Нейролептики КРКА д.д., Ново место

Дозування: 25 мг/мл Фасування: N5 Форма випуску: р-р для внутрішньом. Упаковка: амп. Виробник: КРКА д.

Склад, форма випуску та упаковкаоланзапін таблетки на 1 таблетку 2,5 мг/5 мг/7,5 мг/10 мг/15 мг/20 мг: Діюча речовина: Оланзапін 2,50 мг/5,00 мг/7,50 мг/10,00 мг/15,00 мг/20,00 мг допоміжні речовини: целактоза(1) [альфа-лактози моногідрат, целюлоза], крохмаль прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат Целлактоза(1) – це висушена розпиленням з'єднання, що складається з альфа-лактози моногідрату та порошку целюлози, сухої речовини.Опис лікарської формиТаблетки 2,5 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору. Допускаються вкраплення темнішого відтінку. Таблетки 5 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з гравіюванням 5. Допускаються вкраплення більш темного відтінку. Таблетки 7,5 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з гравіюванням 7,5. Допускаються вкраплення темнішого відтінку. Таблетки 10 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з гравіюванням 10. Допускаються вкраплення більш темного відтінку. Таблетки 15 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з гравіюванням 15. Допускаються вкраплення темного відтінку. Таблетки 20 мг: Круглі злегка двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з гравіюванням 20. Допускаються вкраплення більш темного відтінку.Фармакотерапевтична групаантипсихотичний засіб (нейролептик)ФармакокінетикаВсмоктування Після прийому внутрішньо оланзапін добре всмоктується, його максимальна концентрація (C(max)) у плазмі досягається через 5-8 годин. Їда не впливає на абсорбцію. Абсолютну біодоступність прийому внутрішньо у порівнянні з внутрішньовенним введенням не визначали. Розподіл Зв'язок оланзапіну з білками плазми становить 93% (в діапазоні концентрацій 7-1000 нг/мл). Оланзапін переважно зв'язується з альбуміном та з α(1)-кислим глікопротеїном. Метаболізм Оланзапін метаболізується в печінці за допомогою кон'югації та окиснення. Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Ізоферменти CYP1A2 та CYP2D6 беруть участь в утворенні N-дезметил та 2-гідроксиметил метаболітів, у дослідженнях на тваринах обидва метаболіти мали значно менш виражену фармакологічну активність в умовах in vivo, ніж оланзапін. Основна фармакологічна активність препарату обумовлена ​​вихідною сполукою – оланзапіном. Виведення Після прийому внутрішньо середній термінальний період напіввиведення (T(1/2)) оланзапіну у здорових добровольців залежить від віку та статі. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти похилого віку У здорових добровольців похилого віку (65 років і старше) порівняно з особами молодшого віку збільшувався середній T(1/2 )(51,8 години проти 33,8 години) і знижувався кліренс (17,5 л/год проти 18, 2 л/годину). Фармакокінетична варіабельність у добровольців похилого віку відповідала діапазону осіб молодшого віку. У 44 пацієнтів з шизофренією старше 65 років застосування оланзапіну в дозах 5-20 мг на добу не призводило до відмінностей у профілі небажаних явищ. Підлога Середній T(1/2 )у жінок порівняно з чоловіками дещо збільшений (36,7 годин проти 32,3 годин), а кліренс знижений (18,9 л/год проти 27,3 л/год). Однак профіль безпеки оланзапіну (у дозах 5-20 мг на добу) у пацієнтів жіночої статі (n=467) можна порівняти з таким у пацієнтів чоловічої статі (n=869). Ниркова недостатність У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну [КК] < 10 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями значних відмінностей у середньому T(1/2) (37,7 години проти 32,4 години) або кліренсі (21,2 л) /годину проти 25,0 л/година) не відзначалося. Дослідження матеріального балансу показало, що приблизно 57% міченого радіоізотопами оланзапіну виявляється у сечі, головним чином, у вигляді метаболітів. Печінкова недостатність Невелике дослідження впливу порушення функції печінки при прийомі оланзапіну всередину (2,5-7,5 мг одноразово) у 6 пацієнтів із клінічно значущим цирозом класу А (n=5) та класу B (n=1) за класифікацією Чайлд-П'ю виявило незначне вплив на фармакокінетику: у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки відзначалося незначне збільшення системного кліренсу та скорочення T(1/2) порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки (n=3). Серед осіб із цирозом печінки було більше курців (4/6; 67 %), ніж серед осіб без порушення функції печінки (0/3; 0 %). Куріння У курців з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) збільшувався середній T(1/2) (39,3 години) і знижувався кліренс (18 л/год) аналогічно некурящим здоровим особам (48,8 години і 14,1 л/година, відповідно). У пацієнтів, які не палять, у порівнянні з курцями (чоловіки та жінки) середній T(1/2) подовжувався (38,6 години проти 30,4 години), а кліренс знижувався (18,6 л/год проти 27,7 л/год). . Плазмовий кліренс оланзапіну нижче у осіб похилого віку порівняно з молодшими, у чоловіків у порівнянні з жінками та у тих, хто не курить у порівнянні з курцями. Однак залежність кліренсу та T(1/2) оланзапіну від віку, статі та куріння порівняно із загальною міжіндивідуальною варіабельністю невелика. Расова приналежність У дослідженні за участю осіб європейського, японського та китайського походження відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не встановлено.ФармакодинамікаОланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним і стабілізуючим настрій засобом, що має широкий фармакологічний спектр впливу на ряд рецепторних систем. У доклінічних дослідженнях встановлено спорідненість (K(i) < 100 нмоль/л) до різних рецепторів: 5-НТ(2А/2С)-, 5-НТ(3)-, 5-НТ(6)-серотоніновим, D(1 )-, D(2)-, D(3)-, D(4)-, D(5)-дофаміновим, М(1-5)-мускариновим холінорецепторам, α(1)-адрено- та Н(1) -гістамінових рецепторів. У дослідженнях на тваринах, в яких оцінювався вплив оланзапіну на поведінку, останній виявляв антагонізм по відношенню до серотонінових, дофамінових та м-холінорецепторів, що узгоджується з профілем зв'язування з рецепторами. В умовах in vitro та in vivo оланзапін має більш виражену спорідненість та активність до 5-НТ(2)-серотонінових, ніж до D(2)-дофамінових рецепторів. За даними електрофізіологічних досліджень оланзапін селективно знижує активність мезолімбічних (А10) дофамінергічних нейронів, і в той же час незначно впливає на стріарні нервові шляхи (А9), що беруть участь у регуляції моторних (рухових) функцій. Оланзапін знижує умовний захисний рефлекс (у тесті на антипсихотичну активність) у дозах, нижчих за ті, що викликають каталепсію (ефект, що свідчить про моторні [рухові] небажані реакції). На відміну від деяких інших антипсихотичних засобів, оланзапін підвищує відповідь в «анксіолітичному» тесті. У дослідженні у здорових добровольців з одноразовим прийомом (10 мг) з подальшим проведенням позитронно-емісійної томографії оланзапін більше зв'язувався з 5-НТ(2А)-серотоніновими, ніж D(2)-дофаміновими рецепторами. Крім того, за результатами дослідження у пацієнтів з шизофренією із застосуванням однофотонної емісійної комп'ютерної томографії встановлено, що у пацієнтів, які відповіли на оланзапін, відзначався нижчий зв'язок зі стріарними D(2)-рецепторами порівняно з пацієнтами, які відповіли на інші антипсихотичні препарати та рисперидон. , при цьому можна порівняти з пацієнтами, які відповіли на клозапін. Клінічні ефекти У двох із двох плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях та у двох із трьох порівняльних клінічних дослідженнях за участю понад 2900 пацієнтів із шизофренією, у яких відзначалася як продуктивна, так і негативна симптоматика, застосування оланзапіну призводило до статистично значущого зменшення виразності обох типів порушень. У міжнародному подвійному сліпому порівняльному дослідженні за участю 1481 пацієнта з шизофренією, шизоафективними та пов'язаними з ними розладами та асоційованими із зазначеними станами симптомами депресії (середній бал за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії – 16,6 з оцінки настрою наприкінці дослідження порівняно з вихідними значеннями було показано статистично значуще (p=0,001) поліпшення стану пацієнтів і натомість прийому оланзапіну (-6,0) проти галоперидолом (-3,1). Застосування оланзапіну протягом 3-х тижнів у пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом при біполярному розладі було більш ефективним у зменшенні маніакальних проявів порівняно з плацебо та комплексом вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти у співвідношенні 1:1. Також оланзапін показав порівнянну з галоперидолом ефективність за часткою пацієнтів, які досягли симптоматичної ремісії щодо манії та депресії на 6 та 12 тижнях застосування. Застосування оланзапіну в дозі 10 мг у складі комбінованої терапії в комбінації з препаратами літію або вальпроєвої кислоти протягом щонайменше 2-х тижнів призводило до більшого зменшення проявів манії, ніж монотерапія препаратами літію або вальпроєвої кислоти після 6 тижнів застосування останніх. У 12-місячному клінічному дослідженні з профілактики рецидивів у пацієнтів з маніакальним епізодом, які досягли ремісії на фоні прийому оланзапіну, і згодом рандомізованих у групи оланзапіну або плацебо, було показано статистично значущу перевагу оланзапіну над плацебо. Було також показано перевагу застосування оланзапіну над плацебо щодо профілактики рецидивів як маніакальних, так і депресивних епізодів. В іншому 12-місячному клінічному дослідженні з профілактики рецидивів у пацієнтів з маніакальним епізодом, які досягли ремісії на фоні прийому оланзапіну в комбінації з препаратами літію, і згодом рандомізованих у групи монотерапії оланзапіном або препаратом літію, було показано, що оланзапін літію щодо досягнення первинної кінцевої точки – рецидиву біполярного розладу (група оланзапіну – 30%, група препарату літію – 38,23%; p=0,055). У 18-місячному клінічному дослідженні комбінованої терапії оланзапіном у поєднанні з нормотимічним засобом (препаратом літію або вальпроєвою кислотою) у пацієнтів з маніакальним або змішаним епізодом не було показано статистично значущої переваги довгострокової комбінованої терапії над монотерапією. розлади, що визначається відповідно до діагностичних (синдромальних) критеріїв.Показання до застосуванняДорослі Оланзапін показаний для лікування шизофренії. Оланзапін ефективний при підтримувальній та тривалій терапії у пацієнтів із шизофренією, у яких спостерігався ефект від лікування на початковому етапі. Оланзапін показаний для лікування маніакального епізоду помірного або тяжкого ступеня тяжкості. Оланзапін показаний для запобігання рецидивам у пацієнтів з біполярним розладом, у яких він показав ефективність лікування маніакального епізоду.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до будь-якого компонента препарату. Пацієнти з ризиком розвитку глаукоми. Дитячий вік віком до 18 років. Дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.Вагітність та лактаціяВагітність Адекватні та строго контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводились. Пацієнток слід попередити про необхідність повідомлення лікаря про настання вагітності або планування вагітності в ході лікування оланзапіном. Проте, внаслідок обмеженості досвіду застосування у людини, оланзапін слід застосовувати під час вагітності, якщо потенційна користь матері перевершує можливий ризик для плода. Новонароджені, матері яких приймали оланзапін протягом III триместру вагітності, схильні до ризику небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та (або) симптоми «скасування», які можуть варіювати за ступенем тяжкості та тривалості після пологів. Повідомлялося про ажитацію, гіпертонус, гіпотонус, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром і порушення харчування. У зв'язку з цим за новонародженими слід встановити пильний нагляд. Період грудного вигодовування У дослідженні у здорових жінок, що годують, встановлено, що оланзапін проникає в грудне молоко. Середня доза, що отримується дитиною (мг/кг) у рівноважному стані, становила 1,8 % від дози оланзапіну матері (мг/кг). Пацієнткам при застосуванні оланзапіну рекомендується відмовитися від грудного вигодовування. Фертильність Відомості щодо впливу на фертильність відсутні. Протипоказаний особам віком до 18 років.Побічна діяРезюме профілю безпеки Дорослі Найбільш частими (зазначені у ≥ 1% пацієнтів) небажаними реакціями, зумовленими застосуванням оланзапіну в клінічних дослідженнях, були: сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення концентрації пролактину, холестерину (ХС), глюкози та тригліцеридів (ТГ) у плазмі крові розділ «Особливі вказівки»), глюкозурія, підвищення апетиту, запаморочення, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія (див. розділ «Особливі вказівки»), дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, транзиторне безсимптомне підвищення активності «транспечних» крові (див. розділ «Особливі вказівки»), висипання на шкірі, астенія, втома, лихоманка, артралгія, підвищення активності лужної фосфатази в плазмі крові, підвищення активності γ-глутамілтрансферази в плазмі крові, гіперурикемія,підвищення активності креатинфосфокінази у плазмі крові та набряки. Перелік небажаних реакцій У наведеній таблиці перераховані небажані реакції та лабораторні дані, зазначені у клінічних дослідженнях та за даними спонтанних повідомлень. У кожній категорії небажані реакції розташовані в порядку зменшення ступеня їх серйозності. Використовується така класифікація: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000) ), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити, ґрунтуючись на наявних даних). Дуже часто Часто Не часто Рідко Частота невідома Порушення з боку крові та лімфатичної системи Еозинофілія Лейкопенія 10 Нейтропенія 10 Тромбоцито-співи 11 Порушення з боку імунної системи Гіперчутливість 11 Порушення з боку обміну речовин та харчування Підвищення маси тіла Підвищення сироваткової концентрації холестерину 2,3 Підвищення концентрації глюкози 4 Підвищення сироваткової концентрації ТГ 2,5 Глюкозурія Підвищення апетиту Розвиток або загострення цукрового діабету, що іноді супроводжується кетоацидозом або комою, включаючи кілька летальних випадків 11 (див. розділ «Особливі вказівки») Гіпотермія 12 Порушення з боку нервової системи Сонливість Запаморочення Акатізія 6 Паркінсонізм 6 Дискінезія 6 Судоми у пацієнтів із судомами в анамнезі або за наявності факторів ризику судом 11 Дистонія (включаючи окулогірний криз) 11 Пізня дискінезія 11 Амнезія 9 Заїкуватість 11 Дизартрія Синдром неспокійних ніг Злоякісний нейролептичний синдром (див. розділ «Особливі вказівки») 12 Симптоми «скасування» 7,12 Порушення з боку серця Брадикардія Подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливі вказівки») Шлуночкова тахікардія / фібриляція шлуночків, раптова смерть (див. розділ «Особливі вказівки» 11 ) Порушення з боку судин Ортостатична гіпотензія 10 Тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен) (див. розділ «Особливі вказівки») Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Носова кровотеча 9 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Легкі, минущі антихолінергічні ефекти, включаючи запор і сухість слизової оболонки ротової порожнини. Здуття живота Панкреатит Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів Минуще безсимптомне підвищення сироваткової активності «печінкових» амінотрансфераз (аланінаміно-трансфераза [АЛТ], аспартат-амінотрансфераза [АСТ]), особливо в ранній період лікування (див. розділ «Особливі вказівки») Гепатит (включаючи гепатоцел-люлярний, холестатичний і змішаний) 11 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висипання на шкірі Реакція фоточутливості Алопеція Лікарська реакція, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS синдром) Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 9 Рабдоміоліз 11 Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нетримання сечі Затримка сечі Затримка початку сечовипускання 11 Вагітність, післяпологові та перинатальні стани Синдром «скасування» у новонароджених (див. розділ «Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування») Порушення з боку статевих органів та молочної залози еректильна дисфункція Зниження лібідо у чоловіків та жінок Аменорея Збільшення грудей Галакторея у жінок Гінекомастія/ збільшення грудей у ​​чоловіків Пріапізм Загальні розлади та порушення у місці введення Астенія Втома Набряк Лихоманка 10 Лабораторні та інструментальні дані Збільшення концентрації пролактину в плазмі крові 8 Підвищення сироваткової активності лужної фосфатази 10 Підвищення сироваткової активності креатин-фосфокінази (КФК) 11 Підвищення сироваткової активності γ-глута-мілтрансферази 10 Гіперурикемія 10 Підвищення сироваткової концентрації загального білірубіну. 1 У всіх груп пацієнтів (незалежно від початкового індексу маси тіла) спостерігалося клінічно значуще підвищення маси тіла. Після короткострокового курсу терапії (медіанна тривалість 47 днів) підвищення маси тіла ≥ 7 % від вихідного значення спостерігалося дуже часто (22,2 %), ≥ 15 % часто (4,2 %) та ≥ 25 % нечасто (0,8 %) . У пацієнтів, які отримують тривале лікування (щонайменше 48 тижнів), підвищення на ≥ 7 %, ≥ 15 % та ≥ 25 % було дуже частим (64,4 %, 31,7 % та 12,3 % відповідно). 2 Середнє підвищення сироваткової концентрації ліпідів натще (загального ХС, ліпопротеїдів низької щільності [ЛПНЩ], ТГ) було більш вираженим у пацієнтів без вихідних ознак порушення обміну ліпідів. 3 Часто спостерігалося збільшення сироваткової концентрації загального холестерину від нормальних значень натще (< 5,17 ммоль/л) до підвищених (≥ 6,2 ммоль/л). Зміна концентрації загального холестерину натщесерце від прикордонних показників (≥ 5,17-< 6,2 ммоль/л) до підвищених (≥ 6,2 ммоль/л) була дуже частою. 4 Часто спостерігалося збільшення концентрації глюкози натще від нормальних значень (< 5,56 ммоль/л) до підвищених (≥ 7 ммоль/л). Зміна концентрації глюкози натще від прикордонних показників (≥ 5,56-< 7 ммоль/л) до підвищених (≥ 7 ммоль/л) була дуже частою. 5 Часто спостерігалося збільшення сироваткової концентрації ТГ натще від нормальних значень (< 1,69 ммоль/л) до підвищених (≥ 2,26 ммоль/л). Зміна сироваткової концентрації ТГ натще від прикордонних показників (≥ 1,69-< 2,26 ммоль/л) до підвищених (≥ 2,26 ммоль/л) була дуже частою. 6 Частота паркінсонізму та дистонії у пацієнтів, які приймали оланзапін у клінічних дослідженнях, була кількісно вищою, але статистично значуще від плацебо не відрізнялася. У пацієнтів, які приймали оланзапін, паркінсонізм, акатізія, дистонія спостерігалися рідше, ніж у пацієнтів, які отримували підібрані дози галоперидолу. Зважаючи на відсутність докладної інформації про наявність у пацієнтів в анамнезі гострих та пізніх екстрапірамідних рухових порушень, нині неможливо зробити висновок про те, що оланзапін меншою мірою викликає розвиток пізньої дискінезії та (або) інших пізніх екстрапірамідних синдромів. 7 При різкій відміні оланзапіну спостерігалися такі симптоми, як пітливість, безсоння, тремор, тривога, нудота та блювання. 8 У клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів концентрація пролактину в плазмі крові перевищувала верхню межу норми приблизно у 30% пацієнтів з нормальною вихідною сироватковою концентрацією пролактину. У більшості таких пацієнтів підвищення сироваткової концентрації пролактину було легким і не перевищувало більш ніж у 2 рази верхні межі норми. 9 Небажане явище, виявлене у клінічних дослідженнях, інтегрованої бази даних оланзапіну. 10 Відповідно до значень у клінічних дослідженнях інтегрованої бази даних оланзапіну. 11 Небажане явище, виявлене під час реєстраційного спостереження. Частота встановлена ​​з використанням інтегрованої бази даних оланзапіну. 12 Небажане явище, виявлене під час реєстраційного спостереження. Частота встановлена ​​з верхнім кордоном 95% довірчого інтервалу з використанням інтегрованої бази даних оланзапіну. Тривала терапія (не менше 48 тижнів) Частка пацієнтів, у яких відзначалися небажані клінічно значущі зміни маси тіла, концентрації глюкози, загального холестерину/ЛПНЩ/ліпопротеїдів високої щільності (ЛПЗЩ) або ТГ з часом збільшувалася. У дорослих пацієнтів, які пройшли 9-12-місячний курс терапії, швидкість підвищення середньої концентрації глюкози знижувалася через 6 місяців. Додаткові відомості про особливі групи пацієнтів У клінічних дослідженнях у пацієнтів похилого віку з деменцією терапія оланзапіном у порівнянні з плацебо призводила до підвищеної частоти летальних наслідків та цереброваскулярних небажаних реакцій (див. також розділ «Особливі вказівки»). Дуже частими небажаними реакціями, зумовленими застосуванням оланзапіну у цій групі пацієнтів, були порушення ходи та падіння. Часто спостерігалися пневмонія, підвищення температури тіла, млявість, еритема, зорові галюцинації та нетримання сечі. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з лікарським (агоністи дофамінових рецепторів) психозом, зумовленим хворобою Паркінсона, дуже часто (частіше, ніж при застосуванні плацебо) повідомлялося про погіршення паркінсонічної симптоматики та галюцинації. В одному клінічному дослідженні у пацієнтів з біполярною манією комбінована терапія вальпроєвою кислотою та оланзапіном у 4,1 % випадках призводила до нейтропенії. Можлива причина нейтропенії – висока плазмова концентрація вальпроєвої кислоти. Застосування оланзапіну з літієм або вальпроєвою кислотою призводило до збільшення частоти розвитку (≥ 10 %) тремору, сухості слизової оболонки порожнини рота, підвищеного апетиту та збільшення маси тіла. Крім того, часто повідомлялося про розлад мовлення. При комбінованій терапії оланзапіном та літієм або комплексом вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти у співвідношенні 1:1 збільшення маси тіла ≥ 7 % від вихідної маси тіла спостерігалося у 17,4 % пацієнтів у рамках нетривалого курсу лікування (до 6 тижнів).Тривала терапія оланзапіном (до 12 місяців) з метою профілактики рецидиву у пацієнтів з біполярним розладом призводила до підвищення ≥ 7% від вихідної маси тіла у 39,9% пацієнтів.Взаємодія з лікарськими засобамиВивчення лікарських взаємодій проводилося лише у дорослих пацієнтів. Потенційні взаємодії, що впливають на фармакокінетику оланзапіну Оскільки оланзапін метаболізується ізоферментом CYP1A2, речовини, здатні вибірково індукувати або інгібувати цей ізофермент, можуть змінювати фармакокінетику оланзапіну. Індукція ізоферменту CYP1A2 Куріння та карбамазепін здатні індукувати метаболізм оланзапіну, що може призводити до зниження сироваткової концентрації останнього. Відзначалося підвищення кліренсу оланзапіну від легкого до помірного ступеня. Клінічні результати обмежені, рекомендується здійснювати клінічне спостереження з підвищенням дози за необхідності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Інгібування ізоферменту CYP1A2 Показано, що флувоксамін, специфічний інгібітор ізоферменту CYP1A2, суттєво пригнічує метаболізм оланзапіну. Середнє підвищення C(max) оланзапіну в плазмі крові після застосування флувоксаміну становить 54% у жінок, що не палять, і 77% – у чоловіків, що палять. Середнє підвищення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) становило 52 % та 108 % відповідно. Пацієнтам, які застосовують флувоксамін або інші інгібітори ізоферменту CYP1A2, такі як ципрофлоксацин, слід призначати меншу дозу оланзапіну. Пацієнтам, які отримують терапію інгібітором ізоферменту CYP1A2, слід розглянути можливість зниження дози оланзапіну. Знижена біодоступність Активоване вугілля знижує біодоступність оланзапіну, прийнятого внутрішньо, на 50-60%, тому його слід застосовувати за 2 години до або після прийому оланзапіну. Флуоксетин (інгібітор ізоферменту CYP2D6), одноразові дози антацидів (алюміній-, магнійсодержащие) і циметидин не мають значного впливу на фармакокінетику оланзапіну. Здатність оланзапіну впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів Оланзапін може блокувати ефекти прямих та непрямих агоністів дофамінових рецепторів. Оланзапін не пригнічує основні ізоферменти системи цитохрому Р450 в умовах in vitro (наприклад, 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Результатами in vivo досліджень підтверджується відсутність інгібування метаболізму наступних препаратів: трициклічних антидепресантів (метаболізованих в основному за участю ізоферменту CYP2D6), варфарину (CYP2C19), теофіліну (CYP1А2) та діазепаму (CYP3A1 і C). Оланзапін не вступає у взаємодію з літієм та біпериденом. Показники плазмової концентрації вальпроєвої кислоти показали, що одночасне застосування оланзапіну не потребує корекції дози вальпроєвої кислоти. Загальна активність центральної нервової системи (ЦНС) Слід бути обережними у пацієнтів, які споживають алкоголь або приймають лікарські препарати, що пригнічують ЦНС. Одночасне застосування оланзапіну з протипаркінсонічними лікарськими препаратами у пацієнтів із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується (див. розділ «Особливі вказівки»). Інтервал QTc Слід бути обережними при одночасному застосуванні оланзапіну з лікарськими препаратами, що подовжують інтервал QTc (див. розділ «Особливі вказівки»).Спосіб застосування та дозиДорослі Шизофренія: початкова доза оланзапіну, що рекомендується, становить 10 мг 1 раз на добу. Маніакальний епізод: початкова доза становить 15 мг 1 раз на добу при монотерапії або 10 мг на добу у складі комбінованої терапії (з літієм або вальпроатом). Запобігання рецидивам біполярного розладу: початкова доза оланзапіну, що рекомендується, становить 10 мг 1 раз на добу. Пацієнтам, які отримували оланзапін для лікування маніакального епізоду, для запобігання рецидивам слід продовжувати терапію в тій же дозі. При розвитку нового маніакального, змішаного або депресивного епізоду, слід продовжувати терапію оланзапіном (з корекцією дози у разі потреби) на тлі додаткової терапії для лікування симптомів розладу настрою відповідно до клінічних показань. При лікуванні шизофренії, маніакального епізоду та запобігання рецидивам біполярного розладу добова доза може бути скоригована в діапазоні від 5 мг до 20 мг на добу. Підвищення початкової дози слід здійснювати лише після належного клінічного обстеження. Підвищення дози повинно проводитись з інтервалами не менше 24 годин. Оланзапін можна призначати незалежно від їди, оскільки вживання їжі не впливає на всмоктування препарату. При припиненні лікування оланзапіном дозу препарату слід поступово знижувати. Особливі групи пацієнтів Пацієнти похилого віку Мінімальна початкова доза (5 мг на добу) зазвичай не призначається, але її застосування має бути розглянуте у пацієнтів ³ 65 років, якщо цього потребує клінічний стан конкретного пацієнта. Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю Пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю слід розпочинати лікування з мінімальної дози (5 мг на добу). При печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості (цироз, клас А або В за класифікацією Чайлд-П'ю) початкова доза повинна становити 5 мг, за необхідності дозу слід збільшувати з обережністю. Куріння Початкова доза та діапазон доз, як правило, не потребують змін залежно від того, чи курить пацієнт чи ні. Метаболізм оланзапіну може бути прискорений курінням. Рекомендується проводити клінічний моніторинг, у разі потреби доза оланзапіну може бути збільшена. За наявності більш одного з факторів, які можуть призвести до уповільнення метаболізму (пацієнти жіночої статі, похилого віку, які не палять), може бути рекомендовано зниження початкової дози. Підвищення дози таких пацієнтів, за наявності показань, необхідно проводити консервативно.ПередозуванняСимптоми: дуже частими симптомами (≥ 10 %) при передозуванні оланзапіну є тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та зниження свідомості різного ступеня тяжкості (від седації до коми). Інші клінічно значущі наслідки передозування оланзапіну включали делірій, судоми, злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), пригнічення дихання, аспірацію, артеріальну гіпертензію або гіпотензію, аритмії (<2% випадків передозування) та зупинку серця та дихання. Мінімальна доза при гострому передозуванні зі смертельним наслідком склала 450 мг, максимальна доза при передозуванні зі сприятливим результатом (виживання) – 2 г оланзапіну. Лікування: специфічного антидоту для оланзапіну немає. Не рекомендується провокування блювання. Показані стандартні при передозуванні процедури, наприклад промивання шлунка, прийом активованого вугілля. Прийом активованого вугілля при одночасному прийомі внутрішньо оланзапіну показав зниження біодоступності оланзапіну до 50-60%. Показано симптоматичне лікування відповідно до клінічного стану та контроль життєво важливих функцій організму, включаючи корекцію артеріальної гіпотензії, порушення кровообігу та підтримання дихальної функції. Не слід застосовувати епінефрін, допамін та інші адреноміметики, які є агоністами β-адренорецепторів, оскільки стимуляція цих рецепторів може посилювати артеріальну гіпотензію. З метою виявлення можливих аритмій слід проводити моніторинг серцево-судинної діяльності. Ретельне медичне спостереження слід продовжити до одужання пацієнта.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПоліпшення клінічного стану пацієнта при антипсихотичній терапії може тривати від кількох днів до кількох тижнів, цей період потребує ретельного спостереження за пацієнтом. Ризик суїциду У пацієнтів із шизофренією та біполярним розладом 1 типу спостерігається схильність до вчинення суїциду, у зв'язку з цим на тлі проведення фармакотерапії потрібне ретельне спостереження за пацієнтами з високим ризиком суїциду. З метою зниження ризику передозування слід виписувати мінімальну кількість препарату, достатню для забезпечення належного лікувального ефекту. Психоз та (або) поведінкові порушення, зумовлені деменцією Оланзапін не рекомендований для застосування у пацієнтів з психозом та (або) поведінковими порушеннями, зумовленими деменцією, внаслідок підвищеної смертності та ризику цереброваскулярних ускладнень. У плацебо-контрольованих дослідженнях (тривалістю 6-12 тижнів) у пацієнтів похилого віку (середній вік 78 років) з психозом та (або) поведінковим порушенням, зумовленим деменцією, відзначалося дворазове підвищення частоти летальних наслідків у пацієнтів, які отримували оланзапін, порівняно з пацієнтами із групи плацебо (3,5 % проти 1,5 %, відповідно). Підвищена частота летальних випадків не залежала від дози оланзапіну (середня добова доза 4,4 мг) та тривалості лікування. Факторами ризику, які можуть спричиняти підвищену смертність серед цієї популяції пацієнтів, є вік старше 65 років, дисфагія, седативний ефект,недоїдання та дегідратація, захворювання легень (наприклад, пневмонія з або без аспірації) або одночасне застосування бензодіазепінів. Однак частота летальних випадків у пацієнтів, які отримували оланзапін, порівняно з тими, хто отримував плацебо, була вищою незалежно від цих факторів ризику. Результати тих же клінічних досліджень свідчать про цереброваскулярні небажані явища (ЦВНЯ) (наприклад, інсульт, транзиторна ішемічна атака), включаючи летальні наслідки. Відзначалося триразове збільшення частоти розвитку ЦВНЗ у пацієнтів, які отримували оланзапін, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (1,3% проти 0,4% відповідно). У всіх пацієнтів, які отримували оланзапін та плацебо, у яких відзначалися цереброваскулярні явища, були фактори ризику. Факторами ризику розвитку ЦВНЯ, асоційованими з лікуванням оланзапіном, є вік старше 75 років та судинна/змішана деменція. Оланзапін не показав ефективності цих досліджень. Хвороба Паркінсона Застосування оланзапіну для лікування психозів, зумовлених застосуванням дофамінових рецепторів агоністів при хворобі Паркінсона, не рекомендується. У клінічних дослідженнях дуже часто (і з вищою частотою, ніж у групі плацебо) відзначалися погіршення перебігу паркінсонічних симптомів та галюцинації (див. розділ «Побічна дія»), ефективність оланзапіну для усунення психотичних симптомів не перевищувала плацебо. Критеріями включення до цих досліджень були: стабільна найменша ефективна доза протипаркінсонічних лікарських препаратів (агоніст дофамінових рецепторів) та застосування одних і тих самих протипаркінсонічних лікарських препаратів та доз протягом дослідження. Застосування оланзапіну починали з 2,5 мг на добу з підвищенням дози на розсуд дослідника до 15 мг на добу. Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНЗ) ЗНС – це потенційно летальний симптомокомплекс, зумовлений антипсихотичними лікарськими препаратами. Рідкісні випадки ЗНС зареєстровані і при застосуванні оланзапіну. Клінічні прояви ЗНС: гіпертермія, м'язова ригідність, зміна психічного статусу та вегетативні порушення (нестабільний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, підвищене потовиділення та аритмії). Додаткові ознаки можуть включати: збільшення сироваткової активності КФК, міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Якщо у пацієнта розвиваються ознаки та симптоми ЗНС або виникає незрозуміла висока лихоманка без додаткових проявів ЗНС, всі антипсихотичні препарати, включаючи оланзапін, слід відмінити. Гіперглікемія та цукровий діабет Нечасто повідомлялося про гіперглікемію та (або) розвиток або декомпенсацію цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або діабетичною комою, включаючи кілька летальних випадків (див. розділ «Побічна дія»). У деяких випадках повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, яке може бути сприятливим фактором. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг відповідно до діючих посібників з антипсихотичної терапії, наприклад, вимірювання вихідної концентрації глюкози крові через 12 тижнів після початку терапії оланзапіном і далі щорічно. Пацієнтів, які отримують будь-які антипсихотичні засоби, включаючи оланзапін, слід спостерігати на предмет ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість).Пацієнтам із цукровим діабетом чи факторами ризику його розвитку слід регулярно контролювати концентрацію глюкози крові. Слід регулярно перевіряти масу тіла, наприклад, до початку через 4, 8 і 12 тижнів після початку застосування оланзапіну і далі щоквартально. Порушення обміну ліпідів У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які отримували оланзапін, спостерігалися небажані зміни ліпідного профілю (див. розділ «Побічна дія»). Слід коригувати порушення обміну ліпідів, особливо у пацієнтів з дисліпідеміями та пацієнтів з факторами ризику розвитку порушень обміну ліпідів. У пацієнтів, які отримують будь-які антипсихотичні засоби, включаючи оланзапін, слід регулярно контролювати ліпідний профіль відповідно до діючих посібників з антипсихотичної терапії (наприклад, перед початком лікування через 12 тижнів від початку терапії і далі кожні 5 років). Антихолінергічна активність Незважаючи на те, що оланзапін проявляв антихолінергічну активність в умовах in vitro, при проведенні клінічних досліджень терапія оланзапіном рідко супроводжувалась антихолінергічними побічними ефектами. Однак клінічний досвід застосування оланзапіну у пацієнтів з супутніми захворюваннями обмежений, тому рекомендується бути обережним при призначенні препарату пацієнтам з гіпертрофією передміхурової залози, паралітичною кишковою непрохідністю та подібними станами. Порушення функції печінки Прийом оланзапіну часто, особливо на ранніх етапах терапії, супроводжувався транзиторним, безсимптомним збільшенням активності «печінкових» амінотрансфераз (ACT та АЛТ) у плазмі крові. У пацієнтів з підвищенням активності АЛТ та (або) ACT у плазмі крові, симптомами печінкової недостатності, станами, що викликають зниження функціонального резерву печінки, або у пацієнтів, які потенційно застосовують гепатотоксичні препарати, слід дотримуватися обережності та проводити подальше спостереження. У пацієнтів з гепатитом (включаючи печінково-клітинне, холестатичне та змішане ураження печінки) лікування оланзапіном слід відмінити. Нейтропенія Оланзапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з низькою кількістю лейкоцитів та (або) нейтрофілів незалежно від причини, лікарським пригніченням/токсичністю кісткового мозку в анамнезі, пригніченням кісткового мозку, обумовленим супутнім захворюванням, променевою або хіміотерапією, а також у пацієнтів з мієлопроліферативним захворюванням. Нейтропенія часто реєструвалася при одночасному застосуванні оланзапіну та вальпроєвої кислоти (див. розділ «Побічна дія»). Припинення терапії При різкій відміні оланзапіну рідко (≥ 0,01 % і < 0,1 %) реєструвалися підвищене потовиділення, безсоння, тремор, тривога, нудота та блювання. Інтервал QT У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували оланзапін, нечасто (0,1-1 %) відзначалося клінічно значуще подовження інтервалу QT (інтервал QT з корекцією по Фрідеричі [QTcF] ≥ 500 мс при вихідному показнику, рівному QTcF < 500 мс ) відмінностей із плацебо за частотою виникнення небажаних явищ із боку серця. Однак подібно до інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності при призначенні оланзапіну одночасно з препаратами, здатними подовжувати інтервал QTc, особливо у пацієнтів похилого віку, пацієнтів з вродженим подовженням інтервалу QT, хронічною серцевою недостатністю, гіпертрофією міокарда, гіпокаліємією або гіпомагнією. Тромбоемболія На тлі терапії оланзапіном нечасто (≥ 0,1 % та < 1 %) повідомлялося про розвиток венозної тромбоемболії (ВТЕ). Причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням оланзапіну та ВТЕ не встановлено. Проте з огляду на те, що у пацієнтів з шизофренією часто є набуті фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії, необхідно виявити всі можливі фактори ризику ВТЕ (наприклад, іммобілізацію пацієнтів), вжити необхідних превентивних заходів. Загальна активність центральної нервової системи (ЦНС) Враховуючи основний вплив оланзапіну на ЦНС, слід бути обережним при застосуванні оланзапіну одночасно з іншими лікарськими препаратами центральної дії та етанолом. Оскільки оланзапін виявляє антагонізм щодо дофамінових рецепторів в умовах in vitro, він може блокувати ефекти прямих та непрямих агоністів дофамінових рецепторів. Судоми Оланзапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із судомами в анамнезі або схильних до впливу факторів, що знижують поріг судомної готовності. При лікуванні оланзапіном не часто реєструвалися судоми. У більшості випадків повідомлялося про судоми в анамнезі або фактори ризику судом. Пізня дискінезія У порівняльних дослідженнях тривалістю рік і менше лікування оланзапіном статистично значно рідше супроводжувалося розвитком ятрогенної дискінезії. Проте ризик розвитку пізньої дискінезії зростає при тривалій терапії оланзапіном. Тому при виникненні у пацієнта, який застосовує оланзапін, ознак або симптомів пізньої дискінезії, слід розглянути можливість зниження дози або відміни оланзапіну. Після припинення терапії зазначені симптоми можуть тимчасово посилитися або навіть знову виникнути. Постуральна гіпотензія У клінічних дослідженнях оланзапіну у пацієнтів похилого віку нечасто спостерігалася постуральна гіпотензія. Подібно до інших антипсихотичних засобів, у пацієнтів старше 65 років рекомендується періодично контролювати артеріальний тиск. Раптова смерть від серцево-судинної недостатності Згідно з постреєстраційним досвідом застосування оланзапіну зареєстровані випадки раптової смерті від серцево-судинної недостатності. У ретроспективному спостережному когортному дослідженні ризик передбачуваної раптової смерті від серцево-судинної недостатності у пацієнтів, які отримували оланзапін, був приблизно вдвічі вищим, ніж у пацієнтів, які не отримували антипсихотичних засобів. Ризик застосування оланзапіну в дослідженні можна порівняти з ризиком атипових антипсихотичних засобів, включених до об'єднаного аналізу. Застосування оланзапіну у дітей Оланзапін не рекомендується застосовувати у дітей та підлітків. У дослідженнях у підлітків 13-17 років відзначалися різні небажані реакції, включаючи збільшення маси тіла, порушення обміну ліпідів та гіперпролактинемію. Спеціальна інформація щодо допоміжних речовин Препарат Заласта містить лактозу, тому протипоказаний пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції. Застосування при хронічних захворюваннях: Пацієнти похилого віку Мінімальна початкова доза (5 мг на добу) зазвичай не призначається, але її застосування має бути розглянуте у пацієнтів ³ 65 років, якщо цього потребує клінічний стан конкретного пацієнта. Пацієнти з нирковою та/або печінковою недостатністю Пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю слід розпочинати лікування з мінімальної дози (5 мг на добу). При печінковій недостатності помірного ступеня тяжкості (цироз, клас А або В за класифікацією Чайлд-П'ю) початкова доза повинна становити 5 мг, за необхідності дозу слід збільшувати з обережністю. Вплив на керування транспортними засобами: Дослідження впливу здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилися. Оскільки оланзапін може викликати сонливість та запаморочення, пацієнтів слід попередити про небезпеку під час роботи з механізмами, включаючи транспортні засоби.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаОдна таблетка містить: Активна речовина: арипіпразолу фумарат напівфабрикат-гранули – 148,5 мг; активна речовина напівфабрикату-гранул: арипіпразолу фумарат – 11,3 мг; відповідає арипіпразолу – 10 мг. допоміжні речовини напівфабрикату-гранул: лактози моногідрат; крохмаль кукурудзяний; МКЦ; гіпролоза; барвник заліза оксид червоний (Е172); барвник заліза оксид жовтий (Е172); допоміжні речовини: стеарат магнію.Опис лікарської формиТаблетки, 10 мг: капсулоподібні, злегка двоопуклі, світло-рожевого кольору з мармуром і темними вкрапленнями. Пігулки, 10 мг. За 14 табл. у контурній комірковій упаковці з комбінованого матеріалу (плівка ПВХ/плівка полівініліденхлоридна) та фольги алюмінієвої. 2 контурні осередкові упаковки поміщають у пачку з картону.ФармакокінетикаАктивність препарату Зілаксера обумовлена наявністю арипіпразолу. Середній T 1/2 арипіпразолу становить приблизно 75 год. C ss досягається через 14 днів. Кумуляція арипіпразолу при багаторазовому прийомі передбачувана. Показники фармакокінетики арипіпразолу у рівноважному стані пропорційні дозі. Не відмічено добових коливань розподілу арипіпразолу та його метаболіту – дегідроарипіпразолу. Встановлено, що головний метаболіт препарату в плазмі крові людини, дегідроарипіпразол, має таку ж афінність до D 2 - дофамінових рецепторів, як і арипіпразол. Всмоктування. Арипіпразол швидко всмоктується після прийому внутрішньо таблеток препарату Зілаксера , при цьому C max арипіпразолу в плазмі крові досягається через 3-5 годин. Біодоступність таблеток препарату Зілаксера при прийомі внутрішньо становить 87%. Їда не впливає на біодоступність арипіпразолу. Розподіл. Арипіпразол добре розподіляється в тканинах, причому здається V d становить 4,9 л/кг, що говорить про інтенсивний позасудинний розподіл. При терапевтичній концентрації більше 99% арипіпразолу пов'язують із білками сироватки крові, головним чином альбуміном. Метаболізм. Арипіпразол піддається пресистемному метаболізму лише мінімальною мірою. Арипіпразол метаболізується в печінці трьома способами: дегідруванням, гідроксилюванням та N-дезалкілюванням. За даними дослідження in vitro, дегідрування та гідроксилювання арипіпразолу відбувається під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6, а N-дезалкілювання каталізується ізоферментом CYP3A4. Арипіпразол є основним компонентом препарату у плазмі крові. При рівноважному стані AUC дегідроарипіпразолу, активного метаболіту, становить приблизно 40% AUCарипіпразолу у плазмі крові. Виведення. Середній T 1/2 арипіпразолу становить близько 75 годин у пацієнтів з високою активністю ізоферменту CYP2D6 та 146 годин – у пацієнтів з низькою його активністю. Після одноразового прийому внутрішньо міченого [ 14 C] арипіпразолу приблизно 27 і 60% радіоактивності визначається в сечі та калі відповідно. Менше 1% незміненого арипіпразолу визначається сечі і приблизно 18% прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться через кишечник з жовчю. Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, головним чином завдяки виведенню печінкою. Особливі групи пацієнтів Пацієнти старшої вікової групи. Вікових відмінностей параметрів фармакокінетики арипіпразолу у дорослих пацієнтів із шизофренією, а також у здорових добровольців не виявлено. Гендерні особливості. Обумовлених статтю відмінностей параметрів фармакокінетики арипіпразолу у дорослих пацієнтів із шизофренією, а також у здорових добровольців не виявлено. Расова приналежність. Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики арипіпразолу в залежності від расової приналежності не відзначено. Куріння. Куріння не впливає на фармакокінетику арипіпразолу. Порушення функції нирок. Параметри фармакокінетики арипіпразолу та дегідроарипіпразолу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок не відрізняються від таких у здорових добровольців. Порушення функції печінки. Після одноразового прийому арипіпразолу пацієнтами з різним ступенем тяжкості цирозу печінки не було виявлено суттєвого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику арипіпразолу та дегідроарипіпразолу. Однак у дослідженні брали участь лише 3 пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), у зв'язку з чим неможливо зробити остаточні висновки щодо метаболічної активності печінки у пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки.ФармакодинамікаПередбачається, що терапевтична дія арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі І типу обумовлена ​​поєднанням часткової агоністичної активності щодо D 2 -дофамінових та 5-HT 1a -серотонінових рецепторів та антагоністичної активністю щодо 5-HT 2а -серотонінових рецепторів. Арипіпразол має високу афінність в умовах in vitro до D 2 - і D 3 -дофамінових рецепторів, 5-HT 1a - і 5-HT 2a -серотонінових рецепторів і помірної афінності до D 4 -дофамінових, 5-HT 2c - і 5-HT 7 -серотоніновим, альфа 1 -адренорецепторів і H 1-гістамінових рецепторів. Арипіпразол характеризується також помірною афінністю до ділянок зворотного захоплення серотоніну та відсутністю афінності до мускаринових холінорецепторів. Арипіпразол в експериментах на тваринах виявляв антагонізм щодо дофамінергічної гіперактивності та агонізм щодо дофамінергічної гіпоактивності. Деякі клінічні ефекти арипіпразолу можна пояснити взаємодією з іншими рецепторами, крім дофамінових та серотонінових. Застосування арипіпразолу внутрішньо в дозах від 0,5 до 30 мг один раз на добу у здорових добровольців протягом 2 тижнів призводить до дозозалежного зниження зв'язування 11 C-раклоприду, ліганду D 2 /D 3 - дофамінових рецепторів, з хвостатим ядром та огорожею. даним позитронно-емісійної томографії).Показання до застосуванняшизофренія: гострі напади та підтримуюча терапія; біполярний розлад I типу: маніакальні епізоди та підтримуюча терапія з метою запобігання рецидивам у пацієнтів з біполярним розладом I типу, які недавно перенесли маніакальний або змішаний епізод; доповнення до антидепресивної терапії при великому депресивному розладі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до арипіпразолу або до інших компонентів препарату; дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (оскільки у складі міститься лактоза); період грудного вигодовування; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: серцево-судинні захворювання (ішемічна хвороба серця або перенесений інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність або порушення провідності); цереброваскулярні захворювання; стани, що схильні до розвитку артеріальної гіпотензії (дегідратація, гіповолемія, застосування гіпотензивних ЛЗ) у зв'язку з можливістю розвитку ортостатичної гіпотензії; судомні напади або захворювання, при яких можливі судоми, підвищений ризик розвитку гіпертермії (наприклад, інтенсивні фізичні навантаження, перегрівання, застосування м-холіноблокаторів, дегідратація, тому що нейролептики здатні порушувати терморегуляцію); пацієнти з підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії через ризик розвитку порушення моторної функції стравоходу та аспірації; ожиріння або цукровий діабет у сімейному анамнезі; пацієнти з високим ризиком суїциду (психотичні захворювання, біполярні розлади, великий депресивний розлад); особи віком 18-24 років у зв'язку з ризиком розвитку суїцидальної поведінки.Вагітність та лактаціяАдекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних не проводилися. Невідомо, чи може застосування арипіпразолу у вагітної мати шкідливий вплив на плід або спричинити порушення репродуктивної функції. Відомо, що у новонароджених, матері яких приймали нейролептики протягом III триместру вагітності, у післяпологовому періоді існує ризик розвитку екстрапірамідних розладів та/або синдрому відміни. Вони відзначалися збудження, м'язова гіпертонія чи гіпотонія, тремор, сонливість, респіраторний дистресс-синдром, порушення під час годівлі. Дані симптоми мали різний ступінь тяжкості, іноді вони проходили без лікування, тоді як в інших випадках новонароджені потребували інтенсивної терапії та тривалої госпіталізації. При застосуванні арипіпразолу розвиток у новонароджених подібної симптоматики спостерігався дуже рідко. Слід попередити пацієнток, що вони повинні негайно повідомити лікаря про настання вагітності на фоні лікування, а також інформувати лікаря про заплановану вагітність. Препарат Зілаксера може застосовуватись під час вагітності. Препарат Зілаксера проникає у жіноче грудне молоко. Годування груддю при застосуванні препарату протипоказане.Побічна діяНайбільш поширені небажані реакції (НР), зареєстровані в ході плацебо-контрольованих досліджень, включають акатизію та нудоту, які відзначали більш ніж 3% пацієнтів, які приймали аріпіразол внутрішньо. Класифікація частоти розвитку побічних ефектів, рекомендована ВООЗ: дуже часто ≥1/10; часто від ≥1/100 до <1/10; нечасто від ≥1/1000 до <1/100; рідко від ≥1/10000 до <1/1000; дуже рідко <1/10000; частота невідома - не може бути оцінена на основі наявних даних. У межах кожної групи частоти НР перераховані в порядку зменшення серйозності. Частота НР у ході післяреєстраційного періоду спостереження не може бути визначена, оскільки інформація була отримана із спонтанних повідомлень. Тому частота народження НР класифікована як частота невідома. З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. З боку імунної системи: частота невідома - алергічні реакції (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, включаючи припухлість язика, набряк обличчя, свербіж шкіри, кропив'янку). З боку ендокринної системи: нечасто – гіперпролактинемія; частота невідома – діабетична гіперосмолярна кома, діабетичний кетоацидоз, гіперглікемія. З боку обміну речовин та харчування: часто – цукровий діабет; нечасто – гіперглікемія; частота невідома – гіпонатріємія, анорексія, зниження маси тіла, збільшення маси тіла. Порушення психіки: часто - безсоння, тривога, неспокій; нечасто – депресія, гіперсексуальність; частота невідома — спроби суїциду, суїцидальні думки та завершений суїцид (див. «Особливі вказівки»), патологічний потяг до азартних ігор, агресія, збудження, нервозність. З боку нервової системи: часто – акатазія, екстрапірамідні порушення, тремор, головний біль, седація, сонливість, запаморочення; нечасто - пізня дискінезія, дистонія; частота невідома – злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), великий епілептичний напад, серотоніновий синдром, порушення мови. З боку органу зору: часто – нечіткість зору; нечасто – диплопія. З боку серця: нечасто – тахікардія; частота невідома - раптова незрозуміла смерть, шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT, шлуночкові аритмії, раптова зупинка серця, брадикардія. З боку судин: нечасто – ортостатична гіпотензія; частота невідома - венозна тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен), артеріальна гіпертензія, непритомність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гикавка; частота невідома – аспіраційна пневмонія, ларингоспазм, спазм ротоглотки. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, диспепсія, нудота, гіперсекреція слинних залоз, блювання; частота невідома - панкреатит, дисфагія, діарея, дискомфорт у животі та шлунку. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – печінкова недостатність, гепатит, жовтяниця, підвищення активності АЛТ, ACT, ГГТ та фосфатази у плазмі крові. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – шкірний висип, реакції фоточутливості, алопеція, підвищене потовиділення. З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – рабдоміоліз, міалгія, ригідність м'язів. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – нетримання сечі, затримка сечі. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: частота невідома – абсистентний наркотичний синдром новонароджених (див. «Застосування при вагітності та годуванні груддю»). З боку статевих органів та молочних залоз: частота невідома – пріапізм. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – підвищена стомлюваність; частота невідома - порушення терморегуляції (наприклад, гіпотермія, піретична реакція), біль у грудях, периферичні набряки. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома - підвищення концентрації глюкози в крові, підвищення рівня глікозильованого Hb, коливання концентрації глюкози крові, підвищення активності КФК. Опис окремих небажаних реакцій Екстрапірамідні симптоми (ЕПС) Шизофренія: у тривалому 52-тижневому контрольованому дослідженні у пацієнтів, які отримували арипіпразол, відзначалася в цілому низька частота ЕПС (25,8%), включаючи паркінсонізм, акатизію, дистонію і дискінезію, у порівнянні з пацієнтами, які отримували галоперидол (57,3 ). У тривалому 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні частота ЕПС становила 19% у групі арипіпразолу і 13,1% у групі плацебо. В іншому тривалому 26-тижневому контрольованому дослідженні частота ЕПС становила 14,8% у групі арипіпразолу і 15,1% у групі оланзапіну. Маніакальні епізоди та біполярний розлад I типу: у 12-тижневому контрольованому дослідженні частота народження ЕПС становила 23,5% у групі арипіпразолу та 53,3% у групі галоперидолу. В іншому 12-тижневому дослідженні частота ЕПС становила 26,6% у групі арипіпразолу і 17,6% у групі літію. У 26-тижневій підтримуючій фазі тривалого плацебо-контрольованого дослідження частота ЕПС становила 18,2% у групі арипіпразолу і 15,7% у групі плацебо. Акатізія У плацебо-контрольованих дослідженнях частота народження акатизії у пацієнтів з біполярним розладом становила 12,1% у групі арипіпразолу і 3,2% у групі плацебо. У пацієнтів з шизофренією частота народження акатизії становила 6,2% у групі арипіпразолу і 3% у групі плацебо. Дістонія Клас-ефект: у перші дні лікування у чутливих пацієнтів можуть спостерігатися симптоми дистонії, тривалих патологічних скорочень груп м'язів. Симптоми дистонії включають: спазм м'язів шиї, що іноді прогресує до відчуття стиснення в горлі, утруднення ковтання, утруднення дихання та/або протрузії язика. Хоча ці симптоми можуть спостерігатися при низьких дозах, вони зустрічаються частіше і з більшим ступенем виразності при застосуванні більш високих доз високоактивних нейролептиків І покоління. Відзначається підвищений ризик розвитку гострої дистонії у чоловіків та пацієнтів молодого віку. Пролактін У клінічних дослідженнях застосування арипіпразолу за зареєстрованими показаннями та в ході постреєстраційного спостереження відзначалося підвищення та зниження концентрації сироваткового пролактину в порівнянні з вихідними значеннями. Лабораторні показники Порівняння арипіпразолу та плацебо за часткою пацієнтів з потенційно клінічно значущими змінами у стандартних лабораторних та ліпідних показниках не виявили клінічно значимих відмінностей. Підвищення активності КФК у плазмі крові, як правило, короткострокове та безсимптомне, відзначалося у 3,5% пацієнтів, які отримували арипіпразол, та у 2% пацієнтів, які отримували плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиМеханізм дії арипіпразолу пов'язаний із впливом на ЦНС, що необхідно враховувати при одночасному застосуванні з іншими ЛЗ, що мають центральну дію. Маючи антагоністичну дію щодо альфа 1 -адренорецепторів, арипіпразол може посилювати ефект гіпотензивних препаратів. Слід бути обережними при одночасному застосуванні арипіпразолу та лікарських препаратів, що викликають подовження інтервалу QT або порушують електролітний баланс. Арипіпразол не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину, він не витісняє варфарин у зв'язку з білками плазми крові. Блокатор Н 1,2 -гістамінових рецепторів - фамотидин, що викликає потужне пригнічення секреції соляної кислоти в шлунку - зменшує швидкість всмоктування арипіпразолу, проте це не впливає на клінічний ефект арипіпразолу. Відомі різні шляхи метаболізму арипіпразолу, у т.ч. за участю ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4. У дослідженнях у здорових добровольців потужні інгібітори ізоферментів CYP2D6 (хінідин) і CYP3A4 (кетоконазол) впливали на фармакокінетику арипіпразолу, тому слід зменшити дози арипіпразолу при застосуванні його в різних поєднаннях з інгібіторами ізоС3 і С3 . При одночасному застосуванні арипіпразолу та слабких інгібіторів ізоферментів CYP3A4 (дилтіазем, есциталопрам) або CYP2D6 очікується невелике збільшення концентрації арипіпразолу в плазмі крові. У зв'язку з тим, що ізофермент CYP1A не бере участі в метаболізмі арипіпразолу, куріння не впливає на фармакокінетику та клінічний ефект арипіпразолу. При одночасному застосуванні з карбамазепіном,потужним індуктором ізоферменту CYP3A4, метаболізм арипіпразолу посилюється, тому доза арипіпразолу має бути скоригована (див. «Спосіб застосування та дози»). Очікується аналогічна дія і при одночасному застосуванні з іншими потужними індукторами ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6. У метаболізмі арипіпразолу в умовах in vitro не беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2E1, у зв'язку з чим малоймовірно його взаємодію з препаратами і іншими. Одночасний прийом препаратів літію або вальпроєвої кислоти з 30 мг арипіпразолу не вплинув на фармакокінетику арипіпразолу. У клінічних дослідженнях арипіпразол у дозах 10-30 мг на добу не надавав значного впливу на метаболізм субстратів ізоферментів CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9(варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) та CYP3A4 (.). Крім того, арипіпразол та його основний метаболіт дегідроарипіпразол не змінювали метаболізм за участю ізоферменту CYP1A2 в умовах in vitro. Малоймовірно клінічно значущий вплив арипіпразолу на препарати, що метаболізуються за участю цих ізоферментів. При одночасному застосуванні арипіпразолу (10-30 мг на добу) та ламотриджину (100-400 мг на добу) у пацієнтів з біполярним розладом не було змін фармакокінетики ламотриджину, тому корекція його дози не потрібна. Арипіпразол не впливав на фармакокінетику есциталопраму та венлафаксину у здорових добровольців, тому корекція доз цих препаратів не потрібна при одночасному застосуванні з арипіпразолом. При застосуванні у пацієнтів з великим депресивним розладом арипіпразолу одночасно з флуоксетином (20-40 мг/добу), пароксетином (37,5-50 мг/добу) або сертраліном (2-20 мг/добу) значних змін концентрації антидепресантів у плазмі крові не виявлено. Вживання етанолу під час лікування арипіпразолом може посилювати седативну дію препарату, тому його слід уникати.Спосіб застосування та дозиВсередину, 1 раз на добу, незалежно від їди. Шизофренія Рекомендована початкова доза – 10-15 мг на добу. Підтримуюча доза – зазвичай 15 мг на добу. У клінічних дослідженнях показано ефективність препарату у дозах від 10 до 30 мг на добу. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу, монотерапія Рекомендована початкова доза – 15 мг на добу. При необхідності корекцію дози проводять з інтервалом щонайменше 24 год. У клінічних дослідженнях продемонстровано ефективність препарату в дозах 15-30 мг на добу при маніакальних епізодах при прийомі протягом 3-12 тижнів. Безпека дози вище 30 мг на добу у клінічних дослідженнях не оцінювалася. При спостереженні за пацієнтами з біполярним розладом І типу, які перенесли маніакальний або змішаний епізод, у яких відзначалася стабілізація симптомів на фоні прийому препарату Зілаксера (15 або 30 мг/добу при початковій дозі 30 мг/добу) протягом 6 тижнів, потім – 6 міс. і далі, протягом 17 місяців - встановлено сприятливий ефект такої підтримуючої терапії. Слід періодично обстежувати пацієнтів визначення необхідності продовження підтримуючої терапії. Додаткова терапія при великому депресивному розладі Як додаткову терапію до лікування антидепресантами рекомендується застосовувати препарат Зілаксера у початковій дозі 5 мг на добу. При необхідності та хорошій переносимості терапії добову дозу препарату Зілаксера можна щотижня збільшувати на 5 мг до максимальної – не більше 15 мг на добу. Тривалість терапії препаратом Зілаксера за всіма зазначеними вище показаннями не встановлена, необхідно регулярно проводити обстеження пацієнта щодо можливості відміни терапії. Пацієнтам із печінковою недостатністю дозу 30 мг призначають з обережністю. Режим дозування при супутній терапії При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, кларитроміцин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена наполовину. Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферменту CYP3A4, доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферменту CYP2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена як мінімум наполовину. Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. Препарат Зілаксера слід застосовувати без зміни режиму дозування, якщо він призначений як додаткова терапія пацієнтам з великим депресивним розладом. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферментів CYP2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин) та CYP3А4 (кетоконазол, кларитроміцин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози). Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферментів CYP2D6 та/або СYP3A4 доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних, помірних та слабких інгібіторів ізоферментів CYP2D6 та/або СYP3A4 доза препарату Зілаксера може бути спочатку зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози), а потім збільшена для досягнення оптимального клінічного результату. Для пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера спочатку повинна бути зменшена наполовину, а потім збільшена для досягнення оптимального клінічного результату. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужного інгібітору ізоферменту СYP3A4 у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози). При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потенційних індукторів ізоферменту CYP3A4 (карбамазепін) доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена у 2 рази. Відповідно, при відміні індукторів ізоферменту CYP3A4, доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена до 10-15 мг.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях описані випадкові або навмисні передозування арипіпразолу з одноразовим прийомом до 1260 мг, які не супроводжувалися летальним кінцем. Симптоми: летаргія, підвищення артеріального тиску, сонливість, тахікардія, непритомність. У госпіталізованих пацієнтів не виявлено клінічно значущих змін основних фізіологічних показників, лабораторних параметрів та ЕКГ. Описано випадки передозування арипіпразолу у дітей (прийом до 195 мг). До потенційно небезпечних симптомів передозування відносяться екстрапірамідні розлади та минуща втрата свідомості. Лікування: контроль за життєво важливими функціями, ЕКГ (для виявлення можливої ​​аритмії), підтримуюча терапія, забезпечення прохідності дихальних шляхів, оксигенація, ефективна вентиляція легень, активоване вугілля, симптоматичне лікування, ретельне медичне спостереження до зникнення симптомів. Даних застосування гемодіалізу при передозуванні арипипразола немає, сприятливий ефект цього методу малоймовірний, т.к. арипіпразол не виводиться нирками у незміненому вигляді та значною мірою пов'язується з білками плазми крові.Умови відпустки з аптекЗа рецептом

Склад, форма випуску та упаковкаОдна таблетка містить: Активна речовина: арипіпразолу фумарат напівфабрикат-гранули – 445,5 мг; активна речовина напівфабрикату-гранул: арипіпразолу фумарат – 33,90 мг; відповідає арипіпразолу – 30 мг. допоміжні речовини напівфабрикату-гранул: лактози моногідрат; крохмаль кукурудзяний; МКЦ; гіпролоза; барвник заліза оксид червоний (Е172); барвник заліза оксид жовтий (Е172); допоміжні речовини: стеарат магнію.Опис лікарської формиТаблетки, 30 мг: круглі, злегка двоопуклі, з фаскою, світло-рожевого кольору з мармуром і темними вкрапленнями. Пігулки 30 мг. За 14 табл. у контурній комірковій упаковці з комбінованого матеріалу (плівка ПВХ/плівка полівініліденхлоридна) та фольги алюмінієвої. 2 контурні осередкові упаковки поміщають у пачку з картону.ФармакокінетикаАктивність препарату Зілаксера обумовлена наявністю арипіпразолу. Середній T 1/2 арипіпразолу становить приблизно 75 год. C ss досягається через 14 днів. Кумуляція арипіпразолу при багаторазовому прийомі передбачувана. Показники фармакокінетики арипіпразолу у рівноважному стані пропорційні дозі. Не відмічено добових коливань розподілу арипіпразолу та його метаболіту – дегідроарипіпразолу. Встановлено, що головний метаболіт препарату в плазмі крові людини, дегідроарипіпразол, має таку ж афінність до D 2 - дофамінових рецепторів, як і арипіпразол. Всмоктування. Арипіпразол швидко всмоктується після прийому внутрішньо таблеток препарату Зілаксера , при цьому C max арипіпразолу в плазмі крові досягається через 3-5 годин. Біодоступність таблеток препарату Зілаксера при прийомі внутрішньо становить 87%. Їда не впливає на біодоступність арипіпразолу. Розподіл. Арипіпразол добре розподіляється в тканинах, причому здається V d становить 4,9 л/кг, що говорить про інтенсивний позасудинний розподіл. При терапевтичній концентрації більше 99% арипіпразолу пов'язують із білками сироватки крові, головним чином альбуміном. Метаболізм. Арипіпразол піддається пресистемному метаболізму лише мінімальною мірою. Арипіпразол метаболізується в печінці трьома способами: дегідруванням, гідроксилюванням та N-дезалкілюванням. За даними дослідження in vitro, дегідрування та гідроксилювання арипіпразолу відбувається під дією ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6, а N-дезалкілювання каталізується ізоферментом CYP3A4. Арипіпразол є основним компонентом препарату у плазмі крові. При рівноважному стані AUC дегідроарипіпразолу, активного метаболіту, становить приблизно 40% AUCарипіпразолу у плазмі крові. Виведення. Середній T 1/2 арипіпразолу становить близько 75 годин у пацієнтів з високою активністю ізоферменту CYP2D6 та 146 годин – у пацієнтів з низькою його активністю. Після одноразового прийому внутрішньо міченого [ 14 C] арипіпразолу приблизно 27 і 60% радіоактивності визначається в сечі та калі відповідно. Менше 1% незміненого арипіпразолу визначається сечі і приблизно 18% прийнятої дози в незміненому вигляді виводиться через кишечник з жовчю. Загальний кліренс арипіпразолу становить 0,7 мл/хв/кг, головним чином завдяки виведенню печінкою. Особливі групи пацієнтів Пацієнти старшої вікової групи. Вікових відмінностей параметрів фармакокінетики арипіпразолу у дорослих пацієнтів із шизофренією, а також у здорових добровольців не виявлено. Гендерні особливості. Обумовлених статтю відмінностей параметрів фармакокінетики арипіпразолу у дорослих пацієнтів із шизофренією, а також у здорових добровольців не виявлено. Расова приналежність. Клінічно значимих відмінностей фармакокінетики арипіпразолу в залежності від расової приналежності не відзначено. Куріння. Куріння не впливає на фармакокінетику арипіпразолу. Порушення функції нирок. Параметри фармакокінетики арипіпразолу та дегідроарипіпразолу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок не відрізняються від таких у здорових добровольців. Порушення функції печінки. Після одноразового прийому арипіпразолу пацієнтами з різним ступенем тяжкості цирозу печінки не було виявлено суттєвого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику арипіпразолу та дегідроарипіпразолу. Однак у дослідженні брали участь лише 3 пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), у зв'язку з чим неможливо зробити остаточні висновки щодо метаболічної активності печінки у пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки.ФармакодинамікаПередбачається, що терапевтична дія арипіпразолу при шизофренії та біполярному розладі І типу обумовлена ​​поєднанням часткової агоністичної активності щодо D 2 -дофамінових та 5-HT 1a -серотонінових рецепторів та антагоністичної активністю щодо 5-HT 2а -серотонінових рецепторів. Арипіпразол має високу афінність в умовах in vitro до D 2 - і D 3 -дофамінових рецепторів, 5-HT 1a - і 5-HT 2a -серотонінових рецепторів і помірної афінності до D 4 -дофамінових, 5-HT 2c - і 5-HT 7 -серотоніновим, альфа 1 -адренорецепторів і H 1-гістамінових рецепторів. Арипіпразол характеризується також помірною афінністю до ділянок зворотного захоплення серотоніну та відсутністю афінності до мускаринових холінорецепторів. Арипіпразол в експериментах на тваринах виявляв антагонізм щодо дофамінергічної гіперактивності та агонізм щодо дофамінергічної гіпоактивності. Деякі клінічні ефекти арипіпразолу можна пояснити взаємодією з іншими рецепторами, крім дофамінових та серотонінових. Застосування арипіпразолу внутрішньо в дозах від 0,5 до 30 мг один раз на добу у здорових добровольців протягом 2 тижнів призводить до дозозалежного зниження зв'язування 11 C-раклоприду, ліганду D 2 /D 3 - дофамінових рецепторів, з хвостатим ядром та огорожею. даним позитронно-емісійної томографії).Показання до застосуванняшизофренія: гострі напади та підтримуюча терапія; біполярний розлад I типу: маніакальні епізоди та підтримуюча терапія з метою запобігання рецидивам у пацієнтів з біполярним розладом I типу, які недавно перенесли маніакальний або змішаний епізод; доповнення до антидепресивної терапії при великому депресивному розладі.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до арипіпразолу або до інших компонентів препарату; дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (оскільки у складі міститься лактоза); період грудного вигодовування; вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені). З обережністю: серцево-судинні захворювання (ішемічна хвороба серця або перенесений інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність або порушення провідності); цереброваскулярні захворювання; стани, що схильні до розвитку артеріальної гіпотензії (дегідратація, гіповолемія, застосування гіпотензивних ЛЗ) у зв'язку з можливістю розвитку ортостатичної гіпотензії; судомні напади або захворювання, при яких можливі судоми, підвищений ризик розвитку гіпертермії (наприклад, інтенсивні фізичні навантаження, перегрівання, застосування м-холіноблокаторів, дегідратація, тому що нейролептики здатні порушувати терморегуляцію); пацієнти з підвищеним ризиком аспіраційної пневмонії через ризик розвитку порушення моторної функції стравоходу та аспірації; ожиріння або цукровий діабет у сімейному анамнезі; пацієнти з високим ризиком суїциду (психотичні захворювання, біполярні розлади, великий депресивний розлад); особи віком 18-24 років у зв'язку з ризиком розвитку суїцидальної поведінки.Вагітність та лактаціяАдекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних не проводилися. Невідомо, чи може застосування арипіпразолу у вагітної мати шкідливий вплив на плід або спричинити порушення репродуктивної функції. Відомо, що у новонароджених, матері яких приймали нейролептики протягом III триместру вагітності, у післяпологовому періоді існує ризик розвитку екстрапірамідних розладів та/або синдрому відміни. Вони відзначалися збудження, м'язова гіпертонія чи гіпотонія, тремор, сонливість, респіраторний дистресс-синдром, порушення під час годівлі. Дані симптоми мали різний ступінь тяжкості, іноді вони проходили без лікування, тоді як в інших випадках новонароджені потребували інтенсивної терапії та тривалої госпіталізації. При застосуванні арипіпразолу розвиток у новонароджених подібної симптоматики спостерігався дуже рідко. Слід попередити пацієнток, що вони повинні негайно повідомити лікаря про настання вагітності на фоні лікування, а також інформувати лікаря про заплановану вагітність. Препарат Зілаксера може застосовуватись під час вагітності. Препарат Зілаксера проникає у жіноче грудне молоко. Годування груддю при застосуванні препарату протипоказане.Побічна діяНайбільш поширені небажані реакції (НР), зареєстровані в ході плацебо-контрольованих досліджень, включають акатизію та нудоту, які відзначали більш ніж 3% пацієнтів, які приймали аріпіразол внутрішньо. Класифікація частоти розвитку побічних ефектів, рекомендована ВООЗ: дуже часто ≥1/10; часто від ≥1/100 до <1/10; нечасто від ≥1/1000 до <1/100; рідко від ≥1/10000 до <1/1000; дуже рідко <1/10000; частота невідома - не може бути оцінена на основі наявних даних. У межах кожної групи частоти НР перераховані в порядку зменшення серйозності. Частота НР у ході післяреєстраційного періоду спостереження не може бути визначена, оскільки інформація була отримана із спонтанних повідомлень. Тому частота народження НР класифікована як частота невідома. З боку крові та лімфатичної системи: частота невідома – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. З боку імунної системи: частота невідома - алергічні реакції (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, включаючи припухлість язика, набряк обличчя, свербіж шкіри, кропив'янку). З боку ендокринної системи: нечасто – гіперпролактинемія; частота невідома – діабетична гіперосмолярна кома, діабетичний кетоацидоз, гіперглікемія. З боку обміну речовин та харчування: часто – цукровий діабет; нечасто – гіперглікемія; частота невідома – гіпонатріємія, анорексія, зниження маси тіла, збільшення маси тіла. Порушення психіки: часто - безсоння, тривога, неспокій; нечасто – депресія, гіперсексуальність; частота невідома — спроби суїциду, суїцидальні думки та завершений суїцид (див. «Особливі вказівки»), патологічний потяг до азартних ігор, агресія, збудження, нервозність. З боку нервової системи: часто – акатазія, екстрапірамідні порушення, тремор, головний біль, седація, сонливість, запаморочення; нечасто - пізня дискінезія, дистонія; частота невідома – злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС), великий епілептичний напад, серотоніновий синдром, порушення мови. З боку органу зору: часто – нечіткість зору; нечасто – диплопія. З боку серця: нечасто – тахікардія; частота невідома - раптова незрозуміла смерть, шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT, шлуночкові аритмії, раптова зупинка серця, брадикардія. З боку судин: нечасто – ортостатична гіпотензія; частота невідома - венозна тромбоемболія (включаючи емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен), артеріальна гіпертензія, непритомність. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – гикавка; частота невідома – аспіраційна пневмонія, ларингоспазм, спазм ротоглотки. З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, диспепсія, нудота, гіперсекреція слинних залоз, блювання; частота невідома - панкреатит, дисфагія, діарея, дискомфорт у животі та шлунку. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома – печінкова недостатність, гепатит, жовтяниця, підвищення активності АЛТ, ACT, ГГТ та фосфатази у плазмі крові. З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – шкірний висип, реакції фоточутливості, алопеція, підвищене потовиділення. З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: частота невідома – рабдоміоліз, міалгія, ригідність м'язів. З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома – нетримання сечі, затримка сечі. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: частота невідома – абсистентний наркотичний синдром новонароджених (див. «Застосування при вагітності та годуванні груддю»). З боку статевих органів та молочних залоз: частота невідома – пріапізм. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – підвищена стомлюваність; частота невідома - порушення терморегуляції (наприклад, гіпотермія, піретична реакція), біль у грудях, периферичні набряки. Лабораторні та інструментальні дані: частота невідома - підвищення концентрації глюкози в крові, підвищення рівня глікозильованого Hb, коливання концентрації глюкози крові, підвищення активності КФК. Опис окремих небажаних реакцій Екстрапірамідні симптоми (ЕПС) Шизофренія: у тривалому 52-тижневому контрольованому дослідженні у пацієнтів, які отримували арипіпразол, відзначалася в цілому низька частота ЕПС (25,8%), включаючи паркінсонізм, акатизію, дистонію і дискінезію, у порівнянні з пацієнтами, які отримували галоперидол (57,3 ). У тривалому 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні частота ЕПС становила 19% у групі арипіпразолу і 13,1% у групі плацебо. В іншому тривалому 26-тижневому контрольованому дослідженні частота ЕПС становила 14,8% у групі арипіпразолу і 15,1% у групі оланзапіну. Маніакальні епізоди та біполярний розлад I типу: у 12-тижневому контрольованому дослідженні частота народження ЕПС становила 23,5% у групі арипіпразолу та 53,3% у групі галоперидолу. В іншому 12-тижневому дослідженні частота ЕПС становила 26,6% у групі арипіпразолу і 17,6% у групі літію. У 26-тижневій підтримуючій фазі тривалого плацебо-контрольованого дослідження частота ЕПС становила 18,2% у групі арипіпразолу і 15,7% у групі плацебо. Акатізія У плацебо-контрольованих дослідженнях частота народження акатизії у пацієнтів з біполярним розладом становила 12,1% у групі арипіпразолу і 3,2% у групі плацебо. У пацієнтів з шизофренією частота народження акатизії становила 6,2% у групі арипіпразолу і 3% у групі плацебо. Дістонія Клас-ефект: у перші дні лікування у чутливих пацієнтів можуть спостерігатися симптоми дистонії, тривалих патологічних скорочень груп м'язів. Симптоми дистонії включають: спазм м'язів шиї, що іноді прогресує до відчуття стиснення в горлі, утруднення ковтання, утруднення дихання та/або протрузії язика. Хоча ці симптоми можуть спостерігатися при низьких дозах, вони зустрічаються частіше і з більшим ступенем виразності при застосуванні більш високих доз високоактивних нейролептиків І покоління. Відзначається підвищений ризик розвитку гострої дистонії у чоловіків та пацієнтів молодого віку. Пролактін У клінічних дослідженнях застосування арипіпразолу за зареєстрованими показаннями та в ході постреєстраційного спостереження відзначалося підвищення та зниження концентрації сироваткового пролактину в порівнянні з вихідними значеннями. Лабораторні показники Порівняння арипіпразолу та плацебо за часткою пацієнтів з потенційно клінічно значущими змінами у стандартних лабораторних та ліпідних показниках не виявили клінічно значимих відмінностей. Підвищення активності КФК у плазмі крові, як правило, короткострокове та безсимптомне, відзначалося у 3,5% пацієнтів, які отримували арипіпразол, та у 2% пацієнтів, які отримували плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиМеханізм дії арипіпразолу пов'язаний із впливом на ЦНС, що необхідно враховувати при одночасному застосуванні з іншими ЛЗ, що мають центральну дію. Маючи антагоністичну дію щодо альфа 1 -адренорецепторів, арипіпразол може посилювати ефект гіпотензивних препаратів. Слід бути обережними при одночасному застосуванні арипіпразолу та лікарських препаратів, що викликають подовження інтервалу QT або порушують електролітний баланс. Арипіпразол не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку варфарину, він не витісняє варфарин у зв'язку з білками плазми крові. Блокатор Н 1,2 -гістамінових рецепторів - фамотидин, що викликає потужне пригнічення секреції соляної кислоти в шлунку - зменшує швидкість всмоктування арипіпразолу, проте це не впливає на клінічний ефект арипіпразолу. Відомі різні шляхи метаболізму арипіпразолу, у т.ч. за участю ізоферментів CYP2D6 та CYP3A4. У дослідженнях у здорових добровольців потужні інгібітори ізоферментів CYP2D6 (хінідин) і CYP3A4 (кетоконазол) впливали на фармакокінетику арипіпразолу, тому слід зменшити дози арипіпразолу при застосуванні його в різних поєднаннях з інгібіторами ізоС3 і С3 . При одночасному застосуванні арипіпразолу та слабких інгібіторів ізоферментів CYP3A4 (дилтіазем, есциталопрам) або CYP2D6 очікується невелике збільшення концентрації арипіпразолу в плазмі крові. У зв'язку з тим, що ізофермент CYP1A не бере участі в метаболізмі арипіпразолу, куріння не впливає на фармакокінетику та клінічний ефект арипіпразолу. При одночасному застосуванні з карбамазепіном,потужним індуктором ізоферменту CYP3A4, метаболізм арипіпразолу посилюється, тому доза арипіпразолу має бути скоригована (див. «Спосіб застосування та дози»). Очікується аналогічна дія і при одночасному застосуванні з іншими потужними індукторами ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6. У метаболізмі арипіпразолу в умовах in vitro не беруть участь ізоферменти CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2E1, у зв'язку з чим малоймовірно його взаємодію з препаратами і іншими. Одночасний прийом препаратів літію або вальпроєвої кислоти з 30 мг арипіпразолу не вплинув на фармакокінетику арипіпразолу. У клінічних дослідженнях арипіпразол у дозах 10-30 мг на добу не надавав значного впливу на метаболізм субстратів ізоферментів CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9(варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) та CYP3A4 (.). Крім того, арипіпразол та його основний метаболіт дегідроарипіпразол не змінювали метаболізм за участю ізоферменту CYP1A2 в умовах in vitro. Малоймовірно клінічно значущий вплив арипіпразолу на препарати, що метаболізуються за участю цих ізоферментів. При одночасному застосуванні арипіпразолу (10-30 мг на добу) та ламотриджину (100-400 мг на добу) у пацієнтів з біполярним розладом не було змін фармакокінетики ламотриджину, тому корекція його дози не потрібна. Арипіпразол не впливав на фармакокінетику есциталопраму та венлафаксину у здорових добровольців, тому корекція доз цих препаратів не потрібна при одночасному застосуванні з арипіпразолом. При застосуванні у пацієнтів з великим депресивним розладом арипіпразолу одночасно з флуоксетином (20-40 мг/добу), пароксетином (37,5-50 мг/добу) або сертраліном (2-20 мг/добу) значних змін концентрації антидепресантів у плазмі крові не виявлено. Вживання етанолу під час лікування арипіпразолом може посилювати седативну дію препарату, тому його слід уникати.Спосіб застосування та дозиВсередину, 1 раз на добу, незалежно від їди. Шизофренія Рекомендована початкова доза – 10-15 мг на добу. Підтримуюча доза – зазвичай 15 мг на добу. У клінічних дослідженнях показано ефективність препарату у дозах від 10 до 30 мг на добу. Маніакальні епізоди при біполярному розладі І типу, монотерапія Рекомендована початкова доза – 15 мг на добу. При необхідності корекцію дози проводять з інтервалом щонайменше 24 год. У клінічних дослідженнях продемонстровано ефективність препарату в дозах 15-30 мг на добу при маніакальних епізодах при прийомі протягом 3-12 тижнів. Безпека дози вище 30 мг на добу у клінічних дослідженнях не оцінювалася. При спостереженні за пацієнтами з біполярним розладом І типу, які перенесли маніакальний або змішаний епізод, у яких відзначалася стабілізація симптомів на фоні прийому препарату Зілаксера (15 або 30 мг/добу при початковій дозі 30 мг/добу) протягом 6 тижнів, потім – 6 міс. і далі, протягом 17 місяців - встановлено сприятливий ефект такої підтримуючої терапії. Слід періодично обстежувати пацієнтів визначення необхідності продовження підтримуючої терапії. Додаткова терапія при великому депресивному розладі Як додаткову терапію до лікування антидепресантами рекомендується застосовувати препарат Зілаксера у початковій дозі 5 мг на добу. При необхідності та хорошій переносимості терапії добову дозу препарату Зілаксера можна щотижня збільшувати на 5 мг до максимальної – не більше 15 мг на добу. Тривалість терапії препаратом Зілаксера за всіма зазначеними вище показаннями не встановлена, необхідно регулярно проводити обстеження пацієнта щодо можливості відміни терапії. Пацієнтам із печінковою недостатністю дозу 30 мг призначають з обережністю. Режим дозування при супутній терапії При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, кларитроміцин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена наполовину. Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферменту CYP3A4, доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферменту CYP2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена як мінімум наполовину. Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. Препарат Зілаксера слід застосовувати без зміни режиму дозування, якщо він призначений як додаткова терапія пацієнтам з великим депресивним розладом. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних інгібіторів ізоферментів CYP2D6 (хінідин, флуоксетин, пароксетин) та CYP3А4 (кетоконазол, кларитроміцин) доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози). Відповідно, при відміні інгібіторів ізоферментів CYP2D6 та/або СYP3A4 доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужних, помірних та слабких інгібіторів ізоферментів CYP2D6 та/або СYP3A4 доза препарату Зілаксера може бути спочатку зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози), а потім збільшена для досягнення оптимального клінічного результату. Для пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера спочатку повинна бути зменшена наполовину, а потім збільшена для досягнення оптимального клінічного результату. При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потужного інгібітору ізоферменту СYP3A4 у пацієнтів з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена на 3/4 (тобто до 25% звичайної дози). При одночасному застосуванні препарату Зілаксера та потенційних індукторів ізоферменту CYP3A4 (карбамазепін) доза препарату Зілаксера повинна бути збільшена у 2 рази. Відповідно, при відміні індукторів ізоферменту CYP3A4, доза препарату Зілаксера повинна бути зменшена до 10-15 мг.ПередозуванняУ клінічних дослідженнях описані випадкові або навмисні передозування арипіпразолу з одноразовим прийомом до 1260 мг, які не супроводжувалися летальним кінцем. Симптоми: летаргія, підвищення артеріального тиску, сонливість, тахікардія, непритомність. У госпіталізованих пацієнтів не виявлено клінічно значущих змін основних фізіологічних показників, лабораторних параметрів та ЕКГ. Описано випадки передозування арипіпразолу у дітей (прийом до 195 мг). До потенційно небезпечних симптомів передозування відносяться екстрапірамідні розлади та минуща втрата свідомості. Лікування: контроль за життєво важливими функціями, ЕКГ (для виявлення можливої ​​аритмії), підтримуюча терапія, забезпечення прохідності дихальних шляхів, оксигенація, ефективна вентиляція легень, активоване вугілля, симптоматичне лікування, ретельне медичне спостереження до зникнення симптомів. Даних застосування гемодіалізу при передозуванні арипипразола немає, сприятливий ефект цього методу малоймовірний, т.к. арипіпразол не виводиться нирками у незміненому вигляді та значною мірою пов'язується з білками плазми крові.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему