Противоэпилептические Со скидкой

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб.: Активні речовини: Бриварацетам – 25 мг; Допоміжні речовини: кроскармелоза натрію – 5 мг, лактози моногідрат – 48.5 мг, бетадекс – 6.75 мг, лактоза безводна – 48.25 мг, магнію стеарат – 1.5 мг; Склад плівкової оболонки: Опадрай II 85F275014 сірий - 6.75 мг (полівініловий спирт, тальк, поліетиленгліколь 3350/макрогол 3350, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий, барвник заліза оксид чорний). 14 шт. - блістери (4) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою сірувато-зеленого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "u25" на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний препарат.ФармакокінетикаБріварацетам має високу та селективну афінність щодо білка синаптичних везикул 2А (SV2A) у головному мозку – трансмембранного глікопротеїну, що міститься в нейронах та ендокринних клітинах на пресинаптичному рівні. Хоча точна роль даного білка нині невідома, було показано, що він модулює екзоцитоз нейротрансмітерів. Зв'язування з глікопротеїном синаптичних везикул 2А (SV2A) є основним механізмом протисудомного ефекту бриварацетаму. Ефективність та безпека клінічного застосування Ефективність бриварацетаму як додаткову терапію парціальних судомних нападів (ПСП) була встановлена ​​у трьох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, багатоцентрових дослідженнях препарату у фіксованій дозі у пацієнтів віком 16 років та старших. Досліджуваний препарат отримували 1558 пацієнтів, у тому числі 1099 пацієнтів отримували бриварацетам у дозі від 5 до 200 мг/сутки. У всіх дослідженнях був вихідний 8-тижневий період, після якого слідував 12-тижневий період лікування без підвищення дози. Дослідження включали пацієнтів з наявністю неконтрольованих ПСП на фоні прийому 1 або 2 супутніх протиепілептичних препаратів (ПЕП). У період лікування були включені пацієнти, у яких протягом вихідного періоду виникало щонайменше 8 ПСП. Первинними кінцевими точками в дослідженнях 3 фази були відсоток зниження частоти ПСП порівняно з плацебо і частка пацієнтів, що досягли зниження частоти ПСП не менше ніж на 50% щодо вихідного рівня. При включенні до дослідження пацієнти найчастіше приймали такі ПЕП, як карбамазепін (40,6%). ламотриджин (25.2%), вальпроат (20.5%), окскарбазепін (16.0%), топірамат (13,5%). фенітоїн (10,2%) та леветирацетам (9,8%). При включенні у всі три дослідження медіана частоти судомних нападів за 28 днів дорівнювала 9. Тривалість епілепсії в середньому склала близько 23 років. Була продемонстрована ефективність бриварацетаму як додаткова терапія ПСП у пацієнтів віком 16 років і старша у дозах від 50 мг/добу до 200 мг/добу. У клінічних дослідженнях зниження частоти судомних нападів у порівнянні з групою плацебо було більш вираженим при застосуванні бриварацетаму у дозі 100 мг на добу, ніж 50 мг на добу. За винятком невеликого дозозалежного почастішання випадків сонливості та стомлюваності, застосування бриварацетаму в дозах 50 мг/добу та 100 мг/добу характеризувалось порівнянною безпекою, у тому числі щодо небажаних явищ з боку ЦНС та на фоні тривалої терапії. За даними об'єднаного аналізу відсоток пацієнтів, у яких частота ПСП знизилася щонайменше на 50% щодо вихідного рівня на фоні прийому бриварацетаму в дозах 50 мг/добу, 100 мг/добу та 200 мг/добу, становив, відповідно, 34.2%, 39 ,5% та 37,8% у порівнянні з 20.3% у групі плацебо (в даний аналіз не були включені пацієнти, які приймали леветирацетам). При об'єднаному аналізі даних трьох базових досліджень не виявлено відмінностей ефективності (визначеної як зниження частоти ПСП на 50% щодо вихідного рівня) доз бриварацетаму в діапазоні від 50 мг/добу до 200 мг/добу у комбінації з індукувальною або неіндукувальною ПЕП. Протягом періоду лікування, який склав 12 тижнів, свобода від нападів була досягнута у 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) та 4,0% (10/249) пацієнтів, які отримували бриварацетам у дозах 50 мг/добу, 100 мг/добу та 200 мг/добу, відповідно, порівняно з групою плацебо, де цей показник становив 0,5% (2/418). Зменшення частоти судомних нападів за 28 днів відмічено у пацієнтів, що початково страждали 1С типом судомних нападів (вторинні генералізовані тоніко-клонічні судоми), що приймали бриварацетам у дозах 50 мг/добу, 100 мг/добу та 200 мг/добу, на 6 (п=62), 61,2% (п=100) та 82,1% (п=75), відповідно, порівняно з плацебо - на 33,3% (п=115). Ефективність бриварацетаму як монотерапії не підтверджено. Бріварацетам не рекомендується застосовувати як монотерапію. Терапія леветирацетамом У двох рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях леветирацетам був супутнім ПЕП приблизно у 20% пацієнтів. Хоча кількість таких пацієнтів обмежена, було зазначено, що переваги бриварацетаму в порівнянні з плацебо у них не спостерігали, що могло бути наслідком конкурентного зв'язування з глікопротеїном SV2A. Додаткових проблем у безпеці та переносимості даної терапії також не було виявлено. У третьому дослідженні було показано перевагу бриварацетаму в дозах 100 мг/добу та 200 мг/добу порівняно з плацебо у пацієнтів, які раніше отримували леветирацетам. У цієї підгрупи пацієнтів менша ефективність бриварацетаму порівняно з пацієнтами, не лікованими раніше леветирацетамом, могла бути наслідком прийому більшої кількості ПЕП в анамнезі та більшою вихідною частотою судомних нападів. Застосування у пацієнтів похилого віку (віком 65 років і старше) У три базових подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження були включені 38 пацієнтів віком від 65 до 80 років. Ефективність бриварацетаму у літніх пацієнтів була порівнянна з такою в осіб молодшого віку, хоча дані обмежені. Застосування у дітей Ефективність та переносимість бриварацетаму у дітей віком до 16 років не встановлені. Відкриті продовжені дослідження Після завершення рандомізованих досліджень 81,7% пацієнтів були включені до тривалих відкритих фаз застосування бриварацетаму. Через 6 місяців від включення до рандомізованого дослідження відсутність судомних нападів було відзначено у 5,3% (п=1500) пацієнтів, через 12 місяців - у 4,6% (п=1188) пацієнтів та через 24 місяці - у 3,7% (п=847), які отримували бриварацетам. Однак, враховуючи той факт, що значна частина пацієнтів (26%) достроково припинила участь у продовжених дослідженнях через відсутність ефективності, не можна виключити, що в аналіз даних була включена непредставницька вибірка, тому що пацієнти, що залишилися, краще відповідали на терапію, ніж достроково вибулі . Доклінічні дані щодо безпеки У фармакологічних дослідженнях безпеки виявлено переважний вплив на ЦНС (в основному, транзиторне пригнічення ЦНС та зниження спонтанної рухової активності), що спостерігалося при введенні препарату у дозах, що значно (більш ніж у 50 разів) перевищували фармакологічно активну дозу бриварацетаму 2 мг. Бріварацетам не впливав на навчання і пам'ять. Не було виявлено патологічних змін у печінці щурів та мавп при хронічному застосуванні бриварацетаму у дозах, які набагато (від 5 до 42 рази) перевищують терапевтичну дозу 200 мг/добу. Були зареєстровані ознаки ураження ЦНС, які з часом слабшали (пригніченість, втрата рівноваги, дискоординація), у мавп при застосуванні бриварацетаму в дозах, що в 64 рази перевищують клінічну Сmax У собак застосування бриварацетаму призвело до розвитку змін у печінці, в основному до пор , у дозах, що забезпечують експозицію (визначається за площею під кривою концентрація-час, AUC), близьку до середньої експозиції у людини при прийомі дози 200 мг/добу. Однак токсикологічні дані щодо бриварацетаму та структурно близьких компонентів показують, що розвиток змін у печінці собак відбувається за механізмами, не властивими людям. У дослідженнях генотоксичності не було виявлено мутагенної чи кластогенної активності. Дослідження канцерогенності на щурах не виявили онкогенного потенціалу, тоді як збільшена частота випадків гепатоцелюлярних пухлин у самців мишей була розцінена як обумовлена ​​негенотоксичним механізмом дії, що має відношення до фенобарбіталоподібної індукції печінкових ферментів, що є відомим феноменом. Бріварацетам не впливав на фертильність самців та самок, не виявлено тератогенного потенціалу в експериментах на щурах та кроликах. Ембріотоксичність відмічена при застосуванні бриварацетаму у вагітних самок кроликів у дозі, токсичній для самки, при якій експозиція у 8 разів перевищує клінічну експозицію при максимальній дозі, що рекомендується. У щурів бриварацетам швидко проникав через плаценту та виділявся з молоком лактуючих щурів у концентрації, близькій до концентрації у плазмі матері. Дослідження на щурах не виявили потенційної можливості розвитку лікарської залежності. Дослідження на нестатевозрілих тварин У нестатевозрілих щурів при експозиції бриварацетаму, що у 6-15 разів перевищує клінічну експозицію при максимальній рекомендованій дозі, було відзначено несприятливий вплив на процеси розвитку (смертність, клінічні ознаки, зниження маси тіла та зниження маси мозку). Не було виявлено негативного впливу на функцію ЦНС, а також нейропатологічних та гістопатологічних змін мозку. У нестатевозрілих собак при застосуванні бриварацетаму в дозі, що забезпечує експозиції в 6 разів вище терапевтичного рівня, зміни були подібними до змін у дорослих тварин. Не було відзначено побічних ефектів з урахуванням стандартних критеріїв для оцінки процесів розвитку та дозрівання.ФармакодинамікаБриварацетам характеризується лінійною та незалежною від тривалості терапії фармакокінетикою, низькою внутрішньо- та міжіндивідуальною варіабельністю, а також повною абсорбцією, дуже невеликим ступенем зв'язування з білками плазми, екскрецією нирками після екстенсивної біотрансформації та наявністю фармакологічно неактивних метанов. Всмоктування Бриварацетам швидко і повністю абсорбується після прийому внутрішньо, і його абсолютна біодоступність складе приблизно 100%. Медіана часу досягнення максимальної концентрації (Тmах) при прийомі таблеток натще становить 1 годину (розкид значень Тmах від 0,25 до 3 год). Одночасний прийом бриварацетаму з їжею з високим вмістом жирів уповільнює швидкість всмоктування (медіана Тmах 3 год) та знижує максимальну концентрацію препарату в плазмі на 37%, тоді як ступінь всмоктування залишається незмінною. Розподіл Бріварацетам мало зв'язується з білками плазми ( Метаболізм Бриварацетам первинно метаболізується шляхом гідролізу амідної складової з утворенням відповідної карбонової кислоти (приблизно 60% дози), вдруге - шляхом гідроксилювання пропілового бічного ланцюга (приблизно 30% від дози). Гідроліз амідної складової з утворенням карбонової кислоти (34% дози, виведеної нирками) опосередковується печінковою та позапечінковою амідазою. In vitro гідроксилювання бриварацетаму опосередковується первинно ізоферментом системи цитохрому Р450 CYP2C19. Обидва метаболіти при подальшому перетворенні утворюють гідроксильовану кислоту. In vivo у людей з неактивним ізоферментом CYP2C19 внаслідок мутації, утворення гідрокси метаболіту знижено в 10 разів, тоді як концентрація бриварацетаму підвищується на 22% або 42% у суб'єктів з одним або обома алелями, що мутували.Вказані три метаболіти не мають фармакологічної активності. Виведення Бріварацетам переважно метаболізується та виводиться нирками. Більше 95% дози, включаючи метаболіти, виводиться нирками протягом 72 годин після прийому. Менше 1% дози виводиться кишківником і менше 10% дози виводиться у незміненому вигляді нирками. Термінальний період напіввиведення бриварацетаму (Т1/2) становить приблизно 9 годин. Загальний плазмовий кліренс бриварацетаму у пацієнтів становить 3,6 л/год. Лінійність Фармакокінетика пропорційна дозі в діапазоні від 10 до принаймні 600 мг. Лікарські взаємодії Бріварацетам виводиться по кількох шляхах, включаючи екскрецію нирками, не опосередкований ізоферментами системи цитохрому Р450 гідроліз та опосередковане ізоферментами системи цитохрому Р450 окиснення. У дослідженнях in vitro показано, що бриварацетам не є субстратом людського глікопротеїну (P-gp), протеїнів людини, які відповідають за множинну лікарську резистентність (MRP1 та MRP2) та, ймовірно, поліпептидів-переносників органічних аніонів 1В1 (ОАТР1В1) та ОАТР1В1. Експерименти in vitro показали, що біотрансформація бриварацетаму істотно не залежить від інгібіторів ізоферментів CYP (наприклад, CYP1 А, 2С8, 2С9, 2D6 та ЗА4). У дослідженнях in vitro показано, що бриварацетам не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, ЗА4 або транспортерів P-gp, BCRP, BSEP MRP2, МАТЕ-К, МАТЕ-1, ОАТ ОСП у концентраціях, порівнянних із застосовуваними у клініці. Також у дослідженнях in vitro бриварацетам не індукував ізоферменту CYP1А2. Фармакокінетика в спеціальних групах пацієнтів У літніх людей (65 років і старше) У дослідженні у пацієнтів похилого віку (у віці 65-79 років, з кліренсом креатиніну 53-98 мл/хв/1.73 м), які отримували бриварацетам у дозі 400 мг/добу за два прийоми, період напіввиведення препарату склав 7,9 години та 9 ,3 години у групах 65-75 років та старше 75 років, відповідно. У рівноважному стані кліренс бриварацетаму у пацієнтів похилого віку був близьким (0,76 мл/хв/кг) до кліренсу у здорових молодих чоловіків (0,83 мл/хв/кг). У пацієнтів із порушенням функції нирок У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну Бриварацетам не вивчали у пацієнтів, які перебували на гемодіалізі. У пацієнтів із порушенням функції печінки Фармакокінетичне дослідження у пацієнтів з цирозом печінки (А, В, С по Child-Pugh) виявило порівнянне підвищення експозиції бриварацетаму, незалежно від ступеня вираженості захворювання (50%, 57% та 59%), порівняно з контрольною групою здорових добровольців. У дітей У фармакокінетичному дослідженні у 99 дітей віком від 1 місяця до 16 років, які отримували розчин бриварацетаму всередину, концентрація бриварацетаму в плазмі була пропорційна прийнятій дозі у всіх вікових групах. Дані популяційного фармакокінетичного моделювання показали, що доза 2,0 мг/кг двічі на добу призводить до такої ж середньої рівноважної концентрації у плазмі, як доза 100 мг двічі на добу у дорослих. Вплив ваги Виявлено зниження рівноважної концентрації бриварацетаму в плазмі на 40% у пацієнтів з масою тіла в діапазоні від 46 до 115 кг. Однак така відмінність у фармакокінетиці бриварацетаму розцінена як клінічно незначна. Вплив статі Клінічно значимих відмінностей у фармакокінетиці бриварацетаму у пацієнтів різної статі не виявлено. Вплив раси Раса (європеоїдна, монголоїдна) не мала значного впливу на параметри фармакокінетики бриварацетаму, за результатами популяційного фармакокінетичного моделювання у хворих на епілепсію. Кількість пацієнтів іншого етнічного походження була обмеженою. Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємовідносини Значення концентрації бриварацетаму в плазмі становить 50% від максимально ефективної концентрації (ЕС50) відповідає 0,57 мг/л. Дана концентрація у плазмі дещо перевищує медіану значення експозиції бриварацетаму після прийому дози 50 мг/добу. Подальше зниження частоти судомних нападів відмічено зі збільшенням дози до 100 мг/добу, ефективність досягає плато прийому препарату в дозі 200 мг/сутки.Показання до застосуванняБрівіак показаний як додаткова терапія в лікуванні парціальних судомних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків з 16 років, які страждають на епілепсію.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до активної речовини або інших похідних піролідону, а також до будь-якого з допоміжних компонентів, перелічених у розділі «Склад». Дитячий вік до 16 років (у зв'язку з відсутністю клінічних даних). Рідкісна спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. Термінальна ниркова недостатність, що потребує гемодіалізу (у зв'язку з відсутністю клінічних даних).Вагітність та лактаціяВагітність Ризик, зумовлений епілепсією та прийомом протиепілептичних засобів Серед дітей, народжених жінками, які отримували протиепілептичні препарати, кількість вроджених вад розвитку в 2-3 рази перевищує значення близько 3%, характерне для популяції загалом. Одночасна терапія декількома протиепілептичними засобами пов'язана з більш високим ризиком виникнення вроджених вад розвитку, проте внесок кожного препарату та/або самого захворювання окремо не оцінювали. Припинення протиепілептичної терапії може призвести до загострення захворювання, що, можливо, виявиться небезпечним для матері та плода. Ризик, зумовлений бриварацетамом Дослідження бриварацетаму на тваринах не виявили тератогенного потенціалу. Дані застосування бриварацетаму у вагітних жінок обмежені. У клінічних дослідженнях при застосуванні бриварацетаму як додаткової терапії у комбінації з карбамазепіном, відмічено дозозалежне підвищення концентрації активного метаболіту карбамазепіну – епоксиду карбамазепіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). Даних визначення клінічної значимості зазначеного ефекту у вагітних недостатньо. Відсутні дані про проникнення бриварацетаму через плацентарний бар'єр у людини. У щурів бриварацетам легко проникає крізь плаценту. Потенційний ризик для людини невідомий. Бриварацетам не слід застосовувати під час вагітності, крім випадків клінічної необхідності, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Припинення прийому бриварацетаму може спричинити загострення захворювання, що може бути небезпечним для матері та плода. Грудне годування Невідомо, чи виділяється бриварацетам із грудним молоком людини. У лактуючих щурів бриварацетам виділяється з молоком. Рішення про припинення грудного вигодовування або прийому бриварацетаму приймається на основі оцінки необхідності терапії для матері. При одночасному прийомі бриварацетаму та карбамазепіну можливе збільшення кількості епоксиду карбамазепіну. екскретується в грудне молоко. Даних оцінки клінічної значимості недостатньо. Фертильність Даних щодо впливу бриварацетаму на фертильність людини немає. У щурів прийом бриварацетаму не впливав на фертильність. Жінки із збереженим дітородним потенціалом Перед призначенням бриварацетаму лікар повинен обговорити планування сім'ї та заходи контрацепції з жінками, які мають дітородну функцію збережено. При плануванні жінка вагітності питання про продовження прийому бриварацетаму слід переглянути.Побічна діяРезюме профілю безпеки Безпеку препарату Брівіак оцінювали у 2388 пацієнтів, з яких 1740 отримували бриварацетам протягом > 6 міс, 1363 пацієнти - > 12 міс, 923-> 24 місяців і 569 - > 60 місяців (5 років). Найчастіше (>10%) на фоні лікування бриварацетамом відзначали сонливість (14,3%) та запаморочення (11,0%). Ці небажані лікарські реакції (НЛР) зазвичай мали легкий або середній рівень тяжкості. Частота розвитку сонливості та стомлюваності (8,2%) підвищувалася зі збільшенням дози препарату. Види небажаних реакцій, що відзначалися протягом перших 7 днів терапії, були аналогічні тим, що реєстрували протягом усього періоду лікування. Частота дострокового завершення терапії внаслідок розвитку НЛР склала 3,5%, 3,4% та 4,0% у пацієнтів, рандомізованих для отримання бриварацетаму у дозах 50 мг/добу, 100 мг/добу та 200 мг/добу, відповідно; аналогічний показник у групі плацебо становив 1,7%. Найбільш частими НЛР, що призводили до дострокової відміни бриварацетаму, були запаморочення (0.8%) та судоми (0,8%). НЛР представлені відповідно до ураження органів і систем органів (MedDRA) та класифікації за частотою народження: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, але < 1/10) та нечасто (> 1/1000, але < 1/100). Інфекційні та паразитарні захворювання Часто: грип Порушення з боку крові та лімфатичної системи Нечасто: нейтропенія Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто: Зниження апетиту Порушення психіки Часто: депресія, тривожність, безсоння, дратівливість Нечасто: суїцидальні думки, психотичний розлад, агресивність, збудження Порушення з боку нервової системи Дуже часто: запаморочення, сонливість Часто: судоми, вертиго Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Часто: нудота, блювання, запор Загальні розлади та порушення у місці введення Часто: стомлюваність Опис окремих НЛР Нейтропенія відзначена у 0,5% (6 із 1099) пацієнтів, які отримували бриварацетам, та у 0% (0 із 459) пацієнтів, які отримували плацебо. У 4 з цих пацієнтів кількість нейтрофілів була зниженою вихідно, і було відзначено подальше зниження показника на фоні лікування бриварацетамом. Жоден із 6 випадків нейтропенії не був серйозним, не вимагав спеціального лікування, не призвів до припинення прийому бриварацетаму та не супроводжувався інфекційними ускладненнями. Суїцидальні наміри відзначені у 0,3% (3 із 1099) пацієнтів, які отримували бриварацетам, та 0,7% (3 із 459) пацієнтів, які отримували плацебо. У рамках короткострокових клінічних досліджень застосування бриварацетаму у пацієнтів з епілепсією випадків самогубства та суїцидальних спроб не відзначали, проте обидва ці явища зареєстровані у фазі відкритого продовженого дослідження. Відкриті продовжені дослідження Профіль безпеки бриварацетаму в короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях можна порівняти з його профілем безпеки у пацієнтів, які продовжували застосування препарату у тривалих відкритих фазах протягом 8 років. Застосування у дітей Дані щодо безпеки застосування бриварацетаму в рамках відкритих досліджень у дітей віком від 1 місяця до 16 років обмежені. Загалом, 152 дитини (від 1 місяця до 16 років) отримували бриварацетам у рамках дослідження фармакокінетики та подальшого спостереження. Згідно з наявними обмеженими даними найчастішими небажаними явищами, розціненими лікарем-дослідником як пов'язані з препаратом, були сонливість (10%), знижений апетит (8%), стомлюваність (5%) та зниження ваги (5%). Профіль безпеки у дітей був порівнянний із профілем безпеки бриварацетаму у дорослих. Дані щодо впливу на розвиток нервової системи відсутні. В даний час відсутні дані про результати клінічного застосування препарату у новонароджених. Застосування у літніх людей Зі 130 літніх пацієнтів, включених у клінічні дослідження бриварацетаму 2-3 фази (44 з епілепсією), 100 пацієнтів були у віці 65-74 років та 30 пацієнтів – у віці 75 – 84 років. Профіль безпеки бриварацетаму виявився подібним у пацієнтів похилого віку та у молодших дорослих пацієнтів.Взаємодія з лікарськими засобамиБріварацетам виводиться по кількох шляхах, включаючи екскрецію нирками, не опосередкований ізоферментами системи цитохрому Р450 гідроліз та опосередковане ізоферментами системи цитохрому Р450 окиснення. У дослідженнях in vitro показано, що бриварацетам не є субстратом людського глікопротеїну (P-gp), протеїнів людини, які відповідають за множинну лікарську резистентність (MRP1 та MRP2) та, ймовірно, поліпептидів-переносників органічних аніонів 1В1 (ОАТР1В1) та ОАТР1В1. Експерименти in vitro показали, що біотрансформація бриварацетаму істотно не залежить від інгібіторів ізоферментів CYP (наприклад, CYP1 А, 2С8, 2С9, 2D6 та ЗА4). У дослідженнях in vitro показано, що бриварацетам не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, ЗА4 або транспортерів P-gp, BCRP, BSEP MRP2, МАТЕ-К, МАТЕ-1, ОАТ ОСП у концентраціях, порівнянних із застосовуваними у клініці. Також у дослідженнях in vitro бриварацетам не індукував ізоферменту CYP1А2.Спосіб застосування та дозиВсередину, не розжовуючи, запиваючи водою, незалежно від їди. Початкова доза, що рекомендується, становить 50 мг/добу або ЮОмг/добу, за рішенням лікаря, виходячи з необхідного протисудомного ефекту і потенційної і побічної дії. Добова доза ділиться порівну на два прийоми, вранці та ввечері. Залежно від індувідуальної відповіді пацієнта та переносимості, доза може бути змінена в межах від 50 мг/добу до 200 мг/добу, у яких бриварацетам ефективний як супутня терапія ПСП. Початкова титрація дози до ефективної не потребує врахування переносимості терапії бриварацетамом. У разі пропуску однієї або кількох доз рекомендується прийняти пропущену дозу препарату якнайшвидше; наступну дозу приймають у звичайний час уранці або ввечері. Заповнення пропущеної дози дозволить уникнути зниження концентрації бриварацетаму в плазмі нижче ефективного рівня та запобігти рецидиву судомних нападів. Скасування препарату При необхідності припинити лікування бриварацетамом рекомендується скасовувати препарат поступово, зменшуючи дозу на 50 мг на добу на тиждень. Після одного тижня прийому дози 50 мг на добу рекомендується останній тиждень приймати бриварацетам у дозі 20 мг на добу. Особливості застосування в окремих груп пацієнтів Літні (65 років та старші) Корекція дози у літніх пацієнтів не потрібна. Досвід застосування у пацієнтів віком 65 років та старший обмежений. Порушення функції нирок Корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна. Бриварацетам не рекомендується у пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, через відсутність клінічних даних. Порушення функції печінки У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки експозиція бриварацетаму підвищена. Слід розпочати з дози 50 мг/добу. Максимальна добова доза, що рекомендується, для всіх стадій печінкової недостатності становить 150 мг, розділені на два прийоми. Діти Безпека та ефективність бриварацетаму у новонароджених та дітей віком до 16 років не встановлені.ПередозуванняКлінічний досвід передозування бриварацетаму у людини обмежений. У здорових добровольців, які приймали одноразово бриварацетам у дозі 1400 мг, відзначалася сонливість та запаморочення. Специфічного антидоту для бриварацетаму немає. У разі передозування проводиться загальна підтримуюча терапія. Оскільки з сечею виводиться менше 10% бриварацетаму, малоймовірно, що гемодіаліз значно підвищуватиме кліренс бриварацетаму.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри необхідності припинити лікування бриварацетамом рекомендується скасовувати препарат поступово, зменшуючи дозу на 50 мг/добу на тиждень. Після одного тижня прийому дози 50 мг на добу рекомендується останній тиждень приймати бриварацетам у дозі 20 мг на добу. Суїцидальні наміри та спроби суїциду Суїцидальні наміри та спроби суїциду відзначені у пацієнтів, які отримували ПЕП, включаючи бриварацети, за різними показаннями. Метааналіз результатів рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ПЕП також показав невелике збільшення ризику суїцидальних намірів та спроб. Механізм появи ризику суїциду невідомий і не виключена можливість підвищення ризику при застосуванні бриварацетаму. Необхідно контролювати ознаки суїцидальних намірів та спроб у пацієнтів, своєчасно розпочати відповідне лікування.Пацієнти (та особи, які здійснюють догляд) повинні бути поінформовані про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою у разі виникнення суїцидальних намірів чи спроб. Порушення функції печінки Клінічні дані щодо застосування бриварацетаму у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені. Рекомендується коригувати дозу препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Вплив на здатність управління транспортними засобами та іншими механізмами Бріварацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Через відмінності в індивідуальній чутливості до препарату, у ряду пацієнтів може розвинутися сонливість, запаморочення та інші ефекти з боку ЦНС.Пацієнтам рекомендується не керувати автомобілем і не працювати з іншими потенційно небезпечними механізмами, поки вплив бриварацетаму на їхню здатність до виконання такої діяльності не стане зрозумілим.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою - 1 таб. Активні речовини: натрію вальпроат – 300 мг; Допоміжні речовини: повідон К-90 (полівідон К-90) – 8 мг, кальцію силікату гідрат – 15 мг, тальк – 9 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад оболонки: сополімер метакрилової кислоти та метилметакрилату (1:1) – прибл. 19.63 мг, тальк – прибл. 19.63 мг, Опаспрей білий (типу К1-7000) (титану діоксид – 17.5 мг, гіпролоза – 0.29 мг) – прибл. 17.79 мг, целацефат (целюлози ацетатфталат) – прибл. 23.22 мг, діетілфталат – прибл. 9.73 мг. 10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаВальпроєва кислота швидко і майже повністю абсорбується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 93%. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування. Cmax у плазмі досягається через 1-3 год. Терапевтична концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі становить 50-100 мг/л. Css досягається на 2-4 день лікування, залежно від інтервалів між прийомами. Зв'язування із білками плазми становить 80-95%. Рівні концентрації у спинномозковій рідині корелюють з величиною незв'язаної з білками фракції. Вальпроєва кислота проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком. Метаболізується шляхом глюкуронізації та окиснення в печінці. Вальпроєва кислота (1-3%) та її метаболіти виводяться нирками. T1/2 при монотерапії та у здорових добровольців становить 8-20 год. При поєднанні з іншими лікарськими засобами T1/2 може становити 6-8 годин через індукцію метаболічних ферментів.ФармакодинамікаПротиепілептичний засіб. Вважають, що механізм дії пов'язаний із підвищенням вмісту GABA у ЦНС, що обумовлено інгібуванням GABA-трансамінази, а також зменшенням зворотного захоплення GABA у тканинах головного мозку. Це, мабуть, призводить до зменшення збудливості та судомної готовності моторних зон головного мозку. Сприяє покращенню психічного стану та настрою хворих.Показання до застосуванняЕпілептичні напади: генералізовані, осередкові (фокальні, парціальні) з простою та складною симптоматикою, малі. Судорожний синдром при органічних захворюваннях мозку. Розлади поведінки, пов'язані з епілепсією. Маніакально-депресивний психоз з біполярною течією, що не піддається лікуванню препаратами літію або іншими лікарськими засобами. Фебрильні судоми у дітей, дитячий тик.Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції підшлункової залози; порфірія; геморагічний діатез; виражена тромбоцитопенія; І триместр вагітності; лактація (грудне вигодовування); підвищена чутливість до вальпроєвої кислотиВагітність та лактаціяЗастосування при вагітності не рекомендується, особливо у І триместрі. Слід пам'ятати, що вальпроевая кислота може викликати різні вроджені аномалії, особливо spina bifida. Вальпроєва кислота виділяється із грудним молоком. Є повідомлення, що концентрації вальпроату у грудному молоці становили 1-10% концентрації у плазмі крові матері. Застосування у період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується.Побічна діяЗ боку ЦНС: можливе тремтіння кистей або рук; рідко - зміни поведінки, настрою чи психічного стану, диплопія, ністагм, плями перед очима, порушення координації рухів, запаморочення, сонливість, біль голови, незвичайне збудження, рухове занепокоєння чи дратівливість. З боку травної системи: можливі слабкі спазми в животі або області шлунка, втрата апетиту, діарея, порушення травлення, нудота, блювання; рідко – запори, панкреатит. З боку системи зсідання крові: тромбоцитопенія, подовження часу кровотечі. З боку обміну речовин: незвичне зменшення чи збільшення маси тіла. З боку гінекологічного статусу: Порушення менструального циклу. Дерматологічні реакції: алопеція. Алергічні реакції: шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні нейролептиків, антидепресантів, інгібіторів МАО, похідних бензодіазепіну, етанолу посилюється пригнічуючий вплив на ЦНС. При одночасному застосуванні засобів, що мають гепатотоксичну дію, можливе посилення гепатотоксичної дії. При одночасному застосуванні посилюються ефекти антиагрегантів (в т.ч. ацетилсаліцилової кислоти) та антикоагулянтів. При одночасному застосуванні підвищується концентрація зидовудину в плазмі, що призводить до посилення його токсичності. При одночасному застосуванні з карбамазепіном зменшується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові внаслідок підвищення швидкості її метаболізму, зумовленого індукцією мікросомальних ферментів печінки під впливом карбамазепіну. Вальпроєва кислота потенціює токсичну дію карбамазепіну. При одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину та збільшується його T1/2. При одночасному застосуванні з мефлохіном підвищується метаболізм вальпроєвої кислоти у плазмі крові та підвищується ризик розвитку судом. При одночасному застосуванні з меропенемом можливе зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі; з примідоном – підвищення концентрації примідону у плазмі крові; із саліцилатами – можливе посилення ефектів вальпроєвої кислоти внаслідок її витіснення саліцилатами із зв'язку з білками плазми крові. При одночасному застосуванні з фелбаматом підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові, що супроводжується проявами токсичної дії (нудота, сонливість, біль голови, зменшення кількості тромбоцитів, когнітивні порушення). При одночасному застосуванні з фенітоїном протягом декількох перших тижнів загальна концентрація фенітоїну в плазмі може зменшуватися за рахунок його витіснення з місць зв'язування з білками плазми вальпроатом натрію, індукції мікросомальних ферментів печінки та прискорення метаболізму фенітоїну. Далі відбувається пригнічення метаболізму фенітоїну вальпроатом і, внаслідок цього, підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Фенітоїн зменшує концентрацію вальпроату в плазмі, ймовірно, за рахунок підвищення його метаболізму в печінці. Вважають, що фенітоїн як індуктор печінкових ферментів, можливо, також підвищує утворення другорядного, але має метаболіту вальпроєвої кислоти. При одночасному застосуванні вальпроєва кислота витісняє фенобарбітал із зв'язку з білками плазми, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові. Фенобарбітал підвищує швидкість метаболізму вальпроєвої кислоти, що призводить до зменшення концентрації в плазмі крові. Є повідомлення про посилення ефектів флувоксаміну та флуоксетину при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. При одночасному застосуванні з флуоксетином у деяких пацієнтів спостерігалося збільшення або зменшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі. При одночасному застосуванні циметидину, еритроміцину можливе підвищення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі за рахунок зниження її метаболізму в печінці.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний. Для прийому внутрішньо у дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг початкова доза становить 10-15 мг/кг/добу. Потім дозу поступово збільшують на 200 мг на добу з інтервалом 3-4 дні до досягнення клінічного ефекту. Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Для дітей з масою тіла менше 25 кг та новонароджених середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Частота прийому – 2-3 рази на добу під час їжі. В/в (у формі вальпроату натрію) вводять у дозі 400-800 мг або краплинно з розрахунку 25 мг/кг протягом 24, 36 та 48 год. При необхідності одночасного застосування внутрішньо та внутрішньовенне перше введення проводять шляхом внутрішньовенного вливання у дозі 0.5-1 мг/кг/год через 4-6 годин після останнього прийому внутрішньо. Максимальні дози: при прийомі внутрішньо для дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг – 50 мг/кг/добу. Застосування у дозі більше 50 мг/кг/добу можливе за умови контролю концентрації вальпроату у плазмі. При концентрації в плазмі більше 200 мг/л дозу вальпроєвої кислоти слід зменшити.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів з патологічними змінами крові, при органічних захворюваннях мозку, захворюваннях печінки в анамнезі, гіпопротеїнемії, порушення функції нирок. Пацієнтам, які отримують інші протисудомні засоби, лікування вальпроєвою кислотою слід розпочинати поступово, досягаючи клінічно ефективної дози через 2 тижні. Потім проводять поступове скасування інших протисудомних засобів. У пацієнтів, які не отримували лікування іншими протисудомними засобами, клінічно ефективна доза повинна бути досягнута через 1 тиждень. Слід пам'ятати, що ризик розвитку побічних ефектів із боку печінки підвищений під час проведення комбінованої протисудомної терапії. У період лікування необхідно регулярно контролювати функцію печінки, картину периферичної крові, стан системи згортання крові (особливо протягом перших 6 місяців лікування). У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та інших видах діяльності, що вимагають високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: вальпроат натрію – 199,8 мг; вальпроєва кислота – 87 мг; допоміжні речовини: метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа · с (гіпромелоза) - 105,6 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 7,2 мг; натрію сахаринат – 6 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований - 32,4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 4,8 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк – 4,8 мг; титану діоксид – 0,8 мг. За 50 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 2 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, вкриті оболонкою, майже білого кольору, з ризиком з обох боків.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. При прийомі препарату Депакін® ​​хроно 500 мг у дозі 1000 мг на добу Cmin у плазмі становить (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax у плазмі – (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax становить 6,58±2,23 год. Css досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату. Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, т.к. при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові її концентрація у грудному молоці становить від 1 до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестогени та непрямі. Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менш 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв. T1/2 становить 15-17 год. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. Значення T1/2 у дітей старше 2-місячного віку близькі до таких у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшується її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти. Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким: відсутністю часу затримки всмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; ідентичною біодоступністю; меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з стабільнішою фазою плато від 4 до 14 год після прийому; більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату в плазмі.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищення вмісту ГАМК у ЦНС та активування ГАМКергічної передачі.Показання до застосуванняДорослі лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії чи комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. Діти лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG), у дітей молодше 2-річного віку (ставиться до застосування лікарських форм препарату ®, призначені для прийому дітьми); комбінація з мефлохіном; комбінація з препаратами звіробою продірявленого; дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; пацієнти, які приймають кілька протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, оланзапіну, пропофолу, азтреонаму, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіар, зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяПрепарат Депакін® ​​хроно не повинен застосовуватися у дітей та підлітків жіночої статі, жінок дітородного віку та вагітних жінок, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб перевести пацієнтку, яка планує вагітність, до зачаття на відповідне альтернативне лікування, якщо це можливо. Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів, у дітей, які народилися у дітей. , які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, у порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (в т.ч. затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності,погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 пунктів нижче, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-кратне збільшення ризику),включаючи дитячий аутизм (приблизно 5-кратне збільшення ризику). Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе лише в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​хроно, планує вагітність. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність планування вагітності та контролю за її перебігом. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​хроно все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичну дію щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД. Перед пологами. До пологів матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену і часу згортання (АЧТВ). Ризик для немовлят. Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму). Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час ІІІ триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​хроно, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів зсідання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, обтяження судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто – панкреатит, іноді – з летальним кінцем (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи адрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире (див. нижче З боку ендокринної системи, З боку нігтів та нігтьового ложа); нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості та кучерявості волосся або навпаки - поява кучерявості волосся у осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона,мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко — гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамомонії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичні синдроми. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). *Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. ** Небажані реакції, що в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну можливе збільшення плазмової концентрації активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Повідомлялося виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепину, т.к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з відповідною корекцією дози карбамазепіну за необхідності. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину, особливо гематологічних ефектів, за рахунок уповільнення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Необхідне постійне клінічне спостереження та моніторинг лабораторних показників. Слід робити аналіз крові для виключення розвитку анемії протягом перших 2 місяців комбінованої терапії. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, оскільки цей ефект найбільш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін (для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (за рахунок інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабко вираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, примідон, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Азтреонів. Ризик розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти та можлива корекція дози протисудомного препарату під час лікування цим антибактеріальним препаратом та після його припинення. Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Необхідне клінічне спостереження та контроль лабораторних показників, можлива корекція дози вальпроату під час лікування та після припинення прийому фелбамату. Карбамазепін. Можливе зменшення плазмової концентрації вальпроєвої кислоти через прискорення карбамазепіном її метаболізму у печінці. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій та можлива корекція доз обох протисудомних препаратів. Ламотріджін. Можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі (через уповільнення вальпроатом метаболізму ламотриджину у печінці). Якщо потрібне одночасне застосування цих препаратів, потрібне проведення клінічного контролю. Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО та протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60–100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові під час лікування карбапенемами та після його відміни. ріфампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину та після його відміни. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей старше 6 років з масою тіла понад 17 кг. Дана лікарська форма не рекомендується для дітей віком до 6 років (ризик потрапляння таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). Депакін® ​​хроно є формою пролонгованого вивільнення діючої речовини. Пролонговане вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату і більш довго підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові протягом доби. Таблетки пролонгованої дії Депакін® ​​хроно 300/500 мг можуть ділитись для полегшення прийому індивідуально підібраної дози. Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх. Режим дозування при епілепсії Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної. Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг/кг, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти/кг до дози, необхідної для досягнення контролю над нападами епілепсії. Середні добові дози (при тривалому застосуванні): для дітей 6–14 років (маса тіла 20–30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг (600–1200 мг); для підлітків (маса тіла 40-60 кг) - 25 мг вальпроєвої кислоти/кг (1000-1500 мг); для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг (1200–2100 мг). Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату. Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову раніше цього терміну. Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську форму препарату Депакін® ​​непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії одразу або протягом кількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану раніше добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо такий препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу . При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово. Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах Дорослі. Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Рекомендована початкова добова доза становить 750 мг. Крім цього, у клінічних дослідженнях початкова доза, що становила 20 мг натрію/кг вальпроату, також показала прийнятний профіль безпеки. Форми випуску з пролонгованим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної, яка викликає бажаний клінічний ефект. Середнє значення добової дози становить 1000–2000 мг вальпроату натрію. Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинно проводитись шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози. Діти та підлітки. Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​хроно слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Пацієнти похилого віку. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення забезпечення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін® ​​хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Існували окремі повідомлення про розвиток тяжких уражень печінки, іноді зі смертельним результатом. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які одночасно приймають кілька протиепілептичних препаратів; грудні діти та діти молодші за трирічний вік з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й та 12-й тижнів лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, підозрілі на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу у бік його зниження, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати,їх прийом може бути також припинено. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, нудота, блювання та/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено, і розпочато відповідне лікування. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, негайно слід повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​хроно не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​хроно під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® ​​хроно, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти із встановленими мітохондріальними захворюваннями чи підозрою на них. Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад, у пацієнтів із синдромом Альперса-Хуттенлохера із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію,рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус, затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість поліпшення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі обтяження судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку) У дітей молодше 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується монотерапія у рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції у сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти із системним червоним вовчаком Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідність вжити заходів, переважно призначення дієти для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​хроно (препарату пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. У 1 табл. препарату Депакін хроно 300 мг міститься 1,2 ммоль (27,6 мг) натрію; препарату Депакін® ​​хроно 500 мг – 2 ммоль (46,1 мг) натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію. Вплив на здатність керувати автомобілем або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​хроно з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 166,76 мг; вальпроєва кислота – 72,61 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 250 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 253,32 мг; гліцеролу дибегенат - 265,3 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® ​​Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® ​​Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® ​​Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® ​​Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена ​​з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® ​​негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® ​​Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® ​​Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® ​​Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 333,3 мг; вальпроєва кислота – 145,14 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 500 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 506,31 мг; гліцеролу дибегенат - 530,25 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® ​​Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® ​​Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® ​​Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® ​​Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® ​​Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® ​​Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена ​​з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® ​​негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® ​​Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® ​​Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® ​​Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® ​​Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® ​​Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® ​​Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® ​​Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® ​​Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® ​​Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® ​​Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® ​​Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® ​​Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 500 мг Фасування: N30 Форма випуску таб. Упакування: упак. Виробник: Сан Фармасьютікал Індастріз Лтд Завод-виробник: Сан Фармасьютікал Індастріз Лтд.

Дозування: 4 мг Фасування: N28 Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упаковка: блістер Производитель: Эйсай Юроп Лимитед Завод-производитель: Эйсай Мануфэкчуринг Лтд(Великобритания) Действующее вещество: Перампанел. .

Дозування: 6 мг Фасування: N28 Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упаковка: блистер Производитель: Эйсай Юроп Лимитед Завод-производитель: Эйсай Мануфэкчуринг Лтд(Великобритания) Действующее вещество: Перампанел. .

Умови зберігання При кімнатній температурі

Умови відпустки з аптек

За рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Діюча речовина: габапентин 100 мг, 300 мг або 400 мг; допоміжні речовини: лактоза, кукурудзяний крохмаль, тальк, желатин, титану діоксид, барвник заліза оксид жовтий, барвник заліза оксид червоний. По 10 капсул у блістер, по 2, 5 або 10 блістерів у картонну пачку з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули розміром 1 жовтого кольору, непрозорі.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаБіодоступність габапентину не є пропорційною дозі. Так, зі збільшенням дози вона знижується. Після прийому внутрішньо максимальна концентрація (Сmах) габапентину в плазмі досягається через 2-3 години. Абсолютна біодоступність габапентину при прийомі капсул у дозуванні 300 мг становить близько 60%. Їжа, у тому числі з великим вмістом жирів, не має значного впливу на фармакокінетику. Фармакокінетика не змінюється при повторному застосуванні; рівноважні концентрації у плазмі можна передбачити на підставі результатів одноразового прийому препарату. Розподіл: габапентин практично не зв'язується з білками плазми ( Біотрансформація: відсутні дані про метаболізм габапентину в організмі людини. Препарат не індукує окисних ферментів печінки зі змішаною функцією, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Виведення: виводиться виключно нирками у незміненому вигляді, метаболізму не піддається. Період напіввиведення (Т1/2) із плазми не залежить від дози і становить у середньому 5-7 год. Кліренс габапентину з плазми знижується у людей похилого віку та хворих з порушеною функцією нирок. Константа швидкості виведення, кліренс із плазми та нирковий кліренс прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Габапентин видаляється із плазми при гемодіалізі. У хворих з порушеною функцією нирок та пацієнтів, які отримують лікування гемодіалізом, рекомендується корекція дози (див. Спосіб застосування та дози). Фармакокінетика у дітей вивчалася у 50 здорових добровольців віком від 1 місяця до 12 років. В цілому концентрація габапентину в плазмі крові дітей старше 5 років аналогічна така у дорослих при застосуванні препарату в еквівалентній дозі на підставі розрахунку мг/кг маси тіла. В рамках дослідження фармакокінетики у 24 здорових дітей віком від 1 до 48 місяців параметри експозиції препарату (AUC) були приблизно на 30% нижче, Сmах - нижче, а кліренс - вище при розрахунку на одиницю маси тіла порівняно з доступними опублікованими даними по кінетиці у дітей віком від 5 років. Лінійність/нелінійність параметрів фармакокінетики: біодоступність габапентину знижується зі збільшенням дози, що тягне за собою нелінійність параметрів фармакокінетики, що включають показник біодоступності. Фармакокінетика елімінації краще описується лінійною моделлю. Рівноважні концентрації габапентину в плазмі є передбачуваними на основі даних по кінетиці при одноразовому прийомі.ФармакодинамікаТочний механізм дії габапентину не відомий. Хімічна структура габапентину аналогічна структурі нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), однак його механізм дії відрізняється від інших препаратів, що взаємодіють з ГАМК-рецепторами (вальпроат, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори ГАМК-трансамінази, інгібітори ГАМК ГАМК). У дослідженнях in vitro з міченим радіоізотопом габапентином у головному мозку щурів були виявлені нові області зв'язування препарату з білками, у тому числі неокортекс та гіпокамп, що може мати відношення до протисудомної та аналгетичної активності габапентину та його похідних. Попередні дослідження показали, що габапентин зв'язується з α2-δ-субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів і знижує потік іонів кальцію, що відіграє важливу роль у виникненні нейропатичного болю. У клінічно значущих концентраціях габапентин не зв'язується з іншими поширеними рецепторами до лікарських препаратів та нейромедіаторів, присутніми в головному мозку, у тому числі ГАМКА, ГАМКВ, бензодіазепіновими, глутаматними, гліциновими та N-метил-d-аспартатними рецепторами. На відміну від фенітоїну та карбамазепіну габапентин не взаємодіє з натрієвими каналами in vitro. Застосування габапентину in vitro призводить до незначного вивільнення моноамінових нейротрансмітерів. Введення габапентину щурам призводило до збільшення швидкості метаболізму ГАМК у деяких областях головного мозку, аналогічно ефекту вальпроату натрію, проте ефект спостерігався в інших відділах головного мозку. Зв'язок описаних ефектів габапентину з його протисудомною активністю нині встановлено. У тварин габапентин легко проникає у тканину головного мозку та запобігає судомам, спровокованим максимальним електрошоком, хімічними конвульсантами, у тому числі інгібіторами синтезу ГАМК, а також у разі генетичних моделей судомних синдромів. У клінічних дослідженнях ад'ювантної терапії парціальних судомних нападів у дітей віком від 3 до 12 років було продемонстровано наявність кількісних, але статистично недостовірних відмінностей щодо частоти зниження нападів на 50% у групі габапентину порівняно з групою плацебо. Додатковий аналіз частоти відповіді на терапію залежно від віку (при розгляді віку як безперервної змінної або виділення двох вікових підгруп 3-5 та 6-12 років) не виявив статистично достовірного впливу віку на ефективність терапії.Показання до застосуванняЛікування нейропатичного болю у дорослих віком 18 років і старше. Ефективність та безпека у пацієнтів віком до 18 років не встановлена. Монотерапія парціальних судом із вторинною генералізацією або без у дорослих та дітей з 12 років. Ефективність та безпека у дітей віком до 12 років не встановлена. Як додатковий засіб при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і без дорослих та дітей з 3 років. Ефективність та безпека у дітей віком до 3 років не встановлена.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату, непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Застосування як монотерапія парціальних судом з вторинною генералізацією в дітей віком до 12 років. Як додатковий засіб при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і без дітей молодше 3 років. Лікування нейропатичного болю у дітей та підлітків до 18 років. З обережністю: ниркова недостатність.Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний з епілепсією та протиепілептичними лікарськими засобами в цілому У матерів, які отримують протиепілептичні лікарські засоби, у 2-3 рази збільшується ризик народження дітей із вродженими дефектами. Найчастіше повідомлялося про випадки народження дітей з ущелиною верхньої губи та піднебіння, вадами розвитку серцево-судинної системи та дефектами нервової трубки. Комплексна терапія декількома протиепілептичними препаратами підвищує ризик вроджених вад розвитку більшою мірою, ніж монотерапія. Тому, коли це можливо, необхідно надавати перевагу монотерапії. Жінкам у дітородному віці, які потребують протисудомної терапії, необхідно проконсультуватися у спеціаліста. Необхідність продовження лікування протисудомними препаратами має бути переглянута у разі планування вагітності. Не слід проводити різке відміну протиепілептичних препаратів, т.к.це може призвести до відновлення судомних нападів, що може мати серйозні наслідки для здоров'я матері та дитини. Затримка розвитку у дітей, народжених жінками, які страждають на епілепсію, спостерігається рідко. Диференціювати, якими причинами зумовлена ​​затримка розвитку: генетичними, соціальними факторами, захворюванням матері на епілепсію, або застосуванням протиепілептичних препаратів, неможливо. Ризик, пов'язаний із застосуванням габапентину Дані щодо застосування габапентину у вагітних відсутні. У дослідженнях на тваринах була показана репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини не відомий. Габапентин не слід використовувати під час вагітності, якщо потенційна користь для матері не переважає потенційного ризику для плода. Визначені висновки щодо того, чи існує підвищений ризик вроджених вад розвитку, якщо під час вагітності був використаний габапентин, не можуть бути зроблені, тому що в кожному повідомленні про застосування габапентину при вагітності були епілепсія як така, і супутня терапія протиепілептичними лікарськими засобами. Габапентин надходить у молоко матері. Оскільки вплив габапентину на дітей при грудному вигодовуванні невідомий, слід бути обережним при призначенні габапентину матері в період годування груддю. Лікарський препарат Габагамма® слід використовувати у матерів-годувальниць, лише якщо потенційна користь для матері переважує потенційний ризик для плода. У дослідженнях на тваринах не відзначалося впливу габапентину на фертильність.Побічна діяЧастота побічних ефектів, відмічених під час клінічних досліджень, які проводилися у пацієнтів, які страждають на епілепсію (у комплексній терапії та при монотерапії) та у пацієнтів з нейропатичним болем, розподіляється в наступному порядку: дуже часто (більше 10% випадків), часто (у 1 % - 10% випадків), нечасто (у 0,1% - 1% випадків), рідко (у 0,01% - 0,1% випадків), дуже рідко (менше 0,01% випадків), включаючи повідомлення про одиничні побічні ефекти. Там, де відзначалася різна частота побічної дії, вказано найбільшу частоту. Для побічних реакцій, зазначених у постмаркетингових спостереженнях, частота може бути оцінена з урахуванням наявних даних (їх частота зазначено як "Частота невідома"). У кожній групі небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності. Інфекції та паразитарні захворювання – дуже часто: вірусні захворювання; часто: пневмонія, інфекція дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, інші інфекції, середній отит. Порушення з боку крові та лімфатичної системи – часто: лейкопенія; частота невідома: тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи – нечасто: алергічні реакції (в т.ч. уртикарний висип); частота невідома: синдром гіперчутливості, включаючи системні реакції, такі як лихоманка, висипання, гепатит, лімфаденопатія, еозинофілія, анафілаксія та інші. Порушення з боку обміну речовин та харчування – часто: анорексія, підвищення апетиту. Порушення психіки – часто: ворожість, сплутаність свідомості, емоційна лабільність, депресія, неспокій, підвищена нервова збудливість, порушення мислення; нечасто: погіршення психічного стану, тривожність; Частота невідома: галюцинації. Порушення з боку нервової системи – дуже часто: сонливість, запаморочення, атаксія; часто: судоми, гіперкінези, дизартрія, амнезія, тремор, безсоння, біль голови, порушення чутливості, такі як парестезія, зниження чутливості, порушення координації рухів, ністагм, підвищення, зниження або відсутність рефлексів; нечасто: гіпокінезія, зниження когнітивних функцій; рідко: непритомність; частота невідома: інші порушення рухових функцій (зокрема. хореоатетоз, дискінезія, дистонія). Порушення з боку органу зору часто: порушення зору, такі як амбліопія, двоїння в очах. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення – часто: запаморочення; частота невідома: дзвін у вухах. Порушення з боку серця – нечасто: відчуття серцебиття. Порушення з боку судин – часто: гіпертензія, вазодилатація. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння – часто: задишка, бронхіт, фарингіт, кашель, риніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту – часто: нудота, блювання, проблеми із зубами, гінгівіт, діарея, біль у животі, диспепсія, запор, сухість у роті та горлі, метеоризм; Частота невідома: панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів – частота невідома: гепатит, жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини - часто: набряк обличчя, геморагічний висип, що найчастіше описується як синці в результаті фізичної травми, висип, свербіж, акне; частота невідома: лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (ф11Е88синдром), синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, алопеція. Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини – часто: болі у суглобах, м'язові болі, біль у спині, судомні посмикування; частота невідома: міоклонус, рабдоміоліз. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів – частота невідома: гостра ниркова недостатність, нетримання сечі. Порушення з боку статевих органів та молочної залози – часто: імпотенція; частота невідома: гіпертрофія грудей, гінекомастія, статева дисфункція (зміна лібідо, порушення еякуляції та аноргазмія). Загальні розлади та порушення у місці введення – дуже часто: втома, лихоманка; часто: периферичні набряки, порушення ходи, астенія, біль різної локалізації, нездужання, грипоподібний синдром; нечасто: генералізовані набряки; частота невідома: синдром відміни, який проявляється у вигляді занепокоєння, безсоння, нудоти, пітливості, болю у грудях. Є повідомлення про випадки раптової смерті, проте причинно-наслідковий зв'язок із лікуванням габапентином не встановлено. Лабораторні та інструментальні дані – часто: знижений вміст лейкоцитів у крові, збільшення маси тіла; нечасто: підвищення концентрації печінкових ферментів (ACT, АЛТ) та білірубіну, гіперглікемія (найчастіше спостерігається у пацієнтів з цукровим діабетом); рідко: гіпоглікемія (найчастіше спостерігається у пацієнтів з цукровим діабетом); частота невідома: підвищення активності креатинфосфокінази, гіпонатріємії. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій – часто: випадкова травма, перелом, садна; нечасто: падіння. При лікуванні габапентин є повідомлення про випадки гострого панкреатиту. Причинно-наслідковий зв'язок із прийомом габапентину не встановлено. Повідомлялося про випадки міопатії з підвищенням активності креатинкінази у пацієнтів у термінальній стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі. Інфекції дихальних шляхів, отит, бронхіт та судоми у дітей були зареєстровані лише у клінічних дослідженнях. Крім того, у клінічних дослідженнях у дітей часто відзначалися гіперкінези та агресивна поведінка.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ повідомлення про спонтанні випадки, а також за інформацією з літературних джерел про можливе пригнічення дихання та/або симптоми седації, пов'язані з прийомом габапентину та опіодних анальгетиків. При застосуванні 600 мг габапентину через 2 години після прийому морфіну в капсулах з контрольованим вивільненням по 60 мг, спостерігалося збільшення середнього значення площі кривої "концентрація-час" (AUC) габапентину на 44% порівняно з цим показником без прийому морфіну, що асоціюється з збільшенням болючого порога (холодовий пресорний тест). Клінічне значення цієї зміни не встановлено, фармакокінетичні характеристики морфіну у своїй не змінювалися. Побічні ефекти морфіну при спільному прийомі з габапентином не відрізнялися від таких прийому морфіну спільно в плацебо. Ступінь взаємодії цих препаратів в інших дозах невідомий. Необхідне ретельне спостереження за такими пацієнтами. Взаємодії між габапентином та фенобарбіталом, фенітоїном, вальпроєвою кислотою або карбамазепіном не спостерігалося. Фармакокінетика габапентину в рівноважному стані однакова для здорових осіб та пацієнтів з епілепсією, які отримують інші протисудомні засоби. Одночасне застосування габапентину та пероральних контрацептивів, що містять норетистерон та/або етинілестрадіол, не впливає на фармакокінетику обох компонентів. При одночасному застосуванні габапентину з антацидами, що містять алюміній та магній, біодоступність габапентину знижується на 24%. Рекомендується приймати габапентин приблизно через дві години після прийому антацидних препаратів. При прийомі пробенециду ниркова екскреція габапентину не змінюється. При сумісному прийомі з циметидином спостерігається невелике зниження ниркової екскреції габапентину, яке не має клінічного значення. При одночасному застосуванні напроксену (250 мг) та габапентину (125 мг) відзначалося підвищення абсорбції габапентину з 12% до 15%. Габапентин не впливає на фармакокінетичні параметри напроксену. Зазначені дози препаратів менші за мінімальні терапевтичні. Одночасне застосування цих препаратів у великих дозах не вивчалося.Спосіб застосування та дозиВсередину незалежно від їди або разом з їжею. Якщо необхідно зменшити дозу, відмінити препарат або замінити його на альтернативний засіб, це слід робити поступово протягом мінімум одного тижня. У ослаблених хворих, а також пацієнтів у тяжкому загальному стані, з низькою вагою тіла та після трансплантації органів, підвищення дозування має проводитися поступово з використанням дозування 100 мг. Нейропатичний біль у дорослих Початкова доза препарату Габагамма® становить 900 мг на добу на три прийоми рівними дозами; при необхідності дозу поступово збільшують до максимальної - 3600 мг на добу. Необхідно враховувати, що при застосуванні габапентину в дозі вище 1800 мг на добу, додаткова ефективність не відзначалася. Лікування можна починати відразу з дози 900 мг на добу (по 300 мг 3 рази на добу) або протягом перших 3-х днів дозу можна збільшувати поступово до 900 мг на добу за наступною схемою: 1 день: 300 мг препарату 1 раз на добу; 2-й день: по 300 мг двічі на добу; 3 день: по 300 мг 3 рази на добу. Парціальні судоми у дорослих та дітей з 12 років При епілепсії зазвичай потрібне тривале лікування. При цьому доза визначається лікарем, залежно від індивідуальної переносимості препарату. Ефективна доза – від 900 до 3600 мг на добу. Терапію можна розпочати з дози 300 мг 3 рази на добу в перший день або поступово збільшувати до 900 мг за схемою, описаною вище (див. розділ "Нейропатичний біль у дорослих"). В подальшому доза може бути збільшена до 3600 мг на добу (поділених на 3 рівні прийому). Відзначено хорошу переносимість препарату в дозах до 4800 мг/добу. Максимальний інтервал між дозами при триразовому прийомі препарату не повинен перевищувати 12 годин, щоб уникнути відновлення судом. Діти віком 3-12 років Початкова доза препарату варіює від 10 до 15 мг/кг/добу, яку призначають рівними дозами 3 рази на день і підвищують до ефективної приблизно 3 дні. Ефективна доза габапентину в дітей віком 5 років і більше становить 25-35 мг/кг/сут рівними дозами в 3 прийоми. Ефективна доза габапентину у дітей віком від 3 до 5 років становить 40 мг/кг/добу рівними дозами у 3 прийоми. Відзначено хорошу переносимість препарату в дозах до 50 мг/кг/добу при тривалому застосуванні. Максимальний інтервал між прийомом доз препарату не повинен перевищувати 12 годин, щоб уникнути відновлення судом. Немає необхідності контролювати концентрацію габапентину у плазмі. Він може використовуватися у комбінації з іншими протисудомними препаратами без урахування зміни його концентрації у плазмі крові або концентрації інших протиепілептичних препаратів (ПЕП) у сироватці. Добір дози при нирковій недостатності. Хворим із нирковою недостатністю рекомендується зниження дози габапентину Кліренс креатиніну ≥80 мл/хв - Добова доза 900-3600 мг за три прийоми. Кліренс креатиніну 50-79 мл/хв - Добова доза 600-1800 мг за три прийоми. Кліренс креатиніну 30-49 мл/хв - Добова доза 300-900 мг за три прийоми. Кліренс креатиніну 15-29 мл/хв - Добова доза 150*-600 мг за три прийоми. Кліренс креатиніну * Призначають по 300 мг за день. ** У пацієнтів з кліренсом креатиніну Рекомендації для хворих, які перебувають на гемодіалізі Хворим, які перебувають на гемодіалізі, які раніше не приймали габапентин, препарат Габагамма® рекомендується призначати в дозі, що насичує, 300-400 мг, а потім застосовувати його по 200-300 мг після кожних 4 годин гемодіалізу. Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок, що проходять діаліз, підтримуюча доза габапентину повинна підбиратися відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 1. На додаток до підтримуючої терапії рекомендується прийом 200-300 мг габапентину після кожної 4-годинної процедури діалізу. Пацієнти у тяжкому стані У ослаблених хворих, а також пацієнтів у тяжкому загальному стані, низькою масою тіла та після трансплантації органів підвищення дозування має проводитися поступово з використанням дозування 100 мг. Застосування у пацієнтів похилого віку Внаслідок вікового зниження функції нирок літнім пацієнтам може знадобитися корекція дози. Сонливість, периферичні набряки та астенія у пацієнтів похилого віку можуть зустрічатися частіше.ПередозуванняПри одноразовому прийомі 49 г габапентину спостерігалися такі симптоми: запаморочення, диплопія, порушення мови, сонливість, летаргія, стан загальмованості, втрата свідомості, діарея, які повністю зникли при проведенні симптоматичної терапії. Слід зважати на те, що при прийомі високих доз габапентину зменшується його всмоктування в кишечнику. При передозуванні габапентином можливий розвиток коми, особливо при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ЦНС. Незважаючи на те, що габапентин може виводитися при гемодіалізі, досвід показує, що зазвичай подібної необхідності не виникає. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю може бути показаний гемодіаліз. В рамках експериментів на мишах та щурах, яким препарат вводився у дозах до 8000 мг/кг, не вдалося встановити значень летальної дози габапентину при пероральному введенні. Ознаки гострої токсичності тварин включали атаксію, утруднення дихання, птоз, гіпоактивність або збудження. Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСамогубство, суїцидальні думки чи погіршення клінічної картини У пацієнтів, які отримують протиепілептичні засоби за декількома показаннями, включаючи габапентин, були зареєстровані суїцидальні думки та поведінка. Метааналіз рандомізованих плацебо контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику не відомий, і дані не дозволяють виключити можливість підвищення ризику при застосуванні габапентину. Необхідно забезпечити ретельне спостереження за пацієнтами виявлення суїцидальних думок і поведінки. З появою цих ознак необхідно призначити відповідне лікування. Пацієнтам та особам, які доглядають пацієнтів, має бути рекомендовано звернутися до лікаря при появі ознак суїцидальних думок або поведінки. Гострий панкреатит У разі розвитку гострого панкреатиту на прийомі габапентину слід оцінити можливість відміни препарату. Анафілаксія Габапентин може спричинити анафілаксію. Зареєстровані такі ознаки та симптоми: утруднене дихання, набряк губ, горла, язика, гіпотензія, що потребують негайного лікування. Пацієнти повинні припинити прийом препарату та за перших ознак звернутися до лікаря. Лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром) У пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати, включаючи габапентин, були зареєстровані важкі, загрозливі для життя, системні реакції гіперчутливості, такі як лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESSсиндром). Необхідно відзначити, що можуть з'явитися ранні прояви гіперчутливості, такі як лихоманка або збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія), навіть якщо висип відсутній. Якщо з'явилися такі ознаки чи симптоми, слід негайно обстежити пацієнта. Застосування габапентину слід припинити, якщо не може бути встановлено альтернативну причину цих симптомів. Судоми (синдром "скасування") Хоча синдром "скасування" при лікуванні габапентином не спостерігався, не рекомендується різко припиняти лікування. Скасування будь-яких протисудомних засобів у хворих на епілепсію може спровокувати епілептичний статус. Також, як і у випадку з іншими антиконвульсантами, спроби відмінити всі супутні протиепілептичні препарати, розпочати монотерапію габапентином у разі рефрактерності до лікування у пацієнтів, які приймають кілька препаратів, здебільшого не закінчуються успіхом. При лікуванні габапентином, як і іншими протисудомними лікарськими засобами, у деяких пацієнтів може збільшитись частота нападів або поява нових типів нападів. Монотерапія габапентином при лікуванні пацієнтів, стійких до терапії протисудомними препаратами, не має успіху, як і при застосуванні інших протиепілептичних засобів. Габапентин не є ефективним при первинних генералізованих нападах, таких як абсанс, і може посилити ці напади у деяких пацієнтів. Габапентин слід використовувати з обережністю у пацієнтів із змішаними судомними нападами, у тому числі при абсанс-епілепсії. Пацієнти 65 років та старші У пацієнтів 65 років і старших систематичних досліджень з габапентином не проводилися. У подвійному сліпому дослідженні було показано, що у пацієнтів з нейропатичним болем у віці 65 років і старше у дещо вищому відсотку, ніж у молодших осіб, спостерігалися сонливість, периферичні набряки та астенія. Поряд з цими спостереженнями, клінічні дослідження у цій віковій групі не вказують на те, що профіль небажаних явищ відрізняється від тих, що спостерігаються у молодших пацієнтів. Діти Вплив на навчання, інтелект, та розвиток дітей та підлітків довгострокової (більше 36 тижнів) терапії габапентином вивчено недостатньо. Тому переваги тривалої терапії мають бути оцінені з огляду на потенційний ризик такого лікування. Зловживання та залежність В базі даних післяреєстраційних спостережень є повідомлення про випадки зловживання препаратом та залежність від нього. Як і у разі будь-якого препарату, що впливає на ЦНС, лікарям слід ретельно вивчати анамнез пацієнтів на предмет зловживання препаратами та спостерігати за ними з метою виявлення можливих ознак зловживання габапентином (наприклад, прагнення необґрунтовано отримати препарат, розвиток стійкості до терапії габапентином, необґрунтоване підвищення). . Лабораторні дослідження При додаванні габапентину до інших протисудомних засобів були зареєстровані неправдиві результати при визначенні білка в сечі за допомогою тест-смужок AmesN-MultistixSG®. Для визначення білка у сечі рекомендується користуватися більш специфічним методом преципітації сульфосаліцилової кислоти. Вплив на ЦНС Під час лікування габапентином спостерігалися випадки запаморочення та сонливості, які можуть збільшувати можливість отримання випадкової травми (при падінні). У постреєстраційному періоді також повідомлялося про випадки сплутаності свідомості, втрати свідомості та порушення розумової діяльності. Тому пацієнтам слід бути обережними до тих пір, поки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського препарату. При одночасному застосуванні з опіодними аналгетиками може спостерігатися підвищення габапентину в плазмі. У зв'язку з цим пацієнт потребує ретельного спостереження щодо розвитку ознак пригнічення ЦНС, таких як сонливість, седація і пригнічення функції дихання. Дози габапентину або опіодних аналгетиків мають бути знижені відповідним чином. Спільне застосування з антацидами Габапентин рекомендується приймати приблизно через 2 години після антациду. Препарат Габагамма містить лактозу. Пацієнтам із спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат протипоказаний. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час прийому препарату не рекомендується керувати автомобілем або користуватися потенційно небезпечною технікою до підтвердження відсутності негативного впливу на виконання цих функцій. Габапентин впливає на ЦНС і може викликати запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості, непритомність та інші симптоми з боку ЦНС. Навіть при незначній або помірній виразності ці небажані реакції можуть становити небезпеку для пацієнтів, які керують транспортними засобами або іншими механізмами. Особливо великою є така ймовірність на початку лікування або після підвищення дози препарату.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули – 1 капс: габапентин 300 мг. 10 шт. - блістери (5) - пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб. За хімічною структурою має схожість з GABA, що виконує функцію гальмівного медіатора ЦНС. Вважають, що механізм дії габапентину відрізняється від інших протисудомних засобів, що діють через GABA синапси (включаючи вальпроат, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори GABA-трансамінази, інгібітори захоплення GABA, агоністи GABA і проліки GABA). У дослідженнях in vitro показано, що габапентин характеризується наявністю нового пептидного місця зв'язування у тканинах мозку щурів, включаючи гіпокамп та кору головного мозку, яке може мати відношення до протисудомної активності габапентину та його похідних. Габапентин у клінічно значущих концентраціях не пов'язується з іншими звичайними препаратами та нейромедіаторними рецепторами у мозку, в т.ч. з GABAA-, GABAB-, бензодіазепіновими рецепторами,з NMDA-рецепторами. Остаточно механізм дії габапентину не встановлено.ФармакокінетикаГабапентин абсорбується із ШКТ. Після прийому внутрішньо Cmax  габапентину в плазмі досягається через 2-3 години. Абсолютна біодоступність становить близько 60%. Прийом одночасно з їжею (в т.ч. з високим вмістом жирів) не впливає на фармакокінетику габапентину. Габапентин не зв'язується з білками плазми та має Vd 57.7 л. У пацієнтів з епілепсією концентрація габапентину у спинномозковій рідині становить 20% від відповідних Css у плазмі наприкінці інтервалу дозування. Габапентин виводиться лише нирками. Ознак біотрансформації габапентину в людини не виявлено. Габапентин не індукує оксидази, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Виведення препарату найкраще описується за допомогою лінійної моделі. T1/2 не залежить від дози і становить у середньому 5-7 год. Кліренс габапентину знижується у осіб похилого віку та у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Константа швидкості виведення, плазмовий та нирковий кліренс габапентину прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Габапентин видаляється із плазми при гемодіалізі. Значення концентрацій габапентину в плазмі у дітей були подібними до дорослих.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняЛікування нейропатичного болю у дорослих старше 18 років; монотерапія парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї у дорослих та дітей віком від 12 років; як додатковий засіб при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї у дорослих та дітей віком від 3 років і старше.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до габапентину.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих досліджень щодо безпеки застосування габапентину при вагітності та в період лактації у людини не проводилося. При необхідності застосування при вагітності та в період лактації слід ретельно зважити очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода або немовляти. Габапентин виділяється із грудним молоком. При застосуванні в період лактації характеру дії габапентину на немовля не встановлено. Застосування у дітей Ефективність та безпека терапії нейропатичного болю у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Ефективність та безпека монотерапії габапентином при лікуванні парціальних судом у дітей віком до 12 років та додаткової терапії габапентином при лікуванні парціальних судом у дітей віком до 3 років не встановленіПобічна діяЗ боку ЦНС та периферичної нервової системи: амнезія, атаксія, сплутаність свідомості, порушення координації рухів, депресія, запаморочення, дизартрія, підвищена нервова збудливість, ністагм, сонливість, порушення мислення, тремор, судоми, амбліопія, диплопія, гіперкінез відсутність рефлексів, парестезії, тривога, ворожість, порушення ходи. З боку травної системи: зміна фарбування зубів, діарея, підвищення апетиту, сухість у роті, нудота, блювання, метеоризм, анорексія, гінгівіт, біль у животі, панкреатит, зміни функціональних проб печінки. З боку системи кровотворення: лейкопенія, зниження кількості лейкоцитів, тромбоцитопенічна пурпура. З боку дихальної системи: риніт, фарингіт, кашель, пневмонія. З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія, переломи кісток. Серцево-судинна система: артеріальна гіпертензія, прояви вазодилатації. З боку сечовивідної системи: інфекції сечових шляхів, нетримання сечі. Алергічні реакції: багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона. Дерматологічні реакції: мацерація шкіри, акне, свербіж, висипання. Інші: біль у спині, втома, периферичні набряки, імпотенція, астенія, нездужання, набряклість обличчя, збільшення маси тіла, випадкова травма, астенія, грипоподібний синдром, коливання вмісту глюкози в крові, у дітей – вірусна інфекція, середній отит.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з антацидами зменшується всмоктування габапентину із ШКТ. При одночасному застосуванні з фелбаматом можливе збільшення T1/2 фелбамату. При одночасному застосуванні описано випадок підвищення концентрації фенітоїну у плазмі.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний, залежно від показань та схеми лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиРізке припинення терапії протисудомними у хворих з парціальними судомами може провокувати судомний статус. У разі необхідності знижувати дозу, скасовувати габапентин або замінювати його на альтернативний засіб слід поступово протягом мінімум 1 тижня. Габапентин не є ефективним засобом лікування абсансних судомних нападів. При сумісному застосуванні з іншими протисудомними засобами було зареєстровано помилково-позитивні результати тесту визначення білка в сечі. Для визначення білка у сечі рекомендується користуватися більш специфічним методом преципітації сульфосаліцилової кислоти. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, а також хворим, які перебувають на гемодіалізі, потрібна корекція режиму дозування. Пацієнтам похилого віку може бути потрібна корекція режиму дозування габапентину у зв'язку з тим, що у цієї категорії хворих можливе зменшення ниркового кліренсу. Ефективність та безпека терапії нейропатичного болю у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Ефективність та безпека монотерапії габапентином при лікуванні парціальних судом у дітей віком до 12 років та додаткової терапії габапентином при лікуванні парціальних судом у дітей віком до 3 років не встановлені. У період лікування не допускати вживання алкоголю. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами До визначення індивідуальної реакції на лікування пацієнт повинен утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, пов'язаних із необхідністю концентрації уваги та підвищеної швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. речовина, що діє: габапентин 300,0 мг; допоміжні речовини: кальцію гідрофосфату дигідрат 60,0 мг, крохмаль картопляний 32,0 мг, макрогол-4000 (поліетиленгліколь-4000) 4,0 мг, магнію стеарат 4,0 мг; корпус капсули: желатин 58.0055 мг, барвник індигокармін 0,0302 мг, барвник хіноліновий жовтий 0,0203 мг, титану діоксид 0,9440 мг; кришечка капсули: желатин 36,3763 мг, барвник індигокармін 0,0189 мг, барвник хіноліновий жовтий 0,0127 мг, титану діоксид 0,5921 мг. По 10 або 15 капсул в контурну осередкову упаковку з полівінілхлоридної плівки або плівки Г1ВХ/ПВДХ і фольги алюмінієвої друкованої лакованої. По 3, 5, 10 контурних осередкових упаковок по 10 капсул або по 2, 4, 6 контурних осередкових упаковок по 15 капсул разом з інструкцією по застосуванню перешкодять пачку з картону.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0, корпус та кришечка зеленого кольору. Вміст капсул - порошок білого або майже білого кольору або білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність грудочок, що розсипаються при легкому натисканні скляною паличкою.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо максимальна концентрація габапентину в плазмі досягається протягом 2-3 годин. Біодоступність габапентину має тенденцію до зниження збільшення дози препарату. Абсолютна біодоступність прийому капсул дозування 300 мг становить приблизно 60%. Їжа, у тому числі з високим вмістом жирів, не має клінічно значущого впливу на параметри фармакокінетики габапентину. Фармакокінетика габапентину не змінюється при багаторазовому прийомі препарату. Незважаючи на те, що в рамках клінічних досліджень концентрація габапентину в плазмі зазвичай варіювала в діапазоні 2-20 мкг/мл, вона не дозволяла прогнозувати ні ефективність, ні безпеку препарату. Параметри фармакокінетики представлені у таблиці 1. Таблиця 1. Зведені середні (CV, %) параметри фармакокінетики габапентину в рівноважному стані при багаторазовому прийомі з інтервалом дозування тривалістю вісім годин. Параметр фармакокінетики 300 мг (N = 7) 400 мг (N=14) 800 мг (N=14) Середнє %CV Середнє %CV Середнє %CV Стах (мкг/мл) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) tmах (ч) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) Т1/2 (год) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) AUC(0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) Ае% (%) Дані відсутні Дані відсутні 47,2 (25) 34,4 (37) Стах - максимальна концентрація в плазмі крові в стані стійкої рівноваги. tmax - час досягнення Сmах. Т1/2 – період напіввиведення. AUC(0-8) - площа під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу у рівноважному стані в період від 0 до 8 годин після прийому препарату. Ае% - частка препарату, що елімінувався із сечею у незміненому вигляді за період від 0 до 8 годин після прийому препарату, у відсотках від прийнятої дози. Розподіл Габапентин не зв'язується з білками плазми, та його обсяг розподілу становить 57,7 л. У пацієнтів з епілепсією концентрація габапентину у спинномозковій рідині (СМР) становить приблизно 20% від мінімальної рівноважної концентрації у плазмі крові. Габапентин виділяється у грудне молоко. Біотрансформація Відсутні дані про метаболізм габапентину в організмі людини. Габапентин не викликає індукції неспецифічних оксидаз печінки, які відповідають за метаболізм лікарських засобів. Виведення Габапентин виводиться у незміненому вигляді виключно шляхом ниркової екскреції. Період напіввиведення габапентину не залежить від прийнятої дози та становить у середньому від 5 до 7 годин. У осіб похилого віку та пацієнтів з порушенням функції нирок кліренс габапентину з плазми крові знижується. Константа елімінації, плазмовий кліренс та нирковий кліренс габапентину прямо пропорційні кліренсу креатиніну. Габапентин видаляється з плазми при гемодіалізі. Пацієнтам з порушенням функції нирок, або тим, хто перебуває на гемодіалізі, рекомендується корекція дози препарату (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Фармакокінетика габапентину у дітей вивчалася у 50 здорових добровольців віком від 1 місяця до 12 років. В цілому, концентрація габапентину в плазмі крові дітей старше 5 років аналогічна така у дорослих при застосуванні препарату в еквівалентній дозі на підставі розрахунку мг/кг маси тіла. В рамках дослідження фармакокінетики у 24 здорових дітей віком від 1 до 48 місяців параметри експозиції препарату (AUC) були приблизно на 30% нижче, Сmах - нижче, а кліренс - вище при розрахунку на одиницю маси тіла порівняно з доступними опублікованими даними по кінетиці препарату у дітей віком від 5 років. Лінійність/нелінійність параметрів фармакокінетики Біодоступність габапентину знижується зі збільшенням прийнятої дози, що спричиняє нелінійність параметрів фармакокінетики, які включають до уваги показник біодоступності (F), наприклад, Ае%, CL/F, Vd/F. Фармакокінетика елімінації (параметри, що не включають F, такі як CLr та Т1/2) краще описується лінійною моделлю. Рівноважні концентрації габапентину в плазмі є передбачуваними на основі даних по кінетиці при одноразовому прийомі.ФармакодинамікаТочний механізм дії габапентину невідомий. Хімічна структура габапентину аналогічна структурі нейромедіатора ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти), проте механізм його дії відрізняється від інших активних речовин, що взаємодіють із синапсами ГАМК, таких як вальпроати, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори ГАМК-трансамінази, інгібітори проліки ГАМК. У дослідженнях in vitro з міченим радіоізотопом габапентином у головному мозку щурів були виявлені нові області зв'язування препарату з білками, у тому числі неокортекс та гіпокамп, що може мати відношення до протисудомної та аналгетичної активності габапентину та його похідних. Було встановлено, що місцем зв'язування габапентину є α-2-δ (альфа-2-дельта) субодиниця потенціалзалежних кальцієвих каналів. У клінічно значущих концентраціях габапентин не зв'язується з іншими поширеними рецепторами до лікарських препаратів та нейромедіаторів, присутніми у головному мозку, у тому числі ГАМКА, ГАМКВ, бензодіазепіновими, глутаматними, гліциновими та N-метил-D-аспартатними рецепторами. Габапентин в умовах in vitro не взаємодіє з натрієвими каналами, що відрізняє його від фенітоїну та карбамазепіну. У ряді тест-систем in vitro застосування габапентину призводило до часткового зниження відповіді на агоніст глутамату, N-метил-D-аспартат (ПМДА), тільки в концентрації, що перевищує 100 мкмоль/л, що недосяжно в умовах in vivo. В умовах in vitro застосування габапентину призводить до незначного зниження вивільнення моноамінових нейромедіаторів. Введення габапентину щурам призводить до збільшення швидкості метаболізму ГАМК у деяких областях головного мозку, аналогічно ефекту вальпроату натрію, проте ефект спостерігається в інших відділах головного мозку. Зв'язок описаних різноманітних ефектів габапентину з його протисудомною активністю ще належить встановити.У тварин габапентин легко проникає у тканину головного мозку та запобігає судомам, спровокованим максимальним електрошоком, хімічними конвульсантами, у тому числі інгібіторами синтезу ГАМК, а також у разі генетичних моделей судомних синдромів. Клінічна ефективність та безпека У рамках клінічного дослідження ад'ювантної терапії парціальних судомних нападів у дітей віком від 3 до 12 років було продемонстровано наявність кількісних, але статистично недостовірних відмінностей щодо частоти зниження кількості нападів на 50% у групі габапентину порівняно з групою плацебо. Додатковий аналіз частоти відповіді на терапію залежно від віку (при розгляді віку як безперервної змінної або при виділенні двох вікових підгруп: 3-5 років та 6-12 років) не виявив статистично достовірного впливу віку на ефективність терапії. Результати цього додаткового аналізу представлені в таблиці нижче. Відповідь (покращення на >50%) залежно від лікування та віку, населення MITT* Вікова група Плацебо Габапентін Значення Р < 6 років 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 6-12 років 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *Модифікована популяція залежно від призначеного лікування (MITT) визначалася як сукупність всіх пацієнтів, рандомізованих у групу досліджуваної терапії та які мали оцінки щоденники судомних нападів за період тривалістю 28 днів у рамках вихідної та подвійної сліпої фаз дослідження.Показання до застосуванняЛікування нейропатичного болю у дорослих віком 18 років і старше. Ефективність та безпека у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Монотерапія парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї у дорослих та дітей віком 12 років та старших. Ефективність та безпека монотерапії у дітей віком до 12 років не встановлені. Як додатковий засіб при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї у дорослих та дітей віком 3 ліги та старші. Безпека та ефективність додаткової терапії габапентином у дітей віком до 3 років не встановлені.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до габапентину або допоміжних компонентів препарату. Епілепсія Застосування як монотерапія парціальних судом з вторинною генералізацією і без неї в дітей віком до 12 років. Застосування як додатковий засіб при лікуванні парціальних судом з вторинною генералізацією і в дітей віком до 3 років. Нейропатичний біль Для лікування нейропатичного болю у дітей та підлітків віком до 18 років. Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. З обережністю: ниркова недостатністьВагітність та лактаціяЗагальний ризик, зумовлений епілепсією та протиепілептичними препаратами Ризик народження дітей із вродженими аномаліями у матерів, які проходять лікування протисудомними препаратами, збільшується у 2-3 рази. Найчастіше спостерігається ущелина верхньої губи та піднебіння, вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. При цьому прийом кількох протисудомних препаратів може бути пов'язаний з більшим ризиком вад розвитку, ніж у разі монотерапії. Тому, якщо це можливо, слід застосовувати один із протисудомних препаратів. Жінкам дітородного віку, а також усім жінкам, у яких можливий настання вагітності, слід проконсультуватися у кваліфікованого спеціаліста. Якщо жінка планує вагітність, слід ще раз оцінити необхідність продовження протисудомної терапії. При цьому протисудомні препарати не слід скасовувати різко, оскільки це може призвести до відновлення нападів з тяжкими наслідками для матері та дитини. У поодиноких випадках у дітей, матері яких страждають на епілепсію, спостерігалася затримка розвитку. При цьому неможливо визначити, чи пов'язана затримка розвитку з генетичними чи соціальними факторами, хворобою матері чи протисудомною терапією. Ризик, зумовлений габапентином Відсутні дані щодо застосування препарату у вагітних жінок. В експериментах на тваринах була показана токсичність препарату щодо плода. Щодо можливого ризику, у людей даних немає. Тому габапентин слід застосовувати під час вагітності лише в тому випадку, якщо ймовірна користь для матері виправдовує можливий ризик для плода. У випадках, про які є повідомлення, не можна з упевненістю говорити про те, супроводжується чи ні застосування габапентину під час вагітності підвищенням ризику вад розвитку, по-перше, через наявність власне епілепсії, по-друге, через застосування інших протисудомних препаратів. . Грудне годування Габапентин виводиться з грудним молоком, вплив його на дитину невідомий, тому під час годування груддю препарат Габапентин Канон слід призначати тільки в тому випадку, якщо користь для матері явно переважує ризик для немовляти. У дослідженнях тварин не відзначали впливу габапентину на фертильність.Побічна діяПобічні ефекти, що спостерігаються в клінічних дослідженнях у пацієнтів з епілепсією (при застосуванні габапентину як монотерапія або у комбінації з іншими протисудомними препаратами) або невропатичними болями, представлені нижче та розподілені за системами органів та частотою. Категорія частоти визначалася так: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до Побічні ефекти, про які повідомлялося в процесі застосування препарату після реєстрації, присвоєно категорію частоти "невідомо" (частоту не можна розрахувати на підставі наявних даних). У кожному розділі по частоті побічні ефекти представлені порядку зменшення серйозності. Інфекційні та паразитарні захворювання - Дуже часто: вірусні інфекції; Часто: пневмонія, інфекція дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, інші види інфекції, середній отит. Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Часто: лейкопенія; Невідомо: тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: - Нечасто: алергічні реакції, включаючи кропив'янку; Невідомо: гіперчутливість, включаючи системні реакції, такі як пропасниця, висипання, гепатит, лімфаденопатія, еозинофілія та інші. Порушення з боку обміну речовин та харчування - Часто: анорексія, підвищення апетиту. Порушення психіки: - Часто: ворожість, сплутаність свідомості, депресія, занепокоєння, нервозність, порушення мислення, емоційна лабільність; Нечасто: погіршення психічного стану; Невідомо: галюцинація. Порушення з боку нервової системи - дуже часто: сонливість, запаморочення, атаксія; Часто: судоми, гіперкінезія, дизартрія, амнезія, тремор, безсоння, біль голови, порушення чутливості (наприклад, парестезії, гіпестезія), порушення координації, ністагм, посилення, ослаблення або відсутність рефлексів; Нечасто: гіпокінезія; Рідко: непритомність; Невідомо: інші порушення руху (наприклад, хореоатетоз, дискінезія та дистонія). Порушення з боку органу зору - Часто: порушення зору (такі як амбліопія, диплопія). Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення - Часто: вертиго; Невідомо: шум у вухах. Порушення з боку серця – Нечасто: відчуття серцебиття. Порушення з боку судин Часто: симптоми вазодилатації або артеріальна гіпертензія. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Часто: задишка, бронхіт, фарингіт, кашель, риніт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Часто: запор, діарея, сухість слизової оболонки порожнини рота або глотки, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, біль у животі, захворювання зубів, гінгівіт; Невідомо, чи панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів - Невідомо: гепатит, жовтяниця. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: набряк обличчя, пурпура (найчастіше її описували як синці, що виникали при фізичній травмі), шкірний висип, акне, свербіж шкіри; Невідомо: синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, алопеція, лікарський шкірний висип, включаючи еозинофілію та системні реакції. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини – часто: міалгії, артралгія, біль у спині, посмикування м'язів; Невідомо: рабдоміоліз, міоклонус. Невідомо: нетримання сечі, гостра ниркова недостатність. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: - Часто: імпотенція; Невідомо: збільшення обсягу молочних залоз, гінекомастія, статева дисфункція (включаючи зміни лібідо, порушення еякуляції та аноргазмію). Загальні розлади та порушення у місці введення - Дуже часто: стомлюваність, гарячка; Часто: периферичні набряки, порушення ходи, астенія, біль різної локалізації, загальне нездужання, грипоподібний синдром; Нечасто: генералізований набряк; Невідомо: синдром "скасування" (найчастіше відзначалися такі побічні ефекти: занепокоєння, безсоння, нудота, болі різної локалізації та підвищене потовиділення), біль у грудях. Зареєстровані випадки раптової незрозумілої смерті, зв'язок яких із лікуванням габапентином не встановлено. Лабораторні та інструментальні дані – часто: зниження концентрації білих кров'яних тілець, підвищення маси тіла; Нечасто: підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT) та концентрації білірубіну в плазмі крові, гіперглікемія; Рідко: гіпоглікемія (переважно у пацієнтів із цукровим діабетом); Невідомо: гіпонатріємія, підвищення активності креатинфосфокінази. Травми в інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: - Часто: травми, переломи, садна, пов'язані з падіннями. Є повідомлення розвитку гострого панкреатиту і натомість терапії габапентином. Причинний зв'язок із габапентином залишається неясним. Є повідомлення про випадки міопатії з підвищенням активності креатинкінази у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі. Випадки інфекції дихальних шляхів, середнього отиту, бронхіту та судом були відзначені лише у клінічних дослідженнях. Крім того, у клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки агресивної поведінки та гіперкінезів у дітей.Взаємодія з лікарськими засобамиЄ повідомлення про спонтанні випадки, а також, за інформацією з літературних джерел, можливе пригнічення дихання та/або симптоми седації, пов'язані з прийомом габапентину та опіоїдних анальгетиків. У деяких із цих випадків автори пов'язували дані симптоми з одночасним застосуванням габапентину та опіоїдів, особливо у літніх пацієнтів. При застосуванні 600 мг габапентину через 2 години після прийому морфіну у вигляді капсул з пролонгованим вивільненням по 60 мг відзначається збільшення середнього значення AUC габапентину на 44% порівняно з монотерапією габапентином, що асоціюється зі збільшенням болючого порога (холодовий пресорний тест). Клінічне значення цієї зміни не встановлено, фармакокінетичні характеристики морфіну у своїй не змінювалися. Побічні ефекти морфіну при сумісному прийомі з габапентином не відрізнялися від таких при прийомі морфіну спільно з плацебо. Ступінь взаємодії цих препаратів в інших дозах невідомий. Взаємодії між габапентином та фенобарбіталом, фенітоїном, вальпроєвою кислотою та карбамазепіном не відзначено. Фармакокінетика габапентину в рівноважному стані однакова у здорових людей та пацієнтів, які отримують інші протисудомні засоби. Одночасне застосування габапентину з пероральними контрацептивами, що містять норетистерон та/або етинілестрадіол, не супроводжується змінами фармакокінетики обох компонентів. Одночасне застосування габапентину з антацидами, що містять алюміній та магній, супроводжується зниженням біодоступності габапентину приблизно на 24%. Пробенецид не впливає на ниркову екскрецію габапентину. Невелике зниження (14%) ниркової екскреції габапентину при одночасному прийомі циметидину, ймовірно, не має клінічного значення. При одночасному застосуванні напроксену (250 мг) та габапентину (125 мг) відзначалося підвищення абсорбції габапентину з 12% до 15%. Габапентин не впливає на фармакокінетичні параметри напроксену. Зазначені дози препаратів менші за мінімальні терапевтичні. Одночасне застосування цих препаратів у великих дозах не вивчалося.Спосіб застосування та дозиПрепарат Габапентин Канон призначають внутрішньо незалежно від їди. Якщо необхідно зменшити дозу, відмінити препарат або замінити його на альтернативний засіб, це слід робити поступово протягом мінімум одного тижня. Нейропатичний біль у дорослих Початкова доза становить 900 мг на добу на три прийоми рівними дозами; за необхідності, залежно від ефекту, дозу поступово збільшують до максимальної - 3600 мг на добу. Необхідно враховувати, що при застосуванні препарату Габапентин Канон у дозі вище 1800 мг на добу. додаткова ефективність не зазначається. Лікування можна розпочинати відразу з дози 900 мг на добу. (по 300 мг 3 рази на добу) або можна збільшувати дозу поступово до 900 мг на добу протягом перших 3-х днів за наступною схемою: 1 день: 300 мг препарату 1 раз на добу; 2-й день: по 300 мг двічі на добу; 3 день: по 300 мг 3 рази на добу. Парціальні судоми При епілепсії зазвичай потрібне тривале лікування. Доза препарату при цьому визначається лікарем, залежно від індивідуальної переносимості та ефективності препарату. Дорослі та діти віком від 12 років Ефективна доза – від 900 до 3600 мг на добу. Терапію можна розпочати з дози 300 мг 3 рази на добу в перший день або поступово збільшувати до 900 мг за схемою, описаною вище (див. підрозділ "Нейропатичний біль у дорослих"). В подальшому доза може бути підвищена максимально до 3600 мг на добу (розділених на 3 рівні прийому). Відзначено хорошу переносимість препарату в дозах до 4800 мг на добу. Максимальний інтервал між дозами при триразовому прийомі препарату не повинен перевищувати 12 годин, щоб уникнути відновлення судом. Діти віком 3-12 років Початкова доза препарату варіює від 10 до 15 мг/кг/добу, яку призначають рівними дозами 3 рази на день і підвищують до ефективної приблизно 3 дні. Ефективна доза габапентину в дітей віком 5 років і більше становить 25-35 мг/кг/сут рівними дозами в 3 прийоми. Ефективна доза габапентину у дітей віком від 3-х до 5 років становить 40 мг/кг/добу рівними дозами у 3 прийоми. Відзначено хорошу переносимість препарату в дозах до 50 мг/кг/добу при тривалому застосуванні. Максимальний інтервал між прийомом доз препарату не повинен перевищувати 12 годин, щоб уникнути відновлення судом. Немає необхідності контролювати концентрацію габапентину у плазмі крові. Препарат Габапентин Канон може застосовуватися у комбінації з іншими протисудомними препаратами без урахування зміни його концентрації у плазмі крові або концентрації інших протисудомних препаратів у сироватці. Пацієнти у тяжкому стані У пацієнтів у тяжкому стані, наприклад, у разі зниженої маси тіла, після трансплантації органів тощо, дозу слід збільшувати повільніше, або використовуючи менші дози, або роблячи великі інтервали перед підвищенням дози. Літні пацієнти (віком старше 65 років) Внаслідок вікового зниження функції нирок літнім пацієнтам може бути потрібна корекція дози (детальніша інформація в таблиці 2). Сонливість, периферичні набряки та астенія у пацієнтів похилого віку можуть зустрічатися частіше. Підбір дози при нирковій недостатності Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується зниження дози габапентину згідно з Таблице 2: Кліренс креатиніну (мл/хв) Добова доза (мг/добу)1 >80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 1502-600 < 153 1502-300 1 Добову дозу слід призначати у три прийоми. 2 Призначають по 300 мг за день. 3 У пацієнтів з кліренсом креатиніну Пацієнти, що перебувають на гемодіалізі Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, які раніше не приймали габапентин, препарат рекомендується призначати в дозі, що насичує, 300-400 мг, а потім застосовувати його по 200-300 мг після кожних 4 годин гемодіалізу. Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок, що проходять діаліз, підтримуюча доза габапентину повинна підбиратися відповідно до рекомендацій, наведених у Таблиці 2. На додаток до підтримуючої терапії рекомендується прийом 200-300 мг габапентину після кожної 4-годинної процедури діалізу.ПередозуванняПри одноразовому прийомі 49 г габапентину спостерігалися наступні симптоми: запаморочення, двоїння в очах, порушення мови, сонливість, втрата свідомості, стан загальмованості та діарея легкого ступеня, що повністю зникали під час проведення симптоматичної терапії. Слід враховувати, що після прийому високих доз габапентину зменшується його всмоктування у кишечнику. При передозуванні габапентином можливий розвиток коми, особливо при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що пригнічують центральну нервову систему (ЦПС). Незважаючи на те, що габапентин може виводитися при гемодіалізі, досвід показує, що зазвичай подібної необхідності не виникає. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю може бути показаний гемодіаліз. В рамках експериментів на мишах та щурах, яким препарат вводився у дозах до 8000 мг/кг, не вдалося встановити значення летальної дози габапентину при пероральному введенні. Ознаки гострої токсичності тварин включали атаксію, утруднення дихання, птоз, гіпоактивність або збудження.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСуїцидальні ідеї та поведінка Протиепілептичні препарати, включаючи габапентин, можуть підвищувати ризик виникнення суїцидальних думок чи поведінки, але механізм їх розвитку невідомий. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів продемонстрував невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Тому пацієнтів, які отримують ці препарати, слід ретельно спостерігати на предмет виникнення або погіршення депресії, появи суїцидальних думок або поведінки, а також будь-яких змін у поведінці. У разі появи ознак суїцидальних думок або поведінки пацієнтам або їхнім піклувальникам слід звернутися до лікаря. Гострий панкреатит У разі розвитку гострого панкреатиту на фоні прийому габапентину слід оцінити можливість відміни препарату. Судоми (синдром "скасування") Хоча синдром "скасування", що супроводжується розвитком судом, при лікуванні габапентином не відзначений, різке припинення терапії протисудомними препаратами у пацієнтів з епілепсією може спровокувати розвиток епілептичного статусу. Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, на фоні застосування габапентину може спостерігатися збільшення частоти судом або поява іншого типу судом. Так само, як і у випадку з іншими антиконвульсантами, спроби відмінити всі супутні протиепілептичні препарати, щоб розпочати монотерапію габапентином у разі рефрактерності до лікування у пацієнтів, які приймають кілька протисудомних засобів, переважно не закінчуються успіхом. Вважається, що габапентин неефективний при первинних генералізованих нападах, наприклад абсансах, і навіть може посилювати такі напади у деяких пацієнтів. У зв'язку з цим застосовувати габапентин у пацієнтів із змішаними нападами, включаючи абсанси, слід з обережністю. Літні пацієнти Систематичні дослідження пацієнтів віком 65 років і старше, які приймають габапентин, не проводилися. У подвійному сліпому дослідженні застосування габапентину при невропатичному болю у пацієнтів віком 65 років і старше спостерігалася більш висока частота сонливості, периферичних набряків та астенії порівняно з пацієнтами віком до 65 років. За винятком цих результатів при клінічному обстеженні цієї групи пацієнтів було показано, що профіль побічних ефектів у них не відрізнявся від інших. Діти Вплив тривалої терапії (більше 36 тижнів) габапентином на здатність до навчання, інтелект та розвиток дитини є досить невивченим. Слід оцінити співвідношення можливого ризику та користі для призначення тривалої терапії. Зловживання та залежність В базі даних післяреєстраційних спостережень є повідомлення про випадки зловживання препаратом та залежність від нього. Як і у разі будь-якого препарату, що впливає на ЦНС, лікарям слід ретельно вивчати анамнез пацієнтів щодо зловживання габапентином (наприклад, прагнення необґрунтовано отримати препарат, розвиток стійкості до терапії габапентином, необґрунтоване підвищення дози препарату). DRESS-синдром На тлі прийому протиепілептичних препаратів, у тому числі габапентину, повідомлялося про випадки розвитку тяжких життєзагрозливих реакцій гіперчутливості, таких як лікарський висип із супутньою еозинофілією та системними симптомами. Необхідно пам'ятати про те, що ранні ознаки реакції гіперчутливості, такі як підвищення температури тіла, лімфаденопатія можуть розвиватися навіть без шкірного висипу. У разі появи подібних симптомів потрібне негайне обстеження пацієнта. Якщо не знайдено інших причин, крім застосування габапентину, застосування препарату слід відмінити. Лабораторні випробування При сумісному застосуванні габапентину та інших протисудомних засобів були зареєстровані неправдиві результати при визначенні білка в сечі за допомогою тест-смужок Ames N-Multistix SG®. Для визначення білка у сечі рекомендується користуватися більш специфічним методом преципітації сульфосаліцилової кислоти. Вплив на центральну нервову систему (ЦНС) Під час лікування габапентином спостерігалися випадки запаморочення та сонливості, які можуть збільшувати можливість отримання випадкової травми (при падінні). У постреєстраційному періоді також повідомлялося про випадки сплутаності свідомості, втрати свідомості та порушення розумової діяльності. Тому пацієнтам слід рекомендувати бути обережними доти, доки їм не стануть відомі можливі ефекти цього лікарського препарату. При одночасному застосуванні з опіоїдними аналгетиками може спостерігатися підвищення концентрації габапентину в плазмі. У зв'язку з цим пацієнт потребує ретельного спостереження щодо розвитку ознак пригнічення ЦНС, таких як сонливість, седація і пригнічення функції дихання. Дози габапентину або опіоїдних анальгетиків мають бути знижені відповідним чином. Спільне застосування з антацидами Габапентин рекомендується приймати приблизно через 2 години після прийому антациду. Одночасне застосування з опіоїдами У пацієнтів, які потребують супутньої терапії опіоїдами, слід ретельно контролювати розвиток ознак пригнічення центральної нервової системи, таких як сопливість, седативний ефект та пригнічення дихання. Анафілаксія Прийом габапентину може призвести до розвитку анафілаксії. Наступні симптоми та ознаки відзначали у випадках розвитку анафілаксії на фоні прийому габапентину – утруднення дихання, набряк губ, горла та язика, також відзначалося виражене зниження артеріального тиску, що потребує термінового медичного втручання. Слід попередити пацієнтів про те, що при розвитку ознак або симптомів розвитку анафілаксії слід припинити прийом габапентину та звернутися за медичною допомогою. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час прийому препарату пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами або користуватися потенційно небезпечною технікою до підтвердження відсутності негативного впливу на виконання цих функцій. Габапентин впливає на центральну нервову систему і може викликати запаморочення, сонливість, сплутаність свідомості, втрату свідомості або інші симптоми нервової системи. Навіть при незначній або помірній виразності ці небажані ефекти можуть становити небезпеку для пацієнтів, які керують транспортними засобами або іншими механізмами. Особливо велика така ймовірність на початку лікування або після підвищення дози габапентину.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: Габапентин 300 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 66 мг, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований – 30 мг, тальк – 3 мг, магнію стеарат – 1 мг. Склад корпусу та кришечки капсули: титану діоксид (E171) – 2%, барвник заліза оксид жовтий (E172) – 0.6286%, желатин – до 100%. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (5) - пачки картонні.Опис лікарської формиКапсули розмір №0 жовтого кольору; вміст капсул – кристалічний порошок білого або жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаГабапентин по будові схожий з нейротрансмітером GABA однак механізм його дії відрізняється від такого деяких інших препаратів, що взаємодіють з GABA-рецепторами, включаючи вальпроєву кислоту, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори GABA-трансамінази, інгібітори захоплення GABA, агон має GABA-ергічні властивості і не впливає на захоплення і метаболізм GABA. Попередні дослідження свідчать про те, що габапентин зв'язується з α2-δ-субодиницею потенціал-залежних кальцієвих каналів і пригнічує потік іонів кальцію, що відіграє важливу роль у виникненні нейропатичного болю. Іншими механізмами, що беруть участь у дії габапентину при нейропатичному болю, є зменшення глутамат-залежної загибелі нейронів, збільшення синтезу GABA, придушення вивільнення нейротрансмітерів моноамінової групи. Габапентин у клінічно значущих концентраціях не зв'язується з іншими рецепторами, включаючи рецептори GABAА, GABAВ, бензодіазепінові, глутамату, гліцину або N-метил-d-апpатaту. На відміну від фенітоїну та карбамазепіну габапентин не взаємодіє з натрієвими каналами in vitro. Габапентин частково послаблював ефекти агоніста глютаматних рецепторів N-метил-d-аспартату в деяких тестах in vitro,але тільки концентрації більше 100 мкмоль/л, яка досягається in vivo. Габапентин дещо зменшує викид моноамінових нейротрансмітерів in vitro.ФармакокінетикаВсмоктування та розподіл Після вживання Сmax габапентину в плазмі досягається через 2-3 год. Абсолютна біодоступність габапентину в капсулах становить близько 60%. Біодоступність не є пропорційною дозі, т.к. зі збільшенням дози вона знижується. Їжа, в т.ч. з великим вмістом жирів, не впливає на фармакокінетику. Фармакокінетика не змінюється при повторному застосуванні. Css у плазмі можна передбачити на підставі результатів одноразового прийому препарату. Габапентин практично не зв'язується з білками плазми (<3%) та має Vd 57.7 л. Метаболізм та виведення T1/2 із плазми не залежить від дози і становить у середньому 5-7 год. Виводиться виключно нирками у незміненому вигляді, метаболізму не піддається. Препарат не індукує окисних ферментів печінки зі змішаною функцією, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Кліренс габапентину із плазми знижується у пацієнтів похилого віку та пацієнтів з порушенням функції нирок. Константа швидкості виведення, кліренс із плазми та нирковий кліренс прямо пропорційні КК. Габапентин видаляється із плазми при гемодіалізі. У пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, рекомендується корекція дози.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняЕпілепсія: у дорослих та дітей старше 12 років – як монотерапія або у складі комбінованої терапії для лікування парціальних епілептичних нападів, у т.ч. протікають із вторинною генералізацією; для лікування нейропатичного болю у дорослих.Протипоказання до застосуванняГострий панкреатит; дитячий вік до 12 років; дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція; підвищена чутливість до лікарського препарату та/або його компонентів. З обережністю слід призначати при нирковій недостатності.Вагітність та лактаціяВідсутні достатні дані щодо застосування габапентину у вагітних жінок. Не слід застосовувати препарат під час вагітності, якщо потенційна користь матері не перевищує можливий ризик для плода. Препарат проникає в грудне молоко, вплив на дітей при грудному вигодовуванні невідомий, тому під час годування груддю застосовувати препарат слід лише у випадках, якщо потенційна користь для матері від прийому препарату явно перевищує потенційний ризик для немовляти. Застосування у дітей Застосування препарату протипоказане у дітей віком до 12 років.Побічна діяПри лікуванні нейропатичного болю З боку травної системи: запор, діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання, біль у животі. З боку центральної нервової системи: порушення ходи, амнезія, атаксія, сплутаність свідомості, запаморочення, гіпестезія, сонливість, порушення мислення, тремор. З боку дихальної системи: задишка, фарингіт. З боку шкірних покровів: шкірний висип. З боку органів чуття: амбліопія. Інші: астенічний синдром, грипоподібний синдром, біль голови, інфекційні захворювання, біль різної локалізації, периферичні набряки, збільшення маси тіла. При лікуванні парціальних судом Серцево-судинна система: симптоми вазодилатації, підвищення або зниження артеріального тиску. З боку травної системи: метеоризм, анорексія, гінгівіт, біль у животі, запор, захворювання зубів, діарея, диспепсія, підвищення апетиту, сухість у роті чи глотці, нудота, блювання. З боку системи крові: пурпура (найчастіше її описували як синці, що виникають при фізичній травмі), лейкопенія. З боку кістково-м'язової системи: артралгія, біль у спині, підвищена ламкість кісток, міалгія. З боку центральної нервової системи: запаморочення, гіперкінези; посилення, ослаблення або відсутність сухожильних рефлексів, парестезія, неспокій, ворожість, амнезія, атаксія, сплутаність свідомості, порушення координації рухів, депресія, дизартрія, емоційна лабільність, безсоння, ністагм, сонливість, порушення мислення, тремор, тремор. З боку дихальної системи: пневмонія, кашель, фарингіт, риніт. З боку шкірних покровів: садна, акне, свербіж шкіри, висипання на шкірі. З боку сечовидільної системи: інфекція сечових шляхів. Порушення з боку статевої системи: імпотенція. З боку органів чуття: порушення зору, амбліопія, диплопія. Інші: астенічний синдром, набряк обличчя, втома, лихоманка, біль голови, вірусна інфекція, периферичні набряки, збільшення маси тіла. При порівнянні переносимості препарату в дозах 300 та 3600 мг на добу відмічена дозозалежність таких явищ, як запаморочення, атаксія, сонливість, парестезія та ністагм. Післяреєстраційний досвід застосування Можливі випадки раптової незрозумілої смерті не пов'язані з лікуванням габапентином. У процесі лікування габапентином можуть спостерігатися такі небажані явища: різні алергічні реакції, гостра ниркова недостатність, порушення функції печінки, підшлункової залози, збільшення об'єму молочних залоз, гінекомастія, галюцинації, рухові розлади (міоклонус, дискенізія, дистонія), серцебій вухах, розлади сечовипускання. Після різкої відміни терапії габапентином найчастіше відзначалися такі побічні ефекти: занепокоєння, безсоння, нудота, біль різної локалізації та пітливість. Якщо будь-які з побічних ефектів, що зазначені в інструкції, посилюються або відзначаються інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, необхідно повідомити про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному прийомі габапентину і морфіну, коли морфін приймався за 2 години до прийому габапептину, спостерігалося збільшення середнього значення AUС габапентину на 44% порівняно з монотерапією габапентином, що асоціювалося зі збільшенням больового порога (холодовий пресорний тест). Клінічне значення цієї зміни не встановлено, фармакокінетичні характеристики морфіну у своїй не змінювалися. Побічні ефекти морфіну при сумісному прийомі з габапентином не відрізнялися від таких при прийомі морфіну спільно з плацебо. Взаємодії між габапентином та фенобарбіталом, фенітоїном, вальпроєвою кислотою та карбамазепіном не відзначено. Фармакокінетика габапентину в рівноважному стані однакова у здорових людей та пацієнтів, які отримують інші протисудомні препарати. Одночасне застосування габапентину з пероральними контрацептивами, що містять норетистерон та/або етинілестрадіол, не супроводжувалося змінами фармакокінетики обох компонентів. Антацидні препарати, що містять алюміній або магній, знижують біодоступність габапентину приблизно на 20%. У зв'язку з цим препарат слід приймати не раніше як через 2 години після прийому антацидів. Піметідин незначно знижує ниркову екскрецію габапентину. Етанол та засоби, що діють на ЦНС, можуть посилювати побічні ефекти габапентину з боку ЦНС. При одночасному призначенні напроксену з габапентином збільшується абсорбція останнього, при цьому габапентин не впливає на фармакокінетичні параметри напроксену. Одночасне застосування габапентину з гідрокодоном призводить до зменшення фармакокінетичних параметрів (Сmах та AUC) гідрокодону та збільшення AUC габапентину.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо, незалежно від їди, не розжовуючи і запиваючи необхідною кількістю рідини. Монотерапія та використання Конвалісу як допоміжний засіб для лікування парціальних епілептичних нападів у дітей старше 12 років та дорослих Лікування починають з дози 300 мг 1 раз на добу і поступово збільшують до 900 мг на добу (перший день – 300 мг 1 раз на добу, другий – по 300 мг 2 рази на добу, третій – по 300 мг 3 рази на добу). Надалі доза може бути збільшена. Зазвичай доза Конвалісу становить 900-1200 мг на добу. Максимальна доза - 3600 мг на добу, розділена на три рівні прийому через 8 годин. Максимальний інтервал між прийомом доз препарату не повинен перевищувати 12 годин, щоб уникнути відновлення судом. Нейропатичний біль у дорослих Лікування починають з дози 300 мг першого дня, потім: 600 мг (по 300 мг 2 рази) на другий день, 900 мг (по 300 мг 3 рази) - на третій день. При інтенсивному болі Конваліс можна застосовувати з першого дня по 300 мг 3 рази на добу. Залежно від ефекту, дозу можна поступово збільшувати, але не більше 3600 мг на добу. У пацієнтів з порушенням функції нирок (при КК 50-79 мл/хв) добова доза препарату становить 600-1800 мг/добу, при КК 30-49 мл/хв - 300-900 мг/добу, при КК 15-29 мл/добу. хв - 300-600 мг/сут, при КК менше 15 мл/мин - 300 мг щодня чи щодня. У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, початкова доза Конвалісу становить 300 мг. Додаткова постгемодіалізна доза становить 300 мг після кожного 4-годинного сеансу гемодіалізу. У дні, коли діаліз не проводиться, Конваліс не застосовують.ПередозуванняСимптоми: при одноразовому прийомі 49 г габапентину спостерігалися запаморочення, диплопія, порушення мови, сонливість, дизартрія, діарея. Літальна доза габапентину при внутрішньому прийомі встановлена ​​у мишей і щурів, які отримували препарат у дозах 8000 мг/кг. Ознаки гострої токсичності у тварин включали атаксію, утруднене дихання, птоз, гіпоактивність або збудження. Лікування: проведення симптоматичної терапії. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю може бути показаний гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри аналізі сечі на загальний білок із застосуванням тест-системи Ames N-Multistix SG® можливий хибнопозитивний результат. Необхідно підтвердити одержаний результат за допомогою іншого методу аналізу. У хворих на цукровий діабет іноді виникає потреба у зміні дози гіпоглікемічних препаратів. При появі ознак гострого панкреатиту лікування препаратом слід припинити. Відміняти препарат або замінювати його альтернативним засобом слід поступово, як мінімум, протягом тижня. Різке припинення терапії протисудомними засобами у хворих із парціальними судомами може провокувати розвиток судом. Можливий підвищений ризик виникнення суїцидів та суїцидальних думок. З метою раннього виявлення порушень поведінки, які можуть бути провісниками суїцидальних думок та вчинків, рекомендується контролювати психічний стан хворих. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування необхідно утримуватися від водіння транспорту та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин для внутрішньовенного введення 100 мг/мл 5 мл (1 амп.): активна речовина: вальпроат натрію – 500 мг (еквівалент вальпроєвої кислоти 433,9 мг); допоміжні речовини: натрію гідроксид – 117 мг; натрію гідрофосфату додекагідрат – 71,8 мг, вода для ін'єкцій – до 5 мл. Розчин внутрішньовенного введення, 100 мг/мл. По 5 мл в ампулі безбарвного скла (тип I) з червоною точкою розлому та кільцем оранжевого кольору у верхній частині. 5 амп. у прозорому пластиковому піддоні; по 1 піддону у картонній пачці.Опис лікарської формиПрозора безбарвна чи майже безбарвна рідина.Фармакотерапевтична групаФармакологічна дія – протиепілептична.ФармакокінетикаCss (рівноважна концентрація) при внутрішньовенному введенні досягається протягом декількох хвилин і може підтримуватися за допомогою повільного інфузійного введення. Терапевтична концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі коливається в межах 50-150 мг/л. Вальпроєва кислота пов'язана з білками плазми на 90-95% при концентрації в плазмі крові до 50 мг/л і на 80-85% при концентрації 50-100 мг/л; при уремії, гіпопротеїнемії та цирозі зв'язування з білками плазми знижено. Концентрація у спинномозковій рідині корелює з величиною, не пов'язаною з білками плазми фракції вальпроєвої кислоти, становлячи близько 10% рівня у сироватці. Вальпроєва кислота проникає через ГПБ та гематоенцефалічний бар'єр, виділяється з грудним молоком. Концентрація у грудному молоці становить 1–10% концентрації у плазмі крові матері.Вальпроєва кислота піддається глюкуронуванню та окисленню в печінці, метаболіти та незмінена вальпроєва кислота (1–3% від дози) виводяться нирками, невеликі кількості виводяться з фекаліями та повітрям, що видихається. T1/2 вальпроєвої кислоти становить у здорових піддослідних та при монотерапії від 8 до 20 год; при поєднанні з індукторами мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі вальпроєвої кислоти, T1/2 може становити 6-8 годин; у хворих з порушенням функції печінки, літніх хворих та дітей до 18 місяців – може бути значно більш тривалим.при поєднанні з індукторами мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі вальпроєвої кислоти, T1/2 може становити 6-8 годин; у хворих з порушенням функції печінки, літніх хворих та дітей до 18 місяців – може бути значно більш тривалим.при поєднанні з індукторами мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі вальпроєвої кислоти, T1/2 може становити 6-8 годин; у хворих з порушенням функції печінки, літніх хворих та дітей до 18 місяців – може бути значно більш тривалим.ФармакодинамікаКонвулекс - протиепілептичний засіб, має також центральну міорелаксуючу та седативну дію. Механізм дії обумовлений переважно підвищенням вмісту ГАМК у ЦНС унаслідок інгібування ферменту ГАМК-трансферази. ГАМК знижує збудливість та судомну готовність моторних зон головного мозку. Крім того, у механізмі дії препарату істотна роль належить впливу вальпроєвої кислоти на рецептори ГАМКА (активація ГАМКергічної передачі), а також впливу на потенціалзалежні натрієві канали. За іншою гіпотезою діє на ділянки постсинаптичних рецепторів, імітуючи або посилюючи гальмуючий ефект ГАМК. Можливий прямий вплив на активність мембран пов'язаний із змінами провідності калію. Покращує психічний стан і настрій хворих, має антиаритмічну активність.Показання до застосуванняепілептичний статус; епілепсія різної етіології - ідіопатична, криптогенна та симптоматична; генералізовані епілептичні напади у дорослих та дітей: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; парціальні епілептичні напади у дорослих та дітей: з вторинною генералізацією або без неї; специфічні синдроми (Веста, Леннокса-Гасто); фебрильні судоми у дітей; лікування та профілактика біполярних афективних розладів.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроєвої кислоти та її солей чи компонентів препарату; печінкова недостатність; гострий та хронічний гепатит; порушення функції підшлункової залози; порфірія; геморагічний діатез; виражена тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном, звіробою продірявленим, ламотриджином; порушення обміну сечовини (в т.ч. у сімейному анамнезі); період лактації. З обережністю: діти – при лікуванні кількома протиепілептичними препаратами; діти та підлітки з множинними супутніми захворюваннями та при важких формах нападів; порушення функції нирок; хворі з анамнестичними даними про захворювання печінки та підшлункової залози; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія); вроджені ензімопатії; органічні ураження мозку; гіпопротеїнемія; дитячий вік (до 3 років); вагітність (особливо І триместр).Вагітність та лактаціяПід час лікування слід запобігати вагітності. В експериментах на тваринах виявлено тератогенну дію вальпроєвої кислоти. Частота розвитку дефектів нервової трубки у дітей, народжених жінками, які приймали вальпроати у І триместрі вагітності, становить 1-2%. Доцільно у зв'язку з цим застосування препаратів фолієвої кислоти. У першому триместрі вагітності не слід розпочинати лікування препаратом Конвулекс. Якщо вагітна вже отримує препарат, то через ризик почастішання нападів лікування переривати не слід. Препарат слід застосовувати у найменших ефективних дозах, уникаючи поєднання з іншими протисудомними засобами та, по можливості, регулярно контролюючи концентрацію вальпроєвої кислоти у плазмі.Побічна діяУ цілому нині, Конвулекс добре переноситься хворими. Побічні ефекти можливі переважно при концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі вище 100 мг/л або при поєднаній терапії. З боку органів шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, гастралгія, зниження або підвищення апетиту, діарея, гепатит, запори, панкреатит, аж до тяжких уражень із летальним результатом (у перші 6 місяців лікування, частіше – на 2–12-й тиждень). З боку ЦНС: тремор, зміни поведінки, настрою або психічного стану (депресія, почуття втоми, галюцинації, агресивність, гіперактивний стан, психози, незвичайне збудження, рухове занепокоєння або дратівливість), атаксія, запаморочення, сонливість, головний біль, енцефалопати, енурез, ступор, порушення свідомості, кома. З боку органів чуття: диплопія, ністагм, миготіння мушок перед очима. З боку органів кровотворення та системи гемостазу: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, зниження вмісту фібриногену та агрегації тромбоцитів, що призводять до розвитку гіпокоагуляції (що супроводжуються подовженням часу кровотечі, петехіальні крововиливи, кровоплини, кровоплини, гематоз). З боку обміну речовин: зниження чи збільшення маси тіла. Алергічні реакції: висипання на шкірі, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, фотосенсибілізація, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона). Лабораторні показники: гіперкреатинінемія, гіперамоніємія, гіпергліцинемія, гіпербілірубінемія, незначне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛДГ (дозозалежне). З боку ендокринної системи дисменорея, вторинна аменорея, збільшення молочних залоз, галакторея. Інші: периферичні набряки, випадання волосся (як правило, відновлюється після відміни препарату).Взаємодія з лікарськими засобамиПротипоказані поєднання Мефлохін. Ризик епілептичних нападів унаслідок посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та зниження її концентрації у плазмі та з іншого боку – протисудомного ефекту мефлохіну. Звіробій продірявлений. Ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Нерекомендовані поєднання Ламотріджін. Підвищений ризик тяжких реакцій шкіри (токсичний епідермальний некроліз). Вальпроєва кислота інгібує мікросомальні ферменти печінки, що забезпечують метаболізм ламотриджину, що сповільнює його Т1/2 до 70 годин у дорослих та до 45-55 годин у дітей та підвищує концентрацію у плазмі крові. Якщо комбінація необхідна, потрібний ретельний клінічний та лабораторний контроль. Поєднання, що вимагають особливих застережень Карбамазепін. Вальпроєва кислота підвищує концентрацію активного метаболіту карбамазепіну у плазмі до ознак передозування. Крім того, карбамазепін посилює печінковий метаболізм вальпроєвої кислоти та знижує її концентрацію. Ці обставини вимагають уваги лікаря та визначення концентрацій препаратів у плазмі та можливого перегляду їх дозувань. Фенобарбітал, примідон. Вальпроєва кислота підвищує концентрацію фенобарбіталу або примідону у плазмі до ознак передозування, частіше у дітей. У свою чергу, фенобарбітал або примідон посилюють печінковий метаболізм вальпроєвої кислоти та знижують її концентрацію. Рекомендується клінічне спостереження протягом перших 2 тижнів комбінованого застосування з негайним зменшенням дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації, визначення рівня протиепілептичних засобів у крові. Фенітоїн. Можливі зміни концентрації фенітоїну в плазмі, фенітоїн посилює печінковий метаболізм вальпроєвої кислоти та знижує її концентрацію. Рекомендується клінічне спостереження, визначення рівня протиепілептичних засобів у крові, зміна доз при необхідності. Клоназепам. Додавання вальпроєвої кислоти до клоназепаму в поодиноких випадках може призводити до посилення абсансного статусу. Цесуксимід. Вальпроєва кислота може як підвищувати, так і знижувати концентрацію етосуксиміду в сироватці крові внаслідок зміни його метаболізму. Рекомендується клінічне спостереження, визначення рівня протиепілептичних засобів у крові, зміна доз при необхідності. Топірамат. Підвищується ризик розвитку гіперамоніємії та енцефалопатії. Фелбамат. Підвищення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі на 35–50% із небезпекою передозування. Рекомендується клінічне спостереження, визначення рівня вальпроєвої кислоти в крові, зміна дозування вальпроєвої кислоти при поєднанні з фелбаматом та після його відміни. Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Нейролептики, трициклічні антидепресанти, інгібітори МАО, що знижують поріг судомної готовності, зменшують ефективність препарату. У свою чергу, вальпроєва кислота потенціює дію цих психотропних препаратів, а також бензодіазепінів. Циметидин, еритроміцин. Пригнічують печінковий метаболізм вальпроєвої кислоти та підвищують її концентрацію у плазмі. Зідовудін. Вальпроєва кислота збільшує концентрацію зидовудину в плазмі, що веде до підвищення його токсичності. Карбапенеми, монобактами. Меропенем, паніпенем, а також азтреонам та іміпенем знижують концентрацію вальпроєвої кислоти в плазмі, що може призвести до зниження протисудомного ефекту. Поєднання, які слід брати до уваги Ацетилсаліцилова кислота. Посилення ефектів вальпроєвої кислоти внаслідок витіснення її із зв'язку з білками плазми. Вальпроєва кислота посилює ефект ацетилсаліцилової кислоти. Непрямі антикоагулянти. Вальпроєва кислота посилює ефект непрямих антикоагулянтів, необхідний ретельний контроль протромбінового індексу при сумісному призначенні з вітамін-К-залежними антикоагулянтами. Німодіпін. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну внаслідок підвищення його концентрації у плазмі через придушення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Мієлотоксичні ЛЗ. Підвищення ризику пригнічення кістковомозкового кровотворення. Етанол та гепатотоксичні ЛЗ. Збільшують ймовірність розвитку уражень печінки. Інші поєднання Пероральні контрацептиви. Вальпроєва кислота не викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки та не знижує ефективність гормональних пероральних протизаплідних засобів.Спосіб застосування та дозиВ/в. При внутрішньовенному повільному введенні рекомендована добова доза вальпроєвої кислоти становить 5-10 мг/кг. При внутрішньовенному інфузійному введенні рекомендована доза вальпроєвої кислоти становить 0,5-1 мг/кг/год. При переході з прийому внутрішньо на внутрішньовенне введення дози не змінюють, перше внутрішньовенне введення рекомендується через 12 годин після останнього прийому внутрішньо. Введення розчину для ін'єкцій слід замінювати прийомом препарату внутрішньо, як тільки стан хворого це дозволить. Перший прийом внутрішньо рекомендується також через 12 годин після останньої ін'єкції. При необхідності швидкого досягнення та підтримання високої концентрації у плазмі рекомендується наступний підхід: внутрішньовенне введення 15 мг/кг за 5 хв, через 30 хв розпочати інфузію зі швидкістю 1 мг/кг/год при постійному моніторуванні концентрації до досягнення рівня у плазмі близько 75 мкг/мл. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 2500 мг. Середні добові дози становлять 20 мг/кг у дорослих та літніх хворих, 25 мг/кг – у підлітків, 30 мг/кг – у дітей. Як інфузійний розчин для препарату Конвулекс може використовуватися ізотонічний розчин натрію хлориду, 5% розчин декстрози, розчин Рінгера. Приготовлений розчин для інфузії може бути використаний протягом 24 годин, невикористаний об'єм розчину знищується. Якщо внутрішньовенно застосовуються інші ЛЗ, препарат Конвулекс необхідно вводити за окремою системою вливання.ПередозуванняСимптоми: нудота, блювання, запаморочення, діарея, порушення функції дихання, м'язова гіпотонія, гіпорефлексія, міоз, кома. Лікування: гемодіаліз, форсований діурез, підтримка дихання та ССС.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: Ламотриджин – 5,0 мг; Допоміжні речовини: Кальцію карбонат – 72,0 мг; Гіпролоза – 10,0 мг; Алюмінію-Магнію силікат - 5,0 мг; Натрію Гліколат-крохмаль, тип А – 3,0 мг; Повідон, К30 – 2,5 мг; Сахарін-натрій – 1,0 мг; Ароматизатор чорносмородиновий – 1,0 мг; Магнію стеарат – 1,0 мг. По 10 таблеток - блістер з Аl/ПВХ/ПВДХ. По 3 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілі або майже білі пігулки із запахом чорної смородини, витягнуті, двоопуклі, на одній стороні яких методом видавлювання нанесений напис "GS CL2", на іншій стороні - цифра "5". Можуть спостерігатися невеликі вкраплення.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Ламотриджин швидко і повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту, практично не піддаючись метаболізму першого проходження. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2,5 години після прийому ламотриджину всередину. Час досягнення максимальної концентрації незначно збільшується після їди, але ступінь всмоктування залишається незмінною. Спостерігаються значні індивідуальні коливання максимальної концентрації у рівноважному стані, проте з рідкісними коливаннями концентрацій у кожної окремої людини. Розподіл Зв'язування з білками плазми становить приблизно 55%. Дуже малоймовірно, що вивільнення препарату з білків плазми може призводити до розвитку токсичного ефекту. Об'єм розподілу становить 0,92-1,22 л/кг. Метаболізм Встановлено, що урідіндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) відповідають за метаболізм ламотриджину. Ламотриджин трохи підвищує свій власний метаболізм залежно від дози. Однак відсутні дані, що підтверджують, що ламотриджин впливає на фармакокінетику інших протиепілептичних препаратів (ПЕП), і передбачається, що взаємодія між ламотриджином та іншими препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450, є малоймовірною. Виведення Здається, плазмовий кліренс у здорових людей становить приблизно 30 мл/хв. Кліренс ламотриджину, головним чином, є метаболічним з подальшим виведенням глюкуронід-кон'югатів із сечею. Менш 10% препарату виводиться нирками у незміненому вигляді, лише близько 2% похідних ламотриджину виводиться через кишечник. Кліренс та період напіввиведення не залежать від дози. Здається період напіввиведення із плазми крові у здорових добровольців становить приблизно 33 години (діапазон від 14 до 103 годин). У дослідженнях за участю пацієнтів із синдромом Жильбера середній кліренс препарату був знижений на 32% порівняно з контрольною групою, що, однак, не виходило за межі значень для загальної популяції. На період напіввиведення ламотриджину великий вплив мають спільно прийняті лікарські препарати. Середній період напіввиведення знижується приблизно до 14 годин при одночасному застосуванні з препаратами, що стимулюють глюкуронізацію, такими як карбамазепін та фенітоїн, і підвищується в середньому приблизно до 70 годин при сумісному застосуванні лише з вальпроатом. Лінійність Фармакокінетика ламотриджину є лінійною при застосуванні доз до 450 мг, найвищої дослідженої дози при одноразовому застосуванні. Особливі групи пацієнтів Діти У дітей кліренс ламотриджину при розрахунку на масу тіла вищий, ніж у дорослих; найвищі значення виявлено в дітей віком до 5 років. У дітей період напіввиведення ламотриджину зазвичай коротший, ніж у дорослих, середнє значення становить приблизно 7 годин при одночасному застосуванні з фермент-індукувальними препаратами, такими як карбамазепін і фенітоїн, і значення параметра збільшуються в середньому до 45-50 годин при сумісному застосуванні тільки з вальпроатом. . Грудні діти віком від 2 до 26 місяців У 143 дітей віком від 2 до 26 місяців з масою тіла від 3 до 16 кг кліренс зменшувався в порівнянні з дітьми старшого віку з тією ж масою тіла, які приймають внутрішньо такі ж дози в розрахунку на кг маси тіла, як і діти старше 2 років. . У грудних дітей віком до 26 місяців середній період напіввиведення становив 23 години при застосуванні в комбінації з лікарськими препаратами, що індукують ферменти, 136 годин при супутньому застосуванні з вальпроатом, та 38 годин у пацієнтів, які отримували лікування без індукторів/інгібіторів ферментів. У групі пацієнтів дитячого віку від 2 до 26 місяців кліренс прийому препарату внутрішньо характеризувався високою міжіндивідуальною варіабельністю (47%). Передбачені рівні у сироватці крові у дітей віком від 2 до 26 місяців загалом перебували в тому ж діапазоні, що й у старших дітей,хоча збільшення значення Сmах, ймовірно, може спостерігатися у деяких дітей з масою тіла менше 10 кг. Пацієнти похилого віку Результати популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з епілепсією молодого та літнього віку, включених в одні й ті ж дослідження, не показали клінічно значущої різниці у кліренсі ламотриджину. Після прийому одноразових доз ламотриджину спостерігали зниження кліренсу, що здається, на 12% з 35 мл/хв у віці 20 років до 31 мл/хв у віці 70 років. Після 48 тижнів терапії зниження склало 10% з 41 до 37 мл/хв між групами молодих пацієнтів та пацієнтів похилого віку. Крім того, фармакокінетику ламотриджину вивчали у 12 здорових добровольців похилого віку після одноразового прийому ламотриджину у дозі 150 мг. Середній кліренс у осіб похилого віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться в діапазоні значень середнього рівня кліренсу (від 0,31 до 0,65 мл/хв/кг),отриманого в 9 дослідженнях за участю осіб молодого та середнього віку після одноразового прийому доз від 30 до 450 мг. Пацієнти з порушенням функції нирок Кожен із 12 добровольців із хронічною нирковою недостатністю та 6 інших пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, отримав одноразову дозу ламотриджину 100 мг. Середні значення кліренсу склали 0,42 мл/хв/кг (хронічна ниркова недостатність), 0,33 мл/хв/кг (між сеансами гемодіалізу) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0, 58 мл/хв/кг у здорових добровольців. Середній період напіввиведення з плазми крові становив 42,9 години (хронічна ниркова недостатність), 57,4 години (між сеансами гемодіалізу) та 13,0 години (під час гемодіалізу) порівняно з 26,2 годинами у здорових добровольців. У середньому близько 20% (діапазон становить від 5,6 до 35,1) кількості ламотриджину, що знаходиться в організмі, було виведено протягом 4-х годинного сеансу гемодіалізу.Для пацієнтів цієї популяції початкова доза ламотриджину повинна бути заснована на тому, які препарати застосовуються разом. Зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів із значним порушенням функції нирок. Пацієнти з порушенням функції печінки Проведено фармакокінетичне дослідження з оцінки одноразового застосування ламотриджину за участю 24 пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки та 12 здорових добровольців як контроль. Медіана кліренсу ламотриджину, що здається, становила 0,31, 0,24 або 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі стадіями печінкової недостатності А, В або С (за шкалою Чайлд-П'ю) відповідно в порівнянні з 0,34 мл/хв/ кг у здорових осіб групи контролю. Як правило, початкова, зростаюча та підтримуюча дози повинні бути зменшені у пацієнтів з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня.ФармакодинамікаМеханізм дії Результати фармакологічних досліджень свідчать про те, що ламотриджин є блокатором потенціалзалежних натрієвих каналів, при цьому дія самого препарату залежить від величини електричного заряду та характеризується ефектом самопотенціювання. Він пригнічує імпульсацію нейронів, що безперервно повторюється, і інгібує вивільнення глутамату (нейромедіатор, що грає ключову роль у розвитку епілептичних нападів). Передбачається, що ці ефекти роблять внесок у протисудомні властивості ламотриджину. У той же час механізми, за допомогою яких ламотриджин має терапевтичну дію при біполярному афективному розладі, не встановлені, проте взаємодія з потенціалзалежними натрієвими каналами, ймовірно, є важливою. Фармакодинамічні ефекти У дослідженнях оцінки впливу препарату на центральну нервову систему результати, отримані у здорових добровольців, які приймали ламотриджин у дозі 240 мг, не відрізнялися від результатів групи плацебо. У той же час у ході роздільного прийому 1000 мг фенітоїну та 10 мг діазепаму спостерігалося значне погіршення точної зорово-моторної координації та руху очей, збільшення хитання тіла та прояв суб'єктивної седативної дії. В іншому дослідженні одноразовий прийом внутрішньо карбамазепіну в дозі 600 мг значно погіршував точну зорово-моторну координацію та рухи очей, водночас збільшував хитання тіла та частоту серцевих скорочень, тоді як після прийому 150 мг та 300 мг ламотриджину результати не відрізнялися від застосування. плацебо. Клінічна ефективність та безпека у дітей віком від 1 до 24 місяців Ефективність та безпека комбінованої терапії парціальних нападів у пацієнтів віком від 1 до 24 місяців оцінювали у невеликому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з припиненням застосування препарату, що вивчається. Лікування було розпочато у 177 пацієнтів із використанням режиму титрування дози аналогічного режиму для дітей віком від 2 до 12 років. Ламотриджин у формі таблеток 2 мг є мінімальним доступним дозуванням, тому стандартний режим дозування в деяких випадках був адаптований під час фази титрування (наприклад, шляхом застосування таблеток у дозі 2 мг через день, якщо розрахована доза становила менше 2 мг). Рівні ламотриджину в сироватці крові визначали наприкінці 2-го тижня титрування, надалі дозу або знижували, або не підвищували, якщо концентрація перевищувала значення 0,41 мкг/мл,що відповідало очікуваному рівню концентрації для дорослих у цій тимчасовій точці. Для деяких пацієнтів до кінця 2-го тижня знадобилося зниження дози до 90%. 38 пацієнтів, які відповіли на лікування (зменшення частоти нападів більш ніж на 40%), було рандомізовано до групи плацебо або продовження лікування ламотриджином. Частка осіб, у яких лікування виявилося неефективним, склала 84% (16 із 19 осіб) у групі плацебо та 58% (11 із 19 осіб) у групі ламотриджину. Відмінність було статистично значущим: 26,3%, довірчий інтервал (ДІ) 95% 2,6-50,2%, р = 0,07.були рандомізовані до групи плацебо або продовження лікування ламотриджином. Частка осіб, у яких лікування виявилося неефективним, склала 84% (16 із 19 осіб) у групі плацебо та 58% (11 із 19 осіб) у групі ламотриджину. Відмінність було статистично значущим: 26,3%, довірчий інтервал (ДІ) 95% 2,6-50,2%, р = 0,07.були рандомізовані до групи плацебо або продовження лікування ламотриджином. Частка осіб, у яких лікування виявилося неефективним, склала 84% (16 із 19 осіб) у групі плацебо та 58% (11 із 19 осіб) у групі ламотриджину. Відмінність було статистично значущим: 26,3%, довірчий інтервал (ДІ) 95% 2,6-50,2%, р = 0,07. Загалом 256 пацієнтів віком від 1 до 24 місяців отримували лікування ламотриджином у діапазоні доз від 1 до 15 мг/кг/добу протягом 72 тижнів. Профіль безпеки ламотриджину у дітей віком від 1 місяця до 2 років був таким самим, як і у дітей старшого віку, за винятком того, що клінічно значуще посилення нападів (≥50%) реєструвалося частіше у дітей віком до 2 років (26% ) Порівняно з дітьми старшого віку (14%). Клінічна ефективність та безпека при синдромі Леннокса-Гасто Відсутні дані про проведення монотерапії при нападах, пов'язаних із синдромом Леннокса-Гасто. Клінічна ефективність щодо попередження розладів настрою у пацієнтів з біполярним афективним розладом Ефективність ламотриджину у запобіганні розладам настрою у пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу оцінювалася у двох дослідженнях. Дослідження SCAB2003 являло собою багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване подвійне масковане дослідження, контрольоване за допомогою плацебо та препарату літію, за оцінкою застосування фіксованих доз для довгострокового попередження рецидивів депресії та повторного розвитку симптомів депресивного епізоду та/або типу раніше або на момент дослідження відчували депресивний епізод. Після стабілізації за допомогою монотерапії або комбінованої терапії ламотриджином пацієнтів рандомізували в одну з п'яти груп лікування: ламотриджином (50, 200, 400 мг на добу), препаратом літію (рівень у сироватці крові від 0,8 до 1,1 ммоль/л або плацебо з максимальною тривалістю лікування 76 тижнів (18 місяців). Первинною кінцевою точкою було час до втручання з приводу розладу настрою (TIME), де під втручаннями мали на увазі застосування додаткової фармакотерапії або електросудомної терапії (ЕСТ). Дизайн дослідження SCAB2006 подібний до дизайну дослідження SCAB2003, але відрізнявся від дослідження SCAB2003 оцінкою змінної дози ламотриджину (від 100 до 400 мг на добу), а також включенням пацієнтів з біполярним афективним розладом I типу, у яких недавно або в момент дослідження спостерігався. Результати представлені у Таблиці 1.час до втручання з приводу розладу настрою (TIME)", де під втручаннями передбачали застосування додаткової фармакотерапії або електросудомної терапії (ЕСТ). Дизайн дослідження SCAB2006 подібний з дизайном дослідження SCAB2003, але відрізнявся від дослідження SCAB2003 /сут), а також включенням пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу, у яких нещодавно або в момент дослідження спостерігався епізод манії.Результати представлені в Таблиці 1.час до втручання з приводу розладу настрою (TIME)", де під втручаннями передбачали застосування додаткової фармакотерапії або електросудомної терапії (ЕСТ). Дизайн дослідження SCAB2006 подібний з дизайном дослідження SCAB2003, але відрізнявся від дослідження SCAB2003 /сут), а також включенням пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу, у яких нещодавно або в момент дослідження спостерігався епізод манії.Результати представлені в Таблиці 1.а також включенням пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу, у яких нещодавно або на момент дослідження спостерігався епізод манії. Результати представлені у Таблиці 1.а також включенням пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу, у яких нещодавно або на момент дослідження спостерігався епізод манії. Результати представлені у Таблиці 1. Таблиця 1. Узагальнені результати досліджень щодо вивчення ефективності ламотриджину щодо попередження розладів настрою у пацієнтів з біполярним афективним розладом І типу "Доля" пацієнтів без ознак захворювання до 76 тижня Дослідження SCAB2003 Біполярний афективний розлад I типу Дослідження SCAB2006 Біполярний афективний розлад I типу Критерій включення Депресивний епізод Маніакальний епізод Ламотріджін Препарат літію Плацебо Ламотріджін Препарат літію Плацебо Без втручання 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 Значення р, логарифмічний ранговий критерій 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - Без ознак депресії 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 Значення р, логарифмічний ранговий критерій 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - Без ознак манії 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 Значення р, логарифмічний ранговий критерій 0,339 0,026 - 0,280 0,006 - В результаті додаткового аналізу часу до виникнення першого епізоду депресії та до першого епізоду манії/гіпоманії або змішаного епізоду у групі пацієнтів, які приймають ламотриджин, час до виникнення епізоду депресії був значно більшим, ніж у групі пацієнтів, які приймають плацебо. Відмінності у групах лікування щодо часу виникнення епізоду манії/гіпоманії або змішаного епізоду були статистично незначущими. Ефективність ламотриджину в комбінації з препаратами, що стабілізують настрій, недостатньо вивчена. Застосування у дітей (у віці 10-12 років) та у підлітків (у віці 13-17 років) Проведено багатоцентрове, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження зі скасуванням препарату в паралельних групах, в якому оцінювали ефективність та безпеку лікарської форми ламотриджину з негайним вивільненням як допоміжну підтримуючу терапію для затримки настання епізодів розладів настрою -17 років) чоловічої та жіночої статі з діагнозом біполярного афективного розладу І типу, які досягли стадії ремісії або покращення стану після епізоду біполярного афективного розладу на фоні лікування ламотриджином у комбінації з нейролептиком або іншими препаратами, що стабілізують настрій.За результатами аналізу первинної ефективності (час до розвитку епізоду біполярного афективного розладу - ТОВЕ) статистична значимість була досягнута (р = 0,0717), в такий спосіб, ефективність була продемонстрована. Крім того, результати аналізу безпеки виявили збільшення кількості повідомлень про суїцидальну поведінку у пацієнтів, які отримували лікування ламотриджином: 5% (4 пацієнти) у групі ламотриджину порівняно з 0 у групі плацебо. Вивчення впливу ламотриджину на серцеву провідність У дослідженні за участю здорових дорослих добровольців оцінювали ефект багаторазового застосування ламотриджину (у дозах до 400 мг/добу) на серцеву провідність, що визначається за допомогою ЕКГ у 12 відведеннях. Відсутнє клінічно значуще вплив ламотриджину на інтервал QT порівняно з плацебо.Показання до застосуванняЕпілепсія Дорослі та підлітки (старші 12 років) Комбінована терапія або монотерапія парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні. Припадки при синдромі Леннокса-Гасто. Препарат Ламіктал® призначають як комбіновану терапію, однак можливе призначення як препарат першої лінії. Діти (від 2-х до 12 років включно) Комбінована терапія парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні та напади при синдромі Леннокса-Гасто. Монотерапія типових абсансів. Біполярний афективний розлад Дорослі віком від 18 років Профілактика депресивних епізодів у пацієнтів з біполярним афективним розладом, які мають переважно депресивні епізоди. Препарат Ламіктал не показаний для лікування гострих маніакальних або депресивних нападів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ламотриджину або до будь-якого іншого компонента препарату.Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний з ПЕП загалом Жінкам, здатним до народження дітей, необхідно проконсультуватися з фахівцями. Якщо жінка планує вагітність, протиепілептична терапія повинна бути переглянута. Жінкам, яким проводиться лікування епілепсії, слід уникати раптового припинення протиепілептичної терапії, оскільки це може призвести до відновлення нападів, що може мати серйозні наслідки для жінки та майбутньої дитини. Терапія декількома ПЕП може бути пов'язана з вищим ризиком виникнення вроджених вад розвитку, ніж монотерапія, залежно від застосовуваних ПЕП, тому наскільки можна слід застосовувати монотерапію. Ризик, пов'язаний із прийомом ламотриджину Вагітність Велика кількість даних щодо вагітних жінок (більше 8 700 жінок), які отримували монотерапію препаратом Ламіктал® у першому триместрі вагітності, не підтверджують загального збільшення ризику виникнення серйозних вроджених вад розвитку, включаючи ущелини верхньої губи та піднебіння. У дослідженнях на тваринах виявлено токсичний вплив на внутрішньоутробний розвиток. Якщо терапія препаратом Ламіктал вважається необхідною під час вагітності, рекомендується застосовувати мінімально можливу терапевтичну дозу. Ламотриджин має слабкий інгібуючий вплив на редуктазу дигідрофолієвої кислоти і тому теоретично може призвести до підвищеного ризику порушення розвитку ембріона та плода внаслідок зниження рівня фолієвої кислоти. Слід розглянути можливість прийому фолієвої кислоти під час планування вагітності та на ранніх стадіях вагітності. Фізіологічні зміни при вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Є повідомлення про зниження рівня ламотриджину у плазмі під час вагітності з можливим ризиком втрати контролю припадків. Після пологів рівень ламотриджину може швидко збільшуватись з ризиком розвитку небажаних реакцій, що залежать від дози. Тому рівень ламотриджину в сироватці крові слід контролювати перед, під час та після вагітності, а також відразу після пологів. При необхідності слід провести добір для підтримки рівня ламотриджину в сироватці крові на тому ж рівні, що й до вагітності, або підібрати дозу залежно від клінічної відповіді. Крім того, після пологів слід контролювати небажані реакції, пов'язані із дозою. Період грудного вигодовування Повідомлялося, що ламотриджин різною мірою проникає у грудне молоко, загальний рівень ламотриджину у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, може досягати приблизно 50% від рівня ламотриджину, зареєстрованого у матері. Таким чином, у деяких дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину в сироватці крові може досягати рівнів, за яких виявляються фармакологічні ефекти. В обмеженій групі дітей грудного віку, які піддавалися дії препарату, небажані реакції не зареєстровані. Необхідно співвідносити потенційну користь від годування грудним молоком та потенційний ризик розвитку небажаних реакцій у дитини. Якщо жінка, яка приймає препарат Ламіктал, вирішує годувати грудьми, то у дитини необхідно моніторувати появу будь-яких небажаних реакцій. Фертильність Дослідження на тваринах при застосуванні ламотриджину не виявили порушення фертильності.Побічна діяНебажані реакції, пов'язані із застосуванням препарату з приводу епілепсії та біполярного афективного розладу, засновані на доступних даних контрольованих клінічних досліджень та іншому клінічному досвіді. Категорії частоти сформовані на підставі результатів контрольованих клінічних досліджень (монотерапія епілепсії (відзначено †) та біполярний афективний розлад (відзначено §)). Якщо категорії частоти відрізняються в клінічних дослідженнях епілепсії та біполярного афективного розладу, вказаний рідкісний варіант частоти. Однак у разі відсутності даних контрольованих клінічних досліджень категорії частоти було сформовано на підставі іншого клінічного досвіду. Небажані реакції, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів і систем органів і частотою народження. Частота народження визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 і Частота народження небажаних реакцій Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Дуже рідко: гематологічні порушення1, включаючи нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію, агранулоцитоз; Невідомо: лімфаденопатія1. Порушення з боку імунної системи - Дуже рідко: синдром гіперчутливості2 (включаючи такі симптоми, як лихоманка, лімфаденопатія, набряк особи, гематологічні порушення, порушення з боку печінки, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, поліорганна недостатність). Порушення психіки - Часто: агресія, дратівливість; Дуже рідко: сплутаність свідомості, галюцинації, тіки; Невідомо: нічні кошмари. Порушення з боку нервової системи - Дуже часто: головний біль §; Часто: сонливість, головокружіння, тремор, безсоння, ажитація; Нечасто: атаксія; Рідко: ністагм, асептичний менінгіт; Дуже рідко: порушення рівноваги, рухові розлади, погіршення перебігу хвороби Паркінсона3, екстрапірамідні розлади, хореоатетоз, підвищення частоти нападів. Порушення з боку органу зору - Нечасто: диплопія, нечіткий зір; Рідко: кон'юнктивіт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту - Часто: нудота, блювання, діарея, сухість у роті. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів – дуже рідко: печінкова недостатність, порушення функції печінки4, підвищення показників функціональних проб печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Дуже часто: шкірні висипання5†§; Нечасто: алопеція; Рідко: синдром Стівенса-Джонсона; Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Часто: артралгія§; Дуже рідко: вовчаково-подібні реакції. Загальні розлади та порушення в місці введення - Часто: стомлюваність, біль, біль у спині. Опис окремих небажаних реакцій 1 Гематологічні порушення та лімфаденопатія можуть бути пов'язаними та не пов'язаними з синдромом гіперчутливості (див. Порушення з боку імунної системи). 2 Також отримані повідомлення про випадки висипу, що розвиваються в рамках синдрому гіперчутливості, у поєднанні з різними системними симптомами, включаючи лихоманку, лімфаденопатію, набряк обличчя, гематологічні порушення та порушення печінки. Синдром характеризується широким спектром клінічної тяжкості і в окремих випадках може призвести до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні прояви гіперчутливості (наприклад, пропасниця, лімфаденопатія) можуть спостерігатися навіть за відсутності вираженого висипу. За наявності таких ознак та симптомів пацієнта слід негайно обстежити та припинити застосування препарату Ламіктал8, якщо неможливо встановити альтернативну етіологію. 3 Перелічені реакції становлять дані інших джерел клінічної практики. Отримано повідомлення про те, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів із хворобою Паркінсона, а також зареєстровані окремі повідомлення про екстрапірамідні розлади та хореоатетоз у пацієнтів, які не мають цього фонового захворювання. 4 Порушення функції печінки зазвичай розвивається у зв'язку з реакціями гіперчутливості, але отримано окремі повідомлення про випадки без явних ознак гіперчутливості. 5 У клінічних дослідженнях за участю дорослих шкірні висипання зустрічалися у 8-12% пацієнтів, які отримували ламотриджин, і у 5-6% пацієнтів, які отримували плацебо. Шкірний висип призводив до скасування лікування ламотриджином у 2% пацієнтів. Висипання, зазвичай макулопапулезного характеру, зазвичай з'являється протягом восьми тижнів після початку лікування і дозволяється після припинення застосування препарату Ламіктал®. Зареєстровані серйозні випадки висипу, що потенційно становить загрозу для життя, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Незважаючи на те, що в більшості випадків реакції дозволялися після відміни ламотриджину, у деяких пацієнтів залишилися незворотні шрами і в окремих випадках реакції призводили до летального результату. Загальний ризик появи висипу тісно пов'язаний із такими факторами: високі початкові дози ламотриджину та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози при терапії ламотриджином; супутнє застосування вальпроату. Також отримані повідомлення про висип, що розвивається в рамках синдрому гіперчутливості, у поєднанні з різними системними симптомами. Отримано повідомлення про зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз і переломи при тривалій терапії пацієнтів ламотриджином. Механізм, з якого ламотриджин впливає кістковий метаболізм, не визначено.Взаємодія з лікарськими засобамиУДФ-глюкуронілтрансфераза є ферментом, що метаболізує ламотриджин. Немає даних про здатність ламотриджину викликати клінічно значущу індукцію або інгібування окисних ферментів печінки. У зв'язку з цим взаємодії між ламотриджином і препаратами, що метаболізуються системою ферментів цитохрому Р450, малоймовірно. Ламотриджин може стимулювати свій метаболізм, але цей ефект виражений помірно і малоймовірно, що він має клінічно значущі наслідки. Таблиця 7. Вплив інших препаратів на глюкуронізацію ламотриджину. Препарати, що мають виражену інгібуючу дію на глюкуронізацію ламотриджину. Препарати, що мають виражену індукувальну дію на глюкуронізацію ламотриджину. Препарати, які не мають значної інгібуючої або індукуючої дії на глюкуронізацію ламотриджину. Вальпроат карбамазепін препарати літію фенітоїн бупропіон примідон оланзапін фенобарбітал окскарбазепін рифампіцин фелбамат лопінавір у комбінації з ритонавіром габапентін атазанавір у комбінації з ритонавіром * леветирацетам комбінація етинілоестрадіолу та левоноргестрелу** прегабалін топірамат зонізамід аріпіпразол * Вказівки щодо дозування препарату див. ** Вплив інших пероральних контрацептивів та гормональної замісної терапії не вивчався, хоча вони можуть чинити подібний вплив на фармакокінетичні показники ламотриджину. Взаємодія з ПЕП Вальпроат, який інгібує глюкуронізацію ламотриджину, знижує швидкість його метаболізму та подовжує його середній період напіввиведення майже вдвічі. Певні ПЕП (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенабарбітал та примідон), що стимулюють систему метаболізуючих ферментів печінки, індукують глюкуронізацію ламотриджину та його метаболізм. Повідомлялося про розвиток небажаних реакцій з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, нечіткість зору та нудоту у пацієнтів, які почали приймати карбамазепін на фоні терапії ламотриджином. Ці симптоми зазвичай проходили після зниження дози карбамазепіну. Аналогічна реакція спостерігалася у клінічному дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну у здорових дорослих добровольців, але результат зниження доз не вивчався. При одночасному застосуванні ламотриджину в дозі 200 мг та окскарбазепіну в дозі 1200 мг ні окскарбазепін ні ламотриджин не порушують метаболізм один одного. У дослідженні у здорових добровольців поєднане застосування фелбамату (у дозі 1200 мг 2 рази на добу) та ламотриджину (у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів) не призводило до клінічно значущих змін фармакокінетики ламотриджину. На підставі ретроспективного аналізу концентрації у плазмі крові у пацієнтів, які отримували ламотриджин, у комбінації з габапентином і без нього, габапентин не призводить до зміни кліренсу ламотриджину. Можливі лікарські взаємодії леветирацетаму та ламотриджину досліджувалися при оцінці сироваткових концентрацій обох препаратів у ході плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Ці дані показують, що ламотриджин та леветирацетам не впливають на фармакокінетику один одного. Не спостерігалося впливу прегабаліну (у дозі 200 мг 3 рази на добу) на рівноважні концентрації ламотриджину, таким чином, прегабалін та ламотриджин не взаємодіють фармакокінетично один з одним. Застосування топірамату не призводило до зміни концентрації ламотриджину у плазмі. Однак прийом ламотриджину приводив до збільшення концентрації топірамату на 15%. Прийом зонізаміду у пацієнтів з епілепсією (у дозі 200-400 мг на добу) спільно з ламотриджином (у дозі 150-500 мг на добу) протягом 35 днів під час клінічної програми не призводив до зміни фармакокінетичних параметрів ламотриджину. Незважаючи на те, що раніше повідомлялося про зміну концентрації в плазмі інших ПЕП при спільному застосуванні з ламотриджином, контрольовані дослідження не показали, що ламотриджин впливає на концентрацію в плазмі крові супутніх ПЕП. Результати досліджень in vitro показали, що ламотриджин не витісняє інші ПЕП із місць зв'язування з білками плазми. Взаємодія при поєднаному застосуванні з іншими психотропними засобами У 20 здорових добровольців ламотриджин у дозі 100 мг на добу не викликав порушення фармакокінетики безводного глюконату літію (у дозі 2 г 2 рази на день протягом 6 днів) при їхньому спільному призначенні. Багаторазовий прийом бупропіону внутрішньо не надавав статистично значущого впливу на фармакокінетику одноразової дози ламотриджину у 12 добровольців і викликав незначне збільшення AUC (площі під кривою "концентрація-час") ламотриджину глюкуроніду. Оланзапін у дозі 15 мг знижував AUC та Сmах ламотриджину у здорових дорослих добровольців у середньому на 24% та 20% відповідно, що клінічно незначно. Ламотриджин у дозі 200 мг не впливав на фрамакокінетику оланзапіну. Багаторазовий прийом ламотриджину в дозі 400 мг на добу не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетику рисперидону після прийому разової дози 2 мг у 14 здорових дорослих добровольців. При цьому у 12 з 14 пацієнтів при поєднаному прийомі ламотриджину та рисперидону відзначалася сонливість; тоді як тільки у 1 з 20 пацієнтів сонливість спостерігалася при прийомі тільки рисперидону, і в жодного - при прийомі лише ламотриджину. У дослідженні у 18 дорослих пацієнтів з біполярним афективним розладом, які отримували за встановленою схемою ламотриджин (не менше 100 мг на добу), дози арипіпразолу збільшували з 10 мг на добу до кінцевого значення 30 мг на добу протягом 7-денного періоду і далі один раз. на добу ще протягом 7 днів. Спостерігалося середнє зниження Сmах та AUC ламотриджину приблизно на 10%. Не очікується, що вплив такої магнітуди матиме клінічний наслідок. В експериментах з інгібування in vitro було показано, що спільне інкубування з амітриптіліном, бупропіоном, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом або лоразепамом має мінімальний вплив на утворення первинного метаболіту ламотриджину 2-N-глюкуроніду. Дані щодо вивчення метаболізму буфуралолу мікросомальними ферментами печінки, виділеними у людини, дозволяють зробити висновок, що ламотриджин не знижує кліренс препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментами CYP2D6. Результати досліджень in vitro також дозволяють припустити, що клозапін, фенелзин, рисперидон, сертралін або тразодон навряд чи можуть впливати на кліренс ламотриджину. Взаємодія з гормональними контрацептивами Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину При дослідженні на 16 добровольцях-жінках зазначено, що прийом комбінованих оральних контрацептивів, що містять 30 мкг етинілестрадіолу і 150 мкг левоноргестрелу в одній таблетці для прийому всередину, викликає приблизно двократне підвищення кліренсу ламотриджину ламотриджину в середньому на 52% та 39% відповідно. Протягом тижня, вільної від прийому препарату (тобто при тижневій перерві у прийомі контрацептиву), спостерігається підвищення концентрації ламотриджину в плазмі крові, при цьому концентрація ламотриджину, виміряна наприкінці цього тижня перед введенням наступної дози, в середньому у 2 рази вища. , ніж у період одночасного прийому препаратів Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів При дослідженні на 16 добровольцях-жінках показано, що в період рівноважних концентрацій ламотриджин у дозі 300 мг не впливає на фармакокінетику етинілестрадіолу – компонента комбінованого орального контрацептиву. Відзначається помірне підвищення кліренсу другого компонента орального контрацептиву - левоноргестрела (після його прийому внутрішньо), що призводило до зниження AUC і Сmах левоноргестрелу в середньому на 19% і 12% відповідно. Вимірювання сироваткових концентрацій фолікуло-стимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та естрадіолу під час цього дослідження виявило деяке зменшення придушення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча вимір сироваткового прогестерону в жодній з 16 жінок не виявило гормонального підт.Вплив помірного підвищення кліренсу левоноргестрелу та зміни рівнів ФСГ та ЛГ у сироватці крові на овуляційну активність яєчників не встановлено. Вплив інших доз ламотриджину (крім 300 мг на добу) не вивчався і дослідження з включенням інших гормональних препаратів не проводилися. Взаємодія з іншими препаратами При дослідженні на 10 добровольцях-чоловіках виявлено, що рифампіцин підвищує кліренс ламотриджину та знижує його період напіввиведення завдяки індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Пацієнтам, які отримують рифампіцин як супутню терапію, режим застосування ламотриджину повинен відповідати схемі, що рекомендується при сумісному застосуванні ламотриджину з супутніми індукторами глюкуронізації. При застосуванні лопінавіру в комбінації з ритонавіром у здорових добровольців спостерігалося зниження приблизно на половину концентрації ламотриджину в плазмі, можливо, внаслідок індукції глюкуронізації. У пацієнтів, які приймають супутнє лікування лопінавіром у комбінації з ритонавіром, слід рекомендувати схему дозування ламотриджину з супутніми індукторами глюкуронізації. У дослідженні у здорових добровольців прийом атазанавіру в комбінації з ритонавіром (300 мг і 100 мг) призводив до зниження значень AUC та Сmах ламотриджину (в разовій дозі 100 мг) у середньому на 32% та 6% відповідно. Результати досліджень in vitro показали, що саме ламотриджин, а не метаболіт 2-N-глюкуронід є інгібітором катіонних переносників органічних субстратів у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані показують, що ламотриджин є більш потужним інгібітором катіонного переносника (IC50 варіює від 53,8 до 186 мкМ відповідно), ніж циметидин. Взаємодія, включаючи лабораторні показники Ламотриджин, як повідомляється, впливає на проведення деяких експрес-методів аналізу сечі з метою виявлення препаратів, результати яких можуть бути неправдивими, особливо при виявленні фенциклідину (дисоціативний анестетик). Для підтвердження позитивного результату слід використовувати більш специфічний альтернативний хімічний метод.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Ламіктал®, жувальні/розчинні таблетки можна жувати, розчиняти в невеликому обсязі води (принаймні, в такому, щоб пігулка була покрита повністю) або проковтувати повністю з невеликою кількістю води. Якщо розрахована доза ламотриджину (наприклад, при застосуванні у дітей для лікування епілепсії або у пацієнтів з порушенням функції печінки) не дорівнює цілим таблеткам, то пацієнту має бути призначена така доза, яка відповідає меншій кількості цілих таблеток. Відновлення застосування препарату У разі відновлення застосування препарату Ламіктал® лікар повинен оцінити необхідність підвищення підтримуючої дози у пацієнтів, які припинили прийом ламотриджину з будь-якої причини, оскільки високі початкові дози та перевищення рекомендованої дози пов'язані з ризиком розвитку тяжкого висипу. Чим більше пройшло часу після останнього прийому препарату, тим більшою обережністю слід підвищувати дозу до підтримуючої. Якщо час після припинення прийому перевищує 5 періодів напіввиведення, то дозу ламотриджину слід підвищувати до підтримуючої відповідно до відповідної схеми. Терапію препаратом Ламіктал® рекомендується не відновлювати у пацієнтів, у яких припинення лікування ламотриджином було пов'язане з появою висипу, крім випадків, коли потенційна користь однозначно перевищує ризик. Епілепсія Режим підвищення дози та підтримуючі дози, рекомендовані для дорослих та підлітків віком від 12 років (Таблиця 2), а також для дітей та підлітків віком від 2 до 12 років (Таблиця 3), наведено нижче. Внаслідок ризику висипки не слід перевищувати початкову дозу препарату та наступний режим підвищення дози. При відміні супутніх ПЕП або додаванні ПЕП або інших препаратів на фоні прийому ламотриджину необхідно брати до уваги те, що це може вплинути на фармакокінетику ламотриджину. Таблиця 2. Рекомендований режим дозування при лікуванні епілепсії у дорослих та підлітків (старше 12 років) Режим дозування Тижня 1+2 Тижня 3+4 Звичайна підтримуюча доза Монотерапія: 25 мг на добу (в 1 прийом) 50 мг на добу (в 1 прийом) 100-200 мг на добу (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді. Деяким пацієнтам для досягнення цільової терапевтичної відповіді може знадобитися доза 500 мг на добу. Комбінована терапія з вальпроатами (інгібітор глюкуронізації ламотриджину): Цей режим дозування слід використовувати з вальпроатами незалежно від іншої супутньої терапії. 12,5 мг на добу (призначається по 25 мг через день) 25 мг на добу (в 1 прийом) 100-200 мг на добу (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена максимально на 25-50 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді. Комбінована терапія без вальпроатів та з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати без вальпроатів, але з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном, рифампіцином, лопінавіром/ритонавіром 50 мг на добу (в 1 прийом) 100 мг на добу (2 прийоми) 200-400 мг на добу (2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена на 100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді. Деяким пацієнтам для досягнення цільової терапевтичної відповіді може знадобитися доза 700 мг на добу. Комбінована терапія без вальпроатів та без інгібіторів глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати з іншими препаратами, які суттєво не інгібують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину. 25 мг на добу (в 1 прийом) 50 мг на добу (1 прийом) 100-200 мг на добу (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді. У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином нині невідома, слід використовувати режим дозування, рекомендований для застосування ламотриджину в комбінації з вальпроатами. Таблиця 3. Рекомендований режим дозування під час лікування епілепсії в дітей віком (від 2 до 12 років включно) Режим дозування Тижня 1+2 Тижня 3+4 Звичайна підтримуюча доза Монотерапія типових абсансів: 0,3 мг/кг/добу (в 1 або 2 прийоми) 0,6 мг/кг/добу (в 1 або 2 прийоми) 1-15 мг/кг/сут (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена максимально на 0,6 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді з максимальною підтримуючою дозою 200 мг/добу. Комбінована терапія з вальпроатами (інгібітор глюкуронізації ламотриджину): Цей режим дозування слід використовувати з вальпроатами незалежно від іншої супутньої терапії. 0,15 мг/кг/добу* (в 1 прийом) 0,3 мг/кг/добу (в 1 прийом) 1-5 мг/кг/сут (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена максимально на 0,3 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді з максимальною підтримуючою дозою 200 мг/добу. Комбінована терапія без вальпроатів та з індукторами глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати без вальпроатів, але з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном, рифампіцином, лопінавіром/ритонавіром 0,6 мг/кг/добу (2 прийоми) 1,2 мг/кг/добу (2 прийоми) 5-15 мг/кг/сут (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена максимально на 1,2 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді з максимальною підтримуючою дозою 400 мг/добу. Комбінована терапія без вальпроатів та без індукторів глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати з іншими препаратами, які суттєво не інгібують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину. 0,3 мг/кг/добу (в 1 або 2 прийоми) 0,6 мг/кг/добу (в 1 або 2 прийоми) 1-10 мг/кг/сут (в 1 або 2 прийоми). Для досягнення підтримуючої дози кількість препарату може бути збільшена максимально на 0,6 мг/кг/добу кожні 1-2 тижні до досягнення оптимальної відповіді з максимальною підтримуючою дозою 200 мг/добу. У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином нині невідома, слід використовувати режим дозування, рекомендований для застосування ламотриджину в комбінації з вальпроатами. *Якщо розрахована добова доза у пацієнтів, які приймають вальпроати, становить від 1 до 2 мг, то можна призначати препарат Ламіктал®, жувальні/розчинні таблетки, 2 мг через день протягом перших 2 тижнів. Якщо розрахована добова доза пацієнтів, які приймають вальпроати, становить менше 1 мг, ламотриджин не слід призначати. Для забезпечення підтримки терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та коригувати дозу препарату за її зміни. Ймовірно, що пацієнтам віком від 2 до 6 років потрібна підтримуюча доза, що знаходиться на верхній межі діапазону, що рекомендується. Після досягнення контролю епілепсії на тлі комбінованої терапії супутні протиепілептичні препарати (ПЕП) можуть бути відмінені, і прийом препарату Ламіктал продовжений у вигляді монотерапії. Діти молодші 2 років Дані щодо безпеки та ефективності ламотриджину як комбінованої терапії парціальних нападів у дітей віком від I місяця до 2 років обмежені. Дані про застосування у дітей віком до 1 місяця відсутні. Тому препарат Ламіктал® не рекомендується приймати дітям віком до 2 років. Тим не менш, у разі клінічної необхідності може бути ухвалено рішення про призначення препарату. Біполярний афективний розлад Режим підвищення дози та підтримуючі дози, рекомендовані для дорослих віком від 18 років, наведено в таблицях нижче. Перехідний режим дозування включає підвищення дози ламотриджину протягом 6 тижнів до підтримуючої стабілізуючої дози (Таблиця 4), після чого за наявності клінічних показань можна скасовувати інші психотропні препарати та/або ПЕП (Таблиця 5). Коригування доз після додавання інших психотропних препаратів та/або ПЕП також наведено нижче (Таблиця 6). Внаслідок ризику появи висипки не слід перевищувати початкову дозу препарату та наступний режим підвищення дози. Таблиця 4. Рекомендований режим підвищення дози для досягнення добової стабілізуючої дози під час лікування біполярного афективного розладу у дорослих віком від 18 років Режим дозування Тижня 1+2 Тижня 3+4 Тиждень 5 Цільова стабілізуюча доза (тиждень 6)* Монотерапія ламотриджином або комбінована терапія без вальпроатів та без індукторів глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати з іншими препаратами, які суттєво не інгібують та не індукують глюкуронізацію ламотриджину. 25 мг на добу (в 1 прийом) 50 мг на добу (в 1 або 2 прийоми) 100 мг на добу (в 1 або 2 прийоми) 200 мг на добу - звичайна цільова доза для оптимальної відповіді (в 1 або 2 прийоми на добу). Дози в інтервалі від 100 мг на добу до 400 мг на добу застосовувалися у клінічних дослідженнях. Комбінована терапія з вальпроатами (інгібітор глюкуронізації ламотриджину): Цей режим дозування слід використовувати з вальпроатами незалежно від іншої супутньої терапії. 12,5 мг на добу (призначаються 25 мг на добу через день) 25 мг на добу (в 1 прийом) 50 мг на добу (в 1 або 2 прийоми) 100 мг на добу - звичайна цільова доза для оптимальної відповіді (в 1 або 2 прийоми на добу). Може застосовуватися максимальна добова доза 200 мг на добу залежно від клінічної відповіді. Комбінована терапія без вальпроатів та з індукторами глюкуронізації ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати без вальпроатів, але з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном, рифампіцином, лопінавіром/ритонавіром 50 мг на добу (в 1 прийом) 100 мг на добу (в 2 прийоми) 200 мг на добу (2 прийоми) 300 мг на добу на 6 тижні терапії, при необхідності збільшити дозу до 400 мг на добу на 7 тижні терапії для досягнення оптимальної відповіді (2 прийоми). У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином нині невідома, слід використовувати режим підвищення дози, рекомендований для застосування ламотриджину в комбінації з вальпроатами. * Цільова стабілізуюча доза змінюється залежно від клінічної відповіді. Після досягнення цільової добової стабілізуючої дози, що підтримує, інші психотропні препарати можуть бути скасовані, як зазначено в схемі дозування нижче. Таблиця 5. Підтримуюча загальна добова доза, що стабілізує, у дорослих віком від 18 років для лікування біполярного афективного розладу після відміни супутніх препаратів Режим дозування Поточна стабілізуюча доза ламотриджину (перед скасуванням) Тиждень 1 (початок відміни) Тиждень 2 Тиждень 3 і далі* Відміна вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину) залежно від вихідної дози ламотриджину: Після відміни вальпроату слід подвоїти стабілізуючу дозу, не перевищуючи рівня збільшення на 100 мг на тиждень 100 мг/добу 200 мг/добу Зберегти дозу 200 мг на добу на 2 прийоми 200 мг/добу 300 мг/добу 400 мг/добу Зберегти дозу 400 мг на добу Відміна індукторів глюкуронізації ламотриджину в залежності від вихідної дози ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати після відміни фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру 400 мг/добу 400 мг/добу 300 мг/добу 200 мг/добу 300 мг/добу 300 мг/добу 225 мг/добу 150 мг/добу 200 мг/добу 200 мг/добу 150 мг/добу 100 мг/добу Відміна препаратів, які значно не індукують або не інгібують глюкуронізацію ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати після відміни інших препаратів, які значно не індукують або не інгібують глюкуронізацію ламотриджину. Підтримувати цільову дозу, досягнуту в процесі режиму підвищення дози (200 мг на добу в 2 прийоми; діапазон доз від 100 до 400 мг на добу) У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином нині невідома, рекомендується підтримувати поточну дозу ламотриджину, і добір дози ламотриджину необхідно проводити на підставі клінічної відповіді. * За необхідності доза може бути збільшена до 400 мг на добу. Відсутній клінічний досвід корекції добових доз препарату Ламіктал після додавання інших препаратів. Однак на підставі досліджень щодо оцінки взаємодії препаратів можна сформулювати такі рекомендації (Таблиця 6). Таблиця 6. Корекція добових доз при лікуванні біполярного афективного розладу у дорослих віком від 18 років після додавання інших препаратів Режим дозування Поточна стабілізуюча доза ламотриджину (до додавання) Тиждень 1 (початок додавання) Тиждень 2 Тиждень 3 і далі Додавання вальпроату (інгібітор глюкуронізації ламотриджину) залежно від вихідної дози ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати при додаванні вальпроату незалежно від іншої супутньої терапії. 200 мг/добу 100 мг/добу Зберегти дозу 100 мг/добу 300 мг/добу 150 мг/добу Зберегти дозу 150 мг/добу 400 мг/добу 200 мг/добу Зберегти дозу 200 мг/добу Додавання індукторів глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не отримують вальпроат, залежно від вихідної дози ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати без застосування вальпроату при додаванні фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону, рифампіцину, лопінавіру/ритонавіру. 200 мг/добу 200 мг/добу 300 мг/добу 400 мг/добу 150 мг/добу 150 мг/добу 225 мг/добу 300 мг/добу 100 мг/добу 100 мг/добу 150 мг/добу 200 мг/добу Додавання інших препаратів, які не мають значної індукуючої або інгібуючої дії на глюкуронізацію ламотриджину: Цей режим дозування слід використовувати при додаванні інших препаратів, які не мають значної індукуючої або інгібуючої дії на глюкуронізацію ламотриджину. Зберегти цільову дозу, досягнуту в процесі режиму підвищення дози (200 мг на добу; діапазон доз від 100 до 400 мг на добу) У пацієнтів, які приймають лікарські препарати, фармакокінетична взаємодія яких з ламотриджином нині невідома, слід використовувати режим дозування, рекомендований для застосування ламотриджину в комбінації з вальпроатами. Відміна препарату Ламіктал у пацієнтів з біполярним афективним розладом Під час проведення клінічних досліджень різке скасування ламотриджину не викликало збільшення частоти, тяжкості або зміни характеру небажаних реакцій у порівнянні з плацебо. Таким чином, пацієнтам можна скасовувати препарат Ламіктал без поступового зниження його дози. Діти та підлітки молодші 18 років Препарат Ламіктал® не рекомендований для лікування біполярного афективного розладу у дітей та підлітків віком до 18 років, оскільки в рандомізованих дослідженнях зі скасуванням препарату не було продемонстровано значної ефективності та спостерігалося збільшення кількості повідомлень про суїцидальну поведінку. Загальні рекомендації щодо дозування препарату Ламіктал® у спеціальних груп пацієнтів Жінки, які приймають гормональні контрацептиви При застосуванні комбінації етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) кліренс ламотриджину підвищується приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрації дози для досягнення максимальної терапевтичної відповіді можуть знадобитися вищі підтримуючі дози ламотриджину (до дворазового збільшення). Протягом тижня без застосування контрацептиву спостерігалось дворазове підвищення рівня ламотриджину. Не можна виключати виникнення небажаних реакцій, пов'язаних із дозою. Тому як терапія першої лінії слід розглянути можливість прийому протизаплідних засобів, які не включають тиждень без застосування контрацептиву (наприклад, постійні гормональні контрацептиви або негормональні методи). Початок застосування гормональних контрацептивів пацієнтками, які вже одержують підтримуючі дози ламотриджину та НЕ одержують індуктори глюкуронізації ламотриджину. У більшості випадків потрібне підвищення підтримуючої дози ламотриджину, але не більше ніж у 2 рази. З моменту початку застосування гормональних контрацептивів рекомендується підвищення дози ламотриджину на 50-100 мг щотижня залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Не рекомендується перевищувати ці дози, якщо клінічний стан пацієнта не потребує подальшого підвищення дози препарату Ламіктал®. Для підтвердження збереження вихідного рівня ламотриджину слід розглянути можливість вимірювання рівня ламотриджину у сироватці крові до та після початку застосування гормональних контрацептивів. При необхідності слід здійснити корекцію дози. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, які включають один тиждень без застосування активного препарату ("тиждень без застосування контрацептиву"), слід проводити контроль рівня ламотриджину в сироватці крові під час тижня 3 прийоми активного препарату, тобто з 15 по 21 дні циклу прийому таблеток . Тому як терапія першої лінії слід розглянути можливість прийому протизаплідних засобів, які не включають тиждень без застосування контрацептиву (наприклад, постійні гормональні контрацептиви або негормональні методи). Припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтками, які вже одержують підтримуючі дози ламотриджину та не отримують індуктори глюкуронізації ламотриджину. У більшості випадків потрібне зниження підтримуючої дози ламотриджину, але не більше ніж на 50%. Рекомендується поступове зниження добової дози ламотриджину на 50-100 мг на добу щотижня (швидкість зниження не повинна перевищувати 25% від добової дози на тиждень) протягом 3 тижнів, якщо клінічний стан пацієнта не потребує іншого підходу. Для підтвердження підтримки вихідного рівня ламотриджину слід розглянути можливість вимірювання рівня ламотриджину у сироватці крові до та після припинення застосування гормональних контрацептивів. У жінок, які бажають припинити прийом гормональних контрацептивів, які включають один тиждень без застосування активного препарату ("тиждень без застосування контрацептиву"), слід проводити контроль рівня ламотриджину в сироватці крові під час тижня 3 прийоми активного препарату, тобто з 15 по 21 дні циклу прийому пігулок. Зразки крові для оцінки рівня ламотриджину після остаточного припинення прийому контрацептивного засобу не слід збирати протягом першого тижня після припинення прийому таблеток. Початок застосування ламотриджину у пацієнток, які вже застосовують гормональні контрацептиви. Підвищення дози слід проводити згідно з звичайними рекомендаціями щодо застосування, представленими в таблицях. Початок і припинення застосування гормональних контрацептивів у пацієнток, які вже приймають ламотриджин у підтримуючих дозах та приймають індуктори глюкуронування ламотриджину. Може не знадобитися корекція рекомендованої підтримуючої дози ламотриджину. Застосування з комбінацією атазанавір/ритонавір У разі додавання ламотриджину до вже проведеної терапії атазанавіром/ритонавіром відсутня необхідність корекції рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. У пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації, може виникнути необхідність підвищення дози ламотриджину при додаванні комбінації атазанавіру/ритонавіру або в зниженні дози ламотриджину у разі припинення застосування комбінації атазанавіру/ритонавіру. З метою з'ясування необхідності корекції дози ламотриджину слід провести контроль рівня ламотриджину в плазмі крові до та протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування комбінації атазанавіру/ритонавіру. Застосування спільно з лопінавіром/ритонавіром У разі додавання ламотриджину до терапії лопінавіром/ритонавіром, що вже проводиться, відсутня необхідність корекції рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. У пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не застосовують індуктори глюкуронізації, може виникнути необхідність підвищення дози ламотриджину при додаванні лопінавіру/ритонавіру або в зниженні дози ламотриджину у разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру. З метою з'ясування необхідності корекції дози ламотриджину слід провести контроль рівня ламотриджину в плазмі крові до та протягом 2 тижнів після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру. Пацієнти похилого віку (старше 65 років) Не потрібне проведення корекції режиму дозування порівняно з схемою, що рекомендується. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі значно не відрізняється від такої у дорослих нелітнього віку. Пацієнти з порушенням функції нирок Пацієнтам з нирковою недостатністю препарат Ламіктал слід призначати з обережністю. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності початкові дози препарату Ламіктал слід розраховувати в залежності від супутніх лікарських препаратів, що приймаються пацієнтом. У пацієнтів із значним порушенням функції нирок може бути ефективним зниження підтримуючих доз. Пацієнти з порушенням функції печінки Початкову, зростаючу та підтримуючу дози зазвичай слід зменшити приблизно на 50% у пацієнтів з помірним (стадія В за шкалою Чайлд-Пью) та на 75% з тяжким (стадія С за шкалою Чайлд-Пью) ступенем порушення функції печінки. Зростаючу та підтримуючу дози слід коригувати залежно від клінічної відповіді.ПередозуванняСимптоми Повідомлялося про одноразове застосування доз ламотриджину, що перевищують максимальні терапевтичні в 10-20 разів, включаючи випадки летального результату. Передозування виявилося симптомами, що включали ністагм, атаксію, порушення свідомості, напади епілепсії та кому. При передозуванні у пацієнтів також спостерігалося розширення комплексу QRS (затримка внутрішньошлуночкової провідності). Розширення комплексу QRS тривалістю понад 100 мсек може бути пов'язане з більш вираженою токсичністю. Лікування У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати та провести відповідну підтримуючу терапію. За показаннями слід провести лікування, спрямоване зменшення всмоктування (активоване вугілля). Подальше ведення пацієнта має здійснюватися згідно з клінічними показаннями. Досвід застосування гемодіалізу під час лікування передозування відсутній. У шести добровольців із нирковою недостатністю 20% ламотриджину було виведено з організму під час 4-годинного сеансу гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВисипання на шкірі Є повідомлення про небажані шкірні реакції, які виникали зазвичай протягом перших 8 тижнів після початку терапії ламотриджином. Більшість висипань носить легкий характер і проходить самостійно, проте є повідомлення про висипання, які вимагали госпіталізації пацієнта та припинення прийому ламотриджину. Дані реакції включали такі потенційно небезпечні для життя ураження шкіри, як синдром Стівенса-Джонсона (SJS) та токсичний епідермальний некроліз (TEN), а також лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), відому як синдром гіперчутливості (HSS). Тяжкі шкірні висипання у дорослих пацієнтів, включених у дослідження та приймали ламотриджин відповідно до існуючих рекомендацій, розвивалися з частотою приблизно 1 на 500 пацієнтів з епілепсією. Приблизно у половині цих випадків зареєстровано синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000). За даними клінічних досліджень, у пацієнтів з біполярним афективним розладом частота важких шкірних висипань становить приблизно 1 на 1000 пацієнтів. Діти ризик розвитку важких шкірних висипань вище, ніж в дорослих. За наявними даними, отриманими з низки досліджень, частота шкірних висипань, які вимагали госпіталізації, у дітей з епілепсією становила від 1 на 300 до 1 на 100 дітей. У дітей початкові прояви висипки можуть бути помилково прийняті за інфекцію, тому лікарі повинні брати до уваги можливість реакції дітей на препарат, що виявляється розвитком висипки та гарячки протягом перших 8 тижнів терапії. Крім того, сумарний ризик розвитку висипу значною мірою пов'язаний з: високою початковою дозою ламотриджину та перевищенням рекомендованого режиму підвищення дози ламотриджину; супутнім застосуванням вальпроатів. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі алергічні реакції або висип у відповідь на прийом інших ПЕП, оскільки частота розвитку незначного висипу у пацієнтів з таким анамнезом спостерігалася втричі частіше при застосуванні ламотриджину, ніж у пацієнтів, які не обтяжені таким анамнезом. Усі пацієнти (дорослі та діти), у яких розвинулася висипка, повинні бути одразу оглянуті, прийом препарату Ламіктал* повинен бути негайно припинено, за винятком тих випадків, коли очевидно, що розвиток висипу не пов'язаний з лікуванням ламотриджином. Не рекомендується відновлювати прийом препарату Ламіктал у випадках, коли його попереднє призначення було відмінено у зв'язку з розвитком висипу, якщо очікувана користь явно не перевищує ризик. У разі розвитку у пацієнта SJS, TEN або DRESS при застосуванні ламотриджину лікування ламотриджином ніколи не слід відновлювати. Повідомлялося, що висипка може бути частиною синдрому гіперчутливості, пов'язаного з проявом різних системних симптомів, включаючи лихоманку, лімфаденопатію, набряк обличчя, гематологічні порушення, порушення функції печінки та асептичний менінгіт. Тяжкість прояву синдрому варіює в широких межах і в окремих випадках може призводити до розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання та поліорганної недостатності. Необхідно відзначити, що ранні прояви синдрому гіперчутливості (наприклад, лихоманка, лімфаденопатія) можуть спостерігатися навіть якщо відсутні явні прояви висипу. При розвитку подібних симптомів пацієнт повинен бути негайно оглянутий лікарем та,якщо не буде встановлена ​​інша причина симптомів, препарат Ламіктал® має бути відмінено. Розвиток асептичного менінгіту був оборотним при відміні препарату в більшості випадків і відновлювався у ряді випадків при повторному його застосуванні. Повторне застосування призводило до швидкого повернення симптомів, які часто були важчими. Препарат Ламіктал® не призначають повторно пацієнтам, у яких припинення лікування було пов'язане з асептичним менінгітом, пов'язаним із попереднім лікуванням ламотриджином. Посилення клінічних проявів та суїцидальний ризик Суїцидальні думки та суїцидальна поведінка відзначалися у пацієнтів, які приймали ПЕП за декількома показаннями. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ПЕП показав невелике збільшення ризику прояву суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ризику невідомий і доступні дані не виключають можливість підвищення ризику при застосуванні ламотриджину. Таким чином, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом з метою виявлення ознак суїцидальних думок та поведінки, має бути передбачене відповідне лікування. Пацієнти (та особи, які здійснюють догляд за пацієнтами) повинні бути поінформовані про необхідність медичної консультації у разі виникнення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки. У пацієнтів з біполярним афективним розладом можуть посилитися симптоми депресії та/або проявитися ознаки суїцидальних думок/поведінки незалежно від застосування лікарських засобів для лікування біполярного афективного розладу, включаючи Ламіктал®. Тому за пацієнтами, які приймають Ламіктал для лікування біполярного афективного розладу, слід ретельно спостерігати з метою виявлення посилення клінічних проявів (включаючи розвиток нових симптомів) та суїцидальних думок/поведінки, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дози. У деяких пацієнтів, наприклад, які мають в анамнезі суїцидальну поведінку або думки, дорослих пацієнтів молодого віку та пацієнтів з вираженим суїцидальним мисленням до початку лікування, ризик появи суїцидальних думок або спроб суїциду може бути вищим,та за ними необхідно ретельно спостерігати під час лікування. Слід розглянути можливість зміни режиму терапії, включаючи можливість припинення застосування препарату, у пацієнтів з посиленням клінічних проявів (включаючи розвиток нових симптомів) та/або появою суїцидального мислення/поведінки, особливо якщо ці симптоми мають тяжкий характер, раптово з'явилися або не були частиною симптомів, присутніх у пацієнта раніше. Гормональні контрацептиви Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину Застосування комбінованого препарату етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизно вдвічі підвищує кліренс ламотриджину, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Зниження рівня ламотриджину пов'язане зі втратою контролю за нападами. Після титрації дози для досягнення максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків необхідне підвищення підтримуючих доз ламотриджину, але не більше ніж у 2 рази. При припиненні прийому гормональних контрацептивів кліренс ламотриджину може зменшитися вдвічі. Збільшення рівня ламотриджину може супроводжуватися розвитком небажаних реакцій, які залежать від дози. Слід спостерігати за пацієнтами з метою виявлення таких реакцій. У жінок, які вже не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину та приймають гормональні контрацептиви, схема лікування яких включає тиждень, вільний від прийому препарату (тобто тижнева перерва у прийомі контрацептиву), у цей період часу спостерігатиметься поступове транзиторне підвищення рівня ламотриджину. Зміни рівня ламотриджину такого порядку можуть бути пов'язані із виникненням небажаних реакцій. Тому як препарати першого вибору слід розглянути можливість прийому протизаплідних засобів, які не включають тиждень без застосування контрацептиву (наприклад, безперервні гормональні контрацептиви або негормональні методи). Взаємодія між іншими пероральними контрацептивами або гормональною замісною терапією та ламотриджином не вивчалася, однак ці препарати можуть подібним чином впливати на фармакокінетичні параметри ламотриджину. Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів У дослідженні взаємодії за участю 16 здорових добровольців показано, що спільне застосування ламотриджину та гормонального контрацептиву (комбінація етинілестрадіол/левоноргестрел) призводить до помірного підвищення кліренсу левоноргестрелу та змін рівня ФСГ та ЛГ у сироватці крові. Вплив цих змін на овуляторну активність яєчників невідомий. Однак не можна виключити можливість, що у деяких пацієнтів, які приймають ламотриджин та гормональні контрацептиви, ці зміни можуть спричинити зниження ефективності контрацептивів. Тому такі пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікаря про зміни менструального циклу, наприклад, про міжменструальні кровотечі. Дигідрофолатредуктаза Ламотриджин характеризується незначним інгібуючим впливом на редуктазу дигідрофолієвої кислоти, тому існує ймовірність впливу на метаболізм фолатів при тривалій терапії. Однак ламотриджин не викликав істотних змін рівня гемоглобіну, середнього обсягу еритроцитів, рівня фолатів в еритроцитах або сироватці крові при тривалості застосування до 1 року і не знижував рівень фолатів в еритроцитах при тривалості застосування до 5 років. Ниркова недостатність У дослідженнях з одноразовим застосуванням ламотриджину у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності не виявлено значної зміни рівня ламотриджину у плазмі крові. Однак накопичення глюкуронідного метаболіту є можливим, тому необхідно виявляти обережність при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю. Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин Не можна призначати препарат Ламіктал® пацієнтам, які вже отримують інші препарати, що містять ламотриджин, без консультації лікаря. Розвиток дітей Дані про вплив ламотриджину на ріст, статеве та когнітивне дозрівання, емоційний та поведінковий розвиток дітей відсутні. Запобіжні заходи при епілепсії Різка відміна препарату Ламіктал, як і інших ПЕП, може спровокувати розвиток судом. Якщо різке припинення терапії не є вимогою безпеки (наприклад, при появі висипу), дозу препарату Ламіктал слід поступово знижувати протягом 2 тижнів. У літературі є повідомлення про те, що важкі судомні напади, включаючи епілептичний статус, можуть призвести до розвитку рабдоміолізу, мультиорганних порушень та дисемінованого внутрішньосудинного згортання іноді з летальним кінцем. Подібні випадки спостерігалися при лікуванні пацієнтів ламотриджином. Замість зменшення може спостерігатись клінічно значуще збільшення частоти розвитку нападів. У пацієнтів, які страждають на більш ніж один тип нападів, спостерігається користь у вигляді контролю одного типу нападів слід співвідносити з будь-яким зазначеним погіршенням нападів іншого типу. При застосуванні ламотриджину можуть посилюватися міоклонічні напади. Існуючі дані дозволяють припустити, що відповідь на лікування ламотриджином у комбінації з індукторами ферментів менш виражена, ніж при комбінації з ПЕП, що не індукують ферменти печінки. Причина цього явища залишається незрозумілою. У дітей, які приймають ламотриджин для лікування типових абсансів, ефективність препарату може зберігатись не у всіх пацієнтів. Запобіжні заходи при біполярному афективному розладі Діти та підлітки молодші 18 років Лікування антидепресантами супроводжується збільшенням ризику суїцидальних думок та поведінки у дітей та підлітків з депресивним розладом тяжкого ступеня та іншими психічними порушеннями. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Оскільки ефект усіх протиепілептичних засобів характеризується індивідуальною варіабельністю, то пацієнти, які приймають препарат Ламіктал для лікування епілепсії, повинні проконсультуватися зі своїм лікарем про специфічні складнощі при керуванні автомобілем. Дослідження щодо оцінки впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами та роботи з механізмами не проводилися. У двох дослідженнях за участю здорових добровольців показано, що вплив ламотриджину на точну зорово-моторну координацію, рухи очей, хитання тіла, а також суб'єктивну седативну дію препарату не відрізнявся від плацебо. У клінічних дослідженнях ламотриджину зареєстровані повідомлення про небажані реакції неврологічного характеру, такі як запаморочення та диплопія. Тому, перш ніж приступити до керування автомобілем або механізмами, пацієнти повинні оцінити вплив препарату Ламіктал на свій стан.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: ламотріджин 25 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) – 41.95 мг, целюлоза мікрокристалічна – 19 мг, повідон К-25 – 4.75 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 2.85 мг, магнію стеарат – 0.95 мг, кремнію діоксид. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки білого або білого з жовтуватим кольором, круглі, плоскоциліндричні, з ризиком з одного боку і фасками з двох сторін.Фармакотерапевтична групаПротисудомний засіб.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ламотриджин швидко і повністю абсорбується із ШКТ. Cmax у плазмі досягається приблизно через 2.5 год. Зв'язування з білками плазми становить 55%. Зазнає інтенсивного метаболізму з утворенням основного метаболіту N-глюкуроніду. T1/2 у дорослих становить середньому 29 год. Виводиться нирками головним чином вигляді метаболіту; близько 8% активної речовини виводиться у незміненому вигляді. T1/2 у дітей менше, ніж у дорослих.ФармакодинамікаМеханізм дії пов'язаний із впливом на потенціалзалежні натрієві канали пресинаптичної мембрани. Це призводить до зменшення виділення в синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату - збуджуючої амінокислоти, яка відіграє важливу роль у формуванні епілептичних розрядів у головному мозку.Клінічна фармакологіяПротиепілептичний препарат.Показання до застосуванняПарціальні та генералізовані тоніко-клонічні судомні напади (частіше у випадках резистентності до лікування іншими протисудомними засобами).Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки, підвищена чутливість до ламотриджину.Вагітність та лактаціяКлінічні дані щодо безпеки застосування ламотриджину при вагітності та в період лактації недостатні. При вирішенні необхідності застосування при вагітності слід порівняти очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода. Попередні дані показують, що ламотриджин проникає в грудне молоко концентрації, що становить 40-45% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості немовлят, матері яких отримували ламотриджин, не відзначено побічної дії. Не слід застосовувати ламотриджин у дітей віком до 2 років.Побічна діяЗ боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, порушення сну, почуття втоми, агресивність, сплутаність свідомості. З боку системи травлення: нудота, порушення функції печінки. З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія. Алергічні реакції: шкірний висип (зазвичай макуло-папульозний), ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лімфаденопатія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з протисудомними засобами – індукторами метаболізму в печінці (у т.ч. з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном) пришвидшується метаболізм ламотриджину. При одночасному застосуванні ламотриджину та карбамазепіну або фенітоїну відбувається зменшення T1/2 ламотриджину. Є повідомлення про запаморочення, атаксії, диплопії, нечіткість зору та нудоту у пацієнтів, які приймають карбамазепін після початку лікування ламотриджином. Внаслідок інгібування мікросомальних ферментів печінки під впливом вальпроату натрію, при одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину, збільшується T1/2 ламотриджину.Спосіб застосування та дозиПри прийомі внутрішньо для дорослих та дітей старше 12 років початкова разова доза становить 25-50 мг, підтримуючі дози – 100-200 мг на добу. У поодиноких випадках можуть знадобитися дози 500-700 мг на добу. Для дітей віком від 2 до 12 років початкова доза становить 0.2-2 мг/кг/сут, підтримуюча - 1-15 мг/кг/сут. Максимальна добова доза для дітей віком від 2 до 12 років, залежно від схеми лікування, що становить, становить 200-400 мг. Частота прийому, інтервали між прийомами при підвищенні дози залежать від схеми лікування, що застосовується, реакції пацієнта на проведене лікування.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: ламотріджин 100мг; Допоміжні речовини: гіпоролоза – 11 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 9.5 мг, лактози моногідрат – 120 мг, магнію гідроксикарбонат – 77 мг, магнію стеарат – 2.5 мг. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки білого або майже білого кольору, круглі, плоскоциліндричні, з фаскою та ризиком.Фармакотерапевтична групаПротисудомний засіб.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ламотриджин швидко і повністю абсорбується із ШКТ. Cmax у плазмі досягається приблизно через 2.5 год. Зв'язування з білками плазми становить 55%. Зазнає інтенсивного метаболізму з утворенням основного метаболіту N-глюкуроніду. T1/2 у дорослих становить середньому 29 год. Виводиться нирками головним чином вигляді метаболіту; близько 8% активної речовини виводиться у незміненому вигляді. T1/2 у дітей менше, ніж у дорослих.ФармакодинамікаМеханізм дії пов'язаний із впливом на потенціалзалежні натрієві канали пресинаптичної мембрани. Це призводить до зменшення виділення в синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату - збуджуючої амінокислоти, яка відіграє важливу роль у формуванні епілептичних розрядів у головному мозку.Клінічна фармакологіяПротиепілептичний препарат.Показання до застосуванняПарціальні та генералізовані тоніко-клонічні судомні напади (частіше у випадках резистентності до лікування іншими протисудомними засобами).Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки, підвищена чутливість до ламотриджину.Вагітність та лактаціяКлінічні дані щодо безпеки застосування ламотриджину при вагітності та в період лактації недостатні. При вирішенні необхідності застосування при вагітності слід порівняти очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода. Попередні дані показують, що ламотриджин проникає в грудне молоко концентрації, що становить 40-45% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості немовлят, матері яких отримували ламотриджин, не відзначено побічної дії. Не слід застосовувати ламотриджин у дітей віком до 2 років.Побічна діяЗ боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, порушення сну, почуття втоми, агресивність, сплутаність свідомості. З боку системи травлення: нудота, порушення функції печінки. З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія. Алергічні реакції: шкірний висип (зазвичай макуло-папульозний), ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лімфаденопатія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з протисудомними засобами – індукторами метаболізму в печінці (у т.ч. з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном) пришвидшується метаболізм ламотриджину. При одночасному застосуванні ламотриджину та карбамазепіну або фенітоїну відбувається зменшення T1/2 ламотриджину. Є повідомлення про запаморочення, атаксії, диплопії, нечіткість зору та нудоту у пацієнтів, які приймають карбамазепін після початку лікування ламотриджином. Внаслідок інгібування мікросомальних ферментів печінки під впливом вальпроату натрію, при одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину, збільшується T1/2 ламотриджину.Спосіб застосування та дозиПри прийомі внутрішньо для дорослих та дітей старше 12 років початкова разова доза становить 25-50 мг, підтримуючі дози – 100-200 мг на добу. У поодиноких випадках можуть знадобитися дози 500-700 мг на добу. Для дітей віком від 2 до 12 років початкова доза становить 0.2-2 мг/кг/сут, підтримуюча - 1-15 мг/кг/сут. Максимальна добова доза для дітей віком від 2 до 12 років, залежно від схеми лікування, що становить, становить 200-400 мг. Частота прийому, інтервали між прийомами при підвищенні дози залежать від схеми лікування, що застосовується, реакції пацієнта на проведене лікування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: ламотріджин 25 мг; Допоміжні речовини: гіпоролоза – 4.5 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію – 3.5 мг, лактози моногідрат – 52 мг, магнію гідроксикарбонат – 34 мг, магнію стеарат – 1 мг. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (3) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки білого або майже білого кольору, круглі, плоскоциліндричні, з фаскою.Фармакотерапевтична групаПротисудомний засіб.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ламотриджин швидко і повністю абсорбується із ШКТ. Cmax у плазмі досягається приблизно через 2.5 год. Зв'язування з білками плазми становить 55%. Зазнає інтенсивного метаболізму з утворенням основного метаболіту N-глюкуроніду. T1/2 у дорослих становить середньому 29 год. Виводиться нирками головним чином вигляді метаболіту; близько 8% активної речовини виводиться у незміненому вигляді. T1/2 у дітей менше, ніж у дорослих.ФармакодинамікаМеханізм дії пов'язаний із впливом на потенціалзалежні натрієві канали пресинаптичної мембрани. Це призводить до зменшення виділення в синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату - збуджуючої амінокислоти, яка відіграє важливу роль у формуванні епілептичних розрядів у головному мозку.Клінічна фармакологіяПротиепілептичний препарат.Показання до застосуванняПарціальні та генералізовані тоніко-клонічні судомні напади (частіше у випадках резистентності до лікування іншими протисудомними засобами).Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки, підвищена чутливість до ламотриджину.Вагітність та лактаціяКлінічні дані щодо безпеки застосування ламотриджину при вагітності та в період лактації недостатні. При вирішенні необхідності застосування при вагітності слід порівняти очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода. Попередні дані показують, що ламотриджин проникає в грудне молоко концентрації, що становить 40-45% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості немовлят, матері яких отримували ламотриджин, не відзначено побічної дії. Не слід застосовувати ламотриджин у дітей віком до 2 років.Побічна діяЗ боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, порушення сну, почуття втоми, агресивність, сплутаність свідомості. З боку системи травлення: нудота, порушення функції печінки. З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія. Алергічні реакції: шкірний висип (зазвичай макуло-папульозний), ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лімфаденопатія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з протисудомними засобами – індукторами метаболізму в печінці (у т.ч. з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном) пришвидшується метаболізм ламотриджину. При одночасному застосуванні ламотриджину та карбамазепіну або фенітоїну відбувається зменшення T1/2 ламотриджину. Є повідомлення про запаморочення, атаксії, диплопії, нечіткість зору та нудоту у пацієнтів, які приймають карбамазепін після початку лікування ламотриджином. Внаслідок інгібування мікросомальних ферментів печінки під впливом вальпроату натрію, при одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину, збільшується T1/2 ламотриджину.Спосіб застосування та дозиПри прийомі внутрішньо для дорослих та дітей старше 12 років початкова разова доза становить 25-50 мг, підтримуючі дози – 100-200 мг на добу. У поодиноких випадках можуть знадобитися дози 500-700 мг на добу. Для дітей віком від 2 до 12 років початкова доза становить 0.2-2 мг/кг/сут, підтримуюча - 1-15 мг/кг/сут. Максимальна добова доза для дітей віком від 2 до 12 років, залежно від схеми лікування, що становить, становить 200-400 мг. Частота прийому, інтервали між прийомами при підвищенні дози залежать від схеми лікування, що застосовується, реакції пацієнта на проведене лікування.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: леветирацетам 250 мг; Допоміжні речовини: кросповідон - 33 мг, повідон - 28 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний - 14 мг, магнію стеарат - 5 мг, плівкове покриття Опадрай® II White 85F18422 (спирт полівініловий частково гідролізований - 40%, %, макрогол 4000 – 20.2%, тальк – 14.8%) – 32 мг. 30 шт. - банки полімерні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиПігулки покриті плівковою оболонкою.Фармакотерапевтична групаЛеветинол – препарат для лікування різних форм епілепсії. Застосовується як у монотерапії, так і в комбінованій терапії для лікування фокальних та генералізованих форм епілепсії.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.ІнструкціяЛеветинол приймають внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю води, незалежно від їди. Добова доза поділяється на два рівні прийоми.Показання до застосуванняЛеветинол показаний як монотерапія для лікування парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з 16 років з вперше встановленим діагнозом епілепсія. Як допоміжна терапія Леветинол застосовують для лікування: Парціальних судом із вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з епілепсією з 6 років; міоклонічних судом у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією з 12 років; первинно генералізованих тоніко-клонічних судом у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією з 12 років.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість леветирацетаму або похідних піролідону, інших компонентів препарату. Леветинол можна застосовувати під час вагітності, а також у фертильних жінок, які не застосовують надійні методи контрацепції, лише за вагомих підстав.Вагітність та лактаціяГрудне вигодовування під час прийому препарату не рекомендується. Однак якщо терапію Леветинолом необхідно продовжити під час грудного вигодовування, слід співвіднести очікувану користь та можливий ризик лікування та важливість грудного вигодовування. Дитячий вік віком до 6 років.Побічна діяПрофіль небажаних явищ, представлений нижче, складений за результатами аналізу плацебо-контрольованих клінічних досліджень леветирацетаму за всіма показаннями (загальна кількість пацієнтів – 3416). Ці дані доповнені відомостями про застосування леветирацетаму в рамках відкритих продовжених клінічних досліджень, а також післяреєстраційними даними. Найчастіше сполученими небажаними реакціями були назофарингіт, сонливість, біль голови, слабкість і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму в цілому не відрізняється залежно від віку (у дорослих та дітей), а також не залежить від схвалених показань до застосування (різних варіантів епілепсії). Небажані реакції, виявлені в клінічних дослідженнях та в рамках постреєстраційного моніторингу (у дорослих, підлітків та дітей старше 1-го місяця), представлені нижче за системно-органними класами та частотою. Градація частоти: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000) і дуже рідко (<1 10000). Інфекції та інвазії: дуже часто: назофарингіт; рідко – інфекції. З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія, нейтропенія. Порушення метаболізму та харчування: часто – анорексія; нечасто – зниження чи підвищення маси тіла. Психічні порушення: часто – депресія, ворожість чи агресія, порушення сну, нервозність, дратівливість; нечасто – суїцидальні спроби, суїцидальні думки, психотичні розлади, порушення поведінки, галюцинації, злість, сплутаність свідомості, емоційна лабільність, зміни настрою, ажитація; рідко - суїцид, що відбувся, розлад особистості, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто - судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто – амнезія, порушення пам'яті, порушення координації рухів чи атаксія, парестезія, розлад уваги; рідко – хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія. З боку органу зору: нечасто – диплопія, порушення зору. З боку органу слуху та рівноваги: ​​часто – вертиго. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота; рідко – панкреатит. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – порушення функціональних проб печінки; рідко – печінкова недостатність, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висип; нечасто - алопеція, екзема, свербіж; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема. З боку м'язово-скелетної та сполучної тканин: нечасто – м'язова слабкість, міалгія. Загальні розлади та розлади в місці введення: часто - астенія або стомлюваність. Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто – травми. При одночасному застосуванні топірамату та леветирацетаму ризик розвитку анорексії зростає. У деяких випадках алопеції вона зазнавала зворотного розвитку після відміни леветирацетаму. Діти: У рамках плацебо-контрольованих та відкритих продовжених досліджень проходило лікування 645 пацієнтів віком 4-16 років, 233 з яких отримували леветирацетам у рамку плацебо-контрольованих досліджень. Для обох вікових діапазонів додатково є дані щодо постреєстраційного досвіду застосування леветирацетаму. Профіль безпеки леветирацетаму в цілому не відрізняється залежно від віку (у дорослих та дітей), а також не залежить від схвалених показань до застосування (різних варіантів епілепсії). За винятком поведінкових та психіатричних небажаних реакцій, які у дітей виникали частіше, ніж у дорослих, у плацебо-контрольованих дослідженнях профіль безпеки леветирацетаму у дітей був порівнянний з таким у дорослих. У дітей віком 4-16 років блювання (дуже часто, 11,2%), ажитація (часто, 3,4%), зміни настрою (часто, 2,1%), емоційна лабільність (часто, 1,7%) , агресія (часто, 8,2%), порушення поведінки (часто, 5,6%) та летаргія (часто, 3,9%) відзначалися частіше, ніж у інших вікових діапазонах. Когнітивні та нейропсихологічні ефекти леветирацетаму у дітей 4-16 років з парціальними судомами оцінювалися у подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях профілю безпеки з використанням дизайну не меншої безпеки. Було показано, що леветирацетам не відрізняється (не менш безпечним) від плацебо за змінами від вихідних значень за шкалою 'Увага та Пам'ять Лейтер-Р' (Leiter-R Attention and Memory), шкалою 'Комплексне Спостереження за Пам'яттю' (Memory Screen Composi у пацієнтів, підданих аналізу 'за протоколом'. Результати дослідження поведінкових та емоційних функцій, що підтверджують, що на фоні застосування леветирацетаму виникає агресивна поведінка,отримані за допомогою стандартизованого методу з використанням валідованого інструменту – Опитувальника поведінки дітей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однак у пацієнтів, які приймали леветирацетам довгостроково в рамках відкритих досліджень, порушень поведінкових та емоційних функцій не виникало, зокрема рівень агресивної поведінки не відрізнявся від вихідної. Симптоми передозування: сонливість, ажитація, агресія, гноблення свідомості, гноблення дихання та кома. Після гострого передозування необхідно промити шлунок або спричинити блювання. Антидоту леветирацетаму не знайдено. Лікування є симптоматичним, може включати застосування гемодіалізу. Діалізуюча активність щодо леветирацетаму дорівнює 60%, щодо основного метаболіту – 74%.Взаємодія з лікарськими засобамиПротисудомні засоби: Згідно з передреєстраційними клінічними дослідженнями леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протисудомних засобів: фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапентину та примідону, - а ці протисудомні засоби не впливають на фармако. Аналогічно дорослим, у дітей у дозах до 60 мг/кг/добу леветирацетам не взаємодіє з іншими лікарськими засобами. сироваткові концентрації одночасно застосовуваних карбамазепіну та вальпроєвої кислоти. Однак є дані, що кліренс леветирацетаму у дітей, які приймають протисудомні засоби – індуктори мікросомальних ферментів печінки, – підвищується на 20 %. Корекція дози не потрібна. Пробенецид: Пробенецид (по 500 мг 4 рази на добу) є блокатором канальцевої секреції у нирках, показано, що він пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не леветирацетаму. Проте концентрація основного метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, що екскретуються активною канальцевою секрецією, можуть знижувати нирковий кліренс основного метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не вивчався; Вплив леветирацетаму на інші лікарські препарати, що екскретуються шляхом активної канальцевої секреції, включаючи нестероїдні протизапальні препарати, сульфонамід та метотрексат, не відомий. Пероральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії: Леветирацетам у дозі 1000 мг на добу не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел); гормональний статус (зміст лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювався. Леветирацетам у дозі 2000 мг на добу не впливав на фармакокінетику дигоксину та варфарину, протромбіновий час не змінювався. Одночасне застосування дигоксину, пероральних контрацептивів та варфарину не впливало на фармакокінетику леветирацетаму. Антациди: Дані щодо впливу антацидів на абсорбцію леветирацетаму відсутні. Їжа та алкоголь: Їжа не впливає на рівень абсорбції леветирацетаму, але дещо знижує її швидкість. Дані щодо взаємодії Леветинолу з алкоголем відсутні.Спосіб застосування та дозиМонотерапія у дорослих та підлітків з 16 років: Рекомендована початкова доза становить 250 мг двічі на добу, яку необхідно підвищити через два тижні до початкової терапевтичної 500 мг двічі на добу. Дозу можна збільшувати з кроком 250 мг двічі на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза – 1500 мг двічі на добу. Допоміжна терапія у дорослих (18 років) і підлітків (12-17 років) з масою тіла 50 кг і більше: Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Таку дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу допускається підвищувати до 1500 мг двічі на добу. Дозу можна підвищувати або знижувати на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні. Особливі групи пацієнтів: Літні (65 років і старше): У хворих похилого віку з порушеною функцією нирок рекомендується коригувати дозу. Ниркова недостатність: Залежно від ступеня порушення функції нирок дорослим та дітям добову дозу підбирають індивідуально залежно від кліренсу креатиніну. Порушення функції печінки: У пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатністю корекції дози не потрібно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю величина КК може вводити в оману про ниркову недостатність. Тому при КК 60 мл/хв/1,73 м слід знизити підтримуючу дозу препарату на 50%. Діти: Препарат призначають у найбільш зручній лікарській формі та дозуванні залежно від віку, маси тіла та необхідної дози. Таблетки не призначені для застосування у дітей віком до 6 років. Таким пацієнтам препарат рекомендується призначати у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо. До того ж наявні дози таблеток не призначені для початкового підбору дози у дітей з масою тіла менше 25 кг, пацієнтам, не здатним ковтати таблетки, а також при необхідності прийому дози 250 мг. У всіх зазначених випадках рекомендується застосовувати розчин для внутрішнього прийому. Монотерапія: Ефективність та безпека леветирацетаму у дітей та підлітків молодше 16 років як монотерапія не встановлена. Дані відсутні. Допоміжна терапія у дітей 6-17 років та з масою тіла менше 50 кг: Початкова доза становить 10 мг/кг двічі на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу допускається підвищувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу можна підвищувати або знижувати з кроком 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу. Режим дозування у дітей із масою тіла 50 кг і більше не відрізняється від дорослих. Рекомендовані дози у дітей з 6 років: Маса тіла від 25 кг: 250 мг двічі на добу; максимальна доза – 750 мг 2 рази на добу. Маса тіла від 50 кг: 500 мг 2 рази на добу, максимальна доза – 1500 мг 2 рази на добу. Дітям з масою тіла 25 кг і менше рекомендується призначати препарат у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо, 100 мг/мл.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСкасування терапії: Скасування Леветінолу рекомендується проводити поступово. Наприклад, у дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг зниження дози має здійснюватися з кроком 500 мг 2 рази на добу не частіше ніж кожні 2-4 тижні; у дітей з 6 років з масою тіла менше 50 кг зниження дози має здійснюватися з кроком не більше 10 мг/кг 2 рази на добу не частіше ніж кожні два тижні. Ниркова недостатність: Застосування Леветинолу у пацієнтів з нирковою недостатністю може вимагати корекції дози. У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендується оцінювати функцію нирок до початку добору дози. Суїцид: У пацієнтів, які приймали протисудомні засоби (включаючи леветирацетам), відзначалися суїцид, спроби суїциду, суїцидальні думки та поведінка. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протисудомних лікарських засобів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм його реалізації невідомий. У зв'язку з вищевикладеним необхідно здійснювати спостереження за пацієнтами із симптомами депресії або суїцидальних думок та поведінки та призначати їм відповідну терапію. Пацієнтам (та особам, які доглядають їх) слід проінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні у них симптомів депресії та (або) суїцидальних думок та поведінки. Діти: Таблетки не призначені для застосування у дітей віком до 6 років. За наявними даними леветирацетам не впливає зростання і статевий дозрівання. Проте довгостроковий вплив на навчання, інтелект, зростання, ендокринну функцію, статеве дозрівання та фертильність дітей невідомо. Вплив на здатність керувати транспортними засобами, працювати з механізмами: Дослідження про вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися. Внаслідок індивідуальних відмінностей сприйнятливості у деяких пацієнтів можуть виникати сонливість та інші порушення з боку центральної нервової системи, особливо на початку терапії та після підвищення дози. Тому рекомендується дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам слід відмовитись від таких видів діяльності, доки вони не переконаються, що зазначені симптоми не мають на них значного впливу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: діюча речовина: леветирацетам – 100 мг; допоміжні речовини: натрію цитрату дигідрат 1,05 мг, лимонної кислоти моногідрат, 0,066 мг (у перерахунку на лимонну кислоту 0,06 мг), метилпарагідроксибензоат 2,70 мг, пропілпарагідроксибензоат 0,30 мг, 5 ,50 мг, мальтитол рідкий 300,0 мг, ацесульфам калію 4,50 мг, ароматизатор виноградний (Grape Flavour 597303С або Виноград Лідія МА/1273) 0,30 мг, вода очищена до 1,00 мл. Розчин прийому внутрішньо, 100 мг/мл. По 100, 125, 150 або 300 мл препарату у флакони темного скла III гідролітичного класу, закупорені білими нагвинчуються кришками з поліетилену (ПЕ) з ущільнюючим елементом зі спіненого поліетилену низької щільності (ПЕНП) з кільцем захистом від дітей" або білими кришками, що нагвинчуються, з поліпропілену (ПП) з внутрішньою прокладкою з поліпропілену (ПП) з кільцем контролю першого розкриття з поліетилену низької щільності (ПЕНП) та "захистом від дітей". На флакон наклеюють етикетку самоклеючу. По 1 флакону в комплекті з мірним шприцом, адаптером та інструкцією по застосуванню поміщають у пачку з коробкового картону.Опис лікарської формиПрозорий, практично безбарвний розчин із характерним запахом.Фармакотерапевтична групаПротисудомний препарат.ФармакокінетикаЛеветирацетам має високу розчинність і проникність. Фармакокінетичний профіль лінійний з низькою варіабельністю та порівняний у здорових добровольців та хворих на епілепсію. Після повторного запровадження зміни кліренсу не спостерігалося. Не спостерігалося залежності фармакокінетики від статі, раси та часу доби. Всмоктування відбувається повністю і має лінійний характер, завдяки чому концентрація в плазмі може бути передбачена, виходячи з прийнятої дози леветирацетаму, вираженої в мг/кг маси тіла. У дорослих та дітей спостерігалася значуща відповідність між концентрацією у слині та концентрацією у плазмі (співвідношення концентрації слина/плазма варіювалося від 1 до 1,7 для таблеток та аналогічно через 4 години після прийому внутрішньо для розчину). Всмоктування Після прийому внутрішньо леветирацетам добре абсорбується із ШКТ. Ступінь всмоктування не залежить від дози та часу прийому їжі. Біодоступність становить приблизно 100%. Cmax у плазмі досягається через 1.3 години після перорального прийому леветирацетаму в дозі 1000 мг і при одноразовому прийомі становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази/добу) – 43 мкг/мл. Розподіл Зв'язування леветирацетаму та його основного метаболіту з білками плазми не перевищує 10%. Vd становить приблизно 0,5-0,7 л/кг. Метаболізм Леветирацетам неактивно метаболізується у організмі людини. Головний шлях метаболізму (24% дози) відбувається шляхом ферментативного гідролізу ацетамідної групи. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без цитохрому Р450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи був мінімальним для великої кількості тканин, включаючи клітини крові. Визначено також два другорядні метаболіти. Перший отриманий шляхом гідроксилювання піролідонового циклу (1.6% від дози) та другий – шляхом відкриття піролідонового циклу (0.9% від дози). Інші знайдені компоненти становлять 0,6% від дози. Леветирацетам не впливає ферментативну активність гепатоцитів. В умовах in vitro леветирацетам та його основний метаболіт не інгібували основні ізоферменти цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), а також активність глюкуроніл-трансферази (UGT1A1) Леветирацетам також не впливав на глюкуронування вальпроєвої кислоти in vitro. У культурі людських гепатоцитів леветирацетам не впливає або дуже мало впливає на ферментативну активність гепатоцитів CYP1A2, SULT1E1 та UGT1A1. Леветирацетам спричинює незначну індукцію CYP2В6 та CYP3А4. Виведення Більшість препарату (95%) виводиться нирками (близько 93% виводиться протягом 48 год). На частку загальної екскреції леветирацетаму та його основного метаболіту припадало 66% та 24% від дози відповідно. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становив 0.6 та 4.2 мл/хв/кг відповідно. Це свідчить про те, що леветирацетам виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією, а також, що первинний метаболіт препарату виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додаток до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з КК. Виведення з калом становить 0,3% від дози. Середня величина загального кліренсу становить 0,96 мл/хв/кг. Т1/2 із плазми крові дорослої людини становить 7±1 год і не залежить від способу введення та режиму дозування або повторного введення. Особливі групи пацієнтів У пацієнтів похилого віку Т1/2 збільшується на 40% і становить 10-11 год, що пов'язано з порушенням ниркової функції у цій віковій групі. У пацієнтів з порушенням функції нирок кліренс леветирацетаму та його первинного метаболіту корелює з КК. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується добір дози залежно від КК та ступеня ниркової недостатності. У термінальній стадії ниркової недостатності у дорослих пацієнтів Т1/2 становить 25 годин у період між сеансами діалізу та 3.1 години під час діалізу. Протягом 4-годинного сеансу діалізу видаляється до 51% леветирацетаму. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня важкості значних змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки при нирковій недостатності супутньої кліренс леветирацетаму знижується більш ніж на 50%. Діти віком від 4 до 12 років. Т1/2 у дітей віком 4-12 років після одноразового перорального введення препарату в дозі 20 мг/кг маси тіла становить 6 годин. залежно від маси тіла. Після повторного перорального введення в дозі 20-60 мг/кг маси тіла дітям 4-12 років Cmax у плазмі досягається через 0.5-1.0 год та збільшується лінійно та пропорційно дозі. Середня величина загального кліренсу становить 1.1 мл/хв/кг. Діти віком від 1 місяця до 4 років. Т1/2 у дітей віком від 1 місяця до 4 років після одноразового перорального введення 20 мг/кг маси тіла розчину для внутрішнього прийому в концентрації 100 мг/мл становить 5.3 год. Cmax у плазмі досягається приблизно через 1 год після прийому препарату. Середня величина загального кліренсу становить 1.5 мл/хв/кг. Фармакокінетичний аналіз населення проводився у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років. Кліренс і Vd мали значну залежність по відношенню до маси тіла (кліренс збільшувався прямо пропорційно зі збільшенням маси тіла). Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш явним для пацієнтів раннього віку і зменшувався зі збільшенням віку, стаючи незначним до 4 років.ФармакодинамікаЛеветирацетам – активна речовина препарату Леветинол – є похідним піролідону ((2S)-2-(2-оксопіролідин-1-іл) бутанамід) за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії Механізм дії леветирацетаму до кінця не вивчений, але очевидно, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. Експерименти in vitro та in vivo показали, що леветирацетам не впливає на основні характеристики клітин та нормальну трансмісію. Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональну концентрацію іонів Са2+, частково гальмуючи струм Са2+ через канали N-типу та знижуючи вивільнення кальцію із внутрішньонейрональних депо. Крім того, леветирацетам частково відновлює струми через ГАМК- та гліцин-залежні канали, знижені цинком та β-карболінами. Один із передбачуваних механізмів заснований на доведеному зв'язуванні з глікопротеїном синаптичних везикул SV2A, що міститься в сірій речовині головного та спинного мозку. Вважається, що таким чином реалізується протисудомний ефект, виражений у протидії гіперсинхронізації нейронної активності. Також леветирацетам впливає на рецептори ГАМК та гліцинові рецептори, модулюючи дані рецептори через різні ендогенні агенти. Не змінює нормальну нейротрансмісію, проте пригнічує епілептиформні нейрональні спалахи, індуковані ГАМК-агоністом бікукуліном, та збудження глутаматних рецепторів. Фармакодинамічні ефекти Активність препарату підтверджена як як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція). Леветирацетам індукує захист від судом на різноманітних моделях тварин. Додаткова терапія парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих, підлітків та дітей з 1 місяця з епілепсією У дорослих ефективність леветирацетаму була показана в 3-х подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Було показано, що співвідношення пацієнтів, які продемонстрували 50% і більше зниження частоти парціальних нападів на тиждень щодо вихідного рівня при постійному прийомі леветирацетаму в дозах 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг на 2 прийоми протягом 12-14 тижнів, було 27.7%. % та 41.3% відповідно та 12.6% у пацієнтів, які приймали плацебо. Педіатрична популяція Ефективність леветирацетаму у пацієнтів віком від 4 до 16 років була встановлена ​​під час проведення подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження тривалістю 14 тижнів, що включало 198 пацієнтів. Доза леветирацетаму становила 60 мг/кг/добу на 2 прийоми. 44.6% пацієнтів, які приймали леветирацетам та 19.6% пацієнтів, які приймали плацебо, продемонстрували 50% та більше зменшення частоти парціальних нападів на тиждень щодо вихідного рівня. У період лікування 11.4% пацієнтів не мало припадків протягом 6 місяців, принаймні, та 7.2% – протягом одного року, принаймні. Ефективність леветирацетаму у пацієнтів від одного місяця до 4 років була встановлена ​​при проведенні подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало 116 пацієнтів, з тривалістю лікування 5 днів. Доза леветирацетаму у вигляді розчину для внутрішнього прийому для немовлят від одного до 6 місяців становила 20 мг/кг/сут в 2 прийоми з наступним титруванням до 40 мг/кг/сут, для немовлят і дітей від 6 місяців до 4 років – 25 мг/ кг/сут на 2 прийоми з наступним титруванням до 50 мг/кг/сут. При початковій оцінці ефективності визначався коефіцієнт респондерів (відсоток пацієнтів зі зменшенням частоти парціальних нападів на добу щодо вихідного рівня на 50% і більше) з використанням анонімного зчитувального пристрою при проведенні 48-годинної відеоелектроенцефалографії. Показник ефективності заснований на аналізі 109 пацієнтів, яким проводилася електроенцефалографія протягом 24 годин принаймні. Респондерами виявились 43.6% пацієнтів, які приймали леветирацетам та 19.6% пацієнтів, які приймали плацебо. Протягом тривалого лікування 8.6% пацієнтів не мали припадків протягом 6 місяців, принаймні, та 7.8% протягом 1 року, принаймні. Монотерапія парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у пацієнтів з 16 років із вперше діагностованою епілепсією. Ефективність леветирацетаму у вигляді монотерапії була порівнянна з ефективністю карбамазепіну з регульованим вивільненням у паралельній групі при проведенні подвійного сліпого дослідження у 576 пацієнтів з 16 років з вперше діагностованою епілепсією з неспровокованими парціальними нападами або генеруючими. Пацієнти були обрані випадковим чином для лікування карбамазепіном з регульованим вивільненням у дозі 400-200 мг на добу або леветирацетамом у дозі 1000-3000 мг на добу. Тривалість лікування становила до 121 тижня, залежно від відповіді. Відсутність нападів протягом 6 місяців відмічено у 73% пацієнтів, які приймають леветирацетам та у 72.8 пацієнтів, які приймають карбамазепін з регульованим вивільненням. Узгоджена абсолютна різниця між курсами лікування становила 0.2% (95% довірчий інтервал – 7.8 8.2). Більше половини пацієнтів не мали нападів протягом 12 місяців (56.6% пацієнтів на леветирацетамі та 58.5% на карбамазепіні з регульованим вивільненням відповідно). При проведенні дослідження у клінічній практиці супутні протиепілептичні препарати могли бути скасовані для обмеженої кількості пацієнтів, які відповіли на додаткову терапію леветирацетамом (36 дорослих пацієнтів із 69). Додаткова терапія міоклонічних судом у дорослих та підлітків з 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією Ефективність леветирацетаму була встановлена ​​у процесі подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження тривалістю 16 тижнів для пацієнтів з 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією з різними синдромами міоклонічних судом. Більшість пацієнтів мали ювенільну міоклонічну епілепсію. Доза леветирацетаму становила 3000 мг на добу на 2 прийоми. 58.3% пацієнтів, які приймали леветирацетам, та 23.3% пацієнтів, які приймали плацебо, мали принаймні 50% зменшення міоклонічних нападів за тиждень. Протягом безперервного довготривалого лікування 28.6% пацієнтів не мали міоклонічних судом протягом 6 місяців, принаймні та 21% пацієнтів протягом 1 року, принаймні. Додаткова терапія первинно-генералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападів у дорослих та підлітків з 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією Ефективність леветирацетаму була встановлена ​​протягом 24-тижневого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, що включало дорослих, підлітків та обмежену кількість дітей з ідіопатичною генералізованою епілепсією з первинно-генералізованими тоніко-клонічними нападами, з різними синдромами (ювенільна дитяча абсанс-епілепсія або епілепсія з генералізованими тоніко-клонічними судомами при пробудженні). У цьому дослідженні добова доза леветирацетаму становила 3000 мг на добу для дорослих та підлітків або 60 мг на кг на добу для дітей у 2 прийоми. 72.2% пацієнтів, які приймають леветирацетам, та 45.2% пацієнтів, які приймали плацебо, показали зменшення частоти нападів протягом тижня на 50% і більше у пацієнтів з первинно-генералізованими тоніко-клонічними нападами. Протягом безперервного довготривалого лікування 47.4% пацієнтів не мали тоніко-клонічних нападів протягом 6 місяців, принаймні, та 31.5% пацієнтів не мали тоніко-клонічних нападів протягом 1 року, принаймні.Показання до застосуванняЯк монотерапія при лікуванні: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та підлітків з 16 років із вперше діагностованою епілепсією. У складі додаткової терапії при лікуванні: парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих та дітей старше 1 місяця з епілепсією; міоклонічних судом у дорослих та підлітків старше 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією; первинно-генералізованих судомних тоніко-клонічних нападів у дорослих та підлітків старше 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів; порушення толерантності до фруктози; дитячий вік до 1 місяця (безпека та ефективність не встановлені). З обережністю Пацієнти похилого віку (старше 65 років); захворювання печінки на стадії декомпенсації; ниркова недостатність.Вагітність та лактаціяУ постмаркетингових даних, отриманих із кількох проспективних регістрів вагітностей, зафіксовано понад 100 випадків призначення монотерапії леветирацетамом у першому триместрі вагітності. В цілому, ці дані не свідчать про суттєве підвищення ризику серйозних вроджених вад розвитку, хоча тератогенний ризик не може бути повністю виключений. Терапія декількома протиепілептичними засобами пов'язана з вищим ризиком виникнення вроджених вад розвитку, ніж монотерапія, внаслідок чого монотерапія у вагітних жінок є доцільною. Адекватних та строго контрольованих клінічних досліджень щодо безпеки застосування леветирацетаму у вагітних не проводилися, тому препарат не слід призначати під час вагітності та у жінок із збереженою дітородною функцією, за винятком випадків клінічної необхідності. Фізіологічні зміни в організмі жінки під час вагітності можуть впливати на концентрацію у плазмі леветирацетаму, як та інших протиепілептичних препаратів. Під час вагітності відмічено зниження концентрації леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш виражене у третьому триместрі (до 60% від базової концентрації протягом ІІІ триместру). Лікування леветирацетамом вагітних слід проводити під спеціальним контролем. Перерви у проведенні протиепілептичної терапії можуть призвести до погіршення перебігу захворювання, що може завдати шкоди здоров'ю як матері, так і плода. Для моніторингу наслідків застосування леветирацетаму у вагітних жінок лікарям рекомендується реєструвати даних пацієнток у Європейському та Міжнародному Регістрі протиепілептичних препаратів (EURAP). Леветирацетам виділяється із грудним молоком, тому грудне вигодовування при лікуванні препаратом не рекомендується. Однак, якщо лікування леветирацетамом необхідне в період годування, співвідношення ризик/користь лікування має бути ретельно зважено щодо важливості годівлі. У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу на фертильність. Клінічні дані впливу на фертильність відсутні, потенційний ризик для людини невідомий. Протипоказання: дитячий вік до 1 місяця.Побічна діяПоданий нижче профіль небажаних явищ заснований на аналізі результатів плацебо-контрольованих досліджень, а також на досвіді постмаркетингового застосування леветирацетаму. Найчастіші небажані реакції були назофарингіт, сонливість, біль голови, стомлюваність і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму загалом подібний до різних вікових груп дорослих та дітей. Небажані реакції перераховані нижче за системами та органами та частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, Інфекції та інвазії: дуже часто – назофарингіт; рідко – інфекції. З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія, агранулоцитоз, нейтропенія. З боку імунної системи: рідко – лікарська реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром). З боку обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – збільшення маси тіла, зниження маси тіла. Психічні розлади: часто - депресія, ворожість/агресивність, тривога, безсоння, нервозність, дратівливість; нечасто – спроби суїциду, суїцидальні наміри, психотичні розлади, поведінкові розлади, галюцинації, гнівливість, сплутаність свідомості, емоційна лабільність, мінливість настрою, збудження, панічні атаки; рідко – суїцид, розлад особистості, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто - судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто – амнезія, погіршення пам'яті, порушення координації/атаксія, парестезії, зниження концентрації уваги; рідко – хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія. З боку органу зору: нечасто – диплопія, нечіткість зору. З боку органу слуху: часто – вертиго. З боку дихальної системи: часто – кашель. З боку травної системи: часто – біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота; рідко – панкреатит. З боку гепатобіліарної системи: нечасто – зміна функціональних проб печінки; рідко – печінкова недостатність, гепатит. З боку шкірних покривів: часто – висип; нечасто - алопеція, екзема, свербіж; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема. З боку кістково-м'язової системи: нечасто – м'язова слабкість, міалгія. Загальні розлади: часто – астенія/втома. Травми, ускладнення процедур: нечасто – випадкові ушкодження. Ризик анорексії вищий при одночасному застосуванні леветирацетаму та топірамату. У ряді випадків спостерігалося відновлення волосяного покриву після відміни леветирацетаму. У деяких випадках панцитопенії реєструвалося пригнічення кісткового мозку. Профіль безпеки у дітей у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях можна порівняти з профілем безпеки леветирацетаму у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років частіше реєструвалися такі небажані реакції: блювання (дуже часто, 11.2%), збудження (часто, 3.4%), мінливість настрою (часто, 2.1%), емоційна лабільність (часто, 1.7%) ), агресивність (часто, 8.2%), поведінкові розлади (часто, 5.6%) та летаргія (часто, 3.9%). У дітей віком від 1 місяця до 4 років частіше реєстрували такі небажані реакції: дратівливість (дуже часто, 11.7%) та порушення координації (часто, 3.3%). У подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні, метою якого було показати, що препарат з безпеки не поступається плацебо, оцінювали когнітивні та нейропсихологічні ефекти препарату Леветинол у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. За результатами дослідження було зроблено висновок, що Леветинол не відрізнявся від плацебо (не поступався йому) щодо змін суми балів за розділами "Увага та Пам'ять" та "Комбінований Скринінг Пам'яті" шкали Лейтер-Р (Leiter-R) у пацієнтів, що пройшли дослідження відповідно до протоколу, порівняно з вихідним візитом. В результаті аналізу поведінкового та емоційного статусу за допомогою інструменту, що пройшов валідацію – опитувальника Аченбаха (Achenbach) – було виявлено агресивну поведінку в групі пацієнтів, які приймають препарат Леветинол®. Однак пацієнти, які приймали препарат Леветинол у ході довгострокового спостереження у відкритій фазі дослідження, не демонстрували погіршення поведінкового та емоційного статусу, зокрема показники агресивної поведінки не погіршувалися порівняно з вихідним рівнем.Взаємодія з лікарськими засобамиЛеветирацетам не впливає на концентрацію в плазмі протиепілептичних препаратів (фенітоїну, карбамезепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапентину, топірамату та примідону) і ці протиепілептичні препарати не впливають на концентрацію леветирацету. Кліренс леветирацетаму був на 22% вищим у дітей, які приймають протисудомні засоби – індуктори мікросомальних ферментів печінки, порівняно з дітьми, які не приймають їх. Зниження ниркової секреції первинного метаболіту спостерігалося прийому пробенециду в дозі 500 мг 4 раза/сут. Ефект леветирацетаму при одночасному прийомі з пробенецидом не вивчався, також він невідомий при прийомі з такими препаратами як нестероїдні протизапальні засоби, сульфаніламіди та метотрексат. Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу). Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби та варфарин не впливають на фармакокінетику леветирацетаму. Немає даних про вплив антацидів на абсорбцію леветирацетаму. Повнота всмоктування леветирацетаму не змінюється під впливом їжі, у своїй швидкість всмоктування дещо знижується. Даних щодо взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди. Добову дозу препарату ділять на 2 прийоми однаковою дозою. Монотерапія Дорослим та підліткам з 16 років лікування слід розпочинати з добової дози 500 мг, розділеної на 2 прийоми (по 250 мг 2 рази на добу). Через 2 тижні доза може бути збільшена до початкової терапевтичної – 1000 мг (по 500 мг 2 рази на добу). Максимальна добова доза становить 3000 мг (по 1500 мг 2 рази на добу). У складі додаткової терапії Дорослим з 18 років та підліткам (від 12 до 17 років) з масою тіла понад 50 кг лікування слід розпочинати з добової дози 1000 мг, розділеної на 2 прийоми (по 500 мг 2 рази на добу). Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату добова доза може бути збільшена до максимальної – 3000 мг (по 1500 мг 2 рази на добу). Зміна дози на 500 мг 2 рази на добу може здійснюватися кожні 2-4 тижні. Дітям віком від 6 місяців до 23 місяців, дітям віком від 2 років до 11 років та підліткам від 12 років до 17 років з масою тіла менше 50 кг Лікування слід розпочинати з дози 20 мг/кг маси тіла, розділеної на 2 прийоми (по 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу). Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату добова доза може бути збільшена до 30 мг/кг 2 рази на добу. Зміна дози на 20 мг/кг маси тіла (по 10 мг/кг маси тіла двічі на добу) може здійснюватися кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу. Рекомендовані дози для дітей (від 6 місяців) та підлітків Маса тіла Початкова доза 7 мг/кг 2 рази на добу Максимальна доза 21 мг/кг 2 рази на добу 4 кг 28 мг (0.30 мл) 2 рази на добу 84 мг (0.85 мл) 2 рази на добу 5 кг 35 мг (0.35 мл) 2 рази на добу 105 мг (1.05 мл) 2 рази на добу 7 кг 49 мг (0.50 мл) 2 рази на добу 147 мг (1.50 мл) 2 рази на добу Дозування розчину здійснюють за допомогою мірних шприців, що входять до комплекту постачання препарату. Є шприци номінальною місткістю: 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей в возрасте 4 лет и старше, подростков и взрослых; 3 мл (соответствует 300 мг леветирацетама) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет; 1.5 мл (соответствует 150 мг леветирацетама) с ценой деления 0.05 мл (соответствует 5 мг) для детей в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев. Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды или детской бутылочке. Пациенты с почечной недостаточностью Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) дозу следует корректировать в зависимости от величины КК. КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85. Почечная недостаточность КК (мл/мин / 1.73 м2) Режим дозирования Норма > 80 от 500 до 1500 мг 2 раза/сут Легкая 50-79 от 500 до 1500 мг 2 раза/сут Умеренная 30-49 от 250 до 750 мг 2 раза/сут Тяжелая < 30 от 250 до 500 мг 2 раза/сут Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе *) --- от 500 до 1000 мг 2 раза/сут *В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. ** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг. Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности. КК (мл/мин/1.73 м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков, детей и новорожденных. ks= 0.45 для дітей віком до 1 року; ks= 0.55 для дітей менше 13 років та підлітків жіночої статі; ks= 0.7 для підлітків чоловічої статі Дозування для новонароджених дітей, дітей та підлітків масою тіла менше 50 кг із порушенням функції нирок. Ниркова недостатність КК (мл/хв /1.73 м 2 ) Режим дозування Вік від 1 до 6 місяців Вік від 6 до 23 місяців, діти Норма > 80 7-21 мг/кг (0.07-0.21 мл/кг) 2 рази/добу 10-30 мг/кг (0,10-0,30 мл/кг) 2 рази/добу Легка 50-79 7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 2 рази на добу 10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 2 рази на добу Помірна 30-49 3,5-10,5 мг/кг (0,035-0,105 мл/кг) 2 рази на добу 5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 рази на добу Важка < 30 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг) 2 рази на добу 5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг) 2 рази на добу Термінальна стадія (пацієнти, що перебувають на діалізі *) --- 7-14 мг/кг (0,07-0,14 мл/кг) 1 раз на добу (1) (3) 10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 1 раз на добу (2) (4) (1) 10.5 мг/кг (0.105 мл/кг) рекомендована доза навантаження в першу добу лікування (2) 15 мг/кг (0.15 мл/кг) рекомендована доза навантаження в першу добу лікування (3) рекомендована підтримуюча доза після діалізу 3.5-7 мг/кг (0.035-0.07 мл/кг) (4) рекомендована підтримуюча доза після діалізу 5-10 мг/кг (0.05-0.10 мл/кг) Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція режиму дозування не потрібна. У пацієнтів з тяжким декомпенсованим порушенням функції печінки та нирковою недостатністю рівень зниження КК може не повною мірою відображати ступінь тяжкості ниркової недостатності. У разі при КК Відкрийте флакон: натисніть на ковпачок і поверніть його проти годинникової стрілки. Вставте адаптер шприца в шийку флакона, переконайтеся в хорошій фіксації, потім візьміть шприц і помістіть його в адаптер. Переверніть флакон догори дном. Наповніть шприц невеликою кількістю розчину, потягнувши поршень вниз, потім натисніть на поршень вгору, щоб видалити бульбашки повітря. Заповніть шприц розчином, потягнувши поршень до поділу, який відповідає кількості мілілітрів (мл) розчину призначеної лікарем дози. Переверніть флакон шийкою вгору та витягніть шприц із адаптера. Вміст шприца введіть у склянку з водою або пляшку, натиснувши на поршень до упору. Випийте повністю весь вміст склянки (або дитячої пляшечки). Промийте шприц водою. Закрийте флакон пластиковою кришкою.ПередозуванняСимптоми: сонливість, ажитація, агресивність, гноблення свідомості, гноблення дихання, кома. Лікування: в гострому періоді – штучно викликане блювання та промивання шлунка з наступним призначенням активованого вугілля. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. При необхідності проводиться симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (ефективність діалізу для леветирацетаму становить 60%, для його первинного метаболіту – 74%).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЯкщо потрібно припинити прийом препарату, то скасування лікування рекомендується здійснювати поступово (у дорослих та підлітків вагою понад 50 кг), зменшуючи разову дозу на 500 мг кожні 2-4 тижні. У дітей зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу кожні 2 тижні, у дітей менше 6 місяців зменшення дози не повинно перевищувати 7 мг/кг маси тіла 2 рази на добу кожні 2 тижні. Супутні протиепілептичні лікарські препарати (під час переведення пацієнтів на прийом леветирацетаму) бажано скасовувати поступово. Наявні відомості про застосування препарату у дітей не свідчать про будь-який його негативний вплив на розвиток та статеве дозрівання. Проте віддалені наслідки лікування здатність дітей до навчання, їх інтелектуальний розвиток, зростання, функції ендокринних залоз, статевий розвиток і фертильність залишаються невідомими. Пацієнтам із захворюваннями нирок та декомпенсованими захворюваннями печінки рекомендується дослідження функції нирок перед початком лікування. При порушенні функції нирок може знадобитися корекція дози. У зв'язку з наявними повідомленнями про випадки суїциду, суїцидальних намірів та спроб суїциду при лікуванні леветирацетамом слід попереджати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких симптомів депресії або суїцидальних намірів. Розчин для внутрішнього застосування містить мальтитол, тому пацієнтам з порушенням толерантності до фруктози прийом препарату Леветинол у відповідній лікарській формі протипоказаний. Розчин для прийому внутрішньо також містить метилпарагідроксибензоат і пропілпарагідроксибензоат, які можуть бути причиною алергічних реакцій (можливо відстроченої дії). Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Вплив препарату Леветинол на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами спеціально не вивчався. Тим не менш, в силу різної індивідуальної чутливості до препарату з боку центральної нервової системи в період лікування (у деяких пацієнтів може спостерігатися сонливість) необхідно утриматися від керування автотранспортом та заняттями потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетка - 1 таб. Активна речовина: леветирацетам 500 мг; Допоміжні речовини: кросповідон - 16.5 мг, повідон - 14 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний - 7 мг, магнію стеарат - 2.5 мг, плівкове покриття Опадрай® II Yellow 85F32371 (спирт полівініловий частково гідролізований) -1 %, макрогол 4000 – 20.2%, тальк – 14.8%, барвник індигокармін (E132) – 0.11%, барвник заліза оксид жовтий (E172) – 0.97%) – 16.2 мг. 30 шт. - банки полімерні (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, овальні, двоопуклі, марковані з одного боку гравіюванням "L", з іншого - "500"; на зламі – ядро ​​білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.Фармакотерапевтична групаЛеветинол – препарат для лікування різних форм епілепсії. Застосовується як у монотерапії, так і в комбінованій терапії для лікування фокальних та генералізованих форм епілепсії.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.ІнструкціяЛеветинол приймають внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю води, незалежно від їди. Добова доза поділяється на два рівні прийоми.Показання до застосуванняЛеветинол показаний як монотерапія для лікування парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з 16 років з вперше встановленим діагнозом епілепсія. Як допоміжна терапія Леветинол застосовують для лікування: Парціальних судом із вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з епілепсією з 6 років; міоклонічних судом у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією з 12 років; первинно генералізованих тоніко-клонічних судом у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією з 12 років.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість леветирацетаму або похідних піролідону, інших компонентів препарату. Леветинол можна застосовувати під час вагітності, а також у фертильних жінок, які не застосовують надійні методи контрацепції, лише за вагомих підстав.Вагітність та лактаціяГрудне вигодовування під час прийому препарату не рекомендується. Однак якщо терапію Леветинолом необхідно продовжити під час грудного вигодовування, слід співвіднести очікувану користь та можливий ризик лікування та важливість грудного вигодовування. Дитячий вік віком до 6 років.Побічна діяПрофіль небажаних явищ, представлений нижче, складений за результатами аналізу плацебо-контрольованих клінічних досліджень леветирацетаму за всіма показаннями (загальна кількість пацієнтів – 3416). Ці дані доповнені відомостями про застосування леветирацетаму в рамках відкритих продовжених клінічних досліджень, а також післяреєстраційними даними. Найчастіше сполученими небажаними реакціями були назофарингіт, сонливість, біль голови, слабкість і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму в цілому не відрізняється залежно від віку (у дорослих та дітей), а також не залежить від схвалених показань до застосування (різних варіантів епілепсії). Небажані реакції, виявлені в клінічних дослідженнях та в рамках постреєстраційного моніторингу (у дорослих, підлітків та дітей старше 1-го місяця), представлені нижче за системно-органними класами та частотою. Градація частоти: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000) і дуже рідко (<1 10000). Інфекції та інвазії: дуже часто: назофарингіт; рідко – інфекції. З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія, нейтропенія. Порушення метаболізму та харчування: часто – анорексія; нечасто – зниження чи підвищення маси тіла. Психічні порушення: часто – депресія, ворожість чи агресія, порушення сну, нервозність, дратівливість; нечасто – суїцидальні спроби, суїцидальні думки, психотичні розлади, порушення поведінки, галюцинації, злість, сплутаність свідомості, емоційна лабільність, зміни настрою, ажитація; рідко - суїцид, що відбувся, розлад особистості, порушення мислення. З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто - судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто – амнезія, порушення пам'яті, порушення координації рухів чи атаксія, парестезія, розлад уваги; рідко – хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія. З боку органу зору: нечасто – диплопія, порушення зору. З боку органу слуху та рівноваги: ​​часто – вертиго. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – кашель. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота; рідко – панкреатит. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – порушення функціональних проб печінки; рідко – печінкова недостатність, гепатит. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висип; нечасто - алопеція, екзема, свербіж; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема. З боку м'язово-скелетної та сполучної тканин: нечасто – м'язова слабкість, міалгія. Загальні розлади та розлади в місці введення: часто - астенія або стомлюваність. Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто – травми. При одночасному застосуванні топірамату та леветирацетаму ризик розвитку анорексії зростає. У деяких випадках алопеції вона зазнавала зворотного розвитку після відміни леветирацетаму. Діти: У рамках плацебо-контрольованих та відкритих продовжених досліджень проходило лікування 645 пацієнтів віком 4-16 років, 233 з яких отримували леветирацетам у рамку плацебо-контрольованих досліджень. Для обох вікових діапазонів додатково є дані щодо постреєстраційного досвіду застосування леветирацетаму. Профіль безпеки леветирацетаму в цілому не відрізняється залежно від віку (у дорослих та дітей), а також не залежить від схвалених показань до застосування (різних варіантів епілепсії). За винятком поведінкових та психіатричних небажаних реакцій, які у дітей виникали частіше, ніж у дорослих, у плацебо-контрольованих дослідженнях профіль безпеки леветирацетаму у дітей був порівнянний з таким у дорослих. У дітей віком 4-16 років блювання (дуже часто, 11,2%), ажитація (часто, 3,4%), зміни настрою (часто, 2,1%), емоційна лабільність (часто, 1,7%) , агресія (часто, 8,2%), порушення поведінки (часто, 5,6%) та летаргія (часто, 3,9%) відзначалися частіше, ніж у інших вікових діапазонах. Когнітивні та нейропсихологічні ефекти леветирацетаму у дітей 4-16 років з парціальними судомами оцінювалися у подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях профілю безпеки з використанням дизайну не меншої безпеки. Було показано, що леветирацетам не відрізняється (не менш безпечним) від плацебо за змінами від вихідних значень за шкалою 'Увага та Пам'ять Лейтер-Р' (Leiter-R Attention and Memory), шкалою 'Комплексне Спостереження за Пам'яттю' (Memory Screen Composi у пацієнтів, підданих аналізу 'за протоколом'. Результати дослідження поведінкових та емоційних функцій, що підтверджують, що на фоні застосування леветирацетаму виникає агресивна поведінка,отримані за допомогою стандартизованого методу з використанням валідованого інструменту – Опитувальника поведінки дітей Ахенбаха (Achenbach Child Behavior Checklist). Однак у пацієнтів, які приймали леветирацетам довгостроково в рамках відкритих досліджень, порушень поведінкових та емоційних функцій не виникало, зокрема рівень агресивної поведінки не відрізнявся від вихідної. Симптоми передозування: сонливість, ажитація, агресія, гноблення свідомості, гноблення дихання та кома. Після гострого передозування необхідно промити шлунок або спричинити блювання. Антидоту леветирацетаму не знайдено. Лікування є симптоматичним, може включати застосування гемодіалізу. Діалізуюча активність щодо леветирацетаму дорівнює 60%, щодо основного метаболіту – 74%.Взаємодія з лікарськими засобамиПротисудомні засоби: Згідно з передреєстраційними клінічними дослідженнями леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протисудомних засобів: фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапентину та примідону, - а ці протисудомні засоби не впливають на фармако. Аналогічно дорослим, у дітей у дозах до 60 мг/кг/добу леветирацетам не взаємодіє з іншими лікарськими засобами. сироваткові концентрації одночасно застосовуваних карбамазепіну та вальпроєвої кислоти. Однак є дані, що кліренс леветирацетаму у дітей, які приймають протисудомні засоби – індуктори мікросомальних ферментів печінки, – підвищується на 20 %. Корекція дози не потрібна. Пробенецид: Пробенецид (по 500 мг 4 рази на добу) є блокатором канальцевої секреції у нирках, показано, що він пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не леветирацетаму. Проте концентрація основного метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, що екскретуються активною канальцевою секрецією, можуть знижувати нирковий кліренс основного метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не вивчався; Вплив леветирацетаму на інші лікарські препарати, що екскретуються шляхом активної канальцевої секреції, включаючи нестероїдні протизапальні препарати, сульфонамід та метотрексат, не відомий. Пероральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії: Леветирацетам у дозі 1000 мг на добу не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел); гормональний статус (зміст лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювався. Леветирацетам у дозі 2000 мг на добу не впливав на фармакокінетику дигоксину та варфарину, протромбіновий час не змінювався. Одночасне застосування дигоксину, пероральних контрацептивів та варфарину не впливало на фармакокінетику леветирацетаму. Антациди: Дані щодо впливу антацидів на абсорбцію леветирацетаму відсутні. Їжа та алкоголь: Їжа не впливає на рівень абсорбції леветирацетаму, але дещо знижує її швидкість. Дані щодо взаємодії Леветинолу з алкоголем відсутні.Спосіб застосування та дозиМонотерапія у дорослих та підлітків з 16 років: Рекомендована початкова доза становить 250 мг двічі на добу, яку необхідно підвищити через два тижні до початкової терапевтичної 500 мг двічі на добу. Дозу можна збільшувати з кроком 250 мг двічі на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна доза – 1500 мг двічі на добу. Допоміжна терапія у дорослих (18 років) і підлітків (12-17 років) з масою тіла 50 кг і більше: Початкова терапевтична доза становить 500 мг двічі на добу. Таку дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу допускається підвищувати до 1500 мг двічі на добу. Дозу можна підвищувати або знижувати на 500 мг двічі на добу кожні 2-4 тижні. Особливі групи пацієнтів: Літні (65 років і старше): У хворих похилого віку з порушеною функцією нирок рекомендується коригувати дозу. Ниркова недостатність: Залежно від ступеня порушення функції нирок дорослим та дітям добову дозу підбирають індивідуально залежно від кліренсу креатиніну. Порушення функції печінки: У пацієнтів з легким та середнім ступенем печінкової недостатністю корекції дози не потрібно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю величина КК може вводити в оману про ниркову недостатність. Тому при КК 60 мл/хв/1,73 м слід знизити підтримуючу дозу препарату на 50%. Діти: Препарат призначають у найбільш зручній лікарській формі та дозуванні залежно від віку, маси тіла та необхідної дози. Таблетки не призначені для застосування у дітей віком до 6 років. Таким пацієнтам препарат рекомендується призначати у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо. До того ж наявні дози таблеток не призначені для початкового підбору дози у дітей з масою тіла менше 25 кг, пацієнтам, не здатним ковтати таблетки, а також при необхідності прийому дози 250 мг. У всіх зазначених випадках рекомендується застосовувати розчин для внутрішнього прийому. Монотерапія: Ефективність та безпека леветирацетаму у дітей та підлітків молодше 16 років як монотерапія не встановлена. Дані відсутні. Допоміжна терапія у дітей 6-17 років та з масою тіла менше 50 кг: Початкова доза становить 10 мг/кг двічі на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу допускається підвищувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу можна підвищувати або знижувати з кроком 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу. Режим дозування у дітей із масою тіла 50 кг і більше не відрізняється від дорослих. Рекомендовані дози у дітей з 6 років: Маса тіла від 25 кг: 250 мг двічі на добу; максимальна доза – 750 мг 2 рази на добу. Маса тіла від 50 кг: 500 мг 2 рази на добу, максимальна доза – 1500 мг 2 рази на добу. Дітям з масою тіла 25 кг і менше рекомендується призначати препарат у лікарській формі розчин для прийому внутрішньо, 100 мг/мл.Запобіжні заходи та особливі вказівкиСкасування терапії: Скасування Леветінолу рекомендується проводити поступово. Наприклад, у дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг зниження дози має здійснюватися з кроком 500 мг 2 рази на добу не частіше ніж кожні 2-4 тижні; у дітей з 6 років з масою тіла менше 50 кг зниження дози має здійснюватися з кроком не більше 10 мг/кг 2 рази на добу не частіше ніж кожні два тижні. Ниркова недостатність: Застосування Леветинолу у пацієнтів з нирковою недостатністю може вимагати корекції дози. У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендується оцінювати функцію нирок до початку добору дози. Суїцид: У пацієнтів, які приймали протисудомні засоби (включаючи леветирацетам), відзначалися суїцид, спроби суїциду, суїцидальні думки та поведінка. Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протисудомних лікарських засобів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм його реалізації невідомий. У зв'язку з вищевикладеним необхідно здійснювати спостереження за пацієнтами із симптомами депресії або суїцидальних думок та поведінки та призначати їм відповідну терапію. Пацієнтам (та особам, які доглядають їх) слід проінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою при виникненні у них симптомів депресії та (або) суїцидальних думок та поведінки. Діти: Таблетки не призначені для застосування у дітей віком до 6 років. За наявними даними леветирацетам не впливає зростання і статевий дозрівання. Проте довгостроковий вплив на навчання, інтелект, зростання, ендокринну функцію, статеве дозрівання та фертильність дітей невідомо. Вплив на здатність керувати транспортними засобами, працювати з механізмами: Дослідження про вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилися. Внаслідок індивідуальних відмінностей сприйнятливості у деяких пацієнтів можуть виникати сонливість та інші порушення з боку центральної нервової системи, особливо на початку терапії та після підвищення дози. Тому рекомендується дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та зайнятті іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. При виникненні зазначених симптомів пацієнтам слід відмовитись від таких видів діяльності, доки вони не переконаються, що зазначені симптоми не мають на них значного впливу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: леветирацетам 1000мг. Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К30 (колідон 30), тальк, діоксид колоїдний кремнію, магнію стеарат. Склад плівкової оболонки: Опадрай II (білий) (полівініловий спирт – 46.9%, макрогол 4000 – .23.6%, тальк – 17.4%, титану діоксид – 12.1%). 10 шт. - упаковки контурні осередкові (3) - пачки картонні. 30 шт. - банки полімерні (1) (флакони) - пачки картонні. 30 шт. - банки пластикові (1) (флакони) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою синього кольору, круглі, двоопуклі, з ризиком; ядро таблетки білого чи майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб, похідний піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду). За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму до кінця не вивчений, але очевидно, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональну концентрацію іонів Са2+, частково гальмуючи струм Са2+ через канали N-типу та знижуючи вивільнення кальцію із внутрішньонейрональних депо. Крім того, леветирацетам частково відновлює струми через GABA- та гліцин-залежні канали, знижені цинком та β-карболінами. Один із передбачуваних механізмів заснований на доведеному зв'язуванні з глікопротеїном синаптичних везикул SV2A, що міститься в сірій речовині головного та спинного мозку. Вважається, що таким чином реалізується протисудомний ефект, виражений у протидії гіперсинхронізації нейронної активності. Не змінює нормальну нейротрансмісію, проте пригнічує епілептиформні нейрональні спалахи, індуковані GABA-агоністом бікукуліном, та порушення глютаматних рецепторів. Активність леветирацитаму підтверджена як як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо леветирацетам добре всмоктується із ШКТ. Абсорбція повна і носить лінійний характер, тому концентрація в плазмі може бути передбачена виходячи з застосовуваної дози препарату в мг/кг маси тіла. Ступінь абсорбції не залежить від дози та часу прийому їжі. Біодоступність становить близько 100%. Після прийому в дозі 1 г C max  у плазмі крові досягається через 1.3 год і становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази на добу) – 43 мкг/мл. Зв'язування з білками плазми леветирацетаму та його основного метаболіту становить менше 10%. Vd леветирацетаму становить близько 0.5-0.7 л/кг. Рівноважний стан досягається через 2 доби при прийомі 2 рази на добу. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту відбувається без участі ізоферментів цитохрому P450 у печінці. Леветирацетам не впливає ферментативну активність гепатоцитів. У дорослих T1/2 із плазми становить 7±1 год і не змінюється залежно від дози, способу застосування або повторного прийому. Середня величина кліренсу становить 0.96 мл/хв/кг. 95% дози виводиться нирками. Нирковий кліренс леветирацетаму та його неактивного метаболіту становить 0.6 мл/хв/кг та 4.2 мл/хв/кг відповідно. У пацієнтів похилого віку T1/2 збільшується на 40% і становить 10-11 год, що пов'язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії хворих. У пацієнтів з порушенням функції нирок кліренс леветирацетаму та його первинного метаболіту корелює з КК. У термінальній стадії ниркової недостатності у дорослих пацієнтів Т1/2 становить 25 годин у період між сеансами діалізу та 3.1 години під час діалізу. Протягом 4-годинного сеансу діалізу видаляється до 51% леветирацетаму. У процесі 4-годинного діалізу з організму видаляється 51% леветирацетаму. У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки значних змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. При тяжких порушеннях функції печінки при супутній нирковій недостатності кліренс леветирацетаму знижується на понад 50%. Фармакокінетика леветирацетаму у дітей має лінійний характер у діапазоні доз від 20 до 60 мг/кг/добу. C max  досягається через 0.5-1 год. T1/2 у дітей після одноразового прийому внутрішньо в дозі 20 мг/кг маси тіла становить 5-6 год. Загальний кліренс леветирацетаму у дітей приблизно на 40% вище, ніж у дорослих і знаходиться у прямій залежно від маси тіла.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняЯк монотерапія для лікування парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з 16 років з вперше встановленим діагнозом епілепсія. Як допоміжна терапія: парціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з епілепсією з 4 років (для внутрішньовенного введення) або з 6 років (для прийому внутрішньо); міоклонічні судоми у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією з 12 років; первинно генералізовані тоніко-клонічні судоми у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією у дорослих та підлітків старше 12 років.Протипоказання до застосуванняДитячий вік до 4 років (для інфузій), дитячий вік до 6 років (для вживання) підвищена чутливість до леветирацетаму, підвищена чутливість до інших похідних піролідону.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень щодо безпеки застосування леветирацетаму у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати леветирацетам при вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Фізіологічні зміни в організмі жінки під час вагітності можуть впливати на концентрацію в плазмі леветирацетаму, як і інших протиепілептичних препаратів. При вагітності відмічено зниження концентрації леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш виражено в І триместрі (до 60% від базової концентрації у період, що передує вагітності). Лікування леветирацетамом вагітних слід проводити під спеціальним контролем. Слід враховувати, що перерви у проведенні протиепілептичної терапії можуть призвести до погіршення перебігу захворювання, що шкідливо як для матері, так і для плода. Леветирацетам виділяється з грудним молоком, тому грудне вигодовування у період лікування не рекомендується. Однак, якщо лікування леветирацетамом необхідне в період лактації, слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь лікування щодо важливості грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – нейтропенія, панцитопемія. З боку обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – збільшення/зниження маси тіла. З боку центральної нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто – перепади настрою, емоційна лабільність, депресія, агресивність, безсоння, нервозність; нечасто – розлад поведінки, озлобленість, тривога, галюцинації, психотичні розлади, порушення пам'яті, суїцидальна спроба. нав'язливі ідеї, амнезія, розлад тактильної чутливості, запаморочення, біль голови, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, розсіяність, парестезії; рідко – розлад особистості, в т.ч. порушення мислення, суїцид, гіперкінез, хореоатетоз. З боку органів чуття: часто – запаморочення; нечасто – диплопія, затуманювання зору. З боку дихальної системи: часто – кашель. З боку травної системи: часто – нудота, блювання, діарея, біль у животі, диспепсія; нечасто – відхилення лабораторних показників функції печінки від норми; рідко – панкреатит, гепатит, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – шкірний висип; нечасто - екзема, свербіж шкіри; рідко – алопеція (у деяких випадках проходить після відміни леветирацетаму), токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона. З боку кістково-м'язової системи: нечасто – міалгія, м'язова слабкість. Інші: часто – загальна слабкість, стомлюваність; нечасто – назофарингіт, випадкова травматизація. У дітей найчастіше: блювання, ажитація, перепади настрою, агресія, емоційна лабільність, розлад поведінки, млявість.Взаємодія з лікарськими засобамиПри спільному прийомі з топіраматом вища ймовірність розвитку анорексії. Повнота всмоктування леветирацетаму не змінюється під впливом їжі, у своїй швидкість всмоктування дещо знижується.Спосіб застосування та дозиДля прийому внутрішньо або внутрішньовенно введення у вигляді інфузій. Залежно від показань та віку пацієнта разова доза – 250-750 мг. Кратність застосування - 2 рази на добу. Перехід від перорального до внутрішньовенного застосування та назад може бути здійснений із збереженням дози та кратності введення. При нирковій недостатності потрібна корекція дози. Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція режиму дозування не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня значення КК може не відображати справжнього ступеня порушення функції нирок, тому при КК<50 мл/хв рекомендується зменшення добової дози на 50%. У дітей леветирацетам слід застосовувати у відповідній лікарській формі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати у пацієнтів похилого віку (старше 65 років), при захворюваннях печінки на стадії декомпенсації, нирковій недостатності. Супутні протиепілептичні лікарські препарати (під час переведення пацієнтів на прийом леветирацетаму) бажано скасовувати поступово. Пацієнтам із захворюваннями нирок та декомпенсованими захворюваннями печінки рекомендується дослідження функції нирок перед початком лікування. У зв'язку з наявними повідомленнями про випадки суїциду, суїцидальних намірів та спроб суїциду при лікуванні леветирацетамом слід попереджати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких симптомів депресії або суїцидальних намірів. Використання у педіатрії Наявні відомості про застосування леветирацетаму у дітей не свідчать про будь-який його негативний вплив на розвиток та статеве дозрівання. Проте віддалені наслідки лікування здатність дітей до навчання, їх інтелектуальний розвиток, зростання, функції ендокринних залоз, статевий розвиток і фертильність залишаються невідомими. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У зв'язку з різною індивідуальною чутливістю до леветирацетаму з боку ЦНС у період лікування пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: леветирацетам 500мг. Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К30 (колідон 30), тальк, діоксид колоїдний кремнію, магнію стеарат. Склад плівкової оболонки: Опадрай II (білий) (полівініловий спирт – 46.9%, макрогол 4000 – .23.6%, тальк – 17.4%, титану діоксид – 12.1%). 10 шт. - упаковки контурні осередкові (3) - пачки картонні. 30 шт. - банки полімерні (1) (флакони) - пачки картонні. 30 шт. - банки пластикові (1) (флакони) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою синього кольору, круглі, двоопуклі, з ризиком; ядро таблетки білого чи майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб, похідний піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду). За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму до кінця не вивчений, але очевидно, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональну концентрацію іонів Са2+, частково гальмуючи струм Са2+ через канали N-типу та знижуючи вивільнення кальцію із внутрішньонейрональних депо. Крім того, леветирацетам частково відновлює струми через GABA- та гліцин-залежні канали, знижені цинком та β-карболінами. Один із передбачуваних механізмів заснований на доведеному зв'язуванні з глікопротеїном синаптичних везикул SV2A, що міститься в сірій речовині головного та спинного мозку. Вважається, що таким чином реалізується протисудомний ефект, виражений у протидії гіперсинхронізації нейронної активності. Не змінює нормальну нейротрансмісію, проте пригнічує епілептиформні нейрональні спалахи, індуковані GABA-агоністом бікукуліном, та порушення глютаматних рецепторів. Активність леветирацитаму підтверджена як як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо леветирацетам добре всмоктується із ШКТ. Абсорбція повна і носить лінійний характер, тому концентрація в плазмі може бути передбачена виходячи з застосовуваної дози препарату в мг/кг маси тіла. Ступінь абсорбції не залежить від дози та часу прийому їжі. Біодоступність становить близько 100%. Після прийому в дозі 1 г C max  у плазмі крові досягається через 1.3 год і становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази на добу) – 43 мкг/мл. Зв'язування з білками плазми леветирацетаму та його основного метаболіту становить менше 10%. Vd леветирацетаму становить близько 0.5-0.7 л/кг. Рівноважний стан досягається через 2 доби при прийомі 2 рази на добу. Утворення первинного фармакологічно неактивного метаболіту відбувається без участі ізоферментів цитохрому P450 у печінці. Леветирацетам не впливає ферментативну активність гепатоцитів. У дорослих T1/2 із плазми становить 7±1 год і не змінюється залежно від дози, способу застосування або повторного прийому. Середня величина кліренсу становить 0.96 мл/хв/кг. 95% дози виводиться нирками. Нирковий кліренс леветирацетаму та його неактивного метаболіту становить 0.6 мл/хв/кг та 4.2 мл/хв/кг відповідно. У пацієнтів похилого віку T1/2 збільшується на 40% і становить 10-11 год, що пов'язано зі зниженням ниркової функції у цієї категорії хворих. У пацієнтів з порушенням функції нирок кліренс леветирацетаму та його первинного метаболіту корелює з КК. У термінальній стадії ниркової недостатності у дорослих пацієнтів Т1/2 становить 25 годин у період між сеансами діалізу та 3.1 години під час діалізу. Протягом 4-годинного сеансу діалізу видаляється до 51% леветирацетаму. У процесі 4-годинного діалізу з організму видаляється 51% леветирацетаму. У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки значних змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. При тяжких порушеннях функції печінки при супутній нирковій недостатності кліренс леветирацетаму знижується на понад 50%. Фармакокінетика леветирацетаму у дітей має лінійний характер у діапазоні доз від 20 до 60 мг/кг/добу. C max  досягається через 0.5-1 год. T1/2 у дітей після одноразового прийому внутрішньо в дозі 20 мг/кг маси тіла становить 5-6 год. Загальний кліренс леветирацетаму у дітей приблизно на 40% вище, ніж у дорослих і знаходиться у прямій залежно від маси тіла.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняЯк монотерапія для лікування парціальних судом з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з 16 років з вперше встановленим діагнозом епілепсія. Як допоміжна терапія: парціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів з епілепсією з 4 років (для внутрішньовенного введення) або з 6 років (для прийому внутрішньо); міоклонічні судоми у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією з 12 років; первинно генералізовані тоніко-клонічні судоми у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією у дорослих та підлітків старше 12 років.Протипоказання до застосуванняДитячий вік до 4 років (для інфузій), дитячий вік до 6 років (для вживання) підвищена чутливість до леветирацетаму, підвищена чутливість до інших похідних піролідону.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень щодо безпеки застосування леветирацетаму у вагітних жінок не проводилося, тому не слід застосовувати леветирацетам при вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Фізіологічні зміни в організмі жінки під час вагітності можуть впливати на концентрацію в плазмі леветирацетаму, як і інших протиепілептичних препаратів. При вагітності відмічено зниження концентрації леветирацетаму у плазмі. Це зниження більш виражено в І триместрі (до 60% від базової концентрації у період, що передує вагітності). Лікування леветирацетамом вагітних слід проводити під спеціальним контролем. Слід враховувати, що перерви у проведенні протиепілептичної терапії можуть призвести до погіршення перебігу захворювання, що шкідливо як для матері, так і для плода. Леветирацетам виділяється з грудним молоком, тому грудне вигодовування у період лікування не рекомендується. Однак, якщо лікування леветирацетамом необхідне в період лактації, слід ретельно зважити співвідношення ризик/користь лікування щодо важливості грудного вигодовування.Побічна діяЗ боку системи кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – нейтропенія, панцитопемія. З боку обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – збільшення/зниження маси тіла. З боку центральної нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто – перепади настрою, емоційна лабільність, депресія, агресивність, безсоння, нервозність; нечасто – розлад поведінки, озлобленість, тривога, галюцинації, психотичні розлади, порушення пам'яті, суїцидальна спроба. нав'язливі ідеї, амнезія, розлад тактильної чутливості, запаморочення, біль голови, гіперкінезія, тремор, порушення рівноваги, розсіяність, парестезії; рідко – розлад особистості, в т.ч. порушення мислення, суїцид, гіперкінез, хореоатетоз. З боку органів чуття: часто – запаморочення; нечасто – диплопія, затуманювання зору. З боку дихальної системи: часто – кашель. З боку травної системи: часто – нудота, блювання, діарея, біль у животі, диспепсія; нечасто – відхилення лабораторних показників функції печінки від норми; рідко – панкреатит, гепатит, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – шкірний висип; нечасто - екзема, свербіж шкіри; рідко – алопеція (у деяких випадках проходить після відміни леветирацетаму), токсичний епідермальний некроліз, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона. З боку кістково-м'язової системи: нечасто – міалгія, м'язова слабкість. Інші: часто – загальна слабкість, стомлюваність; нечасто – назофарингіт, випадкова травматизація. У дітей найчастіше: блювання, ажитація, перепади настрою, агресія, емоційна лабільність, розлад поведінки, млявість.Взаємодія з лікарськими засобамиПри спільному прийомі з топіраматом вища ймовірність розвитку анорексії. Повнота всмоктування леветирацетаму не змінюється під впливом їжі, у своїй швидкість всмоктування дещо знижується.Спосіб застосування та дозиДля прийому внутрішньо або внутрішньовенно введення у вигляді інфузій. Залежно від показань та віку пацієнта разова доза – 250-750 мг. Кратність застосування - 2 рази на добу. Перехід від перорального до внутрішньовенного застосування та назад може бути здійснений із збереженням дози та кратності введення. При нирковій недостатності потрібна корекція дози. Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція режиму дозування не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня значення КК може не відображати справжнього ступеня порушення функції нирок, тому при КК<50 мл/хв рекомендується зменшення добової дози на 50%. У дітей леветирацетам слід застосовувати у відповідній лікарській формі.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю слід застосовувати у пацієнтів похилого віку (старше 65 років), при захворюваннях печінки на стадії декомпенсації, нирковій недостатності. Супутні протиепілептичні лікарські препарати (під час переведення пацієнтів на прийом леветирацетаму) бажано скасовувати поступово. Пацієнтам із захворюваннями нирок та декомпенсованими захворюваннями печінки рекомендується дослідження функції нирок перед початком лікування. У зв'язку з наявними повідомленнями про випадки суїциду, суїцидальних намірів та спроб суїциду при лікуванні леветирацетамом слід попереджати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких симптомів депресії або суїцидальних намірів. Використання у педіатрії Наявні відомості про застосування леветирацетаму у дітей не свідчать про будь-який його негативний вплив на розвиток та статеве дозрівання. Проте віддалені наслідки лікування здатність дітей до навчання, їх інтелектуальний розвиток, зростання, функції ендокринних залоз, статевий розвиток і фертильність залишаються невідомими. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У зв'язку з різною індивідуальною чутливістю до леветирацетаму з боку ЦНС у період лікування пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Дозування: 300 мг Фасування: N100 Форма випуску: капс. Упакування: упак. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Pfizer Pharmaceuticals LLC(Пуерто-Ріко) Действующее вещество: Габапентин.

Дозування: 300 мг Фасування: N50 Форма випуску: капс. Упакування: упак. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Pfizer Pharmaceuticals LLC(Пуерто-Ріко) Діюча речовина: Габапентин.

Дозування: 600 мг Фасування: N100 Форма випуску таб. покриті плівковою оболонкою Упакування: упак. Виробник: Пфайзер Завод-виробник: Pfizer Pharmaceuticals LLC(Пуерто-Ріко) Діюча речовина: Габапентин.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: фенобарбітал 50 мг, бромізував 150 мг, бензоат кофеїн 10 мг, папаверину гідрохлорид 20 мг, кальцію глюконат 250 мг. допоміжні речовини: крохмаль картопляний, кальцію стеарат. 10 шт. - упаковки осередкові контурні (2) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки; білого кольору з фаскою та ризиком посередині.Фармакотерапевтична групаКомбінований протиепілептичний препарат. Фенобарбітал взаємодіє з "барбітурати" ділянкою бензодіазепін-ГАМК-рецепторного комплексу, за рахунок чого підвищує чутливість ГАМК-рецепторів до ГАМК, призводить до розкриття нейрональних каналів для іонів хлору, що призводить до збільшення їх надходження в клітину. Знижує збудливість нейронів епілептогенного вогнища та поширення нервових імпульсів. Виявляє антагонізм щодо низки збудливих медіаторів (глутамат та інші). Пригнічує сенсорні зони кори мозку, зменшує моторну активність, пригнічує церебральні функції, зокрема. дихальний центр. Знижує тонус гладкої мускулатури ШКТ. Має протисудомну, седативну, снодійну та спазмолітичну дію. Кофеїн; підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку, збуджує дихальний та судинно-руховий центри, стимулює метаболічні процеси в органах і тканинах, в т.ч. у м'язовій тканині та ЦНС. Папаверину гідрохлорид; є спазмолітиком, має гіпотензивну дію. Знижує тонус та розслаблює гладкі м'язи внутрішніх органів та судин. Кальція глюконат; заповнює дефіцит іонів кальцію, необхідних для здійснення процесу передачі нервових імпульсів. Бромізував; надає седативну та помірну снодійну дію.ФармакокінетикаФенобарбітал: ; всмоктується повільно, повністю. C max ;в плазмі визначається через 1-2 год, зв'язок з білками плазми - 50%. Метаболізується у печінці, індукує мікросомальні ферменти печінки CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 (швидкість ферментативних реакцій зростає у 10-12 разів). Кумулює в організмі. T1/2; становить 2-4 діб. Виводиться нирками у вигляді глюкуроніду, близько 25% – у незміненому вигляді. Проникає у грудне молоко та через плацентарний бар'єр. Кофеїн: ;абсорбція хороша, відбувається протягом усього кишечника. C max ; у плазмі крові досягається через 50-75 хв. Швидко розподіляється у всіх органах та тканинах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. Зв'язок із білками крові (альбумінами) – 25-36%. Метаболізму в печінці піддається понад 90%, у дітей перших років життя – до 10-15%. У дорослих близько 80% дози кофеїну метаболізується і параксантин, близько 10% – у теобромін та близько 4% – у теофілін. Ці сполуки згодом деметилюються монометилксантини, а потім в метильовані сечові кислоти. T1/2; у дорослих - 3.9-5.3 год (іноді до 10 год). Виведення кофеїну та його метаболітів здійснюється нирками. Папаверин: ;біодоступність у середньому - 54%. Зв'язок із білками плазми – 90%. Добре розподіляється, проникає крізь гістогемагічні бар'єри. Метаболізується у печінці. T1/2; - 0.5-2 год (може подовжуватися до 24 год). Виводиться нирками як метаболітів. Кальція глюконат: приблизно 1/5-1/3 частина всмоктується в тонкому кишечнику. Близько 20% виводиться нирками, решта видаляється зі вмістом кишечника (активно виділяється стінкою термінального відділу ШКТ).Клінічна фармакологіяКомбінований протисудомний препарат.Показання до застосуванняЕпілепсія.Протипоказання до застосуванняВиражена печінкова та/або ниркова недостатність; лікарська залежність (в т.ч. в анамнезі); гіперкінези; міастенія; виражена анемія; порфірія; цукровий діабет; гіпофункція надниркових залоз; гіпертиреоз; депресія; бронхообструктивні захворювання; активний алкоголізм; вагітність; період лактації; гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. Дана лікарська форма не застосовується у дітей віком до 3-х років. З обережністю слід застосовувати препарат у ослаблених хворих (високий ризик виникнення парадоксального збудження, депресії і сплутаності свідомості навіть при призначенні у звичайних дозах).Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний для застосування при вагітності та в період лактації. Застосування у дітей Дана лікарська форма не застосовується у дітей віком до 3-х років.Побічна діяЗ боку нервової системи: запаморочення, загальна слабкість, атаксія, дизартрія, ністагм, парадоксальна реакція (особливо у літніх та ослаблених хворих - збудження), галюцинації, порушення сну. З боку травної системи: нудота, блювання, запор або діарея, підвищення активності печінкових трансаміназ. З боку кровотворної системи: агранулоцитоз, мегалобластна анемія, тромбоцитопенія. З боку серцево-судинної системи: зниження або підвищення АТ, тахікардія, аритмія (в т.ч. екстрасистолія), AV-блокада. Інші: алергічні реакції, при тривалому застосуванні - лікарська залежність.Взаємодія з лікарськими засобамиФенітоїн та вальпроати підвищують вміст фенобарбіталу у сироватці крові. Дія фенобарбіталу знижується при одночасному прийомі з резерпіном, збільшується при поєднанні з амітриптиліном, ніаламідом, діазепамом, хлордіазепоксидом. Знижує ефективність пероральних контрацептивів та саліцилатів. Знижує вміст у крові непрямих антикоагулянтів, кортикостероїдів, гризеофульвіну, доксицикліну, естрогенів та інших лікарських засобів, що метаболізуються в печінці шляхом окислення (прискорює їх метаболізм). Підсилює дію етанолу, нейролептиків, наркотичних аналгетиків, міорелаксантів, седативних та снодійних засобів. Ацетазоламід, вилужуючи сечу, знижує реабсорбцію фенобарбіталу в нирках та послаблює його ефект. Знижує антибактеріальну активність антибіотиків та сульфаніламідів, протигрибкову дію гризеофульвіну.Спосіб застосування та дозиПаглюферал®-3 призначають дітям віком 7-9 років – по 1 таб. 2 рази на добу; дітям віком 10-14 років – по 1.5 таб. 2 рази на добу; дітям з 14 років та дорослим – по 2 таб. 2 рази на добу.ПередозуванняСимптоми: посилення виразності побічних ефектів. Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, симптоматична терапія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиХворим з незначною гіперкальціурією, зниженням клубочкової фільтрації або з нефролітіазом в анамнезі призначення препарату має проводитися під контролем вмісту кальцію в сечі, що з наявністю кальцію глюконату у складі препарату. На тлі терапії не рекомендується вживання алкоголю. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Під час лікування слід утриматися від виконання робіт, що потребують швидкості психомоторних реакцій (в т.ч. керування автомобілем).Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки – 1 таб.: ламотриджин 50 мг. * - ;непатентоване міжнародне найменування, рекомендоване ВООЗ - ламотригін. 15 шт. - упаковки осередкові контурні (2) - пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротисудомний засіб. Механізм дії пов'язаний із впливом на потенціалзалежні натрієві канали пресинаптичної мембрани. Це призводить до зменшення виділення в синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату - збуджуючої амінокислоти, яка відіграє важливу роль у формуванні епілептичних розрядів у головному мозку.ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо ламотриджин швидко і повністю абсорбується із ШКТ. C max у плазмі досягається приблизно через 2.5 год. Зв'язування з білками плазми становить 55%. Зазнає інтенсивного метаболізму з утворенням основного метаболіту N-глюкуроніду. T1/2; у дорослих становить в середньому 29 год. Виводиться нирками головним чином у вигляді метаболіту; близько 8% активної речовини виводиться у незміненому вигляді. T1/2; у дітей менше, ніж у дорослих.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняПарціальні та генералізовані тоніко-клонічні судомні напади (частіше у випадках резистентності до лікування іншими протисудомними засобами).Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки, підвищена чутливість до ламотриджину.Вагітність та лактаціяКлінічні дані щодо безпеки застосування ламотриджину при вагітності та в період лактації недостатні. При вирішенні необхідності застосування при вагітності слід порівняти очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода. Попередні дані показують, що ламотриджин проникає в грудне молоко концентрації, що становить 40-45% від концентрації в плазмі. У невеликої кількості немовлят, матері яких отримували ламотриджин, не відзначено побічної дії. Застосування у дітей Не слід застосовувати ламотриджин у дітей віком до 2 років.Побічна діяЗ боку ЦНС: головний біль, запаморочення, сонливість, порушення сну, почуття втоми, агресивність, сплутаність свідомості. З боку травної системи: нудота, порушення функції печінки. З боку системи кровотворення: ; лейкопенія, тромбоцитопенія. Алергічні реакції: шкірний висип (зазвичай макуло-папульозний), ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лімфаденопатія.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з протисудомними засобами – індукторами метаболізму в печінці (в т.ч. з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном) пришвидшується метаболізм ламотриджину. При одночасному застосуванні ламотриджину та карбамазепіну або фенітоїну відбувається зменшення T1/2; ламотриджину. Є повідомлення про запаморочення, атаксії, диплопії, нечіткість зору та нудоту у пацієнтів, які приймають карбамазепін після початку лікування ламотриджином. Внаслідок інгібування мікросомальних ферментів печінки під впливом вальпроату натрію, при одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину, збільшується T1/2; ламотриджину.Спосіб застосування та дозиПри прийомі внутрішньо для дорослих та дітей старше 12 років початкова разова доза становить 25-50 мг, підтримуючі дози – 100-200 мг на добу. У поодиноких випадках можуть знадобитися дози 500-700 мг на добу. Для дітей віком від 2 до 12 років початкова доза становить 0.2-2 мг/кг/сут, підтримуюча - 1-15 мг/кг/сут. Максимальна добова доза для дітей віком від 2 до 12 років, залежно від схеми лікування, що становить, становить 200-400 мг. Частота прийому, інтервали між прийомами при підвищенні дози залежать від схеми лікування, що застосовується, реакції пацієнта на проведене лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів із нирковою недостатністю. Не слід застосовувати ламотриджин у пацієнтів похилого віку. З появою виражених шкірних алергічних реакцій застосування ламотриджину слід припинити. При раптовій відміні ламотриджину можливе посилення проявів епілепсії, тому необхідно поступово припиняти лікування, зменшуючи дозу протягом 2 тижнів. При одночасному застосуванні з карбамазепіном можливі запаморочення, диплопія, атаксія, порушення зору, нудота. Ці явища зазвичай проходять при зменшенні дози карбамазепіну. Не слід застосовувати ламотриджин у дітей віком до 2 років. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування спостерігається уповільнення швидкості психомоторних реакцій. Це необхідно враховувати особам, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: Габапентин 300 мг. Допоміжні речовини: стеарат магнію, крохмаль прежелатинізований, тальк, лактози моногідрат. Склад кришечки желатинової капсули: барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), желатин. Склад корпусу желатинової капсули: барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), желатин. 10 шт. - блістери (5) - пачки картонні.Опис лікарської формиКапсули; тверді желатинові, Coni-Snap®, розмір №1, з кришечкою рожево-коричневого кольору та корпусом світло-жовтого кольору; вміст капсул – білий або майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний препарат. Габапентин подібний структурою з нейротрансмітером гамма-аміномасляною кислотою (ГАМК). Є ліпофільною речовиною. Однак його механізм дії відрізняється від такого деяких інших препаратів, що взаємодіють з ГАМК-рецепторами, включаючи препарати вальпроєвої кислоти, барбітурати, бензодіазепіни, інгібітори ГАМК-трансферази, інгібітори захоплення ГАМК, агоністи ГАМК і пролікарські форми ГАМК і він не має ГАМК не впливає на захоплення та метаболізм ГАМК. Попередні дослідження свідчать про те, що габапентин зв'язується з α2-δ субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів і пригнічує потік іонів кальцію, що відіграє важливу роль у виникненні нейропатичного болю. Іншими механізмами, що беруть участь у дії габапентину при нейропатичному болю є:зменшення глутаматзалежної загибелі нейронів, збільшення синтезу ГАМК, пригнічення вивільнення нейротрансмітерів моноамінової групи. Габапентин у клінічно значущих концентраціях не зв'язується з рецепторами інших поширених препаратів або трансмітерів, включаючи рецептори ГАМКА і ГАМКВ, бензодіазепінові, глутамату, гліцину або N-метил-D-аспартату (NMDA). На відміну від фенітоїну та карбамазепіну габапентин не взаємодіє з натрієвими каналами; in vitro. Габапентин частково послаблював ефекти агоніста глутаматних NMDA-рецепторів у деяких тестах in vitro, але тільки в концентрації більше 100 мкмоль, яка не досягається in vivo. Габапентин дещо зменшує викид моноамінових нейротрансмітерів і модифікує активність ферментів ГАМК-синтетази та глутамат-синтетази; in vitro. Застосування габапентину у щурів призводило до підвищення обміну ГАМК у деяких ділянках головного мозку; цей ефект був подібний до такого вальпроєвої кислоти, хоча спостерігався в інших ділянках головного мозку. Значення цих ефектів габапентину для його протисудомної активності не встановлено. У тварин габапентин легко проникає в тканину головного мозку і попереджає судоми, спричинені максимальним електрошоком.хімічними препаратами, включаючи інгібітори синтезу ГАМК, також зумовлені генетичними чинниками.ФармакокінетикаВсмоктування Швидка абсорбція. Після прийому внутрішньо С max досягається через 3 ч. При повторному введенні С max досягається приблизно на 1 год швидше, ніж при одноразовому прийомі. Біодоступність габапентину не є пропорційною дозі: знижується при збільшенні дози. Абсолютна біодоступність габапентину у капсулах становить близько 60%. Прийом їжі (в т.ч. з високим вмістом жирів) не істотно впливає на фармакокінетику, у таких випадках відбувається збільшення AUC і С max ;на 14%. При прийомі препарату в дозі 300-4800 мг середні величини Сmax і AUC зростають у міру збільшення дози. Відхилення від лінійності для обох показників дуже невелике при дозах, що не перевищують 600 мг; при високих дозах збільшення менш значне. Фармакокінетичні параметри габапентину при повторному прийомі препарату кожні 8 годин наведено у таблиці 1. Таблиця 1. Показник 300 мг (n=7) 400 мг (n=11) З max; (мкг/мл) 4.02 (24) 5.50 (21) Т max; (ч) 2.7 (18) 2.1 (47) T 1/2 ; (ч) 5.2 (12) 6.1 (не опр.) AUC (мкг×год/мл) 24.8 (24) 33.3 (20) Кількість габапентину, виведеного із сечею (%) відсутня 63.6 (14) Розподіл Габапентин практично не зв'язується з білками плазми (менше 3%), V d ; - 57.7 л. Концентрація в спинномозковій рідині становить 20% від Css ; у плазмі. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр, виділяється з грудним молоком. Метаболізм Габапентин практично не метаболізується в організмі людини і не індукує окисних ферментів печінки зі змішаною функцією, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Виведення Виведення з плазми після внутрішньовенного введення має лінійний характер. T 1/2 ; - 5-7 год, не залежить від дози. Константа швидкості виведення, плазмовий кліренс та нирковий кліренс габапентину прямо пропорційні КК. Габапентин виводиться нирками у незміненому вигляді. Видаляється із плазми при гемодіалізі. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Плазмовий кліренс габапентину знижується у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з порушенням функції нирок. При КК менше 30 мл/хв T 1/2; становить близько 52 годин. У пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, рекомендується корекція дози. Після прийому внутрішньо габапентину одноразово плазмова концентрація препарату у дітей віком від 4 до 12 років подібна до такої у дорослих пацієнтів. При повторних прийомах рівноважний стан досягався через 1-2 дні та зберігався протягом усього курсу лікування.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняПарціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей старше 12 років як монотерапія або додаткова терапія; парціальні судоми з вторинною генералізацією або без неї у дітей віком від 3 до 12 років як додаткова терапія; нейропатичний біль у пацієнтів старше 18 років (ефективність та безпека у пацієнтів віком до 18 років не встановлені).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату; гострий панкреатит; монотерапія у дітей віком від 3 до 12 років; дитячий вік до 3 років; період лактації (грудного вигодовування); недостатність лактази, непереносимість лактози, мальабсорбція глюкози/галактози (лікарська форма препарату містить лактозу). З обережністю: ниркова недостатність.Вагітність та лактаціяДані про застосування препарату у вагітних відсутні, тому Тебантин слід застосовувати при вагітності тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Габапентин виводиться із грудним молоком. Вплив габапентину на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні невідомий, тому під час годування груддю Тебантин® слід призначати тільки в тому випадку, якщо користь для матері явно переважує ризик для немовляти. Застосування у дітей Протипоказаний у дітей віком до 3 років. Протипоказано застосування препарату Тебантин® як монотерапія у дітей віком від 3 до 12 років. Безпека та ефективність терапії нейропатичного болю у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.Побічна діяПри лікуванні парціальних судом Загальні: біль у спині, біль у грудях, лихоманка, підвищена стомлюваність, грипоподібний синдром, астенія, нездужання. З боку нервової системи: ;сонливість, запаморочення, головний біль, амнезія, атаксія, депресія, емоційна лабільність, підвищена нервова збудливість, ністагм (дозозалежний), тремор, посмикування м'язів, гіперкінези, дизартрія, порушення координації, галюцинації, рухові дискінезія, дистонія), порушення мислення, сплутаність свідомості, тики, парестезії (дозозалежні), гіперкінезія, посилення, ослаблення або відсутність рефлексів, тривожність, неспокій, ворожість, безсоння. З боку травної системи: нудота, блювання, біль у животі, диспепсія, підвищення апетиту, сухість у роті або глотці, запор, діарея, ураження зубів, панкреатит, гепатит, жовтяниця, підвищення активності печінкових трансаміназ, метеоризм, анорексія, гінгівіт. З боку серцево-судинної системи: серцебиття, симптоми вазодилатації. При призначенні з іншими лікарськими засобами – підвищення артеріального тиску. З боку системи кровотворення: ; лейкопенія, тромбоцитопенія. З боку кістково-м'язової системи: ; артралгія, міалгія, переломи. З боку дихальної системи: фарингіт, риніт, при призначенні з іншими протиепілептичними лікарськими засобами - кашель, пневмонія. З боку органів чуття: порушення зору (амбліопія, диплопія), шум у вухах. З боку сечовивідної системи: ; нетримання сечі, гостра ниркова недостатність, при призначенні з іншими протиепілептичними лікарськими засобами – інфекція сечових шляхів. З боку статевої системи: імпотенція, збільшення в обсязі молочних залоз, гінекомастія. Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, кропив'янка, лихоманка, ангіоневротичний набряк, багатоформна ексудативна еритема (в т.ч. синдром Стівенса-Джонсона). Інші: пурпура, збільшення маси тіла, зміна кольору емалі зубів, набряк обличчя, периферичні набряки, генералізований набряк, акне, алопеція, коливання концентрації глюкози крові у хворих на цукровий діабет. При лікуванні нейропатичного болю Загальні: ;випадкові травми, астенія, біль у спині, грипоподібний синдром, головний біль, інфекції, біль різної локалізації. З боку травної системи: ;запор, діарея, диспепсія, сухість у роті, метеоризм, нудота, блювання, біль у животі. З боку нервової системи: порушення ходи, дезорієнтація, парестезії, сонливість, порушення мислення, тремор. З боку дихальної системи: ;задишка, фарингіт. Дерматологічні реакції: ; шкірний висип. З боку органів чуття: амбліопія. З боку обміну речовин: ; периферичні набряки, збільшення маси тіла. Крім того, у дітей молодше 12 років відзначалася ворожість та гіперкінезія при прийомі габапентину як додаткова терапія. Після різкого скасування терапії габапентином найчастіше відзначалися занепокоєння, безсоння, нудота, біль різної локалізації, підвищене потовиділення.Взаємодія з лікарськими засобамиПротиепілептичні препарати: взаємодії між габапентином і фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою і фенобарбіталом не відзначено. Фармакокінетика габапентину в рівноважному стані однакова у здорових людей та пацієнтів, які отримують інші протиепілептичні засоби. Пероральні контрацептивні препарати: габапентин не впливає на фармакокінетику та ефективність пероральних контрацептивних препаратів, що містять норетистерон та/або етинілестрадіол. Однак зменшення/припинення контрацептивного ефекту цих лікарських засобів можливе при комбінуванні препарату Тебантин з іншими протиепілептичними засобами, що знижують ефективність пероральних контрацептивних засобів. Антациди: засоби, що нейтралізують кислотність шлунка, що містять магній або алюміній, зменшують біодоступність габапентину на 24%. Капсули Тебантин слід приймати через 2 години після прийому антацидів. Циметидин: при комбінації циметидину з габапентином дещо зменшується виведення останнього нирками, що, ймовірно, не має клінічного значення. Інші препарати, що впливають на ЦНС, а також етанол, здатні посилювати побічні ефекти габапентину на ЦНС (наприклад, сонливість, атаксія). Пробенецид; не впливає на ниркову екскрецію габапентину. Морфін: ;при сумісному прийомі габапентину і морфіну, коли морфін у вигляді капсул з контрольованим вивільненням по 60 мг був прийнятий за 2 години до прийому габапентину, спостерігалося збільшення АUS габапентину на 44%, порівняно з монотерапією габапентином, що супроводжувалося і підвищенням (холодовий пресорний тест). Клінічне значення цих змін встановлено. При застосуванні габапентину через 2 години після введення морфіну не спостерігалося змін фармакокінетичних параметрів морфіну. Побічні ефекти морфіну при сумісному застосуванні з габапентином не відрізнялися від таких, що спостерігаються при прийомі морфіну з плацебо. Лабораторні результати визначення білка в сечі: при додаванні габапентину до інших протисудомних засобів були зареєстровані хибнопозитивні результати при визначенні загального білка в сечі за допомогою напівкількісних тестів. При отриманні позитивних результатів за допомогою таких тестів рекомендується користуватися більш специфічним методом преципітації сульфосаліцилової кислоти або біуретової проби.Спосіб застосування та дозиТебантин ® призначають внутрішньо незалежно від прийому їжі або разом з їжею. Капсули слід приймати не розжовуючи з достатньою кількістю рідини. При триразовому введенні слід враховувати, що час між двома дозами не повинен перевищувати 12 год. При ;парціальних судомах ;у ;дорослих та дітей старше 12 років протиепілептичний ефект забезпечується при застосуванні препарату в дозі 900-1200 мг на добу. Оптимальний терапевтичний ефект досягається протягом декількох днів після титрування. Рекомендовані схеми дозування: А.; 1-й день - 300 мг габапентину на добу (по 300 мг 1 раз на добу або по 100 мг 3 рази на добу). У 2-й день - 600 мг габапентину на добу (по 300 мг 2 рази на добу або по 200 мг 3 рази на добу). У 3-й день – 900 мг габапентину на добу (по 300 мг 3 рази на добу). На 4 день добову дозу можна збільшити до 1200 мг, розподіливши на 3 прийоми на добу (по 400 мг 3 рази на добу). або Б. Альтернативний режим дозування: вихідна доза в перший день - по 300 мг 3 рази, тобто. 900 мг/добу. Потім добова доза може бути збільшена до 1200 мг. Залежно від отриманого ефекту дозу можна збільшувати на 300-400 мг на добу, але не перевищуючи загальної добової дози 2400 мг (3 прийоми), що пов'язано з недостатньою кількістю даних про ефективність та безпеку застосування препарату у більш високих дозах. Застосування препарату в якості додаткової терапії; у дітей у віці 3-12 років і масі тіла більше 17 кг У зв'язку з недостатніми даними про ефективність та безпеку, препарат не рекомендується дітям молодше 3 років і не рекомендується дітям віком від 3 до 12 років як монотерапія. Рекомендована добова доза препарату становить 25-35 мг/кг/добу на 3 прийоми. У таблиці 2 представлені добові дози габапентину, що рекомендуються, залежно від маси тіла дитини. Ефективна терапевтична доза досягається титруванням за такою схемою: 1-й день - 10 мг/кг/добу 2-й день - 20 мг/кг/добу 3-й день - 30 мг/кг/сут, згідно з наведеним у таблиці методом. Потім, при необхідності, добову дозу габапентину можна підвищувати до 35 мг/кг/добу за 3 прийоми. Дані довгострокових клінічних досліджень підтвердили хорошу переносимість габапентину у дозах 40-50 мг/кг/добу. Таблиця 2. Початкові дози габапентину для дітей віком 3-12 років та масою тіла понад 17 кг Маса тіла (кг) Добова доза Перший день Другий день Третій день 17-25 600 мг 200 мг (1 раз на добу) 200 мг (2 рази на добу) 200 мг (3 рази на добу) ≥26 900 мг 300 мг (1 раз на добу) 300 мг (2 рази на добу) 300 мг (3 рази на добу) Таблиця 3. Підтримуючі дози габапентину для дітей віком 3-12 років та масою тіла понад 17 кг Маса тіла (кг) Загальна добова доза (мг) 17-25 600 26-36 900 37-50 1200 51-72 1800 При лікуванні ;нейропатичного болю ;у дорослих (старше 18 років) ;оптимальна терапевтична доза препарату Тебантин ® ;встановлюється шляхом титрування з урахуванням ефективності та переносимості. Залежно від індивідуальної реакції пацієнта максимальна доза може досягати 3600 мг на добу. Рекомендовані схеми дозування: А.; 1-й день - 300 мг габапентину на добу (по 300 мг 1 раз на добу або по 100 мг 3 рази на добу). У 2-й день - 600 мг габапентину на добу (по 300 мг 2 рази на добу або по 200 мг 3 рази на добу). У 3-й день – 900 мг габапентину на добу (по 300 мг 3 рази на добу). або Б. Альтернативний режим дозування при інтенсивному болю: початкова доза в 1-й день - по 300 мг 3 рази, тобто. 900 мг/добу. Потім протягом 7 днів добову дозу можна збільшити до 1800 мг на добу. У деяких випадках для досягнення бажаного аналгетичного ефекту дозу можна збільшувати максимально до 3600 мг на добу, розподіливши її на 3 прийоми. У клінічних дослідженнях протягом першого тижня дозу збільшували до 1800 мг, а за другий та третій тижні – відповідно до 2400 мг та 3600 мг. Ослабленим хворим, пацієнтам з низькою масою тіла або перенесли трансплантацію органів дозу можна підвищувати строго на 100 мг на добу. Пацієнтам похилого віку; відповідно до вікового зниження КК, пацієнтам з нирковою недостатністю (КК менше 80 мл/хв), а також пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, терапевтичну дозу слід підбирати індивідуально (таблиця 4). Таблиця 4. Рекомендовані дози габапентину у разі порушення функції нирок. КК (мл/хв) Добова доза габапентину (мг)* ≥80 мл/хв 900-2400 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150**-600 <15 150**-300 * Добову дозу слід ділити на 3 прийоми ** приймати через день по 100 мг препарату 3 рази на добу. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі і раніше не приймали габапентин, рекомендується призначити насичувальну дозу, рівну 300-400 мг, потім через кожні 4 години сеансу гемодіалізу призначати по 200-300 мг препарату. У дні, вільні від діалізу, габапентин приймати не можна.ПередозуванняСимптоми: запаморочення, двоїння в очах, порушення мови, сонливість, летаргія та діарея. Симптоми гострого, загрозливого для життя отруєння не спостерігалися навіть після добового прийому 49 г препарату. Лікування: проведення симптоматичної терапії. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю може бути показаний гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ процесі підбору оптимальної терапевтичної дози немає потреби у вимірюванні концентрації препарату у плазмі. Препарат є неефективним для лікування абсансних епілептичних нападів. При застосуванні габапентину необхідний контроль рівня глюкози у крові у пацієнтів з цукровим діабетом; іноді виникає потреба у зміні дози гіпоглікемічного препарату. При появі перших ознак гострого панкреатиту (тривалі біль у черевній порожнині, нудота, повторне блювання) слід припинити лікування габапентином. Слід провести ретельне обстеження пацієнта (клінічні та лабораторні тести) з метою ранньої діагностики гострого панкреатиту. При непереносимості лактози слід враховувати, що 1 капс. (100 мг) містить 22.14 мг лактози, 1 капс. (300 мг) – 66.42 мг лактози, а 1 капс. (400 мг) – 88.56 мг лактози. У разі необхідності знижувати дозу, скасовувати препарат або замінювати на інший альтернативний засіб слід поступово протягом мінімум 1 тижня. Різке припинення терапії може спровокувати епілептичний статус. У разі прояву у дорослих сонливості, атаксії, запаморочення, підвищеної стомлюваності, нудоти та/або блювання, збільшення маси тіла, а у дітей сонливості, гіперкінезії та ворожості слід припинити прийом препарату та проконсультуватися з лікарем. Використання у педіатрії Безпека та ефективність застосування габапентину у дітей у віці до 3 років як додаткової терапії епілепсії і у дітей віком до 12 років як монотерапії не встановлені. Безпека та ефективність терапії нейропатичного болю у пацієнтів; у віці до 18 років; не встановлені. Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами У період лікування пацієнтам необхідно утримуватися від керування автотранспортом та заняттями потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. активна речовина: топірамат – 15/25/50 мг; допоміжні речовини (для капсул 15 мг): цукрова крупка (цукроза, патока крохмальна) - 45 мг; повідон - 10,4199 мг; целюлози ацетат – 5,423 мг; тверда капсула желатинова (для капсул 15 мг): желатин - 50,8-52,7 мг; вода - 9,3-11,2 мг; сорбітан лаурат - 0,0252 мг; натрію лаурилсульфат – 0,0252 мг; титану діоксид (Е171) - 0,63 мг; чорнило Opacode Black S-1-17822/23 чорне (розчин глазурі шелаку в етанолі, заліза оксид чорний, н-бутиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, амонію гідроксид) - 5-10 мкг; допоміжні речовини (для капсул 25 мг): цукрова крупка (цукроза, патока крохмальна) - 75 мг; повідон - 17,3665 мг; целюлози ацетат – 9,038 мг; тверда капсула желатинова (для капсул 25 мг): желатин - 64,7-67 мг; вода - 10-12,3 мг; сорбітан лаурат - 0,0312 мг; натрію лаурилсульфат – 0,0312 мг; титану діоксид (Е171) — 0,78 мг, чорнило Opacode Black S-1-17822/23 чорні (розчин глазурі шелаку в етанолі, заліза оксид чорний, н-бутиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, амонію гідроксид) — 5–1 мкг; допоміжні речовини (для капсул 50 мг): цукрова крупка (цукроза, патока крохмальна) - 150 мг; повідон - 34,733 мг; целюлози ацетат – 18,076 мг; тверда капсула желатинова (для капсул 50 мг): желатин - 80,6-83,5 мг; вода - 12,5-15,4 мг; сорбітан лаурат - 0,0397 мг; натрію лаурилсульфат – 0,0397 мг; титану діоксид (Е171) - 0,99 мг; чорнило Opacode Black S-1-17822/23 чорне (розчин глазурі шелаку в етанолі, заліза оксид чорний, н-бутиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, амонію гідроксид) - 5-10 мкг. Капсули, 15 мг, 25 мг та 50 мг. По 28 чи 60 капс. у флаконі з ПЕВП; по 1 фл. у картонній пачці.Опис лікарської формиТверді желатинові капсули № 0, що складаються з корпусу білого кольору та прозорої безбарвної кришечки. На кришечці капсули є напис чорним чорнилом "ТОР". На корпусі капсули є напис чорним чорнилом "50 mg". Вміст капсул – гранули білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний.ФармакокінетикаТопірамат всмоктується швидко та ефективно. Його біодоступність становить 81%. Їда не надає клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату. З білками плазми зв'язується 13-17% топірамату. Після одноразового прийому дози до 1200 мг середній V d становить 0,55-0,8 л/кг. Величина V d залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок. Після внутрішнього прийому метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Однак у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичних препаратів, які індукують ферменти, що відповідають за метаболізм ЛЗ, метаболізм топірамату підвищується до 50%. З плазми, сечі та фекалій людини було виділено та ідентифіковано шість практично неактивних метаболітів. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (70%) та його метаболітів є нирки. Після перорального введення плазмовий кліренс топірамату становить 20-30 мл/хв. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а AUC у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих із нормальною функцією нирок для досягнення стійкої концентрації у плазмі може знадобитися від 4 до 8 днів. Величина C maxпісля багаторазового перорального прийому 100 мг препарату двічі на день у середньому становила 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 та 100 мг двічі на день T 1/2 топірамату з плазми в середньому становив 21 год. У хворих з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (Cl креатиніну <70 мл/хв), як наслідок можливе підвищення Css топірамату у плазмі крові порівняно з пацієнтами, які мають нормальну функцію нирок. Крім того, пацієнтам з порушеннями функції нирок потрібно більше часу для досягнення Cssтопірамату у крові. Пацієнтам із середньою або тяжкою нирковою недостатністю рекомендується застосування половини рекомендованої початкової та підтримуючої дози. Топірамат ефективно виводиться із плазми шляхом гемодіалізу. Тривалий гемодіаліз може призвести до зниження концентрації топірамату в крові нижче за кількість, потрібну для підтримки протисудомної активності. Щоб уникнути швидкого падіння концентрації топірамату в плазмі під час гемодіалізу, може знадобитися додаткова доза препарату Топамакс ® . При корекції дози слід брати до уваги: - Тривалість гемодіалізу; - величину кліренсу використовуваної системи гемодіалізу; - ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі. Плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому на 26% у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю слід застосовувати топірамат з обережністю. У пацієнтів похилого віку без захворювань нирок плазмовий кліренс топірамату не змінюється. Фармакокінетика топірамату у дітей віком до 12 років. Фармакокінетичні параметри топірамату у дітей, як у дорослих, які одержують цей препарат як допоміжна терапія, мають лінійний характер, при цьому його кліренс не залежить від дози, а C ss у плазмі зростає пропорційно підвищенню дози. Слід враховувати той факт, що у дітей кліренс топірамату підвищений, а його T 1/2 коротший. Отже, при одній і тій же дозі, у розрахунку на 1 кг маси тіла, концентрації топірамату у плазмі у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протиепілептичні препарати, що індукують мікросомальні ферменти печінки, спричиняють зниження концентрацій топірамату у плазмі. ФармакодинамікаТопірамат є протиепілептичним препаратом, що відноситься до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує активність ГАМК щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів (в т.ч. ГАМКА-рецепторів), а також модулює активність самих ГАМКА-рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5- метилізоксазол-4-пропіонова кислота)-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) щодо підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату дозозалежні при концентрації препарату в плазмі від 1 до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкмоль. Крім того,топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За виразністю цього фармакологічного ефекту топірамат значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.Показання до застосуванняЕпілепсія: як засіб монотерапії у дорослих та дітей старше 2 років з епілепсією (в т.ч. у пацієнтів з вперше діагностованою епілепсією); у складі комплексної терапії: у дорослих та дітей старше 2 років з парціальними або генералізованими тоніко-клонічними нападами, а також для лікування нападів на фоні синдрому Леннокса-Гасто. Мігрень: профілактика нападів мігрені у дорослих Застосування препарату Топамакс для лікування гострих нападів мігрені не вивчено.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату; дитячий вік до 2 років. З обережністю: ниркова та печінкова недостатність, нефроуролітіаз (у т.ч. у минулому та в сімейному анамнезі), гіперкальціурія.Вагітність та лактаціяСпеціальних контрольованих досліджень, у яких Топамакс ® застосовувався для лікування вагітних жінок, не проводилося. Топірамат може спричинити шкоду плоду при застосуванні у вагітних жінок. Дані обліку вагітностей свідчать, що у немовлят, що піддавалися впливу топірамату внутрішньоутробно, є підвищений ризик розвитку вроджених вад розвитку (наприклад черепно-лицьові дефекти, такі як ущелина губи або піднебіння, гіпоспадії та аномалії розвитку різних систем організму). Зазначені вади розвитку були зафіксовані як при монотерапії топіраматом, так і за його застосування в рамках політерапії. У порівнянні з групою пацієнтів, які не приймають протиепілептичні препарати, дані обліку вагітностей при монотерапії препаратом Топамакс свідчать про збільшення ймовірності народження дітей з низькою масою тіла (менше 2500 г). Зв'язок явищ, що спостерігаються, з прийомом препарату не встановлений. Крім того, дані обліку вагітностей та результати інших досліджень свідчать про те, що ризик розвитку тератогенних ефектів при комбінованому лікуванні протиепілептичними препаратами є вищим, ніж при монотерапії. Застосування препарату Топамакс при вагітності виправдане лише в тому випадку, коли потенційна користь від застосування препарату для матері перевищує можливий ризик для плода. При лікуванні та консультації жінок, які мають дітородний потенціал, лікар повинен зважити співвідношення користі та ризику лікування та розглянути альтернативні можливості лікування. Якщо Топамакс застосовується під час вагітності або пацієнтка завагітніла в період прийому цього препарату, її слід попередити про потенційний ризик для плода. Обмежена кількість спостережень за пацієнтами дозволяє припустити, що топірамат екскретується з грудним молоком у жінок, тому лікар повинен прийняти рішення про відмову від грудного вигодовування або припинення прийому препарату.Побічна діяПобічні ефекти наведені з розподілом за частотами та системами органів. Частоту побічних ефектів класифікували так: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100, <1/10); нечасті (≥1/1000 та <1/100); рідкісні (≥1/10000 та <1/1000) та дуже рідкісні (<1/10000). Найчастішими небажаними реакціями (частота яких була більше 5% і перевищувала таку в групі плацебо принаймні для одного з показань під час контрольованих клінічних досліджень топірамату) є: анорексія, зниження апетиту, уповільнене мислення, депресія, порушення вільної мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, дисгевзія, гіпестезія, загальмованість, порушення пам'яті, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, нечіткість зору, діарея, нудота, втома, дратівливість та зниження маси. Інфекції та інвазії: дуже часто – назофарингіт. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія; нечасто - лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, еозинофілія; рідко - нейтропенія *. З боку імунної системи: часто – гіперчутливість; частота невідома - алергічний набряк *, набряк кон'юнктиви *. З боку метаболізму та харчування: часто – анорексія, зниження апетиту; нечасто – метаболічний ацидоз, гіпокаліємія, підвищення апетиту, полідипсія; рідко – гіперхлоремічний ацидоз. Психічні порушення: дуже часто – депресія; часто - уповільнене мислення, безсоння, порушення вільної мови, тривога, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресивні реакції, порушення настрою, збудження, емоційна лабільність, депресивний настрій, гнів, порушення поведінки; нечасто - суїцидальні думки, спроби суїциду, галюцинації, психотичні розлади, слухові галюцинації, зорові галюцинації, апатія, утруднена мова, порушення сну, афективна лабільність, зниження лібідо, збуджений стан, плач, дисфемія, ейфорія , плаксивість, порушення навичок читання, порушення засипання, сплощення емоцій, патологічне мислення, втрата лібідо, млявість, інтрасомнічне розлад, розсіяність, ранні пробудження вранці, панічні реакції,піднесений настрій; рідко - манія, панічне розлад, почуття безвиході, гіпоманія. З боку центральної нервової системи: дуже часто – парестезії, сонливість, запаморочення; часто - порушення концентрації уваги, порушення пам'яті, амнезія, когнітивні розлади, порушення мислення, психомоторні порушення, судоми, порушення координації рухів, тремор, загальмованість, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення відчуття балансу, дизартрія, інтенційний тремор; нечасто — пригнічена свідомість, тоніко-клонічні напади на кшталт «grand mal», порушення поля зору, складні парціальні напади, порушення мови, психомоторна гіперактивність, непритомність, сенсорні порушення, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторювана мова, гіпокінезія, дискінезія, постур , низька якість сну, відчуття печіння, втрата чутливості, парозмія, церебральний синдром, дизестезія, гіпогевзія, ступор, незграбність, аура, агевзія, дисграфія,дисфазія, периферична нейропатія, переднепритомний стан, дистонія, відчуття мурашок по тілу; рідко: апраксія, порушення циркадного ритму сну, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакцій на подразники. З боку органу зору: часто – нечіткість зору, диплопія, порушення зору; нечасто - зменшення гостроти зору, худоби, міопію, дивні відчуття в очах, сухість очей, світлобоязнь, блефароспазм, підвищена сльозотеча, фотопсія, мідріаз, пресбіопія; рідко - одностороння сліпота, минуща сліпота, глаукома, порушення акомодації, порушення зорового просторового сприйняття, миготлива худоба, набряк повік, нічна сліпота, амбліопія; частота невідома: закритокутова глаукома*, макулопатія*, порушення рухливості ока*. З боку органу слуху та рівноваги: ​​часто - вертиго, дзвін у вухах, біль у вусі; нечасто: глухота, одностороння глухота, нейросенсорна глухота, дискомфорт у вусі, порушення слуху. З боку ССС: нечасто брадикардія, синусна брадикардія, відчуття серцебиття. З боку судинної системи: нечасто – гіпотензія, ортостатична гіпотензія, припливи, гарячі припливи; рідко – феномен Рейно. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носова кровотеча, закладеність носа, ринорея, кашель*; нечасто – задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція у придаткових пазухах носа, дисфонія. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, діарея; часто - блювання, запор, біль у епігастральній ділянці, диспепсія, біль у животі, сухість у роті, дискомфорт у шлунку, порушення чутливості у ротовій порожнині, гастрит, дискомфорт у животі; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у нижній частині живота, зниження чутливості в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, здуття живота, дискомфорт в епігастральній ділянці, чутливість у ділянці живота, гіперсалівація, біль у ротовій порожнині, неприємний запах . З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – алопеція, висипання, свербіж; нечасто - ангідроз, порушення чутливості в області обличчя, кропив'янка, еритема, генералізований свербіж, макулярний висип, порушення пігментації шкіри, алергічний дерматит, припухлість обличчя; нечасто - синдром Стівенса-Джонсона *, поліморфна еритема *, зміна запаху шкіри, параорбітальний набряк *, локалізована кропив'янка; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз *. З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія, м'язові спазми, міалгія, м'язові судоми, м'язова слабкість, скелетно-м'язовий біль у грудній клітці; нечасто: припухлість суглобів, скутість м'язів, болі в боці, втома в м'язах; рідко: дискомфорт у кінцівках*. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто - нефролітіаз, поллакіурія, дизурія; нечасто - загострення сечокам'яної хвороби (камені в нирках), нетримання сечі при напрузі, гематурія, нетримання сечі, часті позиви до сечовипускання, ниркова колька, біль у ділянці нирок; рідко – загострення сечокам'яної хвороби (камені в уретрі); нирковоканальцевий ацидоз. З боку статевих органів та молочної залози: нечасто – еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція. Загальні розлади та порушення, зумовлені способом застосування: дуже часто – втома; часто - підвищена температура тіла, астенія, дратівливість, порушення ходи, погане самопочуття, занепокоєння; нечасто – гіпертермія, спрага, грипоподібний синдром*, повільність, похолодання кінцівок, відчуття сп'яніння, відчуття занепокоєння; рідко – набряк обличчя, кальциноз. Зміна лабораторних показників: дуже часто зниження маси тіла; часто – збільшення маси тіла*; нечасто – кристалурія, аномальний результат тесту «тандем-хода», лейкопенія, підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові, рідко – зменшення вмісту гідрокарбонатів у крові. Порушення соціального функціонування: нечасто - порушення здатності до навчання. * небажана реакція зареєстрована у постреєстраційному періоді із спонтанних повідомлень. Частота розрахована на основі даних клінічних досліджень. Спеціальні групи: Діти Список небажаних реакцій, які в ході контрольованих клінічних досліджень реєструвалися у дітей у 2 і більше разів частіше, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресивні реакції, апатія, порушення засипання, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, загальмованість, порушення циркадного ритму сну, низька якість сну, підвищена сльозотеча, синусна брадикардія, погане самопочуття, порушення ходи. Список небажаних реакцій, які в ході контрольованих клінічних досліджень реєструвалися тільки у дітей: еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія, порушення здатності до навчання.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив препарату Топамакс на концентрації інших протиепілептичних препаратів (ПЕП) Одночасний прийом препарату Топамакс з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на значення їх C ss у плазмі, за винятком окремих хворих, у яких додавання препарату Топамакс до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фену плазмі. Це може бути пов'язано з пригніченням специфічної ізоформи поліморфної ізоформи ферменту системи цитохрому Р450 (ізоферменту CYP2C19). Тому у кожного хворого, який приймає фенітоїн та у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, необхідно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. У дослідженні фармакокінетики у хворих на епілепсію додавання топірамату до ламотриджину не впливало на Css останнього при дозах топірамату 100–400 мг/добу. У процесі терапії та після відміни ламотриджину (середня доза 327 мг на добу) Css топірамату не змінювалася. Вплив інших ПЕП на концентрацію препарату Топамакс ® Фенітоїн та карбамазепін знижують концентрації препарату Топамакс у плазмі . Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну на фоні лікування препаратом Топамакс може вимагати зміни дози останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного клінічного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не викликає клінічно значимих змін концентрації препарату Топамакс у плазмі і, отже, не потребує зміни дози препарату Топамакс . Результати цих взаємодій сумовані у таблиці 1. Таблиця 1 ПЕП, що додається Концентрація ПЕП Концентрація препарату Топамакс ® Фенітоїн 1 ** ↓ (48%) Карбамазепін 1 ↓ (40%) Вальпроєва кислота 1 1 Фенобарбітал 1 НІ Примідон 1 НІ 1 — Відсутність ефекту. ** - Підвищення концентрації у поодиноких хворих. ↓ - Зниження концентрації в плазмі. НІ - Не досліджувалась. Інші лікарські взаємодії Дігоксин. У дослідженні з використанням одноразової дози AUC дигоксину в плазмі при одночасному прийомі препарату Топамакс зменшувалась на 12%. Клінічна значимість цього спостереження незрозуміла. При призначенні або відміні препарату Топамакс у хворих, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділити моніторування концентрації дигоксину в сироватці. Кошти, що пригнічують ЦНС. В рамках клінічних досліджень наслідки одночасного прийому препарату Топамакс з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчалися. Не рекомендується приймати Топамакс разом з алкоголем або іншими препаратами, що викликають пригнічення функції ЦНС. Звіробій продірявлений. При сумісному прийомі Топамаксу та препаратів на основі звіробою продірявленого (Hypericum perforatum) концентрація топірамату в плазмі може знижуватися і, як наслідок, ефективність препарату також може знизитися. Клінічних досліджень взаємодії препарату Топамакс ® та препаратів на основі звіробою продірявленого не проводилося. Пероральні контрацептиви. У дослідженні лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами, в якому використовувався комбінований препарат, що містить норетистерон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мкг), Топамакс ® у дозах 50-800 мг на день не суттєво впливав на ефективність норетистерону та у дозах 50 мг на день – на ефективність етинілестрадіолу. Істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах препарату Топамакс 200-800 мг на день. Клінічна значимість описаних змін незрозуміла. Ризик зниження ефективності контрацептивів та посилення проривних кровотеч повинен враховуватися у хворих, які приймають пероральні контрацептиви у поєднанні з препаратом Топамакс®. Пацієнткам, які приймають контрацептиви, що містять естроген, необхідно повідомляти про будь-які зміни в термінах і характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть за відсутності проривних кровотеч. Літій. У здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі топірамату в дозі 200 мг на добу. У хворих з маніакально-депресивним психозом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, проте при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUCлітію було підвищено на 26%. При одночасному застосуванні топірамату та літію слід контролювати концентрацію останнього у плазмі крові. Рисперидон. Дослідження лікарської взаємодії при одноразовому та багаторазовому прийомі топірамату здоровими добровольцями та хворими з біполярним розладом дали однакові результати. При одночасному прийомі топірамату в дозах 250 або 400 мг на добу AUC рисперидону, який приймається в дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16 та 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна системного впливу рисперидону/9-гидроксирисперидона і топірамату був клінічно значуще, і це взаємодія навряд може мати клінічне значення. Гідрохлортіазид. Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях при роздільному та спільному застосуванні гідрохлортіазиду (25 мг) та топірамату (96 мг). Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення Cmax топірамату на 27% та AUC топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлено. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати корекції дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не зазнавали значної зміни при супутній терапії топіраматом. Метформін. Лікарська взаємодія оцінювалася на здорових добровольцях, які отримували метформін або комбінацію метформіну та топірамату. Результати досліджень показали, що при одночасному прийомі топірамату та метформіну відбувається збільшення Cmax та AUC метформіну на 18 та на 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну при одночасному застосуванні з топіраматом знижувався на 20%. Топірамат ніяк не впливав на T max метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при одночасному застосуванні з метформіном знижується. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату незрозуміла. У разі додавання або відміни препарату Топамакс ®у пацієнтів, які отримують метформін, слід ретельно контролювати стан хворого з метою оцінки перебігу цукрового діабету. Піоглітазон. Лікарська взаємодія оцінювалася у здорових добровольців при роздільному та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Було виявлено зменшення AUC піоглітазону на 15% без зміни C max препарату. Ці зміни були статистично значущими. Для активного гідроксиметаболіту піоглітазону також було виявлено зниження C max і AUC на 13 і 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зниження і C max і AUC на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясовано. При одночасному застосуванні пацієнтами препарату Топамакс і піоглітазону слід ретельно контролювати стан хворого для оцінки перебігу цукрового діабету. Глібенкламід. Було проведено дослідження лікарської взаємодії для вивчення фармакокінетики глібенкламіду (5 мг/добу) у рівноважному стані, що застосовується ізольовано або одночасно з топіраматом (150 мг/добу) у хворих на цукровий діабет типу 2. При застосуванні топірамату AUCглибенкламіду знижувалася на 25%. Також була знижена системна експозиція 4-транс-гідрокси-глибенкламіду та 3-цис-гідрокси-глибенкламіду (відповідно на 13 і 15%). Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату у рівноважному стані. Виявлено статистично недостовірне зниження AUC піоглітазону на 15% за відсутності зміни Cmax. При призначенні топірамату хворим, які отримують глібенкламід (або призначення глібенкламіду хворим, які отримують топірамат), слід ретельно контролювати стан хворого для оцінки перебігу цукрового діабету. Інші препарати. Одночасне застосування препарату Топамакс з препаратами, що спричиняють нефролітіаз, може підвищувати ризик утворення каменів у нирках. Під час лікування препаратом Топамакс® слід уникати застосування препаратів, що спричиняють нефролітіаз, оскільки вони можуть викликати фізіологічні зміни, що сприяють нефролітіазу. Вальпроєва кислота. Комбіноване застосування топірамату та вальпроєвої кислоти у хворих, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не викликане фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням топірамату ізольовано або у комбінації з іншими препаратами не встановлений. При сумісному прийомі топірамату і вальпроєвої кислоти може виникати гіпотермія (ненавмисне зниження температури тіла нижче 35 °C) у поєднанні з гіперамоніємією або незалежно. Дане явище може виникати як після початку сумісного прийому вальпроєвої кислоти та топірамату, так і при збільшенні денної дози топірамату. Додаткові дослідження лікарської взаємодії: для оцінки потенційно можливих варіантів лікарської взаємодії між топіраматом та іншими лікарськими препаратами було проведено низку клінічних досліджень. Результати цих взаємодій сумовані у таблиці 2. Таблиця 2 Додається ЛЗ Концентрація додається ЛЗ* Концентрація топірамату* Амітріптілін Збільшення C max та AUC метаболіту нортриптиліну на 20% НІ Дигідроерготамін (перорально та п/к) 1 1 Галоперидол Збільшення AUC метаболіту на 31% НІ Пропранолол Збільшення C max для 4-ОН пропранололу на 17% (топірамат 50 мг) Збільшення C max на 9 та 16%; AUC на 9 та 17% для пропранололу 40 та 80 мг кожні 12 год відповідно Суматриптан (перорально та підшкірно) 1 НІ Пізотіфен 1 1 Ділтіазем Зменшення AUC дилтіазему на 25% та дезацетилдилтіазему на 18%; 1 для N-деметилдилтіазему Збільшення AUC на 20% Венлафаксін 1 1 Флунарізін Збільшення AUC на 16% (50 мг кожні 12 год)** 1 * - Виражена у % від значень C max у плазмі крові та AUC при монотерапії. 1 - Відсутність змін Cmax у плазмі крові та AUC (<15% від вихідних даних). ** При багаторазовому прийомі одного флунаризину спостерігалося збільшення AUC на 14%, що може бути пов'язане із накопиченням препарату у процесі досягнення рівноважного стану. НІ – не досліджувалась.Спосіб застосування та дозиВсередину (незалежно від їди). Дорослим при монотерапії: початкова доза - 25 мг 1 раз на добу (на ніч) протягом 1 тиж, потім дозу збільшують на 25-50 мг на добу (поділяють на 2 прийоми) з інтервалом 1-2 тижні до досягнення клінічного ефекту; рекомендована доза – 100 мг на добу, максимальна добова – 500 мг (для деяких пацієнтів з рефрактерними формами епілепсії – до 1000 мг на добу). Дітям старше 2 років: у перший тиждень лікування – 0,5-1 мг/кг на ніч, потім дозу збільшують на 0,5-1 мг/кг/добу (поділяють на 2 прийоми) з інтервалом 1-2 тижні; рекомендовані дози – 3-6 мг/кг/добу (для дітей із недавно діагностованими парціальними нападами – до 500 мг/добу). У поєднанні з іншими протисудомними препаратами: дорослим - 25-50 мг на ніч протягом 1 тижня, потім дозу збільшують на 25-50 мг з інтервалом 1-2 тижні і приймають у 2 прийоми; мінімальна ефективна доза-200 мг на добу, середня добова – 200-400 мг, максимальна – 1600 мг. Дітям старше 2 років: 1-3 мг/кг/сут на ніч протягом 1 тижня, потім дозу збільшують на 1-3 мг/кг з інтервалом 1-2 тижні і приймають у 2 прийоми; рекомендована добова доза – 5-9 мг/кг.ПередозуванняСимптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації рухів, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження та депресія. У більшості випадків клінічні наслідки не були тяжкими, але були відмічені смертельні випадки після передозування з використанням суміші кількох ЛЗ, включаючи топірамат. Передозування топірамату може спричинити тяжкий метаболічний ацидоз. Відомий випадок передозування, коли пацієнт прийняв дозу топірамату від 96 до 110 г, що спричинило кому, що тривало 20-24 год. Через 3-4 дні стан пацієнта повернувся в норму. Лікування: при гострому передозуванні препарату Топамакс , якщо незадовго перед цим хворий приймав їжу, необхідно відразу ж промити шлунок або викликати блювоту. У дослідженнях in vitro було показано, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За необхідності слід провести симптоматичну терапію. Ефективним способом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу споживаної рідини.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПротиепілептичні препарати, включаючи препарат Топамакс®, слід скасовувати поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. Для зменшення дози на 25-50 мг використовують препарат Топамакс® капсули у дозі 15 мг або 25 мг. У клінічних дослідженнях дози зменшували на 50-100 мг з тижневими інтервалами для дорослих при терапії епілепсії та на 25-50 мг у дорослих, які отримують 100 мг препарату Топамакс на добу для профілактики мігрені. У дітей у клінічних дослідженнях Топамакс поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке відміна препарату Топамакс®, рекомендується здійснювати відповідний контроль стану пацієнта. Як і у разі застосування інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів, які приймають топірамат, спостерігається підвищення частоти нападів або нові типи нападів. Дане явище може бути наслідком передозування, зниження концентрації спільно застосовуваних протиепілептичних препаратів, прогресування захворювання або парадоксального ефекту. Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і залежить від віку. У хворих з помірним або вираженим порушенням функції нирок для досягнення стійких концентрацій у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів, на відміну від 4-8 днів у хворих із нормальною функцією нирок. Як і при будь-якому захворюванні, схема підбору дози повинна орієнтуватися на клінічний ефект (тобто, ступінь контролю припадків, відсутність побічних ефектів) та враховувати те, що у хворих з порушенням функції нирок для встановлення стабільної концентрації у плазмі для кожної дози може знадобитися більш тривалий час. При терапії топіраматом можливе виникнення олігогідрозу (зменшене потовиділення) та ангідрозу. Зменшення потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникнути у дітей, схильних до впливу високої температури навколишнього середовища. У зв'язку з цим при терапії топіраматом дуже важливим є адекватне підвищення обсягу споживаної рідини, здатне знизити ризик розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, які можуть виникнути під впливом фізичних навантажень або підвищених температур. Розлади настрою/депресія Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії. Суїцидальні спроби При застосуванні протиепілептичних препаратів, включаючи препарат Топамакс®, збільшується ризик появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які приймають ці препарати за будь-якими показаннями. У подвійних сліпих клінічних дослідженнях, частота розвитку явищ, пов'язаних із суїцидом (суїцидальні думки, спроби суїциду, суїцид), становила 0,5% у пацієнтів, які отримували топірамат (у 46 осіб з 8652), що приблизно в 3 рази вище порівняно з пацієнтами , що отримували плацебо (0,2%; у 8 осіб із 4045). Один випадок суїциду був зафіксований у подвійному сліпому дослідженні біполярного розладу у пацієнта, який отримував топірамат. Таким чином, необхідно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак суїцидальних думок та призначати відповідне лікування. Необхідно рекомендувати пацієнтам (і при необхідності особам, які доглядають пацієнтів) відразу ж звертатися за медичною допомогою у разі появи ознак суїцидальних думок або суїцидальної поведінки. Нефролітіаз деяких хворих, особливо, зі схильністю до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення каменів у нирках та появи пов'язаних з ним симптомів, таких як ниркова колька, біль у нирці, біль у боці. Щоб зменшити цей ризик, необхідно адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, що сприяють розвитку нефролітіазу. Порушення функції нирок Слід бути обережним при призначенні препарату Топамакс® пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну). Порушення функції печінки У пацієнтів з порушеннями функції печінки топірамат слід застосовувати з обережністю через можливе зниження кліренсу цього препарату. Міопія та вторинна закритокутова глаукома При застосуванні препарату Топамакс® описаний синдром, що включає гостру міопію з супутньою вторинною глаукомою. Симптоми включають гостре зниження гостроти зору та/або біль у оці. При офтальмологічному обстеженні може виявлятись міопія, сплощення передньої камери ока, гіперемія (почервоніння) очного яблука, підвищення внутрішньоочного тиску. Може спостерігатися мідріаз. Цей синдром може супроводжуватися секрецією рідини, що призводить до зміщення кришталика та райдужної оболонки вперед з розвитком вторинної глаукоми. Симптоми зазвичай з'являються через 1 місяць після початку застосування препарату Топамакс. На відміну від первинної глаукоми, яка рідко спостерігається у хворих до 40 років, вторинна глаукома спостерігається при застосуванні топірамату як у дорослих, так і у дітей.При виникненні синдрому, що включає міопію, пов'язану із закритокутовою глаукомою, лікування включає припинення прийому препарату Топамакс®, як тільки лікар вважає це можливим, і відповідні заходи, спрямовані на зниження внутрішньоочного тиску. Зазвичай ці заходи призводять до нормалізації внутрішньоочного тиску. Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору. При призначенні топірамату пацієнтам із захворюваннями очей в анамнезі необхідно оцінити ставлення очікуваної користі до можливого ризику застосування. Дефекти поля зору Дефекти поля зору спостерігалися у пацієнтів, які приймають топірамат, незалежно від наявності у них підвищеного внутрішньоочного тиску. У ході клінічних досліджень більшість таких випадків мали оборотний характер, і дефекти зору зникали після відміни терапії топіраматом. При виникненні проблем із зором під час прийому топірамату слід розглянути можливість припинення терапії. Метаболічний ацидоз При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації гідрокарбонатів у плазмі нижче за нормальний рівень за відсутності респіраторного алкалозу). Подібне зниження концентрації гідрокарбонатів сироватки крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. У більшості випадків зниження концентрації гідрокарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча цей ефект може проявитись у будь-якому періоді лікування топіраматом. Ступінь зниження концентрації зазвичай слабкий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при використанні у дорослих пацієнтів у дозі вище 100 мг на день і близько 6 мг на день на кг маси тіла при використанні в педіатричній практиці).У поодиноких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації гідрокарбонатів нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або способи лікування, що сприяють розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських препаратів) можуть бути додатковими факторами, що підсилюють гідрокарбонат-знижуючий ефект топірамату. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призводити до уповільнення зростання. Ефект топірамату на зростання та можливі ускладнення, пов'язані з кістковою системою, не вивчалися систематично у дітей та у дорослих. У зв'язку з викладеним при лікуванні топіраматом рекомендується проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. У разі появи симптомів метаболічного ацидозу (наприклад, глибоке кусмаулівське дихання, диспное, анорексія, нудота, блювання, підвищена стомлюваність, тахікардія або аритмія) рекомендується проведення визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити прийом топірамату. Порушення когнітивних функцій Порушення когнітивних функцій при епілепсії має багатофакторну природу і може бути викликано першопричиною захворювання, безпосередньо епілепсією або протиепілептичною терапією. У дорослих пацієнтів, які приймають топірамат, спостерігалися випадки порушення когнітивних функцій, що вимагали зниження дози або припинення терапії. Дані впливу топірамату на когнітивні функції в дітей віком недостатні, та її ефекти вимагають подальшого вивчення. Гіперамоніємія та енцефалопатія При застосуванні топірамату відзначався розвиток гіперамоніємії з енцефалопатією або без неї. Ризик розвитку гіперамоніємії при застосуванні топірамату є дозозалежним. Гіперамономія більш часто відзначається при одночасному застосуванні топірамату та вальпроєвої кислоти. Клінічними симптомами гіперамоніємічної енцефалопатії часто є різке порушення свідомості та/або когнітивної функції та летаргія. У більшості випадків гіперамоніємічна енцефалопатія регресує при відміні терапії. У пацієнтів з летаргією або змінами ментального статусу неясного генезу, які отримують топірамат у вигляді монотерапії або у складі комбінованої терапії, рекомендовано брати до уваги можливість гіперамоніємічної енцефалопатії і визначити рівень аміаку в крові. Посилене харчування Якщо пацієнт втрачає масу тіла при лікуванні препаратом Топамакс, необхідно розглянути питання про доцільність посиленого харчування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Топамакс діє на центральну нервову систему і може викликати сонливість, запаморочення та інші симптоми. Він також може спричинити порушення зору. Ці несприятливі явища можуть становити небезпеку для хворих, що керують автомобілем та рухомими механізмами, особливо в період, доки не буде встановлено реакцію хворого на препарат.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активні речовини: топірамат – 100 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 125.6 мг, крохмаль прежелатинізований – 92.0 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) – 800 мкг, магнію стеарат – 1.6 мг; плівкова оболонка: опадрай II 12.8 мг, в т. ч. - полівініловий спирт 5.12 мг, макрогол 2.58 мг, тальк 1.89 мг, титану діоксид 0.93 мг, барвника хінолінового жовтого алюмінієвого лак 2.10 мг, 0,0 л. 30 пігулок в упаковці.Опис лікарської формиТаблетки жовтувато-бежевого кольору, круглі, двоопуклі; на зламі білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб відноситься до класу сульфат-заміщених моносахаридів. Топірамат зменшує частоту виникнення потенціалів дії, характерних для нейрона у стані стійкої деполяризації, що свідчить про залежність блокуючої дії препарату на натрієві канали стану нейрона. Топірамат потенціює активність GABA щодо деяких підтипів GABA-рецепторів (в т.ч. GABAA-рецепторів), а також модулює активність самих GABAA-рецепторів, перешкоджає активації каїнатом чутливості каїнат/АМПК-рецепторів до глутамату, не впливає на активність N-метил -D-аспартату щодо NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації топірамату в плазмі від 1 до 200 мкМ, з мінімальною активністю в межах від 1 до 10 мкМ. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази, проте цей ефект у топірамату слабший, ніж у ацетазоламіду і, мабуть, не є головним у протиепілептичній активності топірамату.ФармакокінетикаПорівняно з іншими протисудомними засобами топірамату притаманні довгий період напіввиведення, лінійна кінетика, переважний нирковий кліренс, низький зв'язок із білками плазми та відсутність клінічно значущих метаболітів. Топірамату не властивий потужний індукувальний вплив на мікросомальні ферменти печінки. Топірамат допускається приймати незалежно від їди. Моніторинг концентрації топірамату не потрібний. За результатами клінічних досліджень взаємозв'язок між плазмовою концентрацією топірамату та його ефективністю та небажаними реакціями не встановлено. Всмоктування. Топірамат всмоктується швидко та ефективно. Після прийому внутрішньо 100 мг топірамату середня максимальна концентрація у плазмі (Сmax) у здорових добровольців становить 1,5 мг/мл і досягається протягом 2-3 годин (tmax). Після прийому 100 мг 14С-мечного топірамату 81% радіоактивності виявляється у сечі. Їда не надає клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату. Розподіл. З білками плазми зв'язується 13-17% топірамату. Місця зв'язування топірамату на еритроцитах насичуються при його концентрації у плазмі понад 4 мг/мл. Обсяг розподілу обернено пропорційний дозі. Обсяг розподілу (після одноразового перорального прийому 100-1200 мг) становить 0.55 - 0,8 л/кг, залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок; зазначена обставина не має клінічного значення. Метаболізм. Після внутрішнього прийому у здорових добровольців метаболізується близько 20% від прийнятої дози. Однак у пацієнтів, які приймають супутню терапію протисудомними засобами – індукторами мікросомальних ферментів печінки, метаболізм топірамату збільшується до 50%. З плазми, сечі та фекалій людини було виділено та ідентифіковано шість метаболітів, що утворюються шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронування. Кількість кожного метаболіту не перевищує 3% загальної радіоактивності, що виявляється після введення 14С-топірамату. Два метаболіти, що володіють найбільшою структурною схожістю з топіраматом, практично не мають протисудомної активності. Виведення. Незмінений топірамат та його метаболіти виводяться нирками (не менше 81% від прийнятої дози). Протягом 4 днів із сечею виводиться близько 66% незміненого 14С-топірамату. Після прийому 50 та 100 мг топірамату двічі на добу середній нирковий кліренс становить 18 та 17 мл/хв відповідно. Топірамат піддається канальцевій реабсорбції, що підтверджується результатами дослідження на щурах при одночасному введенні пробенециду: спостерігалося значне збільшення ниркового кліренсу топірамату. Після прийому внутрішньо плазмовий кліренс топірамату становить приблизно 20-30 мл/хв. Топірамат має низьку міжіндивідуальну варіацію плазмових концентрацій, тобто. має передбачувану фармакокінетику. При одноразовому прийомі здоровими добровольцями в дозах 100-400 мг фармакокінетика топірамату лінійна, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшується пропорційно дозі. Час досягнення рівноважної концентрації у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 4-8 днів. Середня Сmax після багаторазового вживання 100 мг у здорових добровольців становить 6,76 мкг/мл. Середній плазмовий період напіввиведення після багаторазового прийому 50 та 100 мг топірамату двічі на день становить 21 год. При одночасному застосуванні топірамату в дозах 100-400 мг двічі на день з фенітоїном або карбамазепіном концентрація першого у плазмі збільшувалася пропорційно дозі. У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня (кліренс креатинії (КК) < 70 мл/хв) плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується. У зв'язку з цим у таких пацієнтів можливе підвищення рівноважної концентрації топірамату в плазмі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Крім того, пацієнтам з порушеннями функції нирок для досягнення рівноважної концентрації топірамату в плазмі потрібно більше часу. Пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня рекомендується приймати половину рекомендованої початкової та підтримуючої дози. Топірамат добре виводиться із плазми за допомогою гемодіалізу. Тривалий гемодіаліз може призвести до зниження концентрації топірамату в крові нижче, ніж необхідно для підтримки протисудомної активності.Щоб уникнути швидкого зниження концентрації топірамату в плазмі під час гемодіалізу, може знадобитися прийом додаткової дози препарату топірамату. При корекції дози слід брати до уваги: ​​тривалість гемодіалізу, кліренс гемодіалізу, ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, що знаходиться на діалізі. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому на 26%. Тому пацієнтам із печінковою недостатністю слід застосовувати топірамат з обережністю. У пацієнтів похилого віку без захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється. Фармакокінетика топірамату у дітей віком до 12 років. Фармакокінетика топірамату у дітей, так само, як у дорослих, які приймають його у складі комбінованої терапії, лінійна, при цьому кліренс топірамату не залежить від дози, а рівноважні концентрації у плазмі зростають пропорційно до збільшення дози. Однак у дітей кліренс топірамату підвищений, а період напіввиведення коротший. У зв'язку з цим, при одній і тій же дозі, у розрахунку на 1 кг маси тіла, концентрації топірамату у плазмі у дітей можуть бути нижчими, ніж у дорослих. У дітей, як і у дорослих, протисудомні засоби, що індукують мікросомальні ферменти печінки, спричиняють зниження концентрацій топірамату у плазмі.Показання до застосуванняПарціальні або генералізовані тоніко-клонічні напади як монотерапія та в комбінації з іншими протисудомними засобами; додаткова терапія при лікуванні нападів, пов'язаних із синдромом Леннокса – Гасто (у дорослих та дітей); вперше діагностована епілепсія (у дорослих та дітей старше 2 років).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до топірамату. З обережністю слід застосовувати при нирковій та печінковій недостатності, нефроуролітіазі (в т.ч. в особистому та сімейному анамнезі), гіперкальціурії.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування топірамату при вагітності не проводилося. Застосування топірамату при вагітності може спричинити пошкодження плода. Дані регістру вагітних показують, що при внутрішньоутробному впливі топірамату на плід підвищується ризик розвитку вроджених вад розвитку (наприклад, черепно-лицьових дефектів, таких як "заяча губа"/"вовча паща", гіпоспадії та аномалії розвитку різних систем організму). Зазначені вади розвитку були зафіксовані як при монотерапії топіраматом, так і за його застосування в рамках комбінованої терапії. У порівнянні з групою пацієнтів, які не приймають протиепілептичні препарати, дані регістру вагітних при монотерапії топіраматом свідчать про збільшення частоти народження дітей із низькою масою тіла (менше 2500 г). Причинно-наслідковий зв'язок не встановлено. При лікуванні жінок дітородного віку слід зважити очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода та розглянути альтернативні можливості лікування. Якщо топірамат застосовується при вагітності або якщо вагітність настала під час лікування, пацієнтку слід попередити про потенційний ризик для плода. Обмежена кількість спостережень дозволяє припустити, що топірамат виділяється із грудним молоком. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. Не застосовувати у дітей віком до 2 років.Побічна діяНайбільш поширені небажані реакції (з частотою >5% порівняно з групою плацебо, що відзначалися принаймні в 1 подвійному сліпому контрольованому дослідженні): анорексія, зниження апетиту, уповільнення розумової діяльності, депресія, невиразна мова, безсоння, порушення координації рухів, порушення уваги, запаморочення, дизартрія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, млявість, зниження пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, порушення зору, діарея, нудота, підвищена стомлюваність, дратівливість, знижені маси тіла. Діти. Небажані реакції, які за результатами подвійних сліпих клінічних досліджень у 2 рази частіше зустрічалися у дітей, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресія, апатія, порушення засипання, суїцидальні думки, порушення уваги, сонливість, порушення добового ритму сну, низька якість сну, підвищена сльозотеча, синусова брадикардія, загальний незадовільний стан, порушення ходи. Небажані реакції, що виникли у клінічних дослідженнях виключно у дітей: еозинофілія, психомоторне збудження, вертиго, блювання, гіпертермія, пропасниця, порушення навчання. Небажані реакції наведені з розподілом та частотам і системам органів. Частоту небажані реакції класифікували таким чином: дуже часті (>1/10), часті (>1/100. <1/10), нечасті (>1/1000 та <1/100), рідкісні (>1/10000 та < 1/1000) і дуже рідкісні (<1/10000), частота невідома - за даними частоту оцінити неможливо. Інфекції: дуже часто – назофарингіт. З боку крові та лімфатичної системи: Часто – анемія; нечасто - лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатії, еозинофілія; рідко – нейтропенія. З боку імунної системи: Часто – гіперчутливість; частота невідома – ангіоневротичний набряк, набряк кон'юнктиви. З боку нервової системи: Дуже часто – сонливість, запаморочення, парестезії; часто - порушення координації, ністагм, млявість, порушення пам'яті, порушення концентрації уваги, тремор, амнезія, гіпсстезія, збочення смакових відчуттів, втрата смакової чутливості, порушення мислення, порушення мови, когнітивні розлади, психічні порушення, психомоторні порушення, судоми, н седативну дію; нечасто - афазія, тоніко-клонічні напади на кшталт "grand mal", складні парціальні напади, відчуття печіння (переважно на обличчі та в кінцівках), мозочковий синдром, незграбність, постуральне запаморочення, посилене слиновиділення, дизестезія, дисграфія, дискі мурашки" по тілу, гіпогевзія, гіпокінезія, периферична нейропатія, паросмія, переднепритомний стан, повторювана мова, втрата чутливості, аура, дистонія, ступор, непритомність, у дітей - психомоторна гіперактивність; рідко – апраксія, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники, у дітей – порушення циркадного ритму сну. Психічні порушення: Дуже часто – депресія; часто - уповільнене мислення, сплутаність свідомості, безсоння, ажитація, занепокоєння, дратівливість, дезорієнтація, порушення настрою, емоційна лабільність, гнівливість; нечасто - апатія, еректильна дисфункція, сексуальна дисфункція, порушення статевого збудження, дисфемія, ранні пробудження але вранці, ейфорія, слухові та зорові галюцинації, гіпоманіакальні стани, зниження лібідо, панічні атаки, параноя, персеверація мислення, порушення на думки, суїцидальні спроби, плаксивість; рідко – манії, аноргазмія, відчуття відчаю, зниження відчуттів при оргазмі, у дітей – апатія, плач. З боку органу зору: Часто – нечіткість зору, диплопія, порушення зору; нечасто - блефароспазм, міопія, фотопсія, пресбіопія, худоба, зменшення гостроти зору, підвищена сльозотеча, мідріаз, світлобоязнь, відчуття стороннього тіла в оці, сухість очей; рідко - порушення акомодації, глаукома, амбліопія, набряк повік, миготлива худоба, зорові агнозії, одностороння сліпота, минуща сліпота, нічна сліпота; частота невідома – закритокутова глаукома, порушення рухливості очей, макулопатія. З боку органу слуху та рівноваги: ​​часто – вертиго, біль у вухах, дзвін у вухах. Нечасто – глухота, зокрема. нейросенсорна та одностороння, дискомфорт у вухах, порушення слуху. З боку серцево-судинної системи: Нечасто – брадикардія, в т.ч. синусна, відчуття серцебиття, "припливи" крові, гіпотонія, в т.ч. ортостатична; рідко – феномен Рейно. З боку дихальної системи: Часто - задишка, закладеність носа, носова кровотеча, кашель, у дітей - ринорея; нечасто – дисфонія. задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція в приносових пазухах. З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи: Дуже часто – нудота, діарея; часто – зниження апетиту, анорексія, запор, біль у епігастральній ділянці, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспепсія, дискомфорт у шлунку, парестезії у ротовій порожнині, гастрит, блювання, біль у животі; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у нижній частині живота, гіпестезії в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, неприємний запах з рота, глоссодинія, біль у ротовій порожнині, полідипсія, підвищення апетиту, гіперсекреція слинних у ділянці живота, спрага, підвищення активності печінкових ферментів; рідко – гепатит, печінкова недостатність. З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: Часто-міалгія, м'язові спазми, м'язові судоми, м'язова слабкість; артралгія, кістково-м'язовий біль у ділянці грудної клітки; нечасто - скутість м'язів, набряк суглобів, біль у боці, м'язовий втома; рідко – дискомфорт у кінцівках. З боку нічок та сечі видільної системи: Часто - нефролітіаз, дизурія, поллакіурія; нечасто - конкременти в сечі, гематурія, нетримання сечі, часті позиви до сечовипускання, ниркова колька, біль у ділянці нирок; рідко – конкременти сечоводів, нирково-канальцевий ацидоз. З боку шкіри та підшкірних тканин: Часто - шкірний висип, алопеція, свербіж шкіри; нечасто - ангідроз, гіпестезія шкіри обличчя, локалізована кропив'янка, еритема, генералізований свербіж, макулярний висип, порушення пігментації шкіри, висипання, набряк обличчя; нечасто – багатоморфна еритема, періорбітальний набряк, неприємний запах шкіри, синдром Стівена-Джонсона; дуже рідко – генералізований набряк; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз. Лабораторні показники: Нечасто – кристалурія, гіпокаліємія; рідко – зменшення вмісту гідрокарбонатів у крові; гіперхлоремічний ацидоз. Інші: Дуже часто – втома, зниження маси тіла; часто – астенія, збільшення маси тіла, підвищена температура тіла; нечасто – метаболічний ацидоз, похолодання кінцівок, грипоподібні захворювання; рідко – набряк особи, кальциноз. Виявлено за результатами спонтанних повідомлень у постреєстраційному періоді. Частота розрахована за даними клінічних досліджень.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з топіраматом фенітоїн та карбамазепін знижують його концентрацію у плазмі крові. Це пов'язано з індукцією під впливом фенітоїну та карбамазепіну ферментів, за участю яких здійснюється метаболізм топірамату. В окремих випадках при застосуванні топірамату спостерігалося підвищення концентрації фенітоїну у плазмі. При одночасному застосуванні одноразової дози топірамату та дигоксину можливе зменшення AUC дигоксину. При одночасному застосуванні перорального контрацептиву, що містить норетиндрон та етинілестрадіол, топірамат не суттєво впливав на кліренс норетиндрону, проте плазмовий кліренс етинілестрадіолу значно зростав. Таким чином, при одночасному прийомі топірамату з пероральними контрацептивами, їх ефективність може бути знижена. У пацієнтів, які приймають метформін, піоглітазон, глібенкламід при одночасному застосуванні або відміні топірамату, можливі коливання рівня глюкози в плазмі. При цих комбінаціях слід контролювати рівень глюкози у плазмі. При одночасному застосуванні топірамату з препаратами, що сприяють розвитку нефролітіазу, можливе підвищення ризику утворення каменів у нирках.Спосіб застосування та дозиІндивідуальна, залежно від показань, віку пацієнта, функції нирок та ефективності терапії.ПередозуванняСимптоми: посилення побічних процесів. Лікування: промивання шлунка або індукція блювання, що підтримує терапія. У тяжких випадках можливе проведення гемодіалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування топірамату на лікування гострих нападів мігрені не вивчено. Пацієнтам з порушеннями функції нирок та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, потрібна корекція режиму дозування топірамату. Скасувати топірамат слід поступово, щоб мінімізувати можливість підвищення частоти судомних нападів. У клінічних дослідженнях у дорослих під час лікування епілепсії дози зменшували на 50-100 мг з інтервалом 1 тиж. і на 25-50 мг у дорослих, які отримують топірамат у дозі 100 мг на добу для профілактики мігрені. У дітей у клінічних дослідженнях топірамат поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке скасування топірамату, рекомендується контролювати стан пацієнта. Для зменшення ризику розвитку нефролітіазу під час лікування слід збільшити обсяг споживаної рідини. На фоні застосування топірамату можливі зменшення потовиділення та гіпертермія, особливо у дітей молодшого віку, в умовах підвищеної температури навколишнього середовища. Достатнє поповнення втрати рідини до та під час такої діяльності, як фізичні вправи або перебування в умовах високих температур, може скоротити ризик обумовлених перегріванням ускладнень. У період лікування необхідно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак суїцидальної ідеалізації та призначати відповідне лікування. Необхідно рекомендувати пацієнтам (і при необхідності особам, які доглядають пацієнтів) відразу ж звертатися за медичною допомогою у разі появи ознак суїцидальної ідеалізації або суїцидальної поведінки. У разі виникнення порушень з боку органу зору, в т.ч. синдрому, що включає міопію, пов'язану із закритокутовою глаукомою, слід відмінити топірамат, як тільки лікар вважає це можливим. При необхідності слід вжити заходів, спрямованих на зниження внутрішньоочного тиску. Щоб уникнути метаболічного ацидозу, у період лікування топіраматом рекомендується проводити необхідні дослідження, включаючи визначення концентрації гідрокарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити прийом топірамату. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призводити до уповільнення зростання. Ефект топірамату на зростання та можливі ускладнення, пов'язані з кістковою системою, не вивчалися систематично у дітей та у дорослих. Якщо і натомість лікування зменшується маса тіла, слід скоригувати режим харчування. Не рекомендується одночасне застосування інших препаратів, що мають пригнічуючу дію на ЦНС. У період лікування пацієнт повинен уникати вживання алкоголю. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами. З обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій, т.к. топірамат може спричинити сонливість, запаморочення, порушення зору.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься активна речовина: топірамат 100 мг. 14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний препарат. Топірамат відноситься до сульфат-заміщених моносахаридів. Блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Підвищує активність GABA щодо деяких підтипів GABA-рецепторів. Перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК (альфа-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) рецепторів до глутамату, не впливаючи на активність NMDA щодо NMDA-рецепторів. Зазначені ефекти дозозалежні. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. Цей ефект значно слабший, ніж у інгібітору карбоангідрази ацетазоламіду і не є основним компонентом протиепілептичної активності топірамату.ФармакокінетикаВсмоктування Топірамат швидко та добре всмоктується. Їда не надає клінічно значущого ефекту на його біодоступність, яка становить близько 80%. Середнє значення C max  після багаторазового вживання в дозі 100 мг 2 рази на добу становить 6.76 мкг/мл. Розподіл Зв'язування з білками плазми – 13-17%. Середній Vd - 0.55-0.8 л/кг для разової дози до 1.2 г. Vd залежить від статі: у жінок ці значення становлять 50% від величин, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини у жінок. Після одноразового прийому фармакокінетика має лінійний характер, плазмовий кліренс постійний, AUC у діапазоні доз від 100 мг до 400 мг зростає пропорційно дозі. При нормальній функції нирок для досягнення Css може знадобитися 4-8 днів. Передбачається, що топірамат виділяється із грудним молоком. Метаболізм Метаболізується близько 20% топірамату. До 50% топірамату метаболізується у пацієнтів, які одночасно приймають інші протиепілептичні препарати (ПЕП), що індукують метаболізуючі ферменти. З плазми, сечі та калу людини виділено 6 практично неактивних метаболітів топірамату. Виведення Незмінений топірамат та його метаболіти в основному виводяться нирками. Плазмовий кліренс становить близько 20-30 мл/хв. T1/2 після багаторазового прийому в дозах 50 мг та 100 мг 2 рази на добу становить 21 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Vd залежить від статі: у жінок ці значення становлять 50% від величин, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують із вищим вмістом жирової тканини у жінок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (КК < 60 мл/хв) знижується плазмовий та нирковий кліренс топірамату; у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності знижується плазмовий кліренс топірамату. Топірамат ефективно виводиться із плазми крові при гемодіалізі. Плазмовий кліренс топірамату не змінюється у пацієнтів похилого віку за відсутності порушень ниркової функції. Плазмовий кліренс топірамату знижується у пацієнтів з помірно та тяжкими порушеннями функції печінки. Фармакокінетика топірамату у дітей, як у дорослих, носить лінійний характер. Кліренс препарату не залежить від дози, рівноважна концентрація у плазмі крові зростає пропорційно дозі. Однак для дітей характерні вищі значення кліренсу та більш короткий T1/2. Отже, концентрація топірамату в плазмі при прийомі однакових доз у розрахунку на кг маси тіла може бути нижчою у дітей порівняно з дорослими.Клінічна фармакологіяПротисудомний препарат.Показання до застосуванняМонотерапія епілепсії у дітей з 7 років та дорослих (в т.ч. у пацієнтів із вперше встановленою епілепсією); допоміжна терапія у дітей з 3 років та дорослих при недостатній ефективності ПЕП першого вибору при парціальних або генералізованих тоніко-клонічних нападах, а також при нападах на фоні синдрому Леннокса-Гасто.Протипоказання до застосуванняДитячий вік до 3-х років; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. З обережністю слід призначати препарат при нирковій або печінковій недостатності, нефроуролітіазі (в т.ч. в анамнезі), гіперкальціурії.Вагітність та лактаціяПрепарат протипоказаний при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Застосування у дітей Протипоказано: дитячий вік до 3 років.Побічна діяВизначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/00, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), включаючи поодинокі випадки. Інфекції: дуже рідко – назофарингіт. З боку системи кровотворення: часто – анемія; нечасто – лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфоаденопатія, тромбоцитопенія, у дітей – еозинофілія; дуже рідко – нейтропенія. З боку нервової системи: дуже часто – сонливість, запаморочення, парестезії, у дітей – апатія, порушення уваги; часто - порушення координації, ністагм, млявість, порушення пам'яті, порушення концентрації уваги, тремор, амнезія, гіпестезія, збочення смакових відчуттів, порушення мислення, порушення мови, когнітивні розлади, апатія, психічні порушення, психомоторні порушення, судоми, інтенційний вплив ; нечасто - втрата смакової чутливості, втрата нюху, афазія, відчуття печіння (переважно на обличчі та кінцівках), мозочковий синдром, незручність рухів, постуральне запаморочення, посилене слиновиділення, дизестезія, дисграфія, дискінезія, дисфазія, мурашки периферична невропатія, паросмія, переднепритомні стани, мова, що повторюється,порушення дотику, ступор, непритомність, у дітей – психомоторна гіперактивність; рідко – апраксія, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники, у дітей – порушення циркадного ритму сну. Психічні порушення: дуже часто – депресія, часто – уповільнене мислення, сплутаність свідомості, безсоння, збудження, занепокоєння, дратівливість, дезорієнтація, емоційна лабільність, гнівливість, еректильна дисфункція, у дітей – аномальна поведінка, агресивні реакції; нечасто - сексуальна дисфункція, порушення статевого збудження, дисфемія, ранні пробудження вранці, ейфоричний настрій, слухові та зорові галюцинації, гіпоманіакальні стани, зниження лібідо, панічні атаки, параноїдальні стани, персеверація мислення, порушення навичок читання, сну , суїцидальні спроби, плаксивість; рідко – манії, аноргазмія, відчуття безвиході, зниження відчуттів при оргазмі, у дітей – апатія, плач. З боку органу зору: часто – розпливчастість зору, диплопія, порушення зору; нечасто – порушення акомодації, амбліопія, блефароспазм, міопія, фотопсія, пресбіопія, скотома, у т.ч. миготлива, зменшення гостроти зору; рідко - одностороння сліпота, минуща сліпота, сухість слизової оболонки очей, підвищена сльозотеча, мідріаз, нічна сліпота; дуже рідко - закритокутова глаукома, порушення руху очних яблук, макулопатія, набряк повік, кон'юнктивальний набряк. З боку органу слуху: часто – біль у вухах, дзвін у вухах, у дітей – вертиго; нечасто – глухота, в т.ч. нейросенсорна та одностороння, дискомфорт у вухах, порушення слуху. З боку серцево-судинної системи: нечасто – брадикардія, відчуття серцебиття, припливи крові, ортостатична гіпотензія; рідко – феномен Рейно. З боку дихальної системи: часто – задишка, закладеність носа, носова кровотеча, у дітей – ринорея; нечасто - хрипоту, задишка при фізичному навантаженні, гіперсекреція в приносових пазухах. З боку травної системи: дуже часто – нудота, діарея; часто – зниження апетиту, анорексія, запор, біль у верхній частині живота, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспепсія, дискомфорт у животі, парестезії у ротовій порожнині, гастрит, у дітей – блювання; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальний рефлюкс, біль у нижній частині живота, гіпестезія в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, неприємний запах з рота, метеоризм, глоссодинія, біль у ротовій порожнині, полідипсія, підвищення гіпертензії . З боку кістково-м'язової системи: часто – міалгія, м'язові спазми, м'язові судоми, м'язова слабкість, артралгія, кістково-м'язовий біль у ділянці грудної клітки; нечасто – кістково-м'язова скутість, біль у боці, м'язова слабкість, м'язова втома; рідко - припухлість суглобів, дискомфорт у кінцівках, дискомфорт у ділянці нирок. З боку сечовидільної системи: часто – нефролітіаз, дизурія, поллакіюрія; нечасто - конкременти в сечі, гематурія, нетримання сечі, часті позиви до сечовипускання, ниркова колька, біль у ділянці нирок; рідко – конкременти сечоводів, нирково-канальцевий ацидоз. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - шкірний висип, алопеція, свербіж шкіри; нечасто - ангідроз, олігогідроз (в основному у дітей), гіпестезія шкіри обличчя, еритема, генералізований свербіж, макулярна висипка, порушення пігментації шкіри, висипання, набряк обличчя; рідко – багатоформна еритема, параорбітальний набряк, неприємний запах шкіри, синдром Стівена-Джонсона; дуже рідко – генералізований набряк; у поодиноких випадках – токсичний епідермальний некроліз. Алергічні реакції: нечасто – кропив'янка, алергічний дерматит. З боку обміну речовин: дуже часто – зменшення маси тіла; нечасто – зменшення вмісту бікарбонатів у крові, кристалурію, метаболічний ацидоз, у дітей – гіпокаліємія, гіперхлоремічний ацидоз; дуже рідко – збільшення маси тіла. Інші: дуже часто – втома; часто – астенія, у дітей – підвищення температури тіла; нечасто – похолодання кінцівок; дуже рідко – грипоподібні захворювання.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив топірамату на інші ПЕП Одночасний прийом топірамату з іншими ПЕП (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на їхню концентрацію в плазмі, за винятком окремих пацієнтів, у яких додавання топірамату до фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язано з тим, що топірамат пригнічує специфічний поліморфний ізофермент CYP2C19. Тому у кожного пацієнта, який приймає фенітоїн та у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми токсичності, необхідно стежити за концентрацією фенітоїну у плазмі. У дослідженні фармакокінетики у пацієнтів з епілепсією додавання топірамату до ламотриджину не впливало на Css останнього при дозах топірамату 100-400 мг на добу. У процесі лікування та після відміни ламотриджину (середня доза 327 мг на добу) Css топірамату не змінювалася. Вплив інших ПЕП на топірамат Фенітоїн та карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну на фоні лікування топірамату може вимагати зміни дози останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного клінічного ефекту. Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не викликає клінічно значущих змін концентрації топірамату в плазмі і, отже, не потребує зміни дози. Результати цієї взаємодії представлені у таблиці 1. При одночасному прийомі з топіраматом AUC дигоксину при прийомі одноразової дози зменшувалася на 12%. Клінічна значимість цього спостереження незрозуміла. Немає даних про одночасне застосування топірамату та прийом алкоголю або застосування інших лікарських препаратів, що пригнічують ЦНС. Не рекомендується комбінація топірамату та препаратів, що пригнічують ЦНС. У дослідженні лікарської взаємодії топірамату з пероральним контрацептивом, який містив норетистерон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мкг), топірамат у дозах 50-800 мг/добу не суттєво впливав на ефективність норетистерону та в дозах 50-200 мг/добу. ефективність етинілестрадіолу. Істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозах топірамату 200-800 мг на добу. Клінічна значимість описаних змін не зрозуміла. Можливе зниження ефективності пероральних контрацептивів та підвищення ризику проривних маткових кровотеч слід враховувати у пацієнток, які отримують топірамат. Пацієнток, які приймають естрогеновмісні контрацептиви, необхідно попередити про необхідність повідомляти лікаря про будь-які зміни термінів та характер менструацій. У здорових добровольців спостерігалося зниження AUC літію на 18% при одночасному прийомі топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів з біполярним афективним розладом застосування топірамату в дозах до 200 мг на добу не впливало на фармакокінетику літію, проте при більш високих дозах (до 600 мг на добу) AUC літію було підвищено на 26%. При одночасному застосуванні топірамату та літію слід контролювати концентрацію останнього у плазмі крові. При одночасному застосуванні рисперидону з одноразовим та багаторазовим введенням топірамату здоровим добровольцям та пацієнтам з біполярним афективним розладом дали однакові результати. При одночасному застосуванні топірамату в дозах 250 мг на добу або 400 мг на добу AUC рисперидону, що приймається в дозах 1-6 мг на добу, знижується відповідно на 16% та 33%. При цьому фармакокінетика 9-гідроксирисперидону не змінювалася, а сумарна фармакокінетика активних речовин (рисперидону та 9-гідроксирисперидону) змінювалася незначно. Зміна системного впливу рисперидону/9-гидроксирисперидона і топірамату був клінічно значущим, і це взаємодія немає значимого клінічного ефекту. Лікарська взаємодія гідрохлортіазиду (25 мг) та топірамату (96 мг) оцінювалася на здорових добровольцях. Результати досліджень показали, що в цьому випадку C max  топірамату збільшується на 27% та AUC топірамату – на 29%. Клінічна значимість цих досліджень не виявлено. Фармакокінетичні параметри гідрохлортіазиду не зазнавали значної зміни при супутній терапії топіраматом. При одночасному прийомі топірамату та метформіну відбувається збільшення Cmax та AUC метформіну на 18% та 25% відповідно, тоді як кліренс метформіну знижувався на 20%. Топірамат ніяк не впливав на час досягнення Cmax метформіну в плазмі. Кліренс топірамату при одночасному застосуванні з метформіном знижується. Ступінь виявлених змін кліренсу не вивчено. Клінічна значимість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату не ясна. При одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату було виявлено зменшення AUC піоглітазону на 15%, без зміни Cmax  піоглітазону. Ці зміни були статистично значущими. Також для активного гідроксиметаболіту піоглітазону було виявлено зменшення Cmax  та AUC на 13% та 16% відповідно, а для активного кетометаболіту було виявлено зменшення Cmax  та AUC на 60%. Клінічна значимість цих даних не з'ясовано. При застосуванні глібенкламіду (5 мг на добу) окремо або одночасно з топіраматом (150 мг на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу AUC глібенкламіду знижувалася на 25%. Також була знижена системна експозиція 4-транс-гідроксиглибенкламіду та 3-цис-гідроксиглибенкламіду на 13% і 15% відповідно. Глібенкламід не впливав на фармакокінетику топірамату у рівноважному стані. Одночасне застосування топірамату з іншими препаратами, що спричиняють нефролітіаз, може підвищувати ризик утворення каменів у нирках. Одночасне застосування топірамату та вальпроєвої кислоти у пацієнтів, які добре переносять кожен препарат окремо, супроводжується гіперамоніємією з енцефалопатією або без неї. У більшості випадків симптоми та ознаки зникають після відміни одного з препаратів. Це несприятливе явище не викликане фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок між гіперамоніємією та застосуванням топірамату у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими препаратами не встановлений.Спосіб застосування та дозиПрепарат призначають внутрішньо. Таблетку ковтають повністю, не розжовуючи, приймають незалежно від їди. Для оптимального контролю нападів рекомендується розпочинати лікування з низьких доз із подальшим збільшенням до ефективної дози. У складі комплексної терапії Для дорослих мінімальна ефективна доза становить 200 мг на добу. Звичайна добова доза - 200-400 мг (2 прийоми). Максимальна добова доза – 1,6 г. Лікування починають з 25-50 мг щодня на ніч протягом 1 тижня. Потім дозу підвищують на 25-50 мг на добу протягом 1-2 тижнів, з кратністю прийому 2 рази на добу. При непереносимості такого режиму дозування дозу збільшують на меншу величину або через великі інтервали. Дозу та кратність прийому підбирають залежно від клінічного ефекту. Для дітей старше 3 років добова доза становить 5-9 мг/кг маси тіла, розділена на 2 прийоми. Лікування починають із дози 25 мг на ніч протягом 1 тижня. Потім дозу підвищують на 1 -3 мг/кг/сут протягом 1-2 тижнів, з кратністю прийому 2 рази/сут, до досягнення оптимального клінічного ефекту. Монотерапія У дорослих лікування починають із 25 мг на ніч протягом 1 тижня. Потім дозу підвищують на 25-50 мг на добу протягом 1-2 тижнів, з кратністю прийому 2 рази на добу. При непереносимості такого режиму дозування дозу збільшують на меншу величину або приймають через великі інтервали. Дозу та кратність прийому підбирають залежно від клінічного ефекту. Рекомендована початкова доза топірамату для монотерапії у дорослих із вперше встановленою епілепсією становить 100 мг на добу, максимальна рекомендована доза – 500 мг на добу. Ці дози рекомендовані для всіх дорослих, включаючи пацієнтів похилого віку із нормальною функцією нирок. У дітей віком 7 років та старше лікування починають з дози 0.5-1 мг/кг маси тіла на ніч протягом 1 тижня. Потім дозу підвищують на 0.5-1 мг/кг/сут протягом 1-2 тижнів, кратність прийому - 2 рази/сут. При непереносимості такого режиму дозування дозу збільшують на меншу величину або через великі інтервали. Дозу та кратність прийому підбирають залежно від клінічного ефекту. Рекомендований діапазон доз 3-6 мг/кг маси тіла. Дітям із недавно встановленими парціальними нападами можна призначати до 500 мг на добу.ПередозуванняСимптоми: судоми, сонливість, порушення мови, порушення зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, млявість, ступор, зниження артеріального тиску, біль у животі, запаморочення, збудження та депресія. У більшості випадків клінічні наслідки не були тяжкими, але були відмічені смертельні випадки після передозування при застосуванні комбінації кількох лікарських засобів, включаючи топірамат. Передозування топірамату може спричинити тяжкий метаболічний ацидоз, у дітей – гіперхлоремічний ацидоз. Якщо незадовго перед передозуванням пацієнт приймав їжу, необхідно відразу ж промити шлунок або викликати блювоту. У дослідженнях in vitro було показано, що активоване вугілля адсорбує топірамат. За необхідності слід провести симптоматичну терапію. Ефективним способом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення обсягу рідини, що споживається.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПЕП, включаючи і препарат Топсавер, слід скасовувати поступово, щоб мінімізувати можливість підвищення частоти нападів. У клінічних дослідженнях дози топірамату зменшували на 50-100 мг із тижневими інтервалами для дорослих при терапії епілепсії, у дітей топірамат поступово скасовували протягом 2-8 тижнів. Якщо за медичними показаннями необхідне швидке відміна препарату Топсавер, то рекомендується проводити його під контролем лікаря. Пацієнтам з помірно та сильно вираженими порушеннями функції нирок може знадобитися 10-15 днів для досягнення Css у плазмі на відміну від 4-8 днів для пацієнтів із нормальною функцією нирок. Як і у всіх пацієнтів, поступове збільшення дози має здійснюватися відповідно до клінічних результатів (таких як контроль нападів, частота побічних ефектів), враховуючи, що пацієнтам з нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня може знадобитися більше часу для досягнення рівноважного стану після кожної дози. При терапії препаратом Топсавер дуже важливим є адекватне підвищення обсягу споживаної рідини для зниження ризику розвитку нефролітіазу, а також побічних ефектів, які можуть виникнути під впливом фізичних навантажень або підвищеної температури. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є нефролітіаз в анамнезі (в т.ч. у сімейному), гіперкальціурія, супутня терапія препаратами, що сприяють розвитку нефролітіазу. Олігогідроліз та підвищення температури тіла при лікуванні препаратом Топсавер можуть розвиватися у дітей, які зазнали впливу високої температури навколишнього середовища. Лікування препаратом Топсавер може супроводжуватися зміною настрою та депресією. Мета-аналіз рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження топірамату показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки, механізм розвитку яких не відомий. Наявні дані не дозволяють виключити зв'язок із застосуванням топірамату. При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень із застосуванням топірамату за затвердженими та досліджуваними показаннями суїцидальні спроби виникали у 0.5% пацієнтів (46 з 8652 пацієнтів), що майже в 3 рази вище, ніж у пацієнтів у групі, які отримують плацебо (0.2% (8 із ​​4045) пацієнтів)). Необхідно попереджати пацієнтів, а також людей, які доглядають їх, та вихователів уважно стежити за появою ознак суїцидальних думок та негайно повідомляти лікаря про ці стани. У пацієнтів з порушеннями функції печінки Топсавер слід застосовувати з обережністю через можливе зниження кліренсу топірамату. При застосуванні препарату Топсавер можливий розвиток гострої міопії з супутньою вторинною глаукомою. Симптоми можуть супроводжуватися зниженням гостроти зору та/або болем у оці. При офтальмологічному обстеженні може виявлятись міопія, сплощення передньої камери ока, гіперемія (почервоніння) очного яблука, підвищення внутрішньоочного тиску, а також може спостерігатися мідріаз. Цей симптомокомплекс може супроводжуватися секрецією рідини, що призводить до зміщення кришталика та райдужної оболонки вперед з розвитком вторинної глаукоми. Симптоми можуть проявитися через 1 місяць після початку лікування. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, яка рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна глаукома спостерігається при застосуванні топірамату як у дорослих, так і у дітей.При виникненні симптомокомплексу, що включає міопію, пов'язану із закритокутовою глаукомою, лікар, якщо це можливо, повинен скасувати топірамат і вжити відповідних заходів, спрямованих на зниження внутрішньоочного тиску. Зазвичай цього достатньо, щоб внутрішньоочний тиск нормалізувався. Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору.Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень, аж до втрати зору. При застосуванні препарату Топсавер може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче за норму за відсутності респіраторного алкалозу). Подібне зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібуючого ефекту топірамату на ниркову карбоангідразу. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувалося на початку лікування, хоча даний ефект може проявитися в будь-якому періоді лікування. При застосуванні препарату у дорослих у дозі понад 100 мг/добу та у дітей у дозі близько 6 мг/кг/добу зниження концентрації бікарбонатів зазвичай слабке або помірне (середнє значення становить 4 ммоль/л). У поодиноких випадках у пацієнтів відзначається концентрація бікарбонатів менше 10 ммоль/л. Деякі захворювання або способи лікуваннящо спричиняють розвиток ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських препаратів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють бікарбонат-знижуючий ефект топірамату. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призводити до уповільнення зростання. Вплив топірамату на зростання та можливі ускладнення, пов'язані з кістковою системою, не вивчалися систематично у дітей та дорослих. При лікуванні препаратом Топсавер рекомендується проводити дослідження концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні ознак метаболічного ацидозу, таких як дихання Куссмауля, задишки, втрати апетиту, нудоти, блювання, швидкої стомлюваності, тахікардії або аритмії, слід розглянути питання про зниження дози або припинення лікування топіраматом. Препарат Топсавер слід обережно застосовувати у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку метаболічного ацидозу. Якщо при лікуванні препаратом Топсавер спостерігається зниження маси тіла, необхідно розглянути питання про доцільність призначення додаткового харчування. Причиною порушень когнітивних функцій при епілепсії можуть бути як захворювання, так і терапія ПЕП. Описано випадки погіршення порушення когнітивних функцій у дорослих, при яких потрібно зниження дози або припинення лікування топіраматом. Вплив топірамату на когнітивні функції в дітей віком вивчено недостатньо. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнти повинні бути обережними при водінні транспортних засобів та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних функцій, т.к. Топсавер впливає на ЦНС і може викликати сонливість, запаморочення та порушення зору.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему