Антибиотики КРКА д.д., Ново место

Склад, форма випуску та упаковкаамоксицилін + [клавуланова кислота] таблетки, вкриті плівковою оболонкою на 1 таблетку, покриту плівковою оболонкою, 500 мг + 125 мг/875 мг + 125 мг: Ядро речовини, що діють: Амоксициліну тригідрат 573,892 мг/1004,310 мг, еквівалентно амоксициліну 500,000 мг/875,000 мг Калію клавуланат + Целюлоза мікрокристалічна (1:1) 303,834 мг/303,834 мг, еквівалентно калію клавуланату 151,915 мг/151,915 мг, еквівалентно клавулановій кислоті 125,000 мг допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, карбоксиметилкрохмаль натрію Плівкова оболонка: Опадрай білий Y-1-7000 ⃰ ⃰ Опадрай білий Y-1-7000: гіпромелоза 5 сР (Е464), титану діоксид (Е171), макрогол-400Опис лікарської формиТаблетки 500 мг + 125 мг: Капсуловидні пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіюванням «I 06» на одній стороні, допускається наявність вкраплень. Таблетки 875 мг + 125 мг: Капсуловидні пігулки, покриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, з гравіюванням «I 07» на одній стороні, допускається наявність вкраплень.Фармакотерапевтична групаантибіотик-пеніцилін напівсинтетичний + бета-лактамаз інгібіторФармакокінетикаВсмоктування Обидві діючі речовини препарату Бетаклав ® , амоксицилін та клавуланова кислота, швидко та повністю всмоктуються із шлунково-кишкового тракту (ШКТ) після прийому внутрішньо. Абсорбція діючих речовин препарату Бетаклав оптимальна у разі прийому препарату на початку прийому їжі. Нижче показані дані фармакокінетичних параметрів амоксициліну та клавуланової кислоти, отримані в окремих дослідженнях, коли здорові добровольці натщесерце приймали: – 1 таблетку препарату, що містить амоксицилін та клавуланову кислоту, 500 мг + 125 мг (625 мг); - 500 мг амоксициліну; - 125 мг клавуланової кислоти; – 2 таблетки препарату, що містять амоксицилін та клавуланову кислоту, 875 мг + 125 мг (1000 мг). Основні фармакокінетичні параметри Препарати Доза (мг) C max (мг/л) T max (годинник) AUC (мгхч/л) Т 1/2 (годинник) Амоксицилін Амоксицилін/Клавуланова кислота, 500 мг + 125 мг 500 6,5 1,5 23,2 1,3 Амоксицилін/Клавуланова кислота, 875 мг + 125 мг 1750 11,64±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52±12,31 1,19±0,21 Амоксицилін, 500 мг 500 6,5 1,3 19,5 1,1 Клавуланова кислота Клавуланова кислота, 125 мг 125 3,4 0,9 7,8 0,7 Амоксицилін/Клавуланова кислота, 500 мг + 125 мг 125 2,8 1,3 7,3 0,8 Амоксицилін/Клавуланова кислота, 875 мг + 125 мг 250 2,18±0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16±3,04 0,96±0,12 З max – максимальна концентрація у плазмі крові. T max – час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. AUC – площа під кривою "концентрація-час". Т 1/2 – період напіввиведення. Розподіл Як і при внутрішньовенному введенні комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою, терапевтичні концентрації амоксициліну і клавуланової кислоти виявляються в різних тканинах та інтерстиціальній рідині (у жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м'язовій тканині). . Амоксицилін і клавуланова кислота мають слабкий ступінь зв'язування з білками плазми крові. Проведені дослідження показали, що з білками плазми зв'язується близько 25% загальної кількості клавуланової кислоти і 18% амоксициліну в плазмі крові. У дослідженнях на тваринах не було виявлено кумуляції компонентів препарату Бетаклав у будь-якому органі. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, проникає у грудне молоко. У грудному молоці можуть бути виявлені слідові кількості клавуланової кислоти. За винятком можливості розвитку сенсибілізації, діареї або кандидозу слизових оболонок порожнини рота, невідомо жодних інших негативних впливів амоксициліну та клавуланової кислоти на здоров'я дітей, які вигодовуються грудним молоком. Дослідження репродуктивної функції у тварин показали, що амоксицилін та клавуланова кислота проникають через плацентарний бар'єр. Однак не було виявлено негативного впливу на плід. Метаболізм 10-25% від початкової дози амоксициліну виводиться нирками у вигляді неактивного метаболіту (пеніцилової кислоти). Клавуланова кислота піддається інтенсивному метаболізму до 2,5-дигідро-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-1Н-піррол-3-карбонової кислоти і 1-аміно-4-гідрокси-бутан-2-вона і виводиться нирками, через ШКТ, а також з повітрям, що видихається, у вигляді діоксиду вуглецю. Виведення Як і інші пеніциліни, амоксицилін виводиться в основному нирками, тоді як клавуланова кислота – за допомогою ниркового, так і позаниркового механізмів. Приблизно 60-70% амоксициліну та близько 40-65% клавуланової кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді у перші 6 годин після застосування. Одночасне введення пробенециду уповільнює виведення амоксициліну, але не клавуланової кислоти (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").ФармакодинамікаМеханізм дії Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, що має активність проти багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. У той же час амоксицилін схильний до руйнування бета-лактамазами, і тому спектр активності амоксициліну не поширюється на мікроорганізми, які продукують цей фермент. Клавуланова кислота – інгібітор бета-лактамаз, структурно споріднений з пеніцилінами, має здатність інактивувати широкий спектр бета-лактамаз, виявлених у мікроорганізмів, стійких до пеніцилінів і цефалоспоринів. Клавуланова кислота має достатню ефективність щодо плазмідних бета-лактамаз, які найчастіше зумовлюють резистентність бактерій, і не ефективна щодо хромосомних бета-лактамаз 1 типу, які не інгібуються клавулановою кислотою. Присутність клавуланової кислоти в препараті Бетаклав захищає амоксицилін від руйнування ферментами – бета-лактамазами, що дозволяє розширити антибактеріальний спектр амоксициліну. Нижче наведено активність комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою в умовах in vitro. Бактерії, зазвичай чутливі до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою Грампозитивні аероби Bacillus anthracis Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Nocardia asteroides Streptococcus pyogenes 1,2 Streptococcus agalactiae 1,2 Streptococcus spp. (Інші бета-гемолітичні стрептококи) 1,2 Staphylococcusaureus (чутливий до метициліну) 1 Staphylococcus saprophyticus (чутливий до метициліну) Коагулазонегативні стафілококи (чутливі до метициліну) Грампозитивні анаероби Clostridium spp. Peptococcusniger Peptostreptococcusmagnus Peptostreptococcusmicros Peptostreptococcusspp. Грамнегативні аероби Bordetella pertussis Haemophilus influenzae 1 Helicobacter pylori Moraxella catarrhalis 1 Neisseria gonorrhoeae Pasteurella multocida Vibrio cholerae Грамнегативніанаероби Bacteroides fragilis Bacteroides spp. Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Fusobacterium nucleatum Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp. Інші Borrelia burgdorferi Leptospiraicterohaemorrhagiae Treponemapallidum Бактерії, для яких можлива набута резистентність до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою Грамнегативні аероби Escherichiacoli 1 Klebsiellaoxytoca Klebsiella pneumoniae 1 Klebsiella spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus spp. Salmonella spp. Shigella spp. Грампозитивні аероби Corynebacterium spp. Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae 1,2 СтрептококигрупиViridans Бактерії, що мають природну стійкість до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою Грамнегативні аероби Acinetobacter spp. Citrobacterfreundii Enterobacter spp. Hafnia alvei Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterocolitica Інші Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Chlamydia spp. Coxiella burnetii Mycoplasma spp. 1 – для даних бактерій клінічна ефективність комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою була продемонстрована у клінічних дослідженнях. 2 – штами цих видів бактерій не продукують бета-лактамази. Чутливість при монотерапії амоксициліном дозволяє припускати аналогічну чутливість до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою.Показання до застосуванняКомбінація амоксициліну з клавулановою кислотою показана для лікування бактеріальних інфекцій наступних локалізацій, спричинених чутливими до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою мікроорганізмами: інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи інфекції ЛОР-органів), наприклад, рецидивуючий тонзиліт, синусит, середній отит, зазвичай викликані Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae(#), Moraxella catarrhalis(#) та Streptococcuspy інфекції нижніх дихальних шляхів, наприклад, загострення хронічного бронхіту, пайова пневмонія і бронхопневмонія, зазвичай викликані Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae(#) та Moraxella catarrhalis(#); інфекції сечостатевого тракту, наприклад, цистит, уретрит, пієлонефрит, інфекції жіночих статевих органів, зазвичай викликані видами сімейства Enterobacteriaceae(1) (переважно Escherichia coli(#)), Staphylococcus saprophyticus і видами роду Enterococcus, а також ); інфекції шкіри та м'яких тканин, зазвичай викликані Staphylococcus aureus(#), Streptococcus pyogenes та видами роду Bacteroides(#); інфекції кісток і суглобів, наприклад, остеомієліт, що зазвичай викликається Staphylococcus aureus(#), при необхідності можливе проведення тривалої терапії; одонтогенні інфекції, наприклад, періодонтит, одонтогенний верхньощелепний синусит, важкі дентальні абсцеси з целюлітом, що поширюється; інші змішані інфекції (наприклад, септичний аборт, післяпологовий сепсис, інтраабдомінальний сепсис) у межах ступінчастої терапії. Окремі представники зазначеного роду мікроорганізмів продукують бета-лактамазу, що робить їх нечутливими до амоксициліну (див. також розділ "Фармакологічні властивості"). Інфекції, спричинені чутливими до амоксициліну мікроорганізмами, можна лікувати препаратом Бетаклав, оскільки амоксицилін є одним з його активних інгредієнтів. Препарат Бетаклав також показаний для лікування змішаних інфекцій, зумовлених мікроорганізмами, чутливими до амоксициліну, а також мікроорганізмами, що продукують бета-лактамазу, чутливими до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою. Чутливість бактерій до комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою варіюється в залежності від регіону та з часом. Там, де це можливо, мають бути прийняті до уваги локальні дані щодо чутливості. У разі потреби слід проводити збір мікробіологічних зразків та аналіз на бактеріологічну чутливість.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до амоксициліну, клавуланової кислоти, інших компонентів препарату, бета-лактамних антибіотиків (наприклад, пеніцилінів, цефалоспоринів) в анамнезі. Попередні епізоди жовтяниці або порушення функції печінки при застосуванні комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою в анамнезі. Дитячий вік до 12 років або вага тіла менше 40 кг. Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (для дозування 875 мг + 125 мг). Препарат Бетаклав слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції печінки.Вагітність та лактаціяВагітність У дослідженнях репродуктивної функції у тварин пероральне та парентеральне введення комбінації амоксицилін + клавуланова кислота не викликало тератогенних ефектів. У поодинокому дослідженні у жінок із передчасним розривом плодових оболонок було встановлено, що профілактична терапія може бути пов'язана з підвищенням ризику розвитку некротизуючого ентероколіту у новонароджених. Як і всі лікарські препарати, Бетаклав не рекомендується застосовувати під час вагітності, за винятком тих випадків, коли очікувана користь застосування для матері перевищує потенційний ризик для плода. Період грудного вигодовування Препарат Бетаклав® можна застосовувати під час грудного вигодовування. За винятком можливості розвитку сенсибілізації, діареї або кандидозу слизових оболонок ротової порожнини, пов'язаних з проникненням у грудне молоко слідових кількостей діючих речовин цього препарату, жодних інших несприятливих ефектів у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, не спостерігалося. У разі виникнення несприятливих ефектів у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, необхідно припинити грудне вигодовування. Діти молодші 12 років або з масою тіла менше 40 кг Рекомендується використовувати інші лікарські форми препарату, що містить амоксицилін та клавуланову кислоту. Діти старше 12 років або з масою тіла 40 кг і більше По 1 таблетці 500 мг + 125 мг 3 рази на день. По 1 таблетці 875 мг + 125 мг двічі на добу.Побічна діяНебажані реакції, представлені нижче, перераховані відповідно до ураження органів і систем органів і частотою народження. Частота народження визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та <1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1 /1000), дуже рідко (< 1/10000, включаючи окремі випадки). Категорії частоти були сформовані на підставі клінічних досліджень препарату та післяреєстраційного спостереження. Частота народження небажаних реакцій Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: кандидоз шкіри та слизових оболонок. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: рідко: оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію), оборотна тромбоцитопенія; дуже рідко: оборотний агранулоцитоз та оборотна гемолітична анемія, подовження часу кровотечі та протромбінового часу, анемія, еозинофілія, тромбоцитоз. Порушення з боку імунної системи: дуже рідко: ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, синдром, подібний до сироваткової хвороби, алергічний васкуліт. Порушення з боку нервової системи: нечасто: запаморочення, біль голови; дуже рідко: оборотна гіперактивність, судоми (судоми можуть спостерігатися у пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також у тих, хто отримує високі дози препарату), безсоння, збудження, тривога, зміна поведінки. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дорослі дуже часто: діарея; часто: нудота, блювання. Діти часто: діарея, нудота, блювання. Уся популяція Нудота найчастіше була пов'язана із застосуванням високих доз препарату. Якщо після початку прийому препарату спостерігаються небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту, вони можуть бути усунені, якщо приймати препарат Бетаклав на початку їди. нечасто: порушення травлення; дуже рідко: антибіотикоасоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт та геморагічний коліт) (див. розділ «Особливі вказівки»), чорна «волосата» мова, гастрит, стоматит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто: помірне підвищення активності аспартатамінотрансферази та/або аланінамінотрансферази (ACT та/або АЛТ). Ця реакція спостерігається у пацієнтів, які отримують терапію бета-лактамними антибіотиками, проте клінічна значущість її невідома; дуже рідко: гепатит та холестатична жовтяниця (дані реакції спостерігаються у пацієнтів, які отримують терапію іншими антибіотиками пеніцилінового ряду та цефалоспоринами), збільшення концентрації білірубіну та лужної фосфатази. Небажані реакції з боку печінки спостерігалися головним чином у чоловіків та пацієнтів похилого віку і можуть бути пов'язані з тривалою терапією. Ці небажані реакції дуже рідко спостерігаються у дітей. Перелічені ознаки та симптоми зазвичай зустрічаються в процесі або відразу після закінчення терапії, проте в окремих випадках можуть не виявлятися протягом кількох тижнів після завершення терапії. Небажані реакції, як правило, оборотні. Небажані реакції з боку печінки можуть бути важкими, у рідкісних випадках були повідомлення про летальні наслідки. Майже завжди це були пацієнти з серйозною супутньою патологією або пацієнти, які отримують одночасно потенційно гепатотоксичні препарати. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто: шкірний висип, свербіж шкіри, кропив'янка; рідко: багатоформна еритема; дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, бульозний ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз; частота невідома: лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром). Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ "Передозування"), гематурія.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування препарату Бетаклав і пробенециду не рекомендовано. Пробенецид знижує канальцеву секрецію амоксициліну, і тому одночасне застосування препарату Бетаклав і пробенециду може призводити до підвищення концентрації та персистенції в крові амоксициліну, але не клавуланової кислоти. Одночасне застосування алопуринолу та амоксициліну може підвищувати ризик виникнення шкірних алергічних реакцій. В даний час у літературі немає даних про одночасне застосування комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою та алопуринолом. Пеніциліни здатні уповільнювати виведення з організму метотрексату за рахунок інгібування його канальцевої секреції, тому одночасне застосування препарату Бетаклав і метотрексату може збільшити токсичність метотрексату. Як і інші антибактеріальні препарати, препарат Бетаклав може впливати на кишкову мікрофлору, призводячи до зниження всмоктування естрогенів із ШКТ та зниження ефективності комбінованих контрацептивів для прийому внутрішньо. У літературі описуються рідкісні випадки збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) у пацієнтів при одночасному застосуванні аценокумаролу або варфарину та амоксициліну. При необхідності одночасного призначення препарату Бетаклав® з антикоагулянтами, протромбіновий час або МНО повинні ретельно контролюватись при призначенні або відміні препарату Бетаклав®, може знадобитися корекція дози антикоагулянтів для прийому внутрішньо. У пацієнтів, які отримували мікофенолат мофетил, після початку застосування комбінації амоксициліну з клавулановою кислотою спостерігалося зниження концентрації активного метаболіту – мікофенолової кислоти до прийому чергової дози препарату приблизно на 50%. Зміни даної концентрації не можуть точно відображати загальні зміни експозиції мікофенолової кислоти.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла, функцій нирок пацієнта, а також від ступеня тяжкості інфекції. Для зниження потенційно можливих порушень з боку шлунково-кишкового тракту та для оптимізації всмоктування препарат слід приймати на початку прийому їжі. Мінімальний курс антибактеріальної терапії становить 5 днів. Лікування не повинно тривати понад 14 днів без перегляду клінічної ситуації. При необхідності можливе проведення ступінчастої терапії (спочатку внутрішньовенне введення препарату, що містить амоксицилін та клавуланову кислоту, у лікарській формі порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення з наступним переходом на препарат, що містить амоксицилін та клавуланову кислоту, у лікарських формах для прийому внутрішньо). Дорослі та діти 12 років та старші або з масою тіла 40 кг та більше По 1 таблетці 500 мг + 125 мг 3 рази на день. По 1 таблетці 875 мг + 125 мг двічі на добу. Особливі групи пацієнтів Діти молодші 12 років або з масою тіла менше 40 кг Рекомендується використовувати інші лікарські форми препарату, що містить амоксицилін та клавуланову кислоту. Пацієнти похилого віку Не потрібна корекція режиму дозування. У пацієнтів похилого віку з порушеннями функції нирок дозу слід коригувати так, як зазначено нижче для дорослих з порушеннями функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування заснована на максимальній рекомендованій дозі амоксициліну та значенні кліренсу креатиніну (КК). Кліренс креатиніну Режим дозування препарату Бетаклав® > 30 мл/хв Корекція режиму дозування не потрібна 10-30 мл/хв 1 таблетка 500 мг + 125 мг (при середній та тяжкій перебігу інфекції) 2 рази на добу < 10 мл/хв 1 таблетка 500 мг + 125 мг (при середньому та тяжкому перебігу інфекції) 1 раз на добу Пацієнти, що перебувають на гемодіалізі Корекція режиму дозування заснована на максимальній рекомендованій дозі амоксициліну. 1 таблетка 500 мг + 125 мг на один прийом кожні 24 години. Під час сеансу діалізу додатково 1 доза (1 таблетка) та ще 1 таблетка наприкінці сеансу діалізу (для компенсації зниження сироваткових концентрацій амоксициліну та клавуланової кислоти). Таблетки 875 мг + 125 мг слід застосовувати тільки у пацієнтів з КК > 30 мл/хв, при цьому не потрібно коригувати режим дозування. Найчастіше, наскільки можна, слід віддавати перевагу парентеральної терапії. Пацієнти з порушенням функції печінки Лікування проводять з обережністю, регулярно здійснюють моніторинг функції печінки. Недостатньо даних для зміни у рекомендації режиму дозування у таких пацієнтів.ПередозуванняСимптоми Можуть спостерігатися симптоми з боку шлунково-кишкового тракту та порушення водно-електролітного балансу. Описано амоксицилінову кристалурію, що в деяких випадках призводило до розвитку ниркової недостатності (див. розділ «Особливі вказівки»). Можуть спостерігатися судоми у пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також у тих, хто отримує високі дози. Лікування Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту – симптоматична терапія, приділяючи особливу увагу нормалізації водно-електролітного балансу. Амоксицилін та клавуланова кислота можуть бути видалені з кровотоку шляхом гемодіалізу. Результати проспективного дослідження, проведеного за участю 51 дитини в токсикологічному центрі, показали, що введення амоксициліну в дозі менш ніж 250 мг/кг не призводило до значних клінічних симптомів і не вимагало промивання шлунка.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком лікування препаратом Бетаклав® необхідно зібрати докладний анамнез щодо попередніх реакцій гіперчутливості на пеніциліни, цефалоспорини або інші речовини, що викликають алергічну реакцію у пацієнта. Описані серйозні, а іноді і летальні реакції гіперчутливості (включаючи анафілактоїдні та важкі небажані шкірні реакції) на пеніциліни. Ризик виникнення таких реакцій найбільш високий у пацієнтів, які мають в анамнезі реакції гіперчутливості на пеніциліни. У разі виникнення алергічної реакції необхідно припинити лікування препаратом Бетаклав і розпочати відповідну альтернативну терапію. При серйозних анафілактичних реакціях слід негайно запровадити пацієнтові епінефрін. Можуть бути потрібні також оксигенотерапія, внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів та забезпечення прохідності дихальних шляхів, що включає інтубацію. У разі виникнення шкірних алергічних реакцій лікування препаратом Бетаклав необхідно припинити. У разі підозри на інфекційний мононуклеоз препарат Бетаклав® не слід застосовувати, оскільки у пацієнтів з цим захворюванням амоксицилін може викликати кореподібний шкірний висип, що ускладнює діагностику захворювання. Тривале лікування препаратом Бетаклав може призводити до надмірного розмноження нечутливих мікроорганізмів. Описано випадки виникнення псевдомембранозного коліту при прийомі антибіотиків, ступінь тяжкості якого може змінюватись від легкого до загрозливого життя. Тому важливо враховувати можливість розвитку псевдомембранозного коліту у пацієнтів із діареєю під час або після застосування антибіотиків. Якщо діарея тривала або має виражений характер, або пацієнт має спазми в животі, лікування має бути негайно припинено, і пацієнт повинен бути обстежений. В цілому, препарат Бетаклав® переноситься добре і має властиву всім пеніцилінам низьку токсичність. Під час тривалої терапії препаратом Бетаклав® рекомендується періодично оцінювати функцію нирок, печінки та кровотворення. У пацієнтів, які отримували комбінацію амоксициліну з клавулановою кислотою одночасно з непрямими (для прийому внутрішньо) антикоагулянтами, в окремих випадках повідомлялося про збільшення протромбінового часу (підвищення МНО). При одночасному застосуванні непрямих (для вживання) антикоагулянтів з комбінацією амоксициліну з клавулановою кислотою необхідний контроль відповідних показників. Для підтримки необхідного ефекту антикоагулянтів для прийому внутрішньо може знадобитися коригування їхньої дози. У пацієнтів з порушенням функції нирок дозу препарату Бетаклав слід знижувати відповідно до ступеня порушення (див. розділ «Спосіб застосування та дози», підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»). У пацієнтів зі зниженим діурезом дуже рідко виникає кристалурія, переважно при парентеральній терапії. Під час введення високих доз амоксициліну рекомендується приймати достатню кількість рідини та підтримувати адекватний діурез для зменшення ймовірності утворення кристалів амоксициліну (див. розділ “Передозування”). Прийом препарату Бетаклав внутрішньо призводить до високого вмісту амоксициліну в сечі, що може призводити до хибнопозитивних результатів при визначенні глюкози в сечі (наприклад, проба Бенедикта, проба Фелінга). У цьому випадку рекомендується застосовувати глюкозооксидазний метод визначення концентрації глюкози у сечі. Клавуланова кислота може викликати неспецифічне зв'язування імуноглобуліну G та альбуміну з мембранами еритроцитів, що призводить до хибнопозитивних результатів проби Кумбса. Зловживання та лікарська залежність Не спостерігалося лікарської залежності, звикання та реакцій ейфорії, пов'язаних із вживанням препарату Бетаклав®. Застосування при хронічних захворюваннях: Пацієнти похилого віку Не потрібна корекція режиму дозування. У пацієнтів похилого віку з порушеннями функції нирок дозу слід коригувати так, як зазначено нижче для дорослих з порушеннями функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок Корекція режиму дозування заснована на максимальній рекомендованій дозі амоксициліну та значенні кліренсу креатиніну (КК). Кліренс креатиніну Режим дозування препарату Бетаклав® > 30 мл/хв Корекція режиму дозування не потрібна 10-30 мл/хв 1 таблетка 500 мг + 125 мг (при середній та тяжкій перебігу інфекції) 2 рази на добу < 10 мл/хв 1 таблетка 500 мг + 125 мг (при середньому та тяжкому перебігу інфекції) 1 раз на добу Пацієнти з порушенням функції печінки Лікування проводять з обережністю, регулярно здійснюють моніторинг функції печінки. Недостатньо даних для зміни у рекомендації режиму дозування у таких пацієнтів. Вплив на керування транспортними засобами: Оскільки застосування препарату Бетаклав може викликати запаморочення, необхідно попередити пацієнтів про запобіжні заходи при керуванні транспортним засобом або роботі з рухомими механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діюча речовина: кларитроміцин 500 мг; допоміжні речовини: натрію алгінат, натрію кальцію алгінат, лактози моногідрат, повідон К25, полісорбат-80, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, тальк; Оболонка плівкова: гіпромелоза, тальк, барвник заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171), пропіленгліколь По 5 або 7 таблеток поміщають у блістер із ПВХ/ПВДХ - алюмінієвої фольги (PVC/PVDC-Al). По 1 блістеру (блістер по 5 таблеток) або по 1 або 2 блістери (блістер по 7 таблеток) поміщають у картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору, з маркуванням U на одній стороні. Вид на зламі: шорстка маса білого або майже білого кольору з плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаАнтибіотик-макролід.ФармакокінетикаВсмоктування Препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність становить близько 50%. При прийомі повторних доз кумуляції практично не виявлено, і характер метаболізму в організмі людини не змінювався. Розподіл, метаболізм та виведення In vitro Кларитроміцин зв'язується з білками плазми на 70% у концентрації від 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрації 45 мкг/мл зв'язування знижується до 41%, ймовірно, через насичення місць зв'язування. Це спостерігається лише при концентраціях, що багаторазово перевищують терапевтичну концентрацію. Здорові добровольці У пацієнтів, які приймають 500 мг кларитроміцину 1 раз на добу після прийому їжі, максимальна концентрація (Сmах) кларитроміцину та 14-ОН-кларитроміцину в плазмі крові становила 1,3 мкг/мл та 0,48 мкг/мл відповідно. Період напіввиведення (Т1/2) кларитроміцину та Т1/2 його основного метаболіту склали 5,3 години та 7,7 годин відповідно. При прийомі разової дози кларитроміцину в лікарській формі таблетки з пролонгованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 1000 мг (500 мг 2 рази на добу), Смах кларитроміцину та його гідроксильованого метаболіту в плазмі крові становила 2,4 мкг/мл/мл мл відповідно. Т1/2 кларитроміцину при прийомі в дозі 1000 мг становив 5,8 години, тоді як аналогічний показник для 14-ОН-кларитроміцину становив 8,9 години. Час досягнення максимальної концентрації (ТСmах) при прийомі внутрішньо як 500 мг, так і 1000 мг кларитроміцину становить приблизно 6 годин. Стах 14-ОН-кларитроміцину в плазмі крові не збільшувалася пропорційно прийнятій всередину дозі кларитроміцину, у той час як Т1/2 як кларитроміцину, так і його гідроксильованого метаболіту мав тенденцію до подовження з підвищенням дози. Така нелінійна фармакокінетика кларитроміцину у поєднанні зі зменшенням утворення 14-гідроксильованих та N-деметилованих продуктів при високих дозах вказує на нелінійний метаболізм кларитроміцину, який стає більш вираженим при високих дозах. Нирками виводиться приблизно 40% прийнятої дози кларитроміцину. Через кишечник виводиться приблизно 30%. Пацієнти Кларитроміцин та його метаболіт (14-ОН-кларитроміцин) швидко проникають у тканини та рідини організму. Є обмежені дані, що свідчать про те, що концентрація кларитроміцину в цереброспінальній рідині при внутрішньому прийомі незначна (тобто тільки 1-2% від концентрації в сироватці крові при нормальній проникності гематоенцефалічного бар'єру). Концентрація в тканинах зазвичай у кілька разів вища, ніж у сироватці крові. Порушення функції печінки У пацієнтів із середнім та тяжким ступенем порушення функції печінки, але із збереженою функцією нирок корекція дози кларитроміцину не потрібна. Рівноважна концентрація у плазмі крові та системний кліренс кларитроміцину не відрізняються у пацієнтів цієї групи та здорових пацієнтів. Рівноважна концентрація 14-ОН-кларитроміцину у пацієнтів з порушенням функції печінки нижча, ніж у здорових добровольців. Порушення функції нирок При порушенні функції нирок збільшуються Сmах та мінімальна концентрація (Cmin) кларитроміцину в плазмі крові, Т1/2, площа під кривою "концентрація-час" (AUC) кларитроміцину та його метаболіту (14-ОН-кларитроміцину). Константа елімінації та виведення нирками зменшуються. Ступінь змін цих параметрів залежить від рівня порушення функції нирок. Пацієнти похилого віку У пацієнтів похилого віку концентрація кларитроміцину та його метаболіту (14-ОН-кларитроміцину) у плазмі крові була вищою, а виведення повільніше, ніж у групи молодих людей. Однак після корекції з урахуванням ниркового кліренсу креатиніну (КК) не було відмінностей у обох групах. Таким чином, основний вплив на фармакокінетичні параметри кларитроміцину має функція нирок, а не вік.ФармакодинамікаКларитроміцин є напівсинтетичним антибіотиком групи макролідів і має антибактеріальну дію, взаємодіючи з 50S рибосомальною субодиницею і пригнічуючи синтез білка бактерій, чутливих до нього. Кларитроміцин продемонстрував високу активність в умовах in vitro щодо стандартних лабораторних штамів бактерій, так і виділених у пацієнтів під час клінічної практики. Виявляє високу активність щодо багатьох аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Мінімальні переважні концентрації (МПК) кларитроміцину для більшості збудників менше, ніж МПК еритроміцину в середньому на одне log2 розведення. Кларитроміцин в умовах in vitro є високоактивним щодо Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Чинить бактерицидну дію щодо Helicobacter pylori, дана активність кларитроміцину вище при нейтральному значенні pH, ніж при кислому. Крім того, дані, отримані в умовах in vitro та in vivo, вказують на те, що кларитроміцин діє на клінічно значущі види мікобактерій. Enterobacteriaceae і Pseudomonas spp., так само як і інші грамнегативні бактерії, що не ферментують лактозу, не чутливі до кларитроміцину. Активність кларитроміцину щодо більшості штамів, наведених нижче мікроорганізмів, доведена як в умовах in vitro, так і в клінічній практиці при захворюваннях, перелічених у розділі "Показання до застосування". Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes. Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila. Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR). Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) – комплекс, що включає: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare. Продукція бета-лактамази не впливає на активність кларитроміцину. Більшість штамів стафілококів, резистентних до метициліну та оксациліну, мають стійкість і до кларитроміцину. Helicobacter pylori Чутливість Helicobacter pylori до кларитроміцину вивчалася на ізолятах Helicobacter pylori, виділених від 104 пацієнтів на початок терапії кларитромицином. У 4 пацієнтів були виділені резистентні до кларитроміцину штами Helicobacter pylori, у 2 пацієнтів – штами з помірною резистентністю, у решти – 98 пацієнтів ізоляти Helicobacter pylori були чутливі до кларитроміцину. Кларитроміцин діє в умовах in vitro і щодо більшості штамів наступних мікроорганізмів (проте безпека та ефективність застосування кларитроміцину в клінічній практиці не підтверджена клінічними дослідженнями, і практичне значення залишається незрозумілим): Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи С, F, G), Viridans group streptococci. Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida. Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes. Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteroides melaninogenicus. Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum. Кампілобактерії: Campilobacter jejuni. Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Мікробіологічна активність метаболіту така ж, як у вихідної речовини, або вдвічі слабша щодо більшості мікроорганізмів. Виняток становить Haemophilus influenzae, щодо якої ефективність метаболіту вдвічі вища. Вихідне з'єднання та його основний метаболіт мають або адитивний, або синергічний ефект щодо Haemophilus influenzae в умовах in vitro та in vivo залежно від штаму бактерій. Тест визначення чутливості Кількісні методи, що вимагають вимірювання діаметра зони придушення росту, дають найбільш точні оцінки чутливості бактерій до антимікробних препаратів. Одна з рекомендованих методик визначення чутливості використовує диски, імпрегновані 15 мкг кларитроміцину (диско-дифузійний метод Кірбі-Бауера); при інтерпретації тесту діаметри зон пригнічення зростання корелюють зі значеннями МПК кларитроміцину. Значення МПК визначаються методом розведення у бульйоні чи агарі. При використанні цих методик звіт з лабораторії про те, що штам є "чутливим", свідчить про те, що збудник інфекції, ймовірно, відповість на лікування. Відповідь "резистентна" вказує на те, що збудник, можливо, не відповість на лікування. Відповідь "проміжна чутливість" передбачає, що терапевтичний ефект препарату може бути неоднозначним або мікроорганізм може виявитися чутливим при застосуванні більш високих доз препарату (проміжна чутливість також називається "помірною чутливістю").Показання до застосуванняІнфекційно-запальні захворювання, спричинені чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами: інфекції нижніх дихальних шляхів (такі як бронхіт, пневмонія); інфекції верхніх дихальних шляхів та ЛОР-органів (тонзиліт, фарингіт, синусит, гострий середній отит); інфекції шкіри та м'яких тканин (такі як фолікуліт, запалення підшкірної клітковини, пика).Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до кларитроміцину, макролідів та інших компонентів препарату. Одночасний прийом кларитроміцину з наступними препаратами: астемізол, цизаприд, домперидон, пімозід, терфенадин. Одночасний прийом кларитроміцину з алкалоїдами ріжків, наприклад, ерготамін, дигідроерготамін. Одночасний прийом кларитроміцину з мідазоламом для внутрішнього прийому. Одночасний прийом кларитроміцину з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), які значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин) у зв'язку з підвищенням ризику міопатії, включаючи рабдоміоліз. Одночасний прийом кларитроміцину з колхіцином. Одночасний прийом кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином. Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ) (вроджене або набуте документально підтверджене подовження інтервалу QT) в анамнезі, шлуночкова аритмія, включаючи шлуночкову тахікардію або шлуночкову тахікардію типу "пірует" в анамнезі. Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT на ЕКГ). Печінкова недостатність тяжкого ступеня, що протікає одночасно з нирковою недостатністю. Холестатична жовтяниця/гепатит в анамнезі, що розвинулися при застосуванні кларитроміцину. Порфирія. Період грудного вигодовування. Вік до 18 років (за показаннями: тонзиліт, гострий середній отит), до 12 років (за іншими показаннями). Непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. З обережністю: Ниркова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості. Печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості. Одночасний прийом кларитроміцину з бензодіазепінами, такими як алпразол, триазол, мідазол для внутрішньовенного застосування або для нанесення на слизову оболонку порожнини рота. Одночасний прийом з препаратами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A, наприклад, карбамазепін, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, ібрутиніб, метилпреднізолон, омепразол, непрямі антикоагулянти (наприклад, варфарин), хінідин, ріфабутін, силден. Одночасний прийом з препаратами, що індукують ізофермент CYP3A4, наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати Звіробою продірявленого. Одночасний прийом із блокаторами "повільних" кальцієвих каналів (БМКК), які метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). Одночасний прийом зі статинами, які не залежать від метаболізму ізоферменту CYP3A (наприклад, флувастатин). Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІБО), тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, порушенням провідності або клінічно значущою брадикардією, а також пацієнти, які одночасно приймають антиаритмічні препарати IA класу (хінідин, прокаїнамід) та III класу (дофетилід, аміодарон, соталол). Вагітність.Вагітність та лактаціяБезпека застосування кларитроміцину при вагітності та в період грудного вигодовування не встановлена. Застосування кларитроміцину при вагітності (особливо в І триместрі) можливе лише у випадку, коли відсутня альтернативна терапія, а потенційна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Кларитроміцин виводиться із грудним молоком. При необхідності прийому в період грудного вигодовування годування груддю слід припинити.Побічна діяКласифікація частоти розвитку побічних ефектів (кількість зареєстрованих випадків/кількість пацієнтів), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ): дуже часто ≥1/10; часто від ≥ 1/100 до Алергічні реакції: часто - шкірний висип; нечасто - анафілактоїдна реакція1, гіперчутливість, бульозний дерматит1, свербіж шкіри. кропив'янка, макулопапульозний висип3; частота невідома - анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, серйозні шкірні небажані реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лікарський висип з еозинофілією та системною симптоматикою. З боку нервової системи: часто – головний біль, безсоння; нечасто - непритомність1, дискінезія1, запаморочення, сонливість, тремор, занепокоєння, підвищена збудливість3; частота невідома - судоми, психотичні розлади, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, порушення сновидінь ("жахливі" сновидіння), парестезія, манія. З боку шкірних покривів: часто – підвищене потовиділення; частота невідома – акне. З боку сечостатевої системи: частота невідома – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит. З боку обміну речовин: нечасто – анорексія, зниження апетиту. З боку опорно-рухового апарату: нечасто – м'язовий спазм3, кістково-м'язова скутість1, міалгія2; частота невідома – рабдоміоліз2*, міопатія. З боку травної системи: часто – діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у ділянці живота; нечасто - езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глосит, здуття живота4, запор, сухість слизової оболонки порожнини рота, відрижка, метеоризм, холестаз4, гепатит, цел; частота невідома – гострий панкреатит, зміна кольору язика та зубів, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця. З боку дихальної системи: нечасто – бронхіальна астма1, носова кровотеча2, тромбоемболія легеневої артерії1. З боку органів чуття: часто – дисгевзія; нечасто - вертиго, порушення слуху, дзвін у вухах; частота невідома – глухота, агевзія (втрата смакових відчуттів), паросмія, аносмія. З боку серцево-судинної системи: часто – вазодилатація1; нечасто – зупинка серця1, фібриляція передсердь1, подовження інтервалу QT на ЕКГ, екстрасистолія1, відчуття серцебиття; частота невідома – шлуночкова тахікардія, у тому числі типу “пірует”, фібриляція шлуночків, кровотеча. Лабораторні показники: часто – відхилення лабораторних показників функції печінки; нечасто - підвищення сироваткової концентрації креатиніну1, підвищення сироваткової концентрації сечовини1, зміна співвідношення альбумін/глобулін1, лейкопенія, нейтропенія4, еозинофілія4, тромбоцитемія3, підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатаміфтранс )4, лактатдегідрогенази (ЛДГ)4 у плазмі крові; частота невідома – агранулоцитоз, тромбоцитопенія, збільшення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО), подовження протромбінового часу, зміна кольору сечі, підвищення концентрації білірубіну у плазмі крові. Інші: дуже часто – флебіт у місці ін'єкції1; часто - біль у місці ін'єкції1, запалення у місці ін'єкції1; нечасто - нездужання4, гіпертермія3, астенія, біль у грудній клітці4, озноб4, підвищена стомлюваність4. Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто – целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, вторинні інфекції3 (у тому числі вагінальні); частота невідома - псевдомембранозний коліт, пика. Діти Передбачається, що частота, тип та тяжкість небажаних реакцій у дітей така сама, як у дорослих. Пацієнти зі зниженим імунітетом У пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) та іншими імунодефіцитами, які отримують кларитроміцин у більш високих дозах протягом тривалого часу для лікування мікобактеріальних інфекцій, часто важко відрізнити небажані ефекти препарату від симптомів ВІЛ-інфекції або супутнього захворювання. Найчастішими небажаними явищами у пацієнтів, які приймали добову дозу кларитроміцину, що дорівнює 1000 мг, були: нудота, блювання, дисгевзія, біль у ділянці живота, діарея, шкірний висип, метеоризм, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення активності ACT та АЛ плазмі крові. Також відзначалися випадки небажаних явищ із низькою частотою виникнення, такі як задишка, безсоння та сухість слизової оболонки порожнини рота. У пацієнтів із зниженим імунітетом проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи їх значні відхилення від норми (різке підвищення чи зниження). На підставі даного критерію у 2-3% пацієнтів, які отримували кларитроміцин у дозі 1000 мг щодня, було зареєстровано значне підвищення активності ACT та АЛТ у плазмі, а також зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів. У невеликої кількості пацієнтів було зареєстровано підвищення сироваткової концентрації залишкового азоту сечовини. * У деяких повідомленнях про рабдоміоліз кларитроміцин приймався одночасно з іншими лікарськими засобами, з прийомом яких, як відомо, пов'язаний розвиток рабдоміолізу (статини, фібрати, колхіцин або алопуринол). 1 Повідомлення про дані побічних реакцій були отримані під час клінічних досліджень, а також післяреєстраційного застосування кларитроміцину у лікарській формі ліофілізат для приготування розчину для інфузій. 2 Повідомлення про дані побічних реакцій були отримані під час клінічних досліджень, а також післяреєстраційного застосування кларитроміцину у лікарській формі таблетки з пролонгованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою. 3 Повідомлення про дані побічних реакцій були отримані під час клінічних досліджень, а також післяреєстраційного застосування кларитроміцину у лікарській формі порошок для приготування суспензії для прийому внутрішньо. 4 Повідомлення про дані побічних реакцій були отримані під час клінічних досліджень, а також післяреєстраційного застосування кларитроміцину у лікарській формі таблетки, покриті плівковою оболонкою.Взаємодія з лікарськими засобамиЗастосування наступних лікарських засобів одночасно з кларитроміцином протипоказане у зв'язку з можливістю розвитку серйозних побічних ефектів. Цизаприд, домперидон, пімозід, терфенадип та астемізол При одночасному прийомі кларитроміцину з цизапридом, пимозидом, домперидоном, терфенадином або астемізолом повідомлялося про підвищення концентрації останніх у плазмі крові, що може призвести до подовження інтервалу QT на ЕКГ та появі серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію (в тому числі шлуночкову тахікардію). ) та фібриляцію шлуночків. Алкалоїди ріжків Післяреєстраційні дослідження показують, що при одночасному застосуванні кларитроміцину з ерготаміном або дигідроерготаміном можливі наступні ефекти, пов'язані з гострим отруєнням препаратами групи ерготамінів: судинний спазм, ішемія кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему (ЦНС). Одночасне застосування кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) Одночасний прийом кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказаний у зв'язку з тим, що дані статини значною мірою метаболізуються ізоферментом CYP3A4, і одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх сироваткові концентрації, що призводить до підвищення ризику розвитку міопатії, включаючи рабдомі. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали кларитроміцин одночасно з цими препаратами. У разі необхідності застосування кларитроміцину слід припинити прийом ловастатину або симвастатину на час терапії. Кларитроміцин слід застосовувати з обережністю у разі комбінованої терапії з іншими статинами. Рекомендується застосовувати статини, метаболізм яких не залежить від ізоферменту CYP3A (наприклад, флувастатин). У разі потреби одночасного прийому рекомендується приймати найменшу дозу статину. Слід контролювати розвиток ознак та симптомів міопатії. Мідазолам для прийому внутрішньо При одночасному застосуванні внутрішньо мідазоламу та кларитроміцину у лікарській формі таблетки (500 мг 2 рази на добу) відзначалося збільшення AUC мідазоламу у 7 разів. Одночасне застосування кларитроміцину та мідазоламу для прийому внутрішньо протипоказане. Вплив інших лікарських засобів на кларитроміцин Лікарські препарати, що є індукторами ізоферменту CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати Звіробою продірявленого) можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичної концентрації кларитроміцину та відповідно до зниження його ефективності. Крім того, необхідно спостерігати за концентрацією індуктора ізоферменту CYP3A у плазмі крові, яка може підвищитися через інгібування ізоферменту CYP3A кларитроміцином. При одночасному застосуванні рифабутину та кларитроміцину спостерігалося підвищення концентрації рифабутину та зниження концентрації кларитроміцину в плазмі крові з підвищеним ризиком розвитку увеїту. Наступні препарати мають доведений або передбачуваний вплив на концентрацію кларитроміцину в плазмі крові, у разі їх одночасного застосування з кларитроміцином може знадобитися корекція дози або перехід на альтернативне лікування Ефавіренз, невірапін, рифампіцин, рифабутин та рифапентин Потужні індуктори системи цитохрому Р450, такі як ефавіренз, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину і, таким чином, знижувати концентрацію кларитроміцину в плазмі крові, а також послаблювати терапевтичний ефект. ВІН-кларитроміцину - метаболіту, що також є мікробіологічно активним. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину та 14-ОН-кларитроміцину відрізняється щодо різних бактерій, терапевтичний ефект може знижуватися при одночасному застосуванні кларитроміцину та індукторів системи цитохрому Р450. Етравірін Концентрація кларитроміцину в плазмі знижується при одночасному застосуванні з етравірином, а концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину в плазмі крові підвищується. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має низьку активність по відношенню до інфекцій MAC, може змінюватися загальна активність щодо цих збудників, тому для лікування MAC слід розглядати альтернативне лікування. Флуконазол Одночасний прийом флуконазолу в дозі 200 мг щоденно та кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призвело до збільшення середнього значення мінімальної рівноважної концентрації кларитроміцину та AUC на 33% та 18% відповідно. При цьому одночасний прийом значно не впливав на середню рівноважну концентрацію активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину. Корекція дози кларитроміцину у разі одночасного прийому флуконазолу не потрібна. Рітонавір Фармакокінетичне дослідження показало, що одночасний прийом ритонавіру в дозі 200 мг кожні 8 годин та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин призвів до помітного пригнічення метаболізму кларитроміцину. При одночасному прийомі ритонавіру Сmах кларитроміцину в плазмі збільшилася на 31%, Cmin збільшилася на 182% і AUC збільшилася на 77%. Було відзначено практично повне придушення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Завдяки широкому терапевтичному діапазону кларитроміцину зменшення його дози у пацієнтів із нормальною нирковою функцією не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю доцільно розглянути такі варіанти корекції дози: при КК 30-60 мл/хв. доза кларитроміцину повинна бути зменшена на 50%. У пацієнтів з нирковою недостатністю доцільно розглянути наступні варіанти корекції дози: при КК 30-60 мл/хв доза кларитроміцину повинна бути зменшена на 50%, при КК менше 30 мл/хв доза кларитроміцину повинна бути зменшена на 75%. Ритонавір не слід одночасно приймати з кларитроміцином у дозах, що перевищують 1 г на добу. Подібні корекції доз повинні розглядатися у пацієнтів зі зниженою функцією нирок, якщо ритонавір застосовується як фармакокінетичний "підсилювач" при застосуванні інших інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи атазанавір та саквінавір. Дія кларитроміцину на інші лікарські препарати Антиаритмічні засоби (хінідин та дизопірамід) Можливе виникнення шлуночкової тахікардії типу "пірует" при одночасному застосуванні кларитроміцину та хінідину або дизопіраміду. При одночасному прийомі кларитроміцину з цими препаратами слід регулярно проводити контроль ЕКГ щодо подовження інтервалу QT, а також слід контролювати сироваткові концентрації цих препаратів. У післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки розвитку гіпоглікемії при одночасному прийомі кларитроміцину та дизопіраміду. Необхідно контролювати концентрацію глюкози в крові при одночасному застосуванні кларитроміцину та дизопіраміду. Гіпоглікемічні засоби для внутрішнього застосування/інсулін При одночасному застосуванні кларитроміцину та гіпоглікемічних засобів для прийому внутрішньо (наприклад, похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спостерігатися виражена гіпоглікемія. Одночасне застосування кларитроміцину з деякими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, натеглінід, піоглітазон, репаглінід та росиглітазон) може призвести до інгібування ізоферменту CYP3A кларитроміцином, внаслідок чого може розвинутись гіпоглікемія. Рекомендується ретельний контроль концентрації глюкози у крові. Взаємодія зумовлена ​​ізоферментом CYP3A Одночасний прийом кларитроміцину, який, як відомо, інгібує ізофермент CYP3A, та препаратів, що первинно метаболізуються ізоферментом CYP3A, може асоціюватися із взаємним підвищенням їх концентрацій, що може посилити або продовжити як терапевтичні, так і побічні ефекти. Кларитроміцин слід обережно застосовувати пацієнтам, які отримують препарати, які є субстратами ізоферменту CYP3A, особливо якщо ці препарати мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) та/або препарати, які інтенсивно метаболізуються цим ізоферментом. У разі потреби повинна проводитися корекція дози препарату, який приймається одночасно з кларитроміцином; також по можливості повинен проводитися моніторинг сироваткових концентрацій препаратів, що первинно метаболізуються ізоферментом CYP3A. Метаболізм наступних препаратів/класів здійснюється тим же ізоферментом CYP3A, що і метаболізм кларитроміцину (але цей список не є вичерпним): алпразолам, карбамазепін, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, ібрутиніб, метилпреднізолон, мідазолам наприклад, варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), хінідин, рифабутин, силденафіл, сиролімус, такролімус, тріазолам та вінбластин. До препаратів, що взаємодіють подібним чином через інші ізоферменти в рамках системи цитохрому Р450, відносяться: фенітоїн, теофілін та вальпроєва кислота. Непрямі антикоагулянти При одночасному прийомі варфарину та кларитроміцину можлива кровотеча, виражене збільшення МНО та подовження протромбінового часу. У разі одночасного застосування з варфарином або іншими непрямими антикоагулянтами необхідно контролювати МНО та протромбіновий час. Омепразол Кларитроміцин (по 500 мг кожні 8 годин) досліджувався у здорових дорослих добровольців у поєднанні з омепразолом (по 40 мг щодня). При одночасному застосуванні кларитроміцину та омепразолу рівноважні плазмові концентрації омепразолу були збільшені (Сmах, AUC0-24 та Т1/2 збільшилися на 30%, 89% та 34% відповідно). Середнє значення pH шлунка протягом 24 годин склало 5,2 (при прийомі омепразолу окремо) та 5,7 (при прийомі омепразолу одночасно з кларитроміцином). Силденафіл, тадалафіл та варденафіл Кожен із цих інгібіторів фосфодіестерази метаболізується принаймні частково за участю ізоферменту CYP3A. У той же час, ізофермент CYP3A може інгібуватися в присутності кларитроміцину. Одночасне застосування кларитроміцину з силденафілом, тадалафілом або варденафілом може призвести до збільшення інгібуючої дії на фосфодіестеразу. При застосуванні цих препаратів одночасно з кларитроміцином слід розглянути можливість зменшення дози силденафілу, тадалафілу та варденафілу. Теофілін, карбамазепін При одночасному застосуванні кларитроміцину та теофіліну або карбамазепіну можливе підвищення концентрації даних препаратів у системному кровотоку. Толтеродін Первинний метаболізм толтеродину здійснюється через ізофермент CYP2D6. Однак у частині популяції, позбавленої CYP2D6, метаболізм відбувається через ізофермент CYP3A. У цій групі населення пригнічення ізоферменту CYP3A призводить до значно більших концентрацій толтеродину в сироватці крові. У популяції з низьким рівнем метаболізму через ізофермент CYP2D6 може знадобитися зниження дози толтеродину при одночасному застосуванні інгібіторів ізоферменту CYP3A, таких як кларитроміцин. Бензодіазепіни (наприклад, алпразолам, мідазолам, тріазолам) При одночасному застосуванні мідазоламу та таблеток кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) відзначалося збільшення AUC мідазоламу у 2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. Якщо одночасно з кларитроміцином застосовується мідазолам у лікарській формі розчин для внутрішньовенного введення, слід ретельно контролювати стан пацієнта для можливої ​​корекції дози мідазоламу. Введення лікарського препарату через слизову оболонку порожнини рота, що дає можливість обійти пресистемну елімінацію лікарського препарату, швидше за все, призведе до взаємодії, аналогічної тому, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не прийому внутрішньо. Такі ж запобіжні заходи слід застосовувати і до інших бензодіазепінів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A, включаючи триазолів та алпразолів. Для бензодіазепінів, виведення яких не залежить від ізоферменту CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), малоймовірно клінічно значуща взаємодія з кларитроміцином. При одночасному застосуванні кларитроміцину та триазоламу можлива дія на ЦНС, наприклад, сонливість та сплутаність свідомості. У зв'язку з цим, у разі одночасного застосування рекомендується стежити за симптомами порушення ЦНС. Взаємодії з іншими лікарськими засобами Колхіцін Колхіцин є субстратом як ізоферменту CYP3A, так і білка-переносника Р-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди є інгібіторами ізоферменту CYP3A та Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину та колхіцину інгібування Pgp та/або ізоферменту CYP3A може призвести до посилення дії колхіцину. Слід контролювати розвиток клінічних симптомів отруєння колхіцином. Зареєстровані постреєстраційні повідомлення про випадки отруєння колхіцином при його одночасному прийомі з кларитроміцином, частіше у пацієнтів похилого віку. Деякі з описаних випадків відбувалися у пацієнтів із нирковою недостатністю. Як повідомлялося, деякі випадки закінчувалися летальним кінцем. Одночасне застосування кларитроміцину та колхіцину протипоказане. Дігоксин Передбачається, що дигоксин є субстратом PGP. Відомо, що кларитроміцин пригнічує Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину та дигоксину інгібування Pgp кларитроміцином може призвести до посилення дії дигоксину. Одночасний прийом дигоксину та кларитроміцину також може призвести до підвищення сироваткової концентрації дигоксину. У деяких пацієнтів спостерігалися клінічні симптоми отруєння дигоксином, включаючи потенційно летальні аритмії. При одночасному прийомі кларитроміцину та дигоксину слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину у сироватці крові. Зідовудін Одночасний прийом таблеток кларитроміцину та зидовудину внутрішньо дорослими ВІЛ-інфікованими пацієнтами може призвести до зниження рівноважної концентрації зидовудину в плазмі крові. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати всмоктуванню зидовудину при прийомі внутрішньо, взаємодії можна значно уникнути, приймаючи кларитроміцин і зидовудін з інтервалом в 4 години. Подібної взаємодії не спостерігали у ВІЛ-інфікованих дітей, які отримують дитячу суспензію кларитроміцину з зидовудином або дидезоксіїнозином. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати всмоктуванню зидовудину при їх одночасному прийомі внутрішньо у дорослих пацієнтів, така взаємодія навряд чи можлива при застосуванні кларитроміцину внутрішньовенно. Фенітоїн та вальпроєва кислота Є дані про взаємодію інгібіторів ізоферменту CYP3A (включаючи кларитроміцин) з препаратами, які не метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP3A (фенітоїн та вальпроєва кислота). Для цих препаратів при одночасному застосуванні з кларитроміцином рекомендується визначення їх сироваткових концентрацій, оскільки є повідомлення про їх підвищення. Двоспрямована взаємодія лікарських засобів Атазанавір Кларитроміцин та атазанавір є як субстратами, так і інгібіторами ізоферменту CYP3A. Існує свідчення двонаправленої взаємодії цих препаратів. Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) та атазанавіру (400 мг 1 раз на добу) може призвести до дворазового збільшення дії кларитроміцину та зменшення дії 14-ОН-кларитроміцину на 70% зі збільшенням AUC атазанавіру на 28%. Завдяки широкому терапевтичному діапазону кларитроміцину зменшення його дози у пацієнтів з нормальною нирковою функцією не потрібне. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв) доза кларитроміцину повинна бути зменшена на 50%. У пацієнтів з КК менше 30 мл/хв дозу кларитроміцину слід зменшити на 75%, застосовуючи для цього відповідну лікарську форму кларитроміцину. Кларитроміцин у дозах, що перевищують 1000 мг на добу, не можна застосовувати одночасно з інгібіторами протеаз. БМКК При одночасному застосуванні кларитроміцину та БМКК, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем), слід бути обережним, оскільки існує ризик виникнення артеріальної гіпотензії. При одночасному застосуванні можуть підвищуватися плазмові концентрації кларитроміцину та БМКК. Артеріальна гіпотензія, брадіаритмія та лактоацидоз можливі при одночасному прийомі кларитроміцину та верапамілу. Ітраконазол Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами ізоферменту CYP3A, що визначає двонаправлену взаємодію препаратів. Кларитроміцин може підвищити концентрацію ітраконазолу в плазмі, тоді як ітраконазол може підвищити плазмову концентрацію кларитроміцину. Пацієнтів, які одночасно приймають ітраконазол та кларитроміцин, слід ретельно обстежити на наявність симптомів посилення або збільшення тривалості фармакологічних ефектів цих препаратів. Саквінавір Кларитроміцин та саквінавір є субстратами та інгібіторами ізоферменту CYP3A, що визначає двоспрямовану взаємодію препаратів. Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) і саквінавіру (в м'яких желатинових капсулах, 1200мг 3 рази на добу) у 12 здорових добровольців викликало збільшення AUC і Смах саквінавіру в плазмі крові на 177% і 187% відповідно. окремо. Значення AUC та Сmах кларитроміцину були приблизно на 40% вищі, ніж при терапії одним кларитроміцином. При одночасному застосуванні цих двох препаратів протягом обмеженого часу у дозах/складах, зазначених вище, корекція дози не потрібна. Результати дослідження лікарських взаємодій із застосуванням саквінавіру у м'яких желатинових капсулах можуть не відповідати ефектам, що спостерігаються при застосуванні саквінавіру у твердих желатинових капсулах. Результати дослідження лікарських взаємодій при терапії саквінавіром окремо можуть не відповідати ефектам, що спостерігаються при терапії комбінацією саквінавір/ритонавір. При прийомі саквінавіру одночасно з ритонавіром слід враховувати потенційний вплив ритонавіру на кларитроміцин.Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетку слід ковтати повністю, не розламувати і не розжовувати. Дорослим та дітям старше 12 років – по 1 таблетці (500 мг) 1 раз на добу під час їжі. При тонзиліті та гострому середньому отиті: дорослим та дітям старше 18 років – по 1 таблетці (500 мг) 1 раз на добу під час їжі. При тяжких інфекціях дозу збільшують до 2 таблеток (1000 мг) 1 раз на добу під час їжі. Звичайна тривалість лікування від 5 до 14 днів. Виняток становлять позалікарняна пневмонія та синусит, які вимагають лікування від 6 до 14 днів. Порушення функції нирок Для пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) звичайна рекомендована доза становить 250 мг 1 раз на добу, у цьому випадку можливе застосування препарату Фромілід®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 250 мг. При більш тяжких інфекціях рекомендована доза становить 1 таблетка 500 мг із пролонгованим вивільненням кларитроміцину. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК від 30 до 60 мл/хв) корекція дози не потрібна.ПередозуванняСимптоми: прийом внутрішньо великої дози кларитроміцину може викликати симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту. У одного пацієнта з біполярним розладом в анамнезі після прийому 8 г кларитроміцину описані зміни психічного стану, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія. Лікування: при передозуванні слід видалити неабсорбований препарат із шлунково-кишкового тракту (промивання шлунка, прийом активованого вугілля та ін.) та провести симптоматичну терапію. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на концентрацію кларитроміцину в сироватці крові, що характерно і для інших лікарських препаратів групи макролідів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТривалий прийом антибіотиків може призводити до утворення колоній зі збільшенням кількості нечутливих бактерій та грибів. При суперінфекції слід призначити відповідну терапію. Призначення кларитроміцину вагітним жінкам має проводитися при ретельній оцінці співвідношення ризику та користі, особливо протягом перших трьох місяців вагітності. При застосуванні кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки (підвищення активності "печінкових" ферментів у плазмі крові, гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без). Порушення функції печінки може бути важким, але є оборотним. Є випадки печінкової недостатності з летальним результатом головним чином пов'язані з наявністю серйозних супутніх захворювань та/або одночасним застосуванням інших лікарських засобів. При появі ознак та симптомів гепатиту, таких як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж, болючість живота при пальпації, необхідно негайно припинити терапію кларитроміцином. За наявності хронічних захворювань печінки необхідно проводити регулярний контроль активності печінкових ферментів сироватки крові. При лікуванні практично всіма антибактеріальними засобами, у тому числі кларитроміцином, описані випадки псевдомембранозного коліту, тяжкість якого може змінюватись від легкого до загрозливого життя. При лікуванні практично всіма антибактеріальними препаратами, у тому числі кларитроміцином, описані випадки Clostridium difficile-асоційованої діареї, тяжкість якої може змінюватись від легкої діареї до загрозливого життя коліту. Антибактеріальні препарати можуть змінити нормальну мікрофлору кишечника, що може спричинити зростання Clostridium difficile. Псевдомембранозний коліт, викликаний Clostridium difficile, необхідно підозрювати у всіх пацієнтів, у яких після застосування антибактеріальних засобів розвинулася діарея. Після проведення курсу антибіотикотерапії потрібне ретельне медичне спостереження за пацієнтом.Описувалися випадки розвитку псевдомембранозного коліту через 2 місяці після прийому антибіотиків. При лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин, спостерігалося подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, збільшуючи ризик розвитку серцевої аритмії та шлуночкової тахікардії типу “пірует”. Оскільки такі ситуації можуть призвести до збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій (у тому числі шлуночкової тахікардії типу "пірует"), то: Кларитроміцин не повинен застосовуватися у таких категорій пацієнтів: у пацієнтів із гіпокаліємією; одночасне застосування кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, домперидоном, пімозидом та терфенадином протипоказано; у пацієнтів із вродженим або набутим зареєстрованим подовженням інтервалу QT або наявністю шлуночкової аритмії в анамнезі. Кларитроміцин повинен застосовуватися з обережністю у таких категорій пацієнтів: у пацієнтів з ІХС, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією; у пацієнтів з електролітними порушеннями, такими як гіпомагніємія; у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські препарати, пов'язані з подовженням інтервалу QT. У ході епідеміологічних досліджень з вивчення ризику несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів було отримано неоднозначні результати. У деяких спостережних дослідженнях було встановлено рідкісний короткочасний ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та смерті від серцево-судинних захворювань, пов'язаних із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. При призначенні кларитроміцину слід співвідносити передбачувану користь від прийому препарату з цими ризиками. Можливий розвиток перехресної резистентності до кларитроміцину та інших антибіотиків групи макролідів, а також лінкоміцину та кліндаміцину. Враховуючи зростаючу резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тестування чутливості при призначенні кларитроміцину пацієнтам із позалікарняною пневмонією. При шпитальній пневмонії кларитроміцин слід застосовувати у комбінації з відповідними антибіотиками. Інфекції шкіри та м'яких тканин легкого та середнього ступеня тяжкості найчастіше викликані Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes. При цьому обидва збудники можуть бути стійкими до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. Макроліди можна застосовувати при інфекціях, викликаних Corynebacterium minutissimum, захворюваннях вугри вульгарні та пика, а також у тих ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніцилін. У разі появи гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілактична реакція, серйозні шкірні небажані реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та лікарський висип з еозинофілією та Систем симптом прийом кларитроміцину та почати відповідну терапію. У разі одночасного застосування з варфарином або іншими непрямими антикоагулянтами необхідно контролювати МНО та протромбіновий час. Спеціальна інформація про допоміжні речовини Препарат Фромілід уно містить лактозу, тому протипоказаний при таких станах: непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Дані щодо впливу кларитроміцину на здатність керувати транспортними засобами, механізмами відсутні. Слід бути обережними при керуванні транспортними засобами, механізмами, враховуючи потенційну можливість запаморочення, вертиго, сплутаності свідомості та дезорієнтації, які можуть виникнути при застосуванні даного препарату.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Фасування: N1 Форма випуску: гранули д/приготування суспензії. Упакування: фл. Виробник: КРКА д.