіяльності клітин. Максимум її активності придушення проліферації відзначається в постмітотичній G1-фазі клітинного циклу. Вважається, що дія аспарагінази заснована на зниженні рівня аспарагіну в лейкемічних пухлинних клітинах, які, на відміну від нормальних клітин, не здатні синтезувати власний аспарагін. В результаті порушується синтез білка, а також синтез ДНК та РНК.ФармакокінетикаМаксимальна концентрація в плазмі досягається при внутрішньовенному введенні в перші хвилини, при внутрішньом'язовому введенні - через 14-24 год. 30% препарату зв'язується з білками плазми. Аспарагіназа проникає в ретикуло-ендотеліальну систему та повільно розщеплюється до неактивних речовин. Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні коливається від 8 до 30 год, при внутрішньом'язовому введенні він становить 39-49 год. При щоденному застосуванні препарату вдається підтримувати його достатній рівень у крові, причому сліди ферменту можна виявити у плазмі крові протягом 10 діб після закінчення курсу. лікування. У спинномозковій рідині визначається менше 1% від введеної дози.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняАспарагіназу в комбінації з іншими засобами застосовують для індукції ремісії при гострому лімфобластному лейкозі, а також для лікування лімфобластного неходжкінського лімфу. Використовувати аспарагіназу у складі схем підтримуючої терапії не рекомендується внаслідок швидкого розвитку резистентності до препарату (пригнічення здатності клітин синтезувати аспарагін).Протипоказання до застосуванняПанкреатит нині чи анамнезі; раніше відмічені алергічні реакції на аспарагіназу; вагітність та період годування груддю; виражені порушення функції печінки та нирок; З обережністю: захворювання ЦНС, цукровий діабет, гострі інфекції (включаючи вітряну віспу, герпес, оперізуючий лишай), подагра (в анамнезі), нефролітіаз.Вагітність та лактаціяПротипоказаний під час вагітності та в період годування груддю.Побічна діяАлергічні реакції: легкі реакції гіперчутливості (20-35% випадків) типу висипу та/або пухирів, артралгія. Іноді – дихальна недостатність, анафілактичний шок із летальним результатом. Ризик анафілаксії збільшується при повторному застосуванні. Однак анафілактичний шок можливий і при першому введенні. Результати внутрішньошкірних проб в повному обсязі достовірні у прогнозуванні алергічних реакцій. З боку травної системи: нудота, блювання, анорексія, стоматит, синдром мальабсорбції, біль у животі; зниження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози; панкреонекроз; формування псевдоцист; жирова інфільтрація печінки, порушення функції печінки (підвищення активності сироваткових трансаміназ, лужної фосфатази, ЛДГ, гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія), у поодиноких випадках – холестаз, жовтяниця. З боку системи гемостазу: зниження вмісту факторів згортання (V, VII, VIII і IX), гіпофібриногенемія, тромбоцитопенія, збільшення часу згортання крові. З боку сечостатевої системи: глюкозурія, поліурія, протеїнурія, дуже рідко - розвиток гострої ниркової недостатності. З боку центральної нервової системи: головний біль, депресія, патологічна сонливість, підвищена стомлюваність, сплутаність свідомості, дратівливість, тривога, галюцинації; у деяких випадках відзначалися судоми, тремор, кома, внутрішньочерепні крововиливи або тромбоз. З боку обміну речовин: зниження толерантності до глюкози і зниження рівня інсуліну, гіперглікемія, гіпераммонсмія, кегоацидоз, гіперурикемія, азотемія (не пов'язана з порушенням функції нирок), гіпер- або гіполіпедемія, рідко - гіпотиреоз, зниження рівня тироксин-зв'язуючого. Інші: безбілкові набряки, імунодепресія, лейкопенія, розвиток інфекцій, гіпертонус м'язів, респіраторний дистрес-синдром, зниження маси тіла, озноб, підвищення температури тіла, дуже рідко – гіперпірексія, в окремих випадках – гемолітична анемія; описаний випадок токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла).Взаємодія з лікарськими засобамиТоксична дія менш виражена при введенні аспарагінази після преднізолону та вінкрістину, ніж при її використанні до або під час застосування цих лікарських засобів. Аспарагіназа чинить на метотрексат та цитарабін, залежно від дозування та моменту застосування синергічну або антагоністичну дію. Попереднє застосування метотрексату та цитарабіну синергічно посилює ефект аспарагінази. Якщо аспарагіназ вводиться першою, цей ефект може послаблюватися наступним введенням метотрексату або цитарабіну. Аспарагіназ може посилювати токсичність інших препаратів, впливаючи на функцію печінки. Застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти. У період лікування аспарагіназою слід уникати вживання алкоголю.Спосіб застосування та дозиАспарагіназа використовується як у монотерапії так і в комбінації з іншими цитостатиками, у зв'язку з чим у кожному індивідуальному випадку при доборі дози, режиму та способу введення слід керуватися даними спеціальної літератури. Препарат вводиться внутрішньовенно у вигляді інфузії (не менше 30 хвилин) або внутрішньом'язово. Зазвичай, аспарагіназа призначається дітям і дорослим у дозі 6 000-10 000 ME/м2; поверхні тіла внутрішньовенно або внутрішньом'язово через день або щодня до досягнення загальної дози не більше 400 000 ME. При внутрішньом'язовому способі введення в одне місце слід вводити трохи більше 2 мл розчину аспарагінази. При необхідності введення вищої дози миттєво доводиться робити кілька ін'єкцій. Приготування розчину: Порошок розчиняється у 4.0 мл води для ін'єкцій. Для того щоб уникнути утворення піни, струмінь води слід повільно влити по внутрішній стінці флакона, при розчиненні не збовтувати, обертати флакон. Приготовлений розчин може слабко опалесцювати. Для внутрішньом'язового введення розготовлений приготований розчин не потрібно. Для тривалої внутрішньовенної інфузії після розчинення згідно з інструкцією розрахована кількість аспарагінази повинна бути розведена в 250-500 мл 0.9% розчину натрію хлориду або 5% розчину декстрози.ПередозуванняУ разі передозування аспарагіназою можуть виникнути такі життєзагрозливі ситуації: анафілаксія; гіперглікемічний статус, який може усунутись інсулінотерапією; порушення згортання крові, які можуть вимагати замісної терапії свіжозамороженою плазмою для зниження ризику кровотечі. Специфічний антидот не відомий. Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій, симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЛікування аспарагіназою слід проводити лише під наглядом фахівця, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Перед початком лікування проводять пробу на індивідуальну переносимість: 0.1 мл розчину, що містить 10 ME аспарагінази, підшкірно вводять в латеральну поверхню плеча. Для контролю одночасно поряд вводять 0.1 мл ізотонічного розчину хлориду натрію (результат реакції оцінюють через 3 години). При діаметрі папули не більше 1 см проба вважається негативною та лікування може бути розпочато. При внутрішньом'язовому введенні об'єм розчину не повинен перевищувати 2 мл, якщо об'єм більше 2 мл дозу слід розділити. Для профілактики розвитку анафілактоїдних реакцій доцільно дробове введення. У разі алергічних реакцій запровадження аспарагінази слід негайно припинити. Необхідне вжиття відповідних заходів: введення антигістамінних препаратів, глюкокортикоїдів та препаратів, що стабілізують гемодинаміку. Під час лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові, функції печінки, нирок, підшлункової залози, системи згортання крові: не менше 1 разу на тиждень досліджувати вміст глюкози, протромбіну, фібриногену, білірубіну, холестерину, загального білка, білкових фракцій, активність трансаміназ, фосфатази, амілази та ін. ферментів. При різкій зміні цих показників, а також зниженні рівня протромбіну нижче 60% та концентрації фібриногену менше 3 г/л, збільшенні часу зсідання крові, розвитку панкреатиту лікування слід припинити та провести необхідну терапію. Для профілактики розвитку нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти внаслідок розпаду великої кількості лейкоцитів, рекомендується призначення алопуринолу, збільшення прийому рідини, що підлуговує сечу. При випадковому контакті препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельне промивання протягом 15 хв водою (слизові оболонки) або водою з милом (шкіра). Токсична дія більш виражена у дорослих, ніж у дітей. Деякі побічні дії препарату можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (особливо при одночасному прийомі алкоголю).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкарозчин. Активна речовина: вінбластину сульфат 5 мг. 1 флакон 5мг.Опис лікарської формиРозчин від білого до білого із жовтуватим відтінком кольору.ФармакокінетикаПісля внутрішньовенного введення швидко розподіляється у тканинах. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Зв'язування із білками становить 80%. Метаболізується у печінці. Виводиться з організму в три фази з періодами напіввиведення тривалістю (середні значення) відповідно 5 хвилин, 2 години та 30 годин, переважно з жовчю. Невелика кількість вінбластину у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів визначається у сечі.ФармакодинамікаВінбластин є алкалоїдом, виділеним із рослини роду Vinca (барвінок). Блокує мітотичний поділ клітин у метафазі клітинного циклу. Дія надає, зв'язуючись з мікротрубочками, у вигляді гальмування утворення мітотичних веретен. У пухлинних клітинах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК за допомогою гальмування ДНК-залежної РНК-полімерази.Інструкціявнутрішньовенно струминно протягом 1-2 хвилин. Інтратекальне застосування заборонено!Показання до застосуванняЛімфогранулематоз; неходжкінські лімфоми; хоріокарцинома (резистентна для застосування інших хіміотерапевтичних препаратів); нейробластома; герміногенні пухлини яєчка та яєчників; пухлини голови та шиї; рак молочної залози; рак легені; рак нирки; рак сечового міхура; хвороба Леттерера-Сіве (гістіоцитоз X); саркома Капоші; грибоподібний мікоз (генералізовані стадії).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вінбластину; виражене пригнічення функції кісткового мозку.Вагітність та лактаціяПротипоказання вагітність та період годування груддю.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: найчастіше лейкопенія, гранулоцитопенія (найнижчий рівень відзначається через 5-10 днів після останнього введення, повне відновлення зазвичай відбувається протягом наступних 7-14 днів); рідше за тромбоцитопенію, анемію. З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, запор, діарея, біль у животі, паралітична непрохідність кишечника, стоматит, фарингіт, геморагічний ентероколіт або кровотеча при наявній виразці. З боку нервової системи: парестезії, зниження або випадання глибоких сухожильних рефлексів, периферичні неврити, депресія, головний біль, судоми, запаморочення, диплопія, слабкість, біль у ділянці щелеп. Алергічні реакції: кропив'янка, бронхоспазм. Місцеві реакції: біль чи почервоніння у місці ін'єкції; при попаданні препарату під шкіру - запалення підшкірно-жирової клітковини, флебіт і, можливо, некроз. Інші: алопеція, гіперурикемія, сечокисла нефропатія, міалгія, біль у кістках, підвищення артеріального тиску, посилення симптоматики при хворобі Рейно, азооспермія, аменорея. При призначенні доз вище рекомендованих відмічено синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.Взаємодія з лікарськими засобамиЗаборонено вводити спільно: З нейротоксичними препаратами (ізоніазидом, L-аспарагіназою). З обережністю може бути застосований: З мітоміцином С (можуть виникати гостра задишка, бронхоспазм); з фенітоїном (знижується рівень фенітоїну в крові, що може призвести до зниження його протисудомної активності); при сумісному застосуванні вінбластин може посилити токсичність протиподагричних засобів; при застосуванні вінбластину в комбінації з блеоміцином та цисплатином відмічені випадки інфаркту міокарда, порушення мозкового кровообігу; при застосуванні у комбінації з препаратами, що містять платину, збільшується ризик ураження VIII пари ЧМН.Спосіб застосування та дозиДозу необхідно підбирати з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта та застосовуваної схеми хіміотерапії, керуючись даними спеціальної літератури. Звичайна доза становить: Для дорослих: 5-7,5 мг/м поверхні тіла: Діти: від 4 до 5 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводиться 1 раз на тиждень або 2 тижні. Також можуть використовуватися режими поступового збільшення щотижневих доз: Для дорослих: перша доза - 3,7 мг/м2, кожна наступна щотижнева доза, при кількості лейкоцитів не менше 4000/мм3 крові, збільшується на 1,8-1,9 мг/м2 поверхні тіла до досягнення максимальної разової дози 18 5 мг/м2. Для дітей: щотижневе підвищення доз на 1,25 мг/м2 проводять за тим самим принципом, що й у дорослих, починаючи з початкової дози 2,5 мг/м2 поверхні тіла до максимальної дози 12,5 мг/м2. Дози підвищуються до тих пір, поки кількість лейкоцитів не знизиться до 3000/мм3, або не зменшиться розмір пухлини, або не буде досягнуто максимальної разової дози, після чого переходять до підтримуючих доз, які менші від кінцевого значення початкової дози для дорослих на 1,8-1. ,9 мг/м2 та для дітей на 1,25 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться 1 раз на 7-14 днів. При рівні білірубіну в сироватці вище 51,3 мкмоль/л рекомендується зниження дози на 50%. Застосовують свіжоприготовлений розчин, для чого вміст флакона безпосередньо перед введенням розчиняють у 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду (інші розчини застосовувати не рекомендується).ПередозуванняПри випадковому передозуванні слід очікувати збільшення побічних ефектів. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне. Рекомендуються наступні заходи: обмеження споживання рідини та призначення діуретиків при розвитку синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону; призначення протисудомних засобів; контроль за функцією серцево-судинної системи; ретельний контроль картини крові, за необхідності – переливання крові; застосування клізм та проносних препаратів (профілактика непрохідності кишечника). Гемодіаліз неефективний при передозуванні Вінбластину.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри попередньої або одночасної мієлосупресивної хіміотерапії та променевої терапії, а також у літньому віці, при лейкопенії, тромбоцитопенії та ураженні печінки.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат для приготування розчину для інфузій - 1 мл: Активні речовини: афліберцепт – 25 мг; Допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату моногідрат - 0.5774 мг, натрію 100000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000-00-10-10-10-10-10-10-10-20-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10-10:00 Натрію хлор. pH 5.9-6.5, сахароза – 200 мг, полісорбат 20 – 1 мг, вода д/і – до 1 мл. 4 мл – флакони безбарвного скла, пачки картонні.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузії у вигляді прозорої безбарвної або світло-жовтої рідини.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний препарат. Афліберцепт - це рекомбінантний гібридний білок, що складається з частин позаклітинних доменів рецептора VEGF 1 і рецептора VEGF 2, з'єднаних з доменом Fc (фрагменту здатного до кристалізації) імуноглобуліну G. Афліберцепт виробляється за допомогою технології рекомбінантної ДНК з використанням експресійної системи клітин яєчника китайського хом'ячка (СНТ) К-1. Афліберцепт є химерним глікопротеїном з молекулярною масою 97 кДа, глікозилювання білка додає 15% загальної молекулярної маси, в результаті чого загальна молекулярна маса афліберцепту становить 115 кДа. Ендотеліальний фактор росту судин A (VEGF-A), ендотеліальний фактор росту судин В (VEGF-B) і плацентарний фактор росту (P1GF) відносяться до VEGF-родини ангіогенних факторів, які можуть діяти як сильні мітогенні, хемотаксичні та впливають на судинну для ендотеліальних клітин. Дія VEGF-A здійснюється через дві рецепторні тирозинкінази - VEGFR-1 і VEGFR-2, що знаходяться на поверхні ендотеліальних клітин. P1GF та VEGF-B зв'язуються тільки з рецепторною тирозинкіназою VEGFR-1, яка, крім присутності на поверхні ендотеліальних клітин, знаходиться ще й на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та підвищення проникності судин.P1GF також має відношення до розвитку патологічної неоваскуляризації та інфільтрації пухлини клітин запалення. Афліберцепт діє як розчинний "рецептор-пастка", який зв'язується з VEGF-A з більшою афінністю, ніж нативні рецептори VEGF-A, крім цього він також зв'язується з родинними лігандами VEGF-B та P1GF. Афліберцепт зв'язується з людськими VEGF-A, VEGF-B та P1GF з утворенням стабільних інертних комплексів, що не мають біологічної активності. Діючи як "пастки" для лігандів, афліберцепт запобігає зв'язування ендогенних лігандів з відповідними рецепторами, і завдяки цьому блокує передачу сигналів через ці рецептори. Афліберцепт блокує активацію рецепторів VEGF та проліферацію ендотеліальних клітин, тим самим пригнічуючи утворення нових судин, що забезпечують пухлини киснем та поживними речовинами. Афліберцепт зв'язується з VEGF-A людини (рівноважна константа дисоціації (Кд) - 0.5 пмоль для VEGF-A165 та 0.36 пмоль для VEGF-A121), з P1GF людини (Кд 39 пмоль для P1GF-2), з VEGF-B 1.92 пмоль) з утворенням стабільного інертного комплексу, що не має біологічної активності, що піддається визначенню. Застосування афліберцепту у мишей з ксенотрансплантованими або алотрансплантованими пухлинами інгібувало зростання різних типів аденокарцином. У пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, яким раніше проводилася оксаліплатин-що містить хіміотерапія (з попереднім введенням бевацизумабу або без попереднього введення бевацизумабу), хіміотерапевтична схема Залтрап®/FOLFIRI. схемою FOLFIRI.ФармакокінетикаВсмоктування У доклінічних дослідженнях, проведених на моделях пухлин, біологічно активні дози афліберцепту корелювали з дозами, необхідними для створення концентрацій вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, перевищують концентрації циркулюючого в системному кровотоку афліберцепту, пов'язаного з VEGF. Концентрації циркулюючого в системному кровотоку пов'язаного з VEGF афліберцепту при підвищенні його дози збільшуються доти, доки більша частина VEGF не є пов'язаною. Подальше збільшення дози афліберцепту призводить до дозозалежного збільшення концентрації вільного афліберцепту, що циркулює в системному кровотоку, і тільки до невеликого подальшого зростання концентрації пов'язаного з VEGF афліберцепту. Залтрап® вводили пацієнтам у дозі 4 мг/кг маси тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні, протягом яких має місце надлишок концентрації циркулюючого вільного афліберцепту по відношенню до концентрації афліберцепту, пов'язаного з VEGF. При рекомендованій дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні концентрації вільного афліберцепту, близькі до величин Css, досягалися протягом другого циклу лікування практично без накопичення (коефіцієнт накопичення 1.2 у рівноважному стані порівняно з концентрацією вільного афліберцепту при першому введенні) . Розподіл Vd вільного афліберцепту у рівноважному стані становить 8 л. Метаболізм Т.к. афліберцепт є білком, досліджень його метаболізму не проводилося. Очікується, що афліберцепт розщеплюватиметься на невеликі пептиди та окремі амінокислоти. Виведення Циркулюючий у системному кровотоку вільний афліберцепт, головним чином, пов'язується з VEGF-родиною з утворенням стабільних неактивних комплексів. Очікується, що, як і інші великі білки, пов'язаний з VEGF і вільний афліберцепт, будуть поступово виводитися із системного кровотоку за рахунок інших біологічних механізмів, таких як протеолітичний катаболізм. При дозах, що перевищують 2 мг/кг, кліренс вільного афліберцепту становив 1 л/добу з кінцевим T1/2 - 6 днів. Високомолекулярні білки не виводяться нирками, тому очікується, що ниркове виведення афліберцепту буде мінімальним. Лінійність/нелінійність елімінації У зв'язку з цільовим зв'язуванням афліберцепту з його "мішенню" (ендогенним VEGF), вільний афліберцепт при дозах нижче 2 мг/кг показав швидке (нелінійне) зниження його концентрацій у системному кровотоку, мабуть, пов'язане з його високоафінним зв'язуванням з ендогенним VEG. У діапазоні доз від 2 до 9 мг/кг кліренс вільного афліберцепту стає лінійним, мабуть, за рахунок ненасичених біологічних механізмів виведення, таких як катаболізм білка. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках При внутрішньовенному введенні препарату Залтрап у дозах 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг кожні 2 тижні 8 пацієнтам дитячого віку з солідними пухлинами (віком від 5 до 17 років), середній T1/2 вільного афліберцепту, який визначається після введення першої дози, становив приблизно 4 дні (від 3 до 6 днів). Вік не впливає на фармакокінетику афліберцепту. Незважаючи на відмінності у кліренсі вільного афліберцепту та значеннях Vd у чоловіків та жінок, не спостерігалося пов'язаних із статевою приналежністю відмінностей у його системній експозиції при застосуванні у дозі 4 мг/кг маси тіла. Маса тіла впливала на кліренс вільного афліберцепту та його Vd, так, у пацієнтів з масою тіла > 100 кг спостерігалося збільшення системної експозиції афліберцепту на 29%. Расова та етнічна приналежність не впливала на фармакокінетику афліберцепту. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. У пацієнтів з легкою (концентрація загального білірубіну в крові ≤1.5×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) та середньою (концентрація загального білірубіну в крові більше 1.5-3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT) печінковою недостатністю не було виявлено зміни кліренсу афліберцепту. Відсутні дані щодо фармакокінетики афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (концентрація загального білірубіну в крові більше 3×ВГН при будь-яких значеннях активності ACT). Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося. Не виявлено відмінностей у системній експозиції (AUC) вільного афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю різних ступенів тяжкості при застосуванні препарату Залтрап у дозі 4 мг/кг маси тіла.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат.Показання до застосуванняМетастатичний колоректальний рак (МКРР) (у дорослих пацієнтів), резистентний до оксаліплатин-хіміотерапії, що містить, або прогресуючий після її застосування (препарат Залтрап® у комбінації з режимом, що включає іринотекан, фторурацил, кальцію фолінат (FOLFIRI)).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до афліберцепту або будь-якої з допоміжних речовин препарату Залтрап®; тяжкі кровотечі; артеріальна гіпертензія, що не піддається медикаментозній корекції; хронічна серцева недостатність ІІІ-ІV класу (за класифікацією NYHA); печінкова недостатність тяжкого ступеня (відсутність даних щодо застосування); офтальмологічне застосування або введення в склоподібне тіло (у зв'язку з гіперосмотичних властивостей препарату Залтрап®); вагітність; період грудного вигодовування; дитячий та підлітковий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю достатнього досвіду застосування). З обережністю: ниркова недостатність тяжкого ступеня; артеріальна гіпертензія; клінічно значущі захворювання серцево-судинної системи (ІХС, хронічна серцева недостатність І-ІІ класу за класифікацією NYHA); літній вік; загальний стан ≥2 балів за шкалою для оцінки загального стану пацієнта ECOG (Східної групи онкологів).Вагітність та лактаціяДані щодо застосування афліберцепту у вагітних жінок відсутні. В експериментальних дослідженнях виявлено ембріотоксичну та тератогенну дію афліберцепту у тварин. Т.к. Ангіогенез має велике значення для розвитку ембріона, інгібування ангіогенезу при введенні препарату Залтрап може викликати ефекти, несприятливі для розвитку вагітності. Застосування Залтрапу при вагітності протипоказане. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати зачаття під час лікування препаратом Залтрап®. Вони повинні бути поінформовані про можливість несприятливого впливу препарату Залтрап на плід. Жінки дітородного віку та фертильні чоловіки повинні використовувати ефективні способи контрацепції під час лікування та, як мінімум, протягом 6 місяців після введення останньої дози препарату. Існує ймовірність порушення фертильності у чоловіків та жінок під час лікування афліберцептом (виходячи з даних, отриманих у дослідженнях, проведених на мавпах, у самців та самок яких афліберцепт викликав порушення фертильності, повністю оборотні через 8-18 тижнів). Клінічних досліджень для оцінки впливу препарату Залтрап на вироблення грудного молока, виділення афліберцепту з грудним молоком та впливу препарату на немовлят не проводилося. Невідомо, чи виділяється афліберцепт із грудним молоком у жінок. Однак через те, що не можна поки що виключити можливість проникнення афліберцепту в грудне молоко, а також через можливість розвитку серйозних небажаних реакцій, які афліберцепт може викликати у немовлят, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або не застосовувати препарат Залтрап® ( залежно від важливості застосування препарату для матері).Побічна діяНайчастіше спостерігалися такі небажані реакції (HP) всіх ступенів тяжкості (з частотою ≥20%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення) : лейкопенія, діарея, нейтропенія, протеїнурія, підвищення активності ACT, стоматит, стомлюваність, тромбоцитопенія, підвищення активності АЛТ, підвищення АТ, зниження маси тіла, зменшення апетиту, носові кровотечі, абдомінальні болі, дисфонія, підвищення концентрації креатиніну . Найчастіше спостерігалися наступні HP 3-4 ступеня тяжкості (з частотою ≥5%), принаймні, на 2% частіше при застосуванні хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп®/FOLFIRI, ніж при застосуванні хіміотерапевтичної схеми FOLFIRI (у порядку зниження частоти виникнення): нейтропенія , діарея, підвищення артеріального тиску, лейкопенія, стоматит, стомлюваність, протеїнурія та астенія. Загалом припинення терапії у зв'язку з виникненням небажаних явищ (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося у 26.8% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 12.1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Найбільш частими НР, які спричинили відмову від терапії у ≥1% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були астенія/стомлюваність, інфекції, діарея, дегідратація, підвищення артеріального тиску, стоматит, венозні тромбоемболічні ускладнення. Корекція дози препарату Залтрап® (зменшення дози та/або пропуску введення) проводилася у 16.7%. Відстрочення наступних циклів терапії, що перевищують 7 днів, спостерігалися у 59.7% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI порівняно з 42.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему FOLFIRI. Смерть від інших причин, крім смерті від прогресування захворювання, що спостерігалася протягом 30 днів після останнього циклу хіміотерапевтичної схеми, що вивчається, була зафіксована у 2.6% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI, і у 1.0% пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему. Причиною смерті пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Зaлтpaп®/FOLFIRI, були інфекція (в т.ч. нейтропенічний сепсис) у 4 пацієнтів; дегідратація у 2 пацієнтів; гіповолемія у 1 пацієнта; метаболічна енцефалопатія у 1 пацієнта; захворювання дихальних шляхів (гостра дихальна недостатність, аспіраційна пневмонія та тромбоемболія легеневої артерії) у 3 пацієнтів; ураження з боку шлунково-кишкового тракту (кровотеча з виразки дванадцятипалої кишки, запалення шлунково-кишкового тракту, повна непрохідність кишечника) у 3 пацієнтів;смерть від невідомих причин у 2 пацієнтів. Нижче представлені HP та відхилення від норми лабораторних показників, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували хіміотерапевтичну схему Залтрап®/FOLFIRI (відповідно до MedDRA). Дані HP визначалися як будь-які небажані клінічні реакції або відхилення від норми лабораторних показників, частота яких була на ≥2% більша (для HP всіх ступенів тяжкості) у групі лікування афліберцептом порівняно з групою плацебо у дослідженні, проведеному у пацієнтів з МКРР. Інтенсивність HP класифікувалась відповідно до NCI CTC (Оцінна шкала загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку США) версія 3.0. Визначення частоти HP (відповідно до класифікації ВООЗ): дуже часто (≥10%), часто (≥1% - менше 10%); нечасто (≥0.1% - менше 1%), рідко (≥0.01% - менше 0.1%), дуже рідко (менше 0.001%), частота невідома - за наявними даними визначити частоту народження неможливо. Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – інфекції (всіх ступенів тяжкості), включаючи інфекції сечовивідних шляхів, назофарингіт інфекції верхніх дихальних шляхів, пневмонія, інфекції у місці введення катетера; зубні інфекції; часто - нейтропенічні інфекції/сепсис (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), нейтропенія (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), тромбоцитопенія (всіх ступенів тяжкості); часто - фебрильна нейтропенія всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості; тромбоцитопенія ≥3 ступеня тяжкості. З боку імунної системи: часто – реакції гіперчутливості (всіх ступенів тяжкості); нечасто – реакції гіперчутливості ≥3 ступеня тяжкості. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – зниження апетиту (всіх ступенів тяжкості); часто - дегідратація (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості); зниження апетиту ≥3 ступеня тяжкості. З боку нервової системи: дуже часто – головний біль (всіх ступенів тяжкості); часто – головний біль ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – СОЗЛ. З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення артеріального тиску (всіх ступенів тяжкості) (у 54% пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення артеріального тиску ≥3 ступеня тяжкості, підвищення артеріального тиску розвивалося протягом двох перших циклів лікування); кровотечі/крововиливи (всіх ступенів тяжкості), причому найчастішим видом кровотеч були малі носові кровотечі (1-2 ступеня тяжкості); часто - артеріальні тромбоемболічні ускладнення (АТЕО) (такі як гострі порушення мозкового кровообігу, включаючи транзиторні цереброваскулярні ішемічні атаки, стенокардія, внутрішньосерцевий тромб, інфаркт міокарда, артеріальна тромбоемболія та ішемічний коліт). глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) всіх ступенів тяжкості, кровотечі ≥3 ступеня тяжкості,іноді з летальним кінцем, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, гематурію, кровотечі після медичних процедур; частота невідома - у пацієнтів, які отримували Залтрап®, повідомлялося про розвиток тяжких внутрішньочерепних крововиливів та легеневих кровотеч/кровохаркання, в т.ч. і з летальним кінцем. З боку дихальної системи: дуже часто – задишка (всіх ступенів тяжкості), носова кровотеча (всіх ступенів тяжкості), дисфонія (всіх ступенів тяжкості); часто - біль у ділянці ротоглотки (всіх ступенів тяжкості), ринорея (спостерігалася ринорея лише 1-2 ступеня тяжкості); нечасто – задишка ≥3 ступеня тяжкості, носова кровотеча ≥3 ступеня тяжкості, дисфонія ≥3 ступеня тяжкості, біль у ділянці ротоглотки ≥3 ступеня тяжкості. З боку травної системи: дуже часто - діарея (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), стоматит (всіх степенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості), абдомінальні болі (всіх ступенів тяжкості), болі у верхньому відділі живота (всіх ступенів) ; часто - абдомінальні болі ≥3 ступеня тяжкості, болі у верхньому відділі живота ≥3 ступеня тяжкості; геморой (всіх ступенів тяжкості); кровотеча із прямої кишки (всіх ступенів тяжкості); болі у прямій кишці (всіх ступенів тяжкості); зубний біль (всіх ступенів тяжкості); афтозний стоматит (всіх ступенів тяжкості); утворення свищів (анального, тонкокишково-сечопузирного, зовнішнього тонкокишкового [тонкокишково-шкірного], товстокишково-піхвового, міжкишкового) (всіх ступенів тяжкості); нечасто – утворення шлунково-кишкових свищів ≥3 ступеня тяжкості,перфорації стінок шлунково-кишкового тракту всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості, включаючи фатальні перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, кровотеча з прямої кишки ≥3 ступеня тяжкості, афтозний стоматит ≥3 ступеня тяжкості, болі у прямій кишці ≥3 ступеня тяжкості. З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (всіх ступенів тяжкості); часто - гіперпігментація шкіри (всіх ступенів тяжкості), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ≥3 ступеня тяжкості. З боку сечовидільної системи: дуже часто – протеїнурія (за об'єднаними клінічними та лабораторними даними) (всіх ступенів тяжкості), збільшення концентрації креатиніну в сироватці крові (всіх ступенів тяжкості); часто - протеїнурія ≥3 ступеня тяжкості; нечасто – нефротичний синдром. Одному пацієнту з протеїнурією та підвищенням АТ із 611 пацієнтів, які отримували лікування за хіміотерапевтичною схемою Залтрап®/FOLFIRI, було встановлено діагноз тромботичної мікроангіопатії. Загальні реакції: дуже часто – астенічні стани (всіх ступенів тяжкості); почуття втоми (всіх ступенів тяжкості та більше 3 ступеня тяжкості); часто – астенічні стани (≥3 ступеня тяжкості); нечасто – порушення загоєння ран (розбіжність країв рани, неспроможність анастомозів) (всіх ступенів тяжкості та ≥3 ступеня тяжкості). Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ (всіх ступенів тяжкості), зниження маси тіла (всіх ступенів тяжкості); часто - підвищення активності ACT, АЛТ ≥3 ступеня тяжкості, зниження маси тіла ≥3 ступеня тяжкості. Частота HP у спеціальних груп пацієнтів У пацієнтів похилого віку (≥65 років) частота виникнення діареї, запаморочення, астенії, зменшення маси тіла та дегідратації була більш ніж на 5% вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнти похилого віку повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку діареї та/або можливої ​​дегідратації. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня на момент початку застосування препарату Залтрап® частота виникнення HP була порівнянна з такою у пацієнтів без порушення функції нирок на момент початку застосування препарату Залтрап®. У пацієнтів із середнім і тяжким ступенем порушень функції нирок виникнення HP не з боку нирок загалом можна порівняти з таким у пацієнтів без ниркової недостатності, крім збільшення частоти розвитку дегідратації (всіх ступенів тяжкості) більш 10%. Імуногенність Як у всіх інших білкових лікарських препаратів, у афліберцепту існує потенційний ризик імуногенності. Загалом, за результатами всіх онкологічних клінічних досліджень, у жодного з пацієнтів не було виявлено високого титру антитіл до афліберцепту. Постмаркетингове застосування препарату З боку серця: частота невідома – серцева недостатність, зниження фракції викиду лівого шлуночка. З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – остеонекроз щелепи. У пацієнтів, які приймають афліберцепт, повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу щелепи, особливо у тих пацієнтів, які мали певні фактори ризику розвитку остеонекрозу щелепи, такі як застосування бісфосфонатів та/або інвазивні стоматологічні процедури.Взаємодія з лікарськими засобамиОфіційних досліджень з лікарської взаємодії з препаратом Залтрап не проводилося. У порівняльних дослідженнях концентрації вільного та пов'язаного афліберцепту в комбінації з іншими препаратами були подібні до концентрацій афліберцепту при монотерапії, це вказує на те, що дані комбінації (оксаліплатин, цисплатин, фторурацил, іринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабін афліберцепт. У свою чергу, афліберцепт не впливав на фармакокінетику іринотекану, фторурацилу, оксаліплатину, цисплатину, доцетакселу, пеметрекседу, гемцитабіну та ерлотинібу.Спосіб застосування та дозиЗалтрап® вводять внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 1 години з подальшим застосуванням хіміотерапевтичного режиму FOLFIRI. Рекомендована доза препарату Залтрап у поєднанні з хіміотерапевтичним режимом FOLFIRI становить 4 мг/кг маси тіла. Хіміотерапевтична схема FOLFIRI: у перший день циклу - одночасна внутрішньовенна інфузія через Y-подібний катетер іринотекану в дозі 180 мг/м2 протягом 90 хв та кальцію фолінату (ліво- та правообертальні рацемати) у дозі 400 мг/м2 протягом 2 год. , з наступним внутрішньовенним (болюсним) введенням фторурацилу в дозі 400 мг/м2, з подальшою безперервною внутрішньовенною інфузією фторурацилу в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. Цикли хіміотерапії повторюються кожні 2 тижні. Лікування з препаратом Залтрап слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Рекомендації щодо корекції режиму дозування/відстрочення лікування Лікування препаратом Залтрап слід припинити: при розвитку тяжких кровотеч; у разі розвитку перфорації стінок ШКТ; при утворенні свища; при розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії; у разі розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень; при розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії; при розвитку тяжких реакцій гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк, анафілаксію); при порушенні загоєння ран, що потребує медичного втручання; при розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), також відомого під назвою оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Принаймні за 4 тижні до планової операції слід тимчасово припинити лікування препаратом Залтрап. Відстрочка хіміотерапії Зaлтpaп ® /FOLFIRI Нейтропенія або тромбоцитопенія Застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI слід відкласти доти, доки кількість нейтрофілів у периферичній крові не збільшиться до ≥1.5×10 9 /л та/або кількість тромбоцитів у периферичній крові не збільшиться до ≥75×10 9 /л. Легкі або помірно виражені реакції гіперчутливості (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку та свербіж) Слід тимчасово припинити лікування до припинення реакції. У разі необхідності для усунення реакції гіперчутливості можливе застосування кортикостероїдів та/або антигістамінних препаратів. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. Тяжкі реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) Слід припинити застосування хіміотерапевтичної схеми Зaлтpaп ® /FOLFIRI і проводити терапію, спрямовану на усунення реакції гіперчутливості. Відстрочення лікування препаратом Зaлтpaп® та корекція його дози Підвищення АТ Слід призупинити застосування препарату Залтрап до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску. При повторному розвитку вираженого підвищення артеріального тиску слід призупинити застосування препарату до досягнення контролю над підвищенням артеріального тиску і в наступних циклах знизити дозу Залтрапу до 2 мг/кг. Протеїнурія Слід зупинити застосування препарату Залтрап при протеїнурії ≥2 г на добу, відновлення лікування можливе після зменшення протеїнурії до <2 г на добу. При повторному розвитку протеїнурії ≥ 2 г на добу слід призупинити застосування препарату Залтрап до зменшення протеїнурії < 2 г на добу, та в наступних циклах зменшити його дозу до 2 мг/кг. Корекція доз хіміотерапії FOLFIRI при застосуванні препарату Залтрап ® Тяжкий стоматит та синдром долоново-підошовної еритродизестезії Слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Тяжка діарея Слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. Якщо важка діарея розвивається повторно, у наступному циклі додатково слід зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Якщо тяжка діарея зберігається при зниженні доз обох препаратів, слід припинити застосування FOLFIRI. При необхідності можна проводити лікування протидіарейними препаратами та поповнення втрат рідини та електролітів. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічний сепсис У наступних циклах слід зменшити дозу іринотекану на 15-20%. При повторному розвитку в наступних циклах слід додатково зменшити болюсну та інфузійну дозу фторурацилу на 20%. Може бути розглянуто питання застосування Г-КСФ. Додаткові відомості про токсичність іринотекану, фторурацилу та кальцію фолінату див. у відповідних інструкціях із застосування. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Безпека та ефективність у пацієнтів дитячого віку не встановлені. У дослідженні безпеки та переносимості зі збільшенням дози 21 пацієнт віком від 2 до 21 року (середній вік 12.9 років) із солідними пухлинами отримував препарат Залтрап у дозах від 2 до 3 мг/кг внутрішньовенно кожні два тижні. Фармакокінетичні показники вільного афліберцепту були оцінені у 8 із цих пацієнтів (віком від 5 до 17 років). Максимальною переносною дозою в дослідженні була доза 2.5 мг/кг, яка була нижчою за безпечну та ефективну дозу для дорослих з метастатичним колоректальним раком. Пацієнтам похилого віку корекції дози Залтрапу не потрібно. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з легким і середнім ступенем печінкової недостатності була подібною до пацієнтів з нормальною функцією печінки. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція дози афліберцепту у пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо застосування афліберцепту у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Офіційних досліджень щодо застосування препарату Залтрап у пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилося. Виходячи з клінічних даних, системна експозиція афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості була подібною до пацієнтів з нормальною функцією нирок. Клінічні дані свідчать на користь того, що не потрібна корекція початкової дози афліберцепту у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Є дуже мало даних щодо застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, тому при застосуванні препарату у таких пацієнтів слід бути обережним. Правила приготування розчинів та проведення інфузії Препарат слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Не можна вводити нерозведений концентрат. Не вводити внутрішньовенно струминно (ні швидко, ні повільно). Залтрап® не призначений для введення у склоподібне тіло. Як і при застосуванні всіх парентеральних препаратів, перед введенням розведений розчин Залтрапу® повинен бути візуально оглянутий на наявність нерозчинених частинок або зміну кольору. Розведені розчини препарату Залтрап® слід вводити за допомогою наборів для внутрішньовенних інфузій, виготовлених з наступних матеріалів: полівінілхлорид (ПВХ), що містить діетілгексілфталат (ДЕГФ); полівінілхлорид, що не містить ДЕГФ, але містить триоктилтримелітат (ТОТМ); поліпропілен; поліетилен, вкритий зсередини ПВХ; поліуретану. Набори для внутрішньовенних інфузій повинні містити поліефірсульфонові фільтри з діаметром пор 0.2 мкм. Не можна використовувати фільтри з полівініліденфториду (ПВДФ) або нейлону. У зв'язку з відсутністю досліджень із сумісності препарат Залтрап® не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами або розчинниками, за винятком 0.9% розчину натрію хлориду та 5% розчину декстрози. Приготування інфузійного розчину та поводження з препаратом Інфузійний розчин препарату Залтрап® повинен готуватися медичним працівником в асептичних умовах з дотриманням процедур безпечного поводження з препаратом. Приготування розчину для інфузій Не використовуйте флакон з препаратом, якщо в розчині концентрату присутні нерозчинені частинки або зміна його кольору. Слід використовувати інфузійні ємності, виготовлені з ПВХ, що містить ДЕГФ або поліолефіну (без ПВХ і ДЕГФ). Тільки для внутрішньовенного інфузійного введення внаслідок гіперосмолярності (1000 мОсм/кг) концентрату препарату Залтрап®. Препарат не призначений для ін'єкцій у склоподібне тіло. Концентрат препарату Залтрап необхідно розвести. Слід витягти необхідну кількість концентрату Залтрапу і розвести його до необхідного об'єму 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчином декстрози для ін'єкцій. Концентрація афліберцепту в інфузійному розчині після розведення концентрату препарату Залтрап® повинна знаходитись у діапазоні 0.6-8 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розведений розчин препарату Залтрап® повинен бути використаний негайно, його фізична та хімічна стабільність зберігається до 24 годин при температурі від 2°С до 8°С і до 8 годин при температурі 25°С. Утилізація Флакони препарату Залтрап призначені для одноразового використання. Будь-яка кількість невикористаного препарату, що залишився у флаконі, має бути утилізована відповідно до відповідних російських вимог. Не проколювати повторно пробку флакона голкою після того, як у неї вже вводилася голка.ПередозуванняДані щодо безпеки прийому препарату Залтрап у дозах, що перевищують 7 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 9 мг/кг 1 раз на 3 тижні, відсутні. Найбільш поширені HP, що спостерігалися при цих режимах дозування, були подібні до HP, що спостерігалися при застосуванні препарату в терапевтичних дозах. Лікування: відсутній специфічний антидот для Залтрапу. У разі передозування пацієнтам потрібне підтримуюче лікування, зокрема моніторинг та лікування артеріальної гіпертензії та протеїнурії. Пацієнт повинен знаходитись під ретельним медичним наглядом для виявлення та контролю за будь-якими HP.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком лікування та перед початком кожного нового циклу лікування афліберцептом рекомендується проводити загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули. При першому розвитку нейтропенії ≥3 ступеня тяжкості слід розглянути питання про терапевтичне застосування ГКСФ, крім цього, у пацієнтів, які мають підвищений ризик розвитку нейтропенічних ускладнень, рекомендується введення ГКСФ для профілактики нейтропенії. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом щодо виявлення ознак і симптомів шлунково-кишкових та інших важких кровотеч. Не можна вводити афліберцепт пацієнтам із тяжкими кровотечами. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Залтрап®, повідомлялося про розвиток серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом на предмет виявлення ознак та симптомів серцевої недостатності та зниження фракції викиду лівого шлуночка. У пацієнтів, у яких виникає серцева недостатність або зниження фракції викиду лівого шлуночка, застосування препарату Залтрап® має бути припинено. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням щодо виявлення ознак і симптомів перфорації стінок ШКТ. У разі розвитку перфорації стінок ШКТ лікування афліберцептом слід припинити. При розвитку нориць лікування афліберцептом слід припинити. Під час лікування афліберцептом рекомендується контролювати артеріальний тиск кожні 2 тижні, включаючи контроль артеріального тиску перед введенням афліберцепту, або частіше за клінічними показаннями під час лікування афліберцептом. У разі підвищення АТ під час лікування афліберцептом необхідно застосовувати відповідну антигіпертензивну терапію та регулярно контролювати АТ. При надмірному підвищенні артеріального тиску лікування афліберцептом слід призупинити до зниження артеріального тиску до цільових значень, і в наступних циклах дозу афліберцепту слід знизити до 2 мг/кг. У разі розвитку гіпертонічного кризу або гіпертонічної енцефалопатії введення препарату афліберцепт слід припинити. Слід бути обережними при введенні препарату Залтрап® пацієнтам з клінічно вираженою серцево-судинною патологією, такою як ІХС та серцева недостатність. Дані клінічних досліджень щодо введення препарату Залтрап® пацієнтам із серцевою недостатністю III та IV ФК за класифікацією NYHA відсутні. У разі розвитку у пацієнта АТЕ лікування афліберцептом слід припинити. Перед кожним введенням афліберцепту слід визначати величину протеїнурії за допомогою індикаторної тест-смужки або шляхом визначення співвідношення білок/креатинін у сечі для виявлення розвитку або збільшення протеїнурії. Пацієнтам із співвідношенням білок/креатинін у сечі більше 1 слід провести визначення кількості білка у сечі. При розвитку нефротичного синдрому або тромботичної мікроангіопатії лікування афліберцептом слід припинити. У разі розвитку тяжкої реакції гіперчутливості (включаючи бронхоспазм, задишку, ангіоневротичний набряк та анафілаксію) слід припинити лікування та розпочати відповідну терапію, спрямовану на усунення цих реакцій. У разі розвитку помірно вираженої реакції гіперчутливості на афліберцепт (включаючи гіперемію шкірних покривів, висипання, кропив'янку, свербіж) слід тимчасово призупинити лікування до вирішення реакції. У разі клінічної необхідності для усунення цих реакцій можна застосовувати кортикостероїди та/або антигістамінні препарати. У наступних циклах можна розглянути питання про проведення премедикації кортикостероїдами та/або антигістамінними препаратами. При відновленні лікування пацієнтів, які мали раніше реакції гіперчутливості, слід бути обережним, т.к. у деяких пацієнтів спостерігався повторний розвиток реакцій гіперчутливості, незважаючи на їх профілактику, що включає застосування кортикостероїдів. Застосування афліберцепту слід призупинити протягом не менше 4 тижнів після великих хірургічних втручань та до повного загоєння операційної рани. При невеликих хірургічних втручаннях, таких як установка центрального венозного катетера, біопсія, екстракція зубів, лікування афліберцептом може бути розпочато/відновлено після повного загоєння операційної рани. У пацієнтів з порушенням загоєння рани, що вимагали медичного втручання, застосування афліберцепту слід перервати. СОЗЛ може проявлятися зміною психічного стану, епілептичними нападами, нудотою, блюванням, головними болями та зоровими розладами. Діагноз СОЗЛ підтверджується дослідженням мозку за допомогою МРТ. У пацієнтів із СОЗЛ застосування афліберцепту слід припинити. У пацієнтів похилого віку (> 65 років) є підвищений ризик розвитку діареї, запаморочення, астенії, зниження маси тіла та дегідратації. З метою мінімізації ризику такі пацієнти потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення та лікування ознак та симптомів діареї та дегідратації. Пацієнти, які мають індекс загального стану ≥2 балів (за п'ятибальною [0-4 бали] оцінною шкалою ECOG [Східної об'єднаної групи онкологів]) або мають серйозні супутні захворювання, можуть мати більш високий ризик несприятливого клінічного результату і потребують ретельного медичного спостереження для раннього виявлення клінічного погіршення Залтрап® є гіперосмотичним розчином, склад якого несумісний із введенням у внутрішньоочний простір. Препарат Залтрап® не можна вводити у склоподібне тіло. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Не проводилося досліджень щодо впливу препарату Залтрап® на здатність до керування транспортними засобами або до інших потенційно небезпечних видів діяльності. Якщо у пацієнтів з'являються симптоми, що впливають на зір та здатність до концентрації, а також уповільнюють психомоторні реакції, слід рекомендувати пацієнтам утриматися від керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняУ холодильнику +2+8 градусівУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовина, що діє: вемурафеніб(1) 240,000 мг; допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний 10,400 мг, кроскармелоза натрію 29,400 мг, гіпролоза (гідроксипропілцелюлоза) 4,250 мг, магнію стеарат 5,950 мг; плівкова оболонка(2): полівініловий спирт 8,000 мг, титану діоксид (Е171) 4,982 мг, макрогол 3350 4,040 мг, тальк 2,960 мг, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0,018 мг. (1) Вемурафеніб міститься у вигляді ко-преципітату вемурафенібу та гіпромелози ацетату сукцинату 800 мг. (2) Допускається використання готової суміші Opadry II Pink 85F14411. Якісний та кількісний склад готової суміші Opadry II Pink 85F14411 аналогічний складу плівкової оболонки, зазначеному в розділі. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 240 мг. По 8 таблеток у блістер, виготовлений з триплексу (орієнтований поліaмід/алюміній/плівки полівінілхлоридної (ОПА/АЛ/ПВХ)) та фольги алюмінієвої високотемпературної. 7 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою від рожево-білого до оранжево-білого кольору; на одній стороні таблетки гравіювання "VEM".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб.ФармакокінетикаВемурафеніб - речовина з низькою розчинністю та низькою проникністю (клас 4 за системою біофармацевтичної класифікації). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювали методом некомпартментного аналізу, а також за допомогою фармакокінетичного аналізу популяції. Фармакокінетика вемурафенібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 240 до 960 мг при прийомі 2 рази на добу. Лінійність фармакокінетики також підтверджена даними популяційного фармакокінетичного аналізу. Всмоктування Абсолютна біодоступність вемурафенібу для таблеток 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу в одноразовій дозі 960 мг (4 таблетки 240 мг) медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі (Тmах) становить приблизно 4 години. При багаторазовому прийомі вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на день спостерігається накопичення препарату, що характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю. Середні показники площі під кривою "концентрація-час" AUC0-8год та максимальна концентрація в плазмі крові (Сmах) (± стандартне відхилення) в 1 добу становило 22,1±12,7 мкг*ч/мл та 4,1±2 3 мкг/мл відповідно. У ході некомпартментного аналізу прийому вемурафенібу в дозі 960 мг двічі на день AUC на 15 добу збільшилася в 15-17 разів порівняно з AUC в 1 добу,Стах на 15 добу збільшилася в 13-14 разів у порівнянні з Сmax в 1 добу. У рівноважному стані AUC0-8год та Сmax склали 380,2±143,6 мкг*ч/мл та 56,7±21,8 мкг/мл відповідно. Їжа, багата на жири, підвищує експозицію вемурафенібу при одноразовому застосуванні в дозі 960 мг. Середні геометричні показники Сmax та AUC збільшувалися при прийомі вемурафенібу з їжею порівняно з прийомом натще у 2,5 та з 4,6 до 5,1 разу відповідно. Медіана Тmах збільшувалася з 4 годин до 7,5 годин при одноразовому прийомі вемурафенібу з їжею. Даних щодо впливу їжі на експозицію вемурафенібу в рівноважному стані немає. Тривалий прийом вемурафенібу натщесерце може призвести до значного зниження експозиції вемурафенібу в рівноважному стані порівняно з прийомом вемурафенібу з їжею або незадовго до їди. Очікується, що при нерегулярному прийомі вемурафенібу натще експозиція вемурафенібу в рівноважному стані зміниться незначно через високий рівень накопичення вемурафенібу в рівноважному стані.Безпека та ефективність вемурафенібу в опорних дослідженнях були вивчені у пацієнтів, які приймали вемурафеніб як з їжею, так і окремо від їди. Можлива зміна експозиції вемурафенібу залежно від складу, об'єму та кислотності (pH) рідини шлунково-кишкового тракту, моторики та часу проходження їжі, складу жовчі. У рівноважному стані (досягається на 15 добу у 80% пацієнтів) середня експозиція вемурафенібу в плазмі характеризується стабільністю протягом 24 годин, про що свідчить середнє співвідношення концентрації в плазмі крові до і через 2-4 години після прийому ранкової дози, що дорівнює 1, 13. Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у пацієнтів із метастатичною меланомою становить 0,19 год-1 (міжіндивідуальна варіабельність становить 101%). Розподіл За даними популяційного аналізу обсяг розподілу вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (міжіндивідуальна варіабельність становить 64,8%). Вемурафеніб характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми людини in vitro (більше 99%). Метаболізм Ізофермент цитохрому Р450 (CYP) 3А4 – основний фермент, який бере участь у метаболізмі вемурафенібу in vitro. У людини також виявлені продукти кон'югації з глюкуроновою кислотою та продукти глікозилювання. Співвідношення вемурафенібу та його метаболітів було вивчено в ході клінічного дослідження матеріального балансу після одноразового прийому вемурафенібу з 14С-радіоактивною міткою. У плазмі крові препарат міститься переважно у незміненому вигляді (>95%), тоді як метаболіти становлять ≤5%. Виведення За даними популяційного аналізу кліренс вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 29,3 л/день (міжіндивідуальна варіабельність становить 31,9%), медіана періоду напіввиведення вемурафенібу становить 51,6 години (діапазон індивідуальних значень між перцентилем становить 298-1195 години). Згідно з дослідженням матеріального балансу в середньому 95% дози вемурафенібу виводиться протягом 18 днів. Більшість (94%) вемурафенібу в постійному вигляді та його метаболітів виводиться кишечником, не більше 1% - нирками. Виведення препарату у незмінному вигляді із жовчю може бути важливим шляхом виведення. Однак оскільки абсолютна біодоступність препарату невідома, значення впливу печінкової та ниркової екскреції на кліренс препарату у незмінному вигляді також не може бути оцінено. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну in vitro. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Пацієнти похилого віку Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не надає статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу. Підлога Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у чоловіків здається кліренс препарату більше на 17%, а обсяг розподілу, що здається, - на 48% порівняно з жінками. При цьому відмінності в експозиції вемурафенібу відносно невеликі, що вказує на відсутність необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта, індексу маси тіла або маси тіла. Пацієнти дитячого віку та підлітки Дослідження фармакокінетики вемурафенібу пацієнтів дитячого віку та підлітків не проводились. Пацієнти з порушенням функції нирок Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою легкий і середній ступінь ниркової недостатності (кліренс креатиніну >40 мл/хв) не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічні дані та дані з фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності недостатні для визначення необхідності корекції дози. Пацієнти з порушенням функції печінки Вемурафеніб переважно виводиться із жовчю. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою підвищення активності аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ) до значення, що в 3 рази перевищує верхню межу норми, не впливає на кліренс вемурафенібу. Клінічних даних та даних щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності недостатньо для визначення впливу порушення метаболічної або екскреторної функції печінки на фармакокінетику вемурафенібу.ФармакодинамікаВемурафеніб є інгібітором серін-треонін кінази, що кодується геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів зростання. Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями, вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600. Даний інгібуючий ефект був підтверджений у ході реакції фосфорилювання позаклітинної сигнал-регулюючої кінази та клітинної антипроліферації у доступних клітинних лініях меланоми, що експресують ген BRAF з V600 мутаціями. У тестах антипроліферації в клітинних лініях з V600 мутаціями (лінії V600E, V600R, V600D і V600K) концентрація напівмаксимального інгібування (IC50) варіювала від 0,016 до 1,131 мкмоль, в той час як IС50 ,06 та 14,32 мкмоль відповідно.Показання до застосуванняНеоперабельна або метастатична меланома із BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у вигляді монотерапії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі. Вагітність та період грудного вигодовування. Дитячий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені). Порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдром подовженого інтервалу QT, прийом лікарських препаратів, що сприяють подовженню інтервалу QT, коригований інтервал QT (QTc)>500 мс до початку терапії. Тяжкий ступінь ниркової та печінкової недостатності. З обережністю Одночасний прийом з варфарином, потужними інгібіторами та індукторами ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-глікопротеїн), лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP1А2. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном.Побічна діяДля опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (>1% і Найчастішими небажаними реакціями (>30%) при застосуванні препарату Зелбораф® були артралгія, стомлюваність, висипання, реакція фотосенсибілізації, нудота, діарея, алопеція, свербіж та папілома шкіри. Повідомлялося про дуже часті випадки плоскоклітинної карциноми шкіри; лікування, як правило, було хірургічним. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто – плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто – базальноклітинний рак, нові первинні меланоми; нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації. Порушення з боку обміну речовин: дуже часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів), периферична нейропатія; часто - параліч лицевого нерва, запаморочення. Порушення з боку органу зору: часто - увеїт, включаючи ірит; нечасто – оклюзія вен сітківки. Порушення з боку судин: нечасто – васкуліт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, запор. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - реакція фотосенсибілізації, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний опік, синдром ладонно-підо; часто - паннікуліт, включаючи вузлувату еритему, фолікулярний кератоз, фолікуліт; нечасто – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, біль у спині, артрит. Інші: дуже часто – стомлюваність, лихоманка, периферичні набряки, астенія. Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – підвищення активності гаммаглутамілтранспептидази**; часто - підвищення активності АЛТ, лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну; нечасто – підвищення активності ACT**. * - 3 ступеня тяжкості ** - 3 або 4 ступеня тяжкості Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Післяреєстраційне застосування Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): прогресування попереднього хронічного мієломоноцитарного лейкозу з мутацією в гені NRAS (частота невідома); прогресування попередньої аденокарциноми підшлункової залози з мутацією у гені KRAS (частота невідома). Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (частота невідома). Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: ураження печінки (нечасто). Порушення шлунково-кишкового тракту: панкреатит (нечасто). Порушення з боку кропі та лімфатичної системи: нейтропенія (нечасто). Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: променева хвороба (частота невідома), включаючи променевий дерматит, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит та променевий некроз. Лабораторні та інструментальні дані: відхилення лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки, включаючи підвищення активності АЛТ у 5 і більше разів, що перевищує верхню межу норми (ВГН), підвищення активності лужної фосфатази у 2 і більше рази вище за ВГН, підвищення активності АЛТ у 3 і більше разів. вище ВГН з одночасним підвищенням концентрації білірубіну у понад 2 рази вище ВГН. Особливі популяції хворих Пацієнти похилого віку У пацієнтів віком 65 років і більше ймовірніший розвиток небажаних реакцій, у тому числі таких як плоскоклітинна карцинома шкіри, зниження апетиту та порушення з боку серця. Підлога При застосуванні препарату Зелбораф® серед небажаних реакцій 3 ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у жінок, ніж у чоловіків, були висипання, артралгія та фотосенсибілізація.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія вемурафенібу та субстратів цитохрому Р450 (СYР) Результати дослідження лікарських взаємодій in vivo, проведеного за участю пацієнтів із метастатичною меланомою, свідчать про те, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1А2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Вемурафеніб може зменшувати експозицію речовин, що метаболізуються переважно за участю ізоферменту CYP3A4. У зв'язку з цим можливе зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP1A2 і CYP3A4, і такими, що мають вузький терапевтичний індекс, не рекомендується. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід бути обережним, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP1А2 і знижувати експозицію препаратів-субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. При необхідності рекомендується зниження дози лікарського засобу, що є субстратом ізоферменту CYP1А2. У ході проведення клінічного дослідження було виявлено, що спільне застосування з вемурафенібом підвищує AUC кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1А2) у середньому у 2,6 рази (максимально у 5 разів),тоді як AUC мідазоламу (субстрат ізоферменту CYP3A4) знижується в середньому на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфану (субстрату CYP2D6) та його метаболіту декстрофана збільшувалася приблизно на 47% внаслідок ефекту на кінетику декстрометорфану, який може не опосередковуватись пригніченням ізоферменту CYP2D6. У дослідженні in vitro вемурафеніб у концентрації 10 мкМ викликав слабке інгібування ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи вемурафеніб при досягненні рівноважної концентрації 100 мкМ у крові пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшуватиме вміст субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід дотримуватись обережності та передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (MНО) у разі, якщо вемурафеніб використовується одночасно з варфарином. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2C8. Значення цього спостереження для людини невідоме, проте ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при сумісному застосуванні може бути виключений. Слід бути обережними при сумісному застосуванні вемурафенібу та субстратів ізоферменту CYP2C8 з вузьким терапевтичним діапазоном, оскільки вемурафеніб може підвищувати концентрацію останніх. Щоб уникнути взаємодій з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу, може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів. Вемурафеніба з переносниками лікарських препаратів У ході досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну та BCRP (breast cancer resistance protein, білок стійкості раку молочної залози). Клінічне значення цих даних невідоме. Не можна виключати, що при одночасному застосуванні з вемурафенібом можливе підвищення експозиції препаратів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або ВCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин). У ході клінічного дослідження лікарської взаємодії із застосуванням дигоксину (препарат-субстрат Р-глікопротеїну) було виявлено, що при використанні багаторазових пероральних доз вемурафенібу (960 мг 2 рази на день) збільшувалася експозиція одноразової пероральної дози дигоксину (Збільшення загальної системної експозиції) дигоксину в 1,8 та 1,5 разів відповідно). Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні вемурафенібу та субстратів Р-глікопротеїну. У разі потреби рекомендується знизити дозу супутнього препарату-субстрату Р-глікопротеїну. Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором білка BSEP (Bile Salt Export Pump, що експортує помпа жовчних кислот). Клінічне значення цих даних невідоме. Дані щодо впливу вемурафенібу на інші переносники відсутні. Вплив супутніх препаратів на вемурафеніб У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, ітраконазолу, вориконазолу, позакону). Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу та з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробою продірявленим) через можливе зниження експозиції. У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом Р-глікопротеїну та BCRP. Даних щодо впливу індукторів або інгібіторів Р-глікопротеїну та BCRP на експозицію вемурафенібу немає. Не можна виключити, що на фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконізол). Дані про те, чи є вемурафеніб субстратом для інших переносників, відсутні. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують вемурафеніб, спостерігалося посилення токсичної дії променевої терапії. У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію у режимі ≥2 Гp/добу (гіпофракційний режим).Спосіб застосування та дозиЛікування препаратом Зелбораф слід проводити під наглядом онколога. Перед застосуванням препарату Зелбораф повинен бути проведений валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Рекомендована доза препарату Зелбораф® становить 960 мг (чотири таблетки по 240 мг) раз на день (добова доза становить 1920 мг), внутрішньо. Препарат Зелбораф® можна приймати як під час їжі, так і окремо від їди, проте слід уникати тривалого прийому обох доз натще. Таблетку слід проковтнути повністю, запиваючи водою. Розжовувати чи подрібнювати таблетку не можна. Тривалість прийому препарату При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Зелбораф® слід припинити. У разі розвитку непереносної токсичності терапію препаратом Зелбораф слід припинити або припинити (див. таблиці 1 та 2). Пропущені дози Якщо прийом чергової дози пропущений, її можна прийняти пізніше для підтримання режиму прийому двічі на день, однак інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4 годин. Приймати обидві дози препарату не слід. Блювота У разі виникнення блювоти після прийому препарату Зелбораф не слід приймати додаткову дозу, а далі продовжити лікування як завжди. Зміна дози При появі небажаних реакцій або при подовженні інтервалу QT, коригованого відповідно до частоти серцевих скорочень (QTc), може знадобитися зменшення дози, тимчасове переривання або припинення прийому препарату Зелбораф® (див. таблиці 1 та 2). Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на день. При розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування без корекції дози. Таблиця 1. Зміна дози в залежності від тяжкості небажаних явищ Ступінь тяжкості небажаних явищ* Рекомендована тактика щодо лози препарату Зелбораф® протягом поточного періоду лікування Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® при відновленні лікування Ступінь 1 або ступінь 2 (перенесена) Прийом без змін. Не застосовується. Ступінь 2 (нестерпний) або ступінь 3 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до 0-1. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ^2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після зупинення терапії Перервати прийом препарату до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1 Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третій прояв будь-яких небажаних явищ 2 або 3 ступеня тяжкості або їх збереження після 2-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. Ступінь 4 Перший прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості Припинити прийом препарату або припинити до зменшення тяжкості небажаних явищ до ступеня 0-1. Зменшити дозу до 480 мг двічі на день. Другий прояв будь-яких небажаних явищ 4 ступеня тяжкості після 1-го зниження дози Припинити прийом препарату. Не застосовується. * Ступінь тяжкості небажаного явища відповідно до Загальних критеріїв токсичності небажаного явища національного інституту раку США, версія 4.0. Будь-яке небажане явище, при якому знижувалася доза або лікування переривалася за медичними показаннями. При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. При подовженні QTc може знадобитися проведення моніторингу. Таблиця 2. Зміна дози при подовженні інтервалу QT Значення QTc Рекомендована тактика щодо дози препарату Зелбораф® QTc>500 мс на початок терапії Прийом препарату не рекомендується. QTc>500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату більш ніж на 60 мс Прийом препарату слід припинити. Перше виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Друге виявлення QTc>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Тимчасово припинити прийом препарату до зниження QTc нижче 500 мс. Моніторування. Зменшити дозу на 240 мг двічі на день. Третє виявлення QTс>500 мс під час лікування, відмінність QTc від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, 60 мс і менше Припинити прийом препарату. Дозування в особливих випадках Пацієнти похилого віку Корекція дози у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнти з порушенням функції печінки Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем печінкової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності. Пацієнти, що не належать до європеоїдної раси Безпека та ефективність препарату Зелбораф® у пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, не встановлена.ПередозуванняСпецифічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування Зелборафом, не існує. З появою небажаних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф® виявлялася у вигляді висипу із свербежем та стомлюваністю. У разі підозри на передозування необхідно припинити прийом препарату Зелбораф і призначити підтримуючу терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням препарату Зелбораф® пацієнти повинні пройти валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Ефективність та безпека препарату Зелбораф® у пацієнтів, пухлини яких несуть рідкісні BRAF V600 мутації, відмінні від V600E та Y600K, не була переконливо доведена. Препарат Зелбораф® не слід застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою, що експресує BRAF дикого типу. Реакції гіперчутливості При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, у тому числі про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або артеріальну гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Дерматологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. Зареєстровані випадки появи лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдрому) на фоні застосування препарату Зелбораф®. При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальший прийом препарату Зелбораф слід припинити. Посилення дії променевої терапії У пацієнтів, які отримують променеву терапію до, під час або після застосування вемурафенібу, спостерігалися випадки підвищення чутливості до променевої терапії та променевої дерматиту. Необхідно бути обережними при застосуванні вемурафенібу одночасно або послідовно з променевою терапією. Подовження інтервалу QT При застосуванні препарату Зелбораф ® спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф® не рекомендується у пацієнтів з порушеннями водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT. ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) необхідно виконати перед початком прийому препарату та після зміни дози препарату Зелбораф®. Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QTc>500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QTc складе більше 500 мс, необхідно тимчасово перервати прийом препарату Зелбораф®, усунути порушення водно-електролітного балансу (у тому числі балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадиаритми). Після зменшення інтервалу QTc до значеннястановить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в нижчій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QTc становить >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більш ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф необхідно припинити. Офтальмологічні реакції При застосуванні препарату Зелбораф® були зареєстровані серйозні офтальмологічні реакції, що включали увеїт (у тому числі ірит) та оклюзію вен сітківки. Лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій. Спільне застосування з іпілімумабом При сумісному застосуванні вемурафенібу (960 мг або 720 мг двічі на день) з іпілімумабом (3 мг/кг) було зареєстровано безсимптомне підвищення активності трансаміназ та концентрації білірубіну 3 ступеня тяжкості. На підставі цих даних спільне застосування вемурафенібу та іпілімумабу не рекомендується. Злоякісні новоутворення Плоскоклітинна карцинома шкіри У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф®, описані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома та змішана кератоакантома. Усім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. У разі виникнення будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматопатологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку у пацієнта плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування препаратом Зелбораф без корекції дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність поінформувати лікаря про будь-які зміни на шкірі. Плоскоклітинна карцинома іншої (нешкірної) локалізації У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, зареєстровані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми іншої локалізації. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається щонайменше з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп'ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців. Перед початком прийому препарату та після завершення терапії або за наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження органів малого тазу (у жінок) та прямої кишки. Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення плоскоклітинної карциноми іншої локалізації необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід проводити відповідно до клінічної практики. Нове вогнище первинної меланоми При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані випадки виникнення нових вогнищ первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження щодо уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри. Інші злоякісні новоутворення З механізму дії, вемурафениб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями у гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання щодо очікуваної користі до можливого ризику застосування препарату у пацієнтів з раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS. Поразка печінки При застосуванні вемурафенібу зареєстровані випадки ураження печінки, включаючи тяжкі. На тлі прийому препарату Зелбораф можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність "печінкових" ферментів (трансаміназ та лужної фосфатази), а також концентрацію білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця або частіше у разі виникнення клінічних симптомів. У разі виявлення патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. таблицю 1). Пацієнти з порушенням функції нирок Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Фотосенсибілізація У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, були зареєстровані реакції фотосенсибілізації від легкого до тяжкого ступеня тяжкості. Усім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) – та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) – фільтрами та бальзам для губ (сонцеза 30) захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (див. таблицю 1). Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участі ізоферменту CYP3A4, у тому числі пероральних контрацептивів. Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1А2 та CYP3A4, слід оцінити до початку терапії препаратом Зелбораф® залежно від терапевтичного індексу препарату. При одночасному застосуванні препарату Зелбораф і варфарину слід бути обережним і брати до уваги MНО. Вплив лікарських засобів на вемурафеніб На фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин). По можливості слід уникати одночасного застосування препарату Зелбораф з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном, звіробою продірявленим). З метою збереження ефективності препарату Зелбораф слід розглянути альтернативні варіанти лікування препаратами з меншим індукувальним потенціалом. Контрацепція у жінок та чоловіків Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу прийому препарату Зелбораф® та як мінімум протягом 6 місяців після припинення прийому препарату. Препарат Зелбораф може зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, у зв'язку з чим рекомендується використовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції. Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув, повинно проводитися відповідно до локальних вимог. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дослідження впливу препарату Зелбораф® на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток запаморочення, порушень з боку очей та стомлюваності, які можуть стати підставою для відмови від водіння.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: гозереліну ацетат 3,6 мг (у перерахунку на гозереліну-основу); допоміжні речовини: молочної та гліколевої кислот сополімер (50:50) – до загальної маси 18 мг. По 3,6 мг або 10, 8 мг у шприці-аплікаторі із захисним механізмом (Система безпечного введення Safety Glide). Один шприц-аплікатор міститься в ламінований алюмінієвий конверт. Конверт із рухомо прикріпленим прапорцем-анотацією поміщається в картонну пачку з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиБілі або кремові циліндричні шматочки полімерного твердого матеріалу, вільного або практично вільного від видимих ​​включень.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - гонадотропін-рилізинг гормону аналог.ФармакокінетикаВведення препарату Золадекс® 3,6 мг кожні чотири тижні або препарату Золадекс® 10,8 мг кожні 12 тижнів забезпечує підтримання ефективних концентрацій. Кумуляції у тканинах у своїй немає. Препарат Золадекс погано зв'язується з білком, і період напіввиведення його із сироватки крові становить 2-4 години у хворих з нормальною функцією нирок. Період напіввиведення збільшується у хворих із порушеннями ниркової функції. При щомісячному введенні препарату Золадекс 3,6 мг або препарату Золадекс 10,8 мг дана зміна не матиме значних наслідків, тому змінювати дозу для цих пацієнтів не потрібно. У хворих із печінковою недостатністю значних змін у фармакокінетиці не спостерігається.ФармакодинамікаЗоладекс® є синтетичним аналогом природного гонадотропін-рилізингу гормону (ГнРГ). При постійному застосуванні препарат Золадекс інгібує виділення гіпофізом лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що веде до зниження концентрації тестостерону в сироватці крові у чоловіків та концентрації естрадіолу в сироватці крові у жінок. Цей ефект оборотний після відміни терапії. На початковій стадії препарат Золадекс®, подібно до інших агоністів ГнРГ, може викликати тимчасове збільшення концентрації тестостерону у сироватці крові у чоловіків та концентрації естрадіолу у сироватці крові у жінок. На ранніх стадіях терапії препаратом Золадекс у деяких жінок можуть відзначатися вагінальні кровотечі різної тривалості та інтенсивності. У чоловіків приблизно до 21 дня після введення першої капсули концентрація тестостерону знижується до кастраційних рівнів і продовжує залишатися зниженою при постійному лікуванні, яке проводиться кожні 28 днів у разі препарату Золадекс® 3,6 мг або кожні 3 місяці у разі препарату Золадекс® 10,8 мг. . Таке зниження концентрації тестостерону на фоні застосування препарату Золадекс® 3,6 мг у більшості хворих призводить до регресії пухлини передміхурової залози та до симптоматичного поліпшення. У жінок концентрація естрадіолу в сироватці також знижується приблизно до 21 дня після введення першої капсули препарату Золадекс® 3,6 мг і, при регулярному введенні препарату кожні 28 днів, залишається зниженою до рівня порівнянного з тим, що спостерігається у жінок у менопаузі. Дане зниження призводить до позитивного ефекту при гормонально-залежних формах раку молочної залози, ендометріозі, фібромах матки та придушенні розвитку фолікулів у яєчниках. Це також викликає стоншення ендометрію і є причиною виникнення аменореї у більшості пацієнток. Після введення препарату Золадекс® 10,8 мг концентрація естрадіолу у сироватці у жінок знижується протягом 4 тижнів після введення першої капсули та залишається зниженою до рівня порівнянного з тим, що спостерігається у жінок у менопаузі. При початковому застосуванні інших аналогів ГнРГ та переході на препарат Золадекс® 10,8 мг пригнічення рівня естрадіолу зберігається. Пригнічення рівня естрадіолу призводить до лікувального ефекту при ендометріозі та фібромах матки. Показано, що препарат Золадекс® 3,6 мг у комбінації з препаратами заліза викликає аменорею та підвищення рівня гемоглобіну та відповідних гематологічних параметрів у жінок з фібромами матки та супутньою анемією. На тлі прийому агоністів ГнРГ у жінок може мати місце настання менопаузи. Рідко у деяких жінок немає відновлення менструацій після закінчення терапії.Показання до застосуванняРак передміхурової залози; рак молочної залози; ендометріоз; фіброми матки; для витончення ендометрію при планованих операціях на ендометрії; при екстракорпоральному заплідненні.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до гозереліну чи інших аналогів ГнРГ; вагітність та лактація; дитячий вік. З обережністю: Особи чоловічої статі, схильні до особливого ризику виникнення непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. При екстракорпоральному заплідненні у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників.Побічна діяЧастота виникнення небажаних ефектів представлена ​​так: Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Рідко (>1/10000, <1/1000); Дуже рідко (< 1/10 000), включаючи окремі повідомлення. - дуже рідко: пухлина гіпофіза; Неуточненої частоти: дегенерація фіброматозних вузлів у жінок із фібромою матки. З боку імунної системи: - Нечасто: реакції гіперчутливості; Рідко: анафілактичні реакції. З боку ендокринної системи – дуже рідко: крововилив у гіпофіз. Метаболічні порушення: Часто: порушення толерантності до глюкози. У чоловіків, які отримували агоністи ГнРГ, спостерігалося зниження толерантності до глюкози. Зниження толерантності до глюкози виявлялося розвитком цукрового діабету або погіршенням контролю за концентрацією глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом в анамнезі; Нечасто: гіперкальціємія (у жінок). З боку нервової системи та психічної сфери - Дуже часто: зниження лібідо, пов'язане з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводило до його відміни; Часто: зміна настрою (у жінок), депресія (у жінок), перепади настрою (у чоловіків), парестезія, здавлення спинного мозку (у чоловіків), біль голови (у жінок); Дуже рідко: психотичний розлад. З боку серцево-судинної системи - дуже часто: "припливи", пов'язані з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводили до його відміни; Часто інфаркт міокарда (у чоловіків); серцева недостатність (у чоловіків), ризик якої підвищується при одночасному застосуванні антиандрогенних препаратів. Зміни артеріального тиску, що виявляються зниженням артеріального тиску або підвищенням артеріального тиску. Ці зміни зазвичай транзиторні і дозволяються або в процесі терапії препаратом Золадекс, або після її припинення. В окремих випадках ці зміни вимагали медичного втручання, включаючи скасування препарату Золадекс®. З боку шкіри та підшкірної клітковини - Дуже часто: підвищена пітливість, пов'язана з фармакологічною дією препарату і, в окремих випадках, що призводила до його відміни; акне (у жінок), у більшості випадків, виникає протягом 1 місяця після початку терапії препаратом Золадекс®; Часто: алопеція (у жінок), як правило, незначна, у тому числі, у молодих пацієнток з доброякісними новоутвореннями; висип, в основному, незначно виражений, який часто дозволявся на тлі продовження терапії; Неуточнена частота: алопеція (у чоловіків), яка виявлялася як випадання волосся по всьому тілу внаслідок зниження концентрації андрогенів. З боку опорно-рухового апарату – часто: артралгія (у жінок), біль у кістках (у чоловіків). На початку лікування хворі на рак передміхурової залози часто можуть відчувати тимчасове посилення болю в кістках, що лікується симптоматично; Нечасто: Артралгія (у чоловіків). З боку сечостатевої системи - дуже часто: еректильна дисфункція (у чоловіків), сухість слизової оболонки піхви та збільшення розміру молочних залоз (у жінок); Часто: гінекомастія (у чоловіків); Нечасто: болючість грудних залоз (у чоловіків), обструкція сечоводів (у чоловіків); Рідко: кіста яєчника (у жінок), синдром гіперстимуляції яєчників (у жінок при спільному застосуванні з гонадотропінами); Неуточнена частота: вагінальна кровотеча (у жінок). Інші - Дуже часто: реакція у місці введення препарату (у жінок); Часто: реакція у місці введення препарату (у чоловіків); тимчасове посилення симптомів захворювання у пацієнток із раком молочної залози на початку терапії. Лабораторні дослідження – часто: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, збільшення маси тіла. Постмаркетингове застосування На фоні застосування препарату Золадекс відмічені поодинокі випадки змін показників аналізу крові, порушення функції печінки, тромбоемболії легеневої артерії та інтерстиціальної пневмонії.Взаємодія з лікарськими засобамиНевідомо.Спосіб застосування та дозиДорослі Препарат Золадекс® 3,6 мг підшкірно вводять у передню черевну стінку кожні 28 днів: при злоякісних новоутвореннях тривалий час; при доброякісних гінекологічних захворюваннях трохи більше 6 місяців; Для стоншення ендометрію роблять дві ін'єкції з інтервалом в 4 тижні, при цьому абляцію матки рекомендується проводити в перші два тижні після введення другої дози. Екстракорпоральне запліднення Препарат Золадекс 3,6 мг застосовується для десенсибілізації гіпофізу. Десенсибілізація визначається концентрацією естрадіолу в сироватці крові. Як правило, необхідний рівень естрадіолу, який відповідає такому ранню фолікулярну фазу циклу (приблизно 150 пмоль/л), досягається між 7 і 21 днем. При настанні десенсибілізації починають стимуляцію суперовуляції (контрольована стимуляція яєчників) за допомогою гонадотропіну. Десенсибілізація гіпофізу, що викликається, при застосуванні депо агоніста ГнРГ може бути більш стійкою, що може призвести до підвищеної потреби в гонадотропіні. На відповідній стадії розвитку фолікула запровадження гонадотропіну припиняється і далі для індукції овуляції вводиться людський хоріонічний гонадотропін. Контроль за лікуванням,процедури вилучення ооциту та запліднення проводяться відповідно до встановленої практики даного лікувального закладу.ПередозуванняДосвід передозування у людей обмежений. У разі ненавмисного введення препарату Золадекс перед терміном або у вищій дозі не відзначалося клінічно значущих небажаних явищ. Даних щодо передозування у людей немає. При передозуванні хворому слід призначити симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСлід з обережністю призначати препарат Золадекс® особам чоловічої статі, схильні до особливого ризику виникнення непрохідності сечоводів або здавлення спинного мозку. У цих пацієнтів слід ретельний моніторинг протягом першого місяця терапії. У тому випадку, якщо здавлення спинного мозку або ниркова недостатність, зумовлена ​​непрохідністю сечоводу, мають місце або розвиваються, слід призначати стандартне для даних ускладнень лікування. У жінок препарат Золадекс® 10,8 мг показаний тільки для лікування ендометріозу та фібром матки. Для жінок, які потребують лікування гозереліном за іншими показаннями, застосовують препарат Золадекс 3,6 мг. При використанні препарату Золадекс у жінок до відновлення менструацій повинні застосовуватись негормональні методи контрацепції. Як і при використанні інших аналогів ГнРГ, при застосуванні препарату Золадекс 3,6 мг у комбінації з гонадотропіном повідомлялося про рідкісні випадки розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (СГСЯ). Передбачається, що десенсибілізація, спричинена застосуванням препарату Золадекс® 3,6 мг, може призводити до деяких випадків до збільшення необхідної дози гонадотропіну. Необхідно ретельно моніторувати стимуляцію циклу, щоб виявити пацієнток із ризиком розвитку СГСЯ, оскільки вираженість та частота проявів синдрому може залежати від дозового режиму гонадотропіну. Введення хоріонічного гонадотропіну людини необхідно припинити, якщо це потрібно. Застосування агоністів ГнРГ у жінок може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Після закінчення лікування більшість жінок відбувається відновлення мінеральної щільності кісткової тканини. У пацієнток, які отримували препарат Золадекс® 3,6 мг для лікування ендометріозу, додавання гормонозамісної терапії (естрогенний та прогестагенний препарати щодня) знижувало втрату мінеральної щільності кісток та вазомоторні симптоми. В даний час немає досвіду застосування гормонозамісної терапії при лікуванні препаратом Золадекс 10,8 мг. Відновлення менструацій після закінчення лікування препаратом Золадекс у деяких хворих може відбуватися із затримкою. У поодиноких випадках у деяких жінок під час лікування аналогами ГнРГ може мати місце настання менопаузи без відновлення менструацій після закінчення терапії. Застосування препарату Золадекс може призводити до збільшення цервікальної резистентності, необхідно дотримуватися обережності при дилатації шийки матки. Немає даних про ефективність та безпеку терапії препаратом Золадекс® доброякісних гінекологічних захворювань тривалістю понад 6 місяців. Препарат Золадекс® 3,6 мг повинен застосовуватися при екстракорпоральному заплідненні лише під наглядом фахівця, який має досвід роботи у цій галузі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат Золадекс 3,6 мг при екстракорпоральному заплідненні у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників, оскільки можлива стимуляція великої кількості фолікулів. За попередніми даними, застосування бісфосфонату в комбінації з агоністами ГнРГ у чоловіків сприяє зменшенню втрати мінеральної щільності кісткової тканини. У зв'язку з можливістю розвитку зниження толерантності до глюкози на фоні прийому агоністів ГнРГ у чоловіків рекомендується періодично контролювати вміст глюкози у крові. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Немає відомостей про те, що препарат Золадекс призводить до погіршення цих видів діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему