Мерк Шарп и Доум Б.В. Со скидкой

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діюча речовина: еторикоксиб 60,0 мг; допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат 60,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 74,0 мг, кроскармелоза натрію 4,0 мг, стеарат магнію 2,0 мг; плівкова оболонка таблетки: Опадрай II Зелений 39К11520 8,0 мг, до складу якого входять: лактози моногідрат 35,0% (вага.), гіпромелоза 33,0% (вага.), титану діоксид 16,6% (вага.), тріацетин 8,0% (вага.), алюмінієвий лак на основі барвника індигокарміну (Е132) 5,4% (вага.), барвник заліза оксид жовтий (Е172) 1,9% (вага.); віск карнаубський 0,02 мг По 2, 4, 7 або 14 таблеток у блістер із плівки ПВХ та алюмінієвої фольги. По 1, 2 або 4 блістери разом з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиЗелені двоопуклі таблетки яблукоподібної форми, покриті плівковою оболонкою, з тисненням ARCOXIА 60 з одного боку і з тисненням 200 з іншого боку.Фармакотерапевтична групаНестероїдні протизапальні препарати.ФармакокінетикаАбсорбція Эторикоксиб добре всмоктується прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність прийому внутрішньо становить близько 100%. При застосуванні препарату у дорослих натще в дозі 120 мг один раз на добу до досягнення рівноважного стану максимальна концентрація становить 3,6 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тсmах) у плазмі крові – 1 год після прийому препарату. Середня геометрична площа під кривою (AUC0-244) становила 378 мкг * год / мл. Фармакокінетика эторикоксиба в межах діапазону терапевтичних доз має лінійний характер. При прийомі эторикоксиба в дозі 120 мг під час їжі (їжа з високим вмістом жирів) не спостерігалося клінічно значущого впливу на ступінь абсорбції. Швидкість абсорбції змінювалася, що призводило до зниження Сmах на 36% і збільшення Тmах на 2 год. Дані результати не вважаються клінічно значущими. У клінічних дослідженнях церикоксиб застосовувався незалежно від їди. Розподіл Еторікоксиб приблизно на 92% зв'язується з білками плазми у людини при концентраціях 0,05-5 мкг/мл. Об'єм розподілу у рівноважному стані (Vdss) у людини становить близько 120 л. Еторикоксиб проникає через плацентарний бар'єр та гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізм Еторикоксиб інтенсивно метаболізується, Людина ідентифіковано п'ять метаболітів. Основним метаболітом є 6'-карбоксиацетилеторикоксиб, що утворюється при додатковому окисненні 6'-гідроксиметилеторикоксибу. Ці основні метаболіти не мають помітної активності, або є лише слабкими інгібіторами ЦОГ-2. Жоден із цих метаболітів не інгібує ЦОГ-1. Виведення Після одноразового внутрішньовенного введення здоровим добровольцям міченого радіоактивного церикоксибу в дозі 25 мг 70% радіоактивності виявлялося у сечі та 20% – у калі, переважно у вигляді метаболітів. Менш 2% виявлялося у незміненому вигляді. Виведення эторикоксиба відбувається переважно шляхом метаболізму з наступним виведенням через нирки. Рівноважні концентрації эторикоксиба при щоденному прийомі 120 мг досягаються через сім діб з коефіцієнтом кумуляції близько 2, що відповідає періоду напіввиведення близько 22 год. Плазмовий кліренс після внутрішньовенного введення 25 мг становить приблизно 50 мл/хв. Характеристики в спеціальних групах пацієнтів Літні Фармакокінетика у літніх (віком 65 років і старше) порівнянна з фармакокінетикою у молодих. Підлога Фармакокінетика церикоксибу подібна у чоловіків та жінок. Печінкова недостатність У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) прийом еторикоксибу в дозі 60 мг один раз на добу супроводжувався збільшенням середнього значення AUC приблизно на 16% порівняно зі здоровими особами, які приймали препарат у тій же дозі. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), які приймали еторикоксиб у дозі 60 мг через день, середнє значення AUC було таким самим, як у здорових осіб, які приймали еторикоксиб 60 мг один раз на день. . Еторикоксиб у дозі 30 мг один раз на день не вивчався у цій популяції. Дані клінічних або фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (>10 балів за шкалою Чайлд-П'ю) відсутні. Ниркова недостатність Фармакокінетика одноразового застосування еторикоксибу в дозі 120 мг у пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня та пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, що перебувають на гемодіалізі, суттєво не відрізнялася від показників у здорових осіб. Гемодіаліз незначно впливав на виведення (кліренс діалізу – близько 50 мл/хв) Пацієнти дитячого віку Фармакокінетика еторикоксибу у пацієнтів дитячого віку (у віці У фармакокінетичному дослідженні (n=16), що проводилося у підлітків (у віці від 12 до 17 років), фармакокінетика у підлітків з масою тіла від 40 до 60 кг при прийомі церикоксибу в дозі 60 мг один раз на день та у підлітків з масою тіла >60 кг при прийомі эторикоксиба в дозі 90 мг раз на день була аналогічна фармакокінетиці у дорослих прийому эторикоксиба в дозі 90 мг раз на день. Безпека та ефективність еторикоксибу у пацієнтів дитячого віку не встановлена.ФармакодинамікаЕторикоксиб при пероральному прийомі у терапевтичних концентраціях є селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У клінічних фармакологічних дослідженнях препарат АРКОКСІА дозозалежно інгібував ЦОГ-2, не впливаючи на ЦОГ-1 при застосуванні добової дози до 150 мг. Еторикоксиб не пригнічує синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка і не впливає на функцію тромбоцитів. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Виділено дві ізоформи циклооксигенази – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-2 є ізоферментом, який індукується під дією різних прозапальних медіаторів і розглядається як основний фермент, який відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 бере участь у процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок та центральної нервової системи (індукція лихоманки, відчуття болю, когнітивна функція), а також може грати певну роль у процесі загоєння виразок. ЦОГ-2 була виявлена ​​у тканинах, що оточують виразки шлунка у людини, але її значення для загоєння виразки не встановлено. Ефективність У пацієнтів з остеоартрозом (ОА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг один раз на день забезпечував достовірне зменшення болю та покращення оцінки свого стану пацієнтами. Ці сприятливі ефекти спостерігалися вже другого дня лікування і зберігалися протягом 52 тижнів. Дослідження еторикоксибу при застосуванні в дозі 30 мг один раз на день продемонстрували більш високу ефективність порівняно з плацебо протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів (при використанні подібних методів оцінки). У дослідженні, яке проводилося з метою визначення оптимальної дози, еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг продемонстрував достовірно більш виражене поліпшення, ніж у дозі 30 мг, для всіх 3 первинних кінцевих точок через 6 тижнів лікування. Доза 30 мг не вивчалася при остеоартрозі суглобів кистей рук. У пацієнтів з ревматоїдним артритом (РА) еторикоксиб при застосуванні в дозі 60 мг та 90 мг один раз на день забезпечував як достовірне зменшення болю та запалення, так і покращення рухливості. У дослідженнях, що оцінюють дози етерокіксібу 60 мг та 90 мг, ці сприятливі ефекти зберігалися протягом періоду лікування тривалістю 12 тижнів. У пацієнтів з наявністю нападів гострого подагричного артриту церикоксиб при застосуванні в дозі 120 мг один раз на день протягом усього періоду лікування тривалістю вісім днів зменшував помірний та сильний біль у суглобах та запалення. Ефективність порівнянна з ефективністю індометацину при застосуванні його в дозі 50 мг тричі на день. Зменшення болю відзначалося вже за чотири години після початку лікування. У пацієнтів з анкілозуючим спондилітом церикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг один раз на день забезпечував достовірне зменшення болю у спині, запалення, ригідності, а також покращення функцій. Клінічна ефективність етерикоксибу спостерігалася вже на другий день лікування та зберігалася протягом усього періоду лікування тривалістю 52 тижні. У другому дослідженні, що порівнює дозу еторикоксибу 60 мг та дозу 90 мг, еторикоксиб у дозі 60 мг один раз на день і 90 мг один раз на день демонстрував аналогічну ефективність порівняно з напроксеном 1000 мг один раз на день. У клінічному дослідженні з вивчення болю після стоматологічних операцій эторикоксиб у дозі 90 мг призначали раз на день протягом трьох днів. У підгрупі пацієнтів з помірним болем при початковій оцінці еторикоксиб при застосуванні в дозі 90 мг чинив такий же знеболюючий ефект, як і ібупрофен у дозі 600 мг (16,11 у порівнянні з 16,39; Р=0,722), і перевищував ефективність комбінацію парацетамол/кодеїн у дозі 600 мг/60 мг (11,00, Р Безпека Багатонаціональна Програма Оцінки Довгострокового Призначення Еторікоксибу та Диклофенаку при Артритах MEDAL) Програма MEDAL була проспективною програмою оцінки безпеки на підставі серцево-судинних (СС) явищ за об'єднаними даними трьох рандомізованих подвійних сліпих активно-контрольованих досліджень: MEDAL, EDGE II та EDGE. Дослідження MEDAL являло собою дослідження, тривалість якого визначалася досягненням кінцевих точок (СС явищ), що включало 17804 пацієнта з ОА та 5700 пацієнтів з РА, які отримували еторикоксиб у дозі 60 (ОА) або 90 мг (ОА та РА) або диклофенак у дозі 1 на день у середньому протягом 20,3 місяці (максимум 42,3 місяці, медіана 21,3 місяці). У цьому дослідженні реєстрували лише серйозні небажані явища та випадки вибуття з дослідження внаслідок будь-яких небажаних явищ. У дослідженнях EDGE та EDGE II порівнювали шлунково-кишкову переносимість церикоксибу та диклофенаку. Дослідження EDGE включало 7111 пацієнтів з ОА, які отримували еторикоксиб у дозі 90 мг на день (в 1,5 рази більше дози, рекомендованої при ОА) або диклофенак у дозі 150 мг на день у середньому протягом 9,1 місяця (максимум 16, 6 місяців, медіана 11,4 місяці). Дослідження EDGE II включало 4086 пацієнтів з РА, які отримували церикоксиб у дозі 90 мг на день або диклофенак у дозі 150 мг на день у середньому протягом 19,2 місяців (максимум 33,1 місяця, медіана 24 місяці). В об'єднаній Програмі MEDAL 34701 пацієнти з ОА або РА отримували лікування в середньому протягом 17,9 місяця (максимум 42,3 місяці, медіана 16,3 місяці), близько 12800 пацієнтів отримували лікування протягом більше 24 місяців. У включених до Програми MEDAL пацієнтів при вихідній оцінці був зареєстрований широкий спектр серцево-судинних та шлунково-кишкових факторів ризику. Були виключені пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, а також з аортокоронарним шунтуванням або черезшкірним коронарним втручанням протягом 6 місяців перед включенням до дослідження. У дослідженнях дозволялося застосовувати гастропротектори та низькі дози аспірину. Загальна безпека Достовірних відмінностей між эторикоксибом та диклофенаком щодо частоти тромботичних серцево-судинних явищ виявлено не було. Кардіоренальні небажані явища найчастіше спостерігалися при призначенні етерокіксібу, ніж при призначенні диклофенаку; цей ефект був дозозалежним (окремі результати представлені нижче). Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту та печінки достовірно частіше спостерігалися при призначенні диклофенаку, ніж при призначенні еторикоксибу. Частота небажаних явищ у дослідженнях EDGE та EDGE II, а також небажаних явищ, визнаних серйозними або зажадали відміни лікування, у дослідженні MEDAL була вищою при призначенні еторикоксібу, ніж при призначенні диклофенаку. Результати оцінки безпеки щодо серцево-судинної системи Частота підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних небажаних явищ (що включали серцеві, цереброваскулярні та периферичні судинні явища) була порівнянною між групами, які отримували еторикоксиб або диклофенак (дані наведені в таблиці нижче). За частотою тромботичних явищ не було виявлено статистично значимих відмінностей між еторикоксибом та диклофенаком у всіх проаналізованих підгрупах, включаючи категорії пацієнтів у діапазоні вихідного серцево-судинного ризику. При розгляді окремо відносний ризик для підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних небажаних явищ був подібним до еторикоксибу (при прийомі в дозі 60 мг або 90 мг) та диклофенаку (при прийомі в дозі 150 мг). Таблиця "Частота підтверджених тромботичних серцево-судинних явищ (Програма MEDAL)" Еторікоксиб (N=16819) 25836 пацієнто-років Диклофенак (N=16483) 24766 пацієнто-років Порівняння між видами лікування Частота1 (95% ДІ) Частота1 (95% ДІ) Відносний ризик (95% ДІ) Підтверджені тромботичні серцево-судинні серйозні небажані явища За виконання вимог протоколу 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11) Залежно від призначеного лікування 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93,1,19) Підтверджені серцеві явища За виконання вимог протоколу 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74,1,10) Залежно від призначеного лікування 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84,1,17) Підтверджені цереброваскулярні явища За виконання вимог протоколу 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46) Залежно від призначеного лікування 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87,1,44) Підтверджені периферичні судинні явища За виконання вимог протоколу 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35) Залежно від призначеного лікування 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44) 1 Кількість явищ на 100 пацієнто-років; ДІ = довірчий інтервал; N-загальна кількість пацієнтів, включених до популяції пацієнтів, які виконали вимоги протоколу. При виконанні вимог протоколу - всі явища, що розвинулися на тлі досліджуваної терапії або протягом 14 днів з моменту її припинення (виключені пацієнти, які отримали <75% досліджуваного препарату, та пацієнти, які приймали не включені до дослідження НГГВП>10% часу). Залежно від призначеного лікування - всі підтверджені явища, що розвинулися до закінчення дослідження (включені пацієнти, які могли піддаватися не включеним до дослідження втручань після припинення прийому досліджуваного препарату). Загальна кількість рандомізованих пацієнтів: n=17412 для еторикоксибу та n=17289 для диклофенаку. Як СС смертність, так і загальна смертність були зіставні між групами лікування еторикоксибом і диклофенаком. Кардіоренальні явища Приблизно у 50% пацієнтів, включених у дослідження MEDAL, при початковій оцінці було зареєстровано гіпертензію в анамнезі. У цьому дослідженні частота вибуття внаслідок небажаних явищ, пов'язаних з гіпертензією, була статистично значуще вищою для еторикоксибу, ніж для диклофенаку. Частота небажаних явищ, пов'язаних з хронічною серцевою недостатністю (випадки вибуття з дослідження та серйозні явища), була подібною для еторикоксіба в дозі 60 мг і диклофенаку в дозі 150 мг, але була вищою для еторікоксибу в дозі 90 мг порівняно з диклофенаком в дозі 15 мг (статистично значуще вище для еторикоксіба в дозі 90 мг порівняно з диклофенаком у дозі 150 мг у групі ОА дослідження MEDAL). Частота підтверджених небажаних явищ, пов'язаних з хронічною серцевою недостатністю.які були серйозними і призвели до госпіталізації або відвідування відділення невідкладної допомоги), була незначно вищою для церикоксибу порівняно з диклофенаком у дозі 150 мг, і цей ефект був дозозалежним. Частота випадків вибуття з дослідження внаслідок небажаних явищ, пов'язаних з набряками, була вищою для еторикоксибу в порівнянні з диклофенаком у дозі 150 мг, і даний ефект був дозозалежним (статистично значущий для еторикоксибу в дозі 90 мг, але не для еторикоксибу в дозі 60 мг). .була вищою для эторикоксиба порівняно з диклофенаком у дозі 150 мг, і цей ефект був дозозалежним (статистично значущий для эторикоксиба в дозі 90 мг, але не для церикоксикс у дозі 60 мг).була вищою для эторикоксиба порівняно з диклофенаком у дозі 150 мг, і цей ефект був дозозалежним (статистично значущий для эторикоксиба в дозі 90 мг, але не для церикоксикс у дозі 60 мг). Результати оцінки кардіоренальної безпеки у дослідженнях EDGE та EDGE II узгоджуються з результатами у дослідженні MEDAL В окремих дослідженнях Програми MEDAL абсолютна частота вибування з дослідження в будь-якій групі лікування для еторикоксибу (60 мг або 90 мг) становила до 2,6% у зв'язку з гіпертензією, до 1,9% у зв'язку з набряками та до 1,1% у зв'язки із хронічною серцевою недостатністю. У пацієнтів, які приймали церикоксиб у дозі 90 мг, частота вибуття з дослідження була вищою, ніж у пацієнтів, які приймали церикоксиб у дозі 60 мг. Результати оцінки шлунково-кишкової переносимості у Програмі MEDAL У кожному з трьох досліджень, що входять до Програми MEDAL, частота вибуття з дослідження для будь-якого клінічного небажаного явища з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, диспепсія, біль у животі, виразки) була достовірно нижчою для еторикоксибу порівняно з диклофенаком. Частота вибуття з дослідження внаслідок небажаних клінічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту на 100 пацієнто-років за весь період дослідження була такою: 3,23 для еторикоксибу та 4,96 для диклофенаку у дослідженні MEDAL; 9,12 для эторикоксиба і 12,28 для диклофенаку у дослідженні EDGE; та 3,71 для еторикоксибу та 4,81 для диклофенаку у дослідженні EDGE II. Результати оцінки безпеки щодо ШКТ у Програмі MEDAL Загалом небажані явища з боку верхніх відділів ШКТ були визначені як перфорації, виразки та кровотечі. Ускладнені небажані явища з боку верхніх відділів ШКТ включали перфорацію, непрохідність та ускладнену кровотечу; неускладнені небажані явища з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту включали неускладнені кровотечі та неускладнені виразки. Загальна частота небажаних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту була достовірно нижчою для еторикоксибу порівняно з диклофенаком. Достовірних відмінностей між етерокіксібом і диклофенаком за частотою ускладнених явищ виявлено не було. Для підгрупи геморагічних небажаних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ускладнених та неускладнених у сукупності) не було виявлено достовірних відмінностей між еторикоксибом та диклофенаком.Перевага етерикоксибу щодо верхніх відділів ШКТ у порівнянні з диклофенаком у пацієнтів, які одночасно приймають аспірин у низьких дозах (близько 33% пацієнтів), не була статистично значущою. Частота підтверджених ускладнених та неускладнених клінічних небажаних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту на 100 пацієнто-років (перфорації, виразки та кровотечі (PUB)) склала 0,67 (95% ДІ 0,57, 0,77) для еторикоксибу та 0,97 (95% ДІ 0,85, 1,10) для диклофенаку, на підставі чого відносний ризик становив 0,69 (95% ДІ 0,57, 0,83). Було вивчено частоту підтверджених небажаних явищ з боку верхніх відділів ШКТ у літніх пацієнтів; максимальне зниження частоти спостерігалося у пацієнтів у віці ≥75 років (1,35 [95% ДІ 0,94, 1,87] у порівнянні з 2,78 [95% ДІ 2,14, 3,56]) явищ на 100 пацієнтів -років для еторикоксибу і диклофенаку відповідно. Частота підтверджених небажаних явищ з боку нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорація тонкого або товстого кишечника, непрохідність або кровотеча (РВВ)) достовірно не відрізнялася для еторикоксибу та диклофенаку. Результати оцінки безпеки печінки в Програмі MEDAL Еторикоксиб характеризувався статистично значуще нижчою частотою вибуття з дослідження внаслідок небажаних явищ з боку печінки порівняно з диклофенаком. В об'єднаній Програмі MEDAL 0,3% пацієнтів, які отримували церикоксиб, та 2,7% пацієнтів, які отримували диклофенак, вибули з дослідження через небажані явища з боку печінки. Частота небажаних явищ на 100 пацієнто-років склала 0,22 для церикоксиксу і 1,84 для диклофенаку (р Додаткові дані щодо безпеки, пов'язані з тромботичними серцево-судинними явищами У клінічних дослідженнях, за винятком досліджень Програми MEDAL, приблизно 3100 пацієнтів отримували церикоксиб у дозі ≥60 мг на день протягом 12 тижнів або довше. Не було виявлено помітних відмінностей у частоті підтверджених серйозних тромботичних серцево-судинних явищ у пацієнтів, які отримували церикоксиб у дозі ≥60 мг, плацебо або нестероїдні протизапальні засоби, що не містять напроксен. Тим не менш, у порівнянні з пацієнтами, які отримували напроксен у дозі 500 мг двічі на день, частота цих явищ була вищою у пацієнтів, які отримували еторикоксиб. Різниця в антиагрегантній активності між деякими нестероїдними протизапальними засобами, що інгібують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення у пацієнтів із групи ризику розвитку тромбоемболічних явищ. Селективні інгібітори ЦОГ-2 пригнічують утворення системного (і, як наслідок, можливо,ендотеліального) простацикліну, не впливаючи на тромбоцитарний тромбоксан. Клінічна значимість цих спостережень встановлено. Додаткові дані щодо безпеки щодо шлунково-кишкового тракту У двох подвійних сліпих ендоскопічних дослідженнях тривалістю 12 тижнів кумулятивна частота розвитку гастродуоденальних виразок була значно нижчою у пацієнтів, які отримували церикоксиб у дозі 120 мг один раз на день, ніж у пацієнтів, які отримували напроксен у дозі 500 мг двічі на день або 8 мг тричі на день. Частота розвитку виразок для еторикоксибу була вищою порівняно з плацебо. Дослідження функції нирок у людей похилого віку У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в паралельних групах оцінювали вплив 15-денної терапії церикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг двічі на день), напроксеном (500 мг двічі на день) та плацебо на виведення натрію. тиск та інші показники функції нирок у пацієнтів віком від 60 до 85 років, які отримували раціон із вмістом натрію 200 мекв/добу. Церикоксиб, целекоксиб і напроксен через 2 тижні лікування мали подібний вплив на виведення натрію нирками. Усі активні препарати порівняння призводили до збільшення систолічного артеріального тиску щодо плацебо,проте терапія эторикоксибом призводила до статистично значущому збільшенню на 14-й день порівняно з целекоксибом і напроксеном (середня зміна артеріального тиску систоли порівняно з вихідним значенням: эторикоксиб - 7,7 мм рт. ст., Целекоксиб - 2,4 мм рт. ст., напроксен - 3,6 мм (рт. ст.).Показання до застосуванняЛікування хронічного болю у нижній частині спини. Симптоматична терапія остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, болю та запалення, пов'язаних із гострим подагричним артритом. Короткострокова терапія помірного гострого болю після стоматологічних операцій. Рішення про призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 має бути обґрунтовано з урахуванням загальних ризиків кожного конкретного пацієнта.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки у стадії загострення або активна шлунково-кишкова кровотеча. Повне або неповне поєднання бронхіальної астми, гострого риніту, рецидивуючого поліпозу носа та приносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або непереносимості інших нестероїдних протизапальних засобів (у тому числі в анамнезі). Вагітність та лактація. Тяжкі порушення функції печінки (сироватковий альбумін Тяжка ниркова недостатність (КК Дитячий вік віком до 16 років. Запальні захворювання кишок. Хронічна серцева недостатність (II-IV функціональний клас з NYHA). Неконтрольована артеріальна гіпертензія, коли показники артеріального тиску стійко перевищують 140/90 мм рт. ст. Підтверджена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярні захворювання. Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція. Підтверджена гіперкаліємія. Прогресують захворювання нирок. Слід бути обережним при застосуванні препарату у наступних груп пацієнтів: пацієнти з підвищеним ризиком розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту внаслідок прийому нестероїдних протизапальних засобів; пацієнти похилого віку, які одночасно приймають інші нестероїдні протизапальні засоби, у тому числі ацетилсаліцилову кислоту або пацієнти із захворюваннями шлунково-кишкового тракту в анамнезі, такими як виразкова хвороба та шлунково-кишкові кровотечі; пацієнти, які мають в анамнезі фактори ризику серцево-судинних ускладнень (такі як дисліпідемія/гіперліпідемія, цукровий діабет, гіпертензія, куріння); пацієнти, які мають в анамнезі серцеву недостатність, порушення функції лівого шлуночка або гіпертензію, та пацієнти з попередніми набряками та затримкою рідини; Пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не слід перевищувати дозу 60 мг один раз на день. Пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не можна перевищувати дозу 30 мг один раз на день; пацієнти з дегідратацією; пацієнти з порушеннями функції нирок, які одночасно застосовують інгібітори АПФ, діуретики, антагоністи ангіотензину II, особливо літні; пацієнти з кліренсом креатиніну пацієнти з попереднім значним зниженням функції нирок, з ослабленою функцією нирок, декомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом печінки, що перебувають у групі ризику при тривалому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. Слід бути обережними при супутній терапії наступними лікарськими препаратами: антикоагулянти (наприклад, варфарин); антиагреганти (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрел); препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами.Вагітність та лактаціяВагітність Клінічних даних про застосування еторикоксибу в період вагітності немає. У дослідженнях на тваринах спостерігалася токсична дія на репродуктивну систему. Потенційний ризик у жінок під час вагітності невідомий. Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, може призводити до придушення скорочень матки та в останньому триместрі вагітності – до передчасного закриття артеріальної протоки у плода. Еторикоксиб протипоказаний у період вагітності. Якщо у жінки в період лікування настала вагітність, церикоксиб необхідно відмінити. Грудне годування Невідомо чи виділяється еторикоксиб з молоком у людини. У лактуючих щурів еторикоксиб виділяється з молоком. Жінки, які приймають еторикоксиб, повинні припинити грудне вигодовування. Фертильність Застосування еторикоксибу, як і інших лікарських препаратів, про які відомо, що вони пригнічують ЦОГ-2, не рекомендується жінкам, які планують вагітність.Побічна діяКороткий опис профілю безпеки Безпека застосування церикоксибу оцінювалася в клінічних дослідженнях, що включали 9295 учасників, у тому числі 6757 пацієнтів з ОА, РА, хронічним болем у нижній частині спини та анкілозуючим спондилітом (приблизно 600 пацієнтів з ОА або РА отримували лікування протягом одного року або довше). У клінічних дослідженнях профіль небажаних ефектів був подібним у пацієнтів з ОА або РА, які приймали еторикоксиб протягом одного року або довше. У клінічному дослідженні гострого подагричного артриту пацієнти отримували церикоксиб у дозі 120 мг один раз на день протягом восьми днів. Профіль небажаних ефектів у цьому дослідженні був загалом таким самим, як і в об'єднаних дослідженнях ОА, РА та хронічного болю в нижній частині спини. У Програмі з оцінки безпеки щодо серцево-судинної системи, що узагальнює дані трьох активно-контрольованих досліджень, 17412 пацієнтів з ОА або РА отримували еторикоксиб (60 мг або 90 мг) у середньому протягом 18 місяців. У клінічних дослідженнях гострого післяопераційного болю, пов'язаного з проведенням стоматологічної операції, у яких 614 пацієнтів отримували еторикоксиб у дозі (90 мг або 120 мг), профіль небажаних ефектів у цих дослідженнях загалом був подібним до профілю в об'єднаних дослідженнях ОА, РА та хронічного болю. у нижній частині спини. Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці Наступні небажані реакції були зареєстровані з більшою частотою при застосуванні препарату, ніж при застосуванні плацебо, у клінічних дослідженнях у пацієнтів з ОА, РА, хронічним болем у нижній частині спини або з анкілозуючим спондилітом, які приймали еторикоксиб у дозі 30 мг, 60 мг або 90 мг з підвищенням до рекомендованої дози протягом 12 тижнів, у дослідженнях Програми MEDAL тривалістю до 3,5 років, у короткострокових дослідженнях гострого болю протягом до 7 днів, а також під час постмаркетингового застосування. Клас система/орган Термін небажаного явища Категорія частоти1 Інфекційні та паразитарні захворювання альвеолярний остит часто гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідного тракту не часто Порушення з боку крові та лімфатичної системи анемія (в основному в результаті шлунково-кишкової кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія не часто Порушення з боку імунної системи реакції гіперчутливості2,4 не часто ангіоневротичний набряк/анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи шок2 рідко Порушення з боку обміну речовин та харчування набряки/ затримка рідини часто зниження або посилення апетиту, збільшення маси тіла не часто Порушення психіки тривога, депресія, порушення концентрації, галюцинації2 не часто сплутаність свідомості2, неспокій2 рідко Порушення з боку нервової системи запаморочення, головний біль часто порушення смаку, безсоння, парестезія/ гіпестезія, сонливість не часто Порушення з боку органу зору нечіткість зору, кон'юнктивіт не часто Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення дзвін у вухах, вертиго не часто Порушення з боку серця відчуття серцебиття, аритмія2 часто фібриляція передсердь, тахікардія2, хронічна серцева недостатність, неспецифічні зміни на ЕКГ, стенокардія2, інфаркт міокарда5 не часто Порушення з боку судин гіпертензія часто "припливи", порушення мозкового кровообігу5, транзиторна ішемічна атака, гіпертонічний криз2, васкуліт2 не часто Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. бронхоспазм2 часто кашель, задишка, носова кровотеча не часто Порушення з боку шлунково-кишкового тракту біль в животі дуже часто Запор, метеоризм, гастрит, печія/гастроезофагеальний рефлюкс, діарея, диспепсія/ дискомфорт в епігастрії, нудота, блювання, езофагіт, виразки слизової оболонки порожнини рота часто здуття живота, зміна перистальтики кишечника, сухість слизової оболонки порожнини рота, виразка гастродуоденальної, виразка шлунка, включаючи шлунково-кишкові перфорації та кровотечі, синдром подразненого кишечника, панкреатит2 не часто Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів підвищення активності АЛТ, підвищення активності ACT часто гепатит2 рідко печінкова недостатність2, жовтяниця2 рідко3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин екхімоз часто набряклість обличчя, свербіж, висип, еритема2, кропив'янка2 не часто синдром Стівенса-Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2, фіксована лікарська еритема2 рідко3 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини спазми/ судоми м'язів, скелетно-м'язовий біль/скутість не часто Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів протеїнурія, підвищення креатиніну в сироватці, декомпенсована ниркова недостатність/ниркова недостатність2 не часто Загальні розлади та порушення у місці введення астенія/слабкість, грипоподібний синдром часто біль у грудній клітці не часто Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень підвищення азоту сечовини крові, підвищення креатинфосфокінази, гіперкаліємія, підвищення сечової кислоти не часто зниження натрію у крові рідко 1 Категорія частоти: встановлена ​​для кожного терміна небажаного явища за частотою виникнення, зареєстрованою у базі даних клінічних досліджень: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до 2 Ця небажана реакція була зареєстрована під час постмаркетингового спостереження. Частота повідомлень для неї оцінюється на підставі найбільш високої частоти, що спостерігалася за даними клінічних досліджень, об'єднаних залежно від показання до застосування та затвердженої дози. 3 Частотна категорія "Рідко" була визначена відповідно до керівництва (версія 2, вересень 2009 р.) для Короткої Характеристики Препарату (SmPC) на підставі розрахункової верхньої межі 95% довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість пацієнтів, які отримували препарат АРКОКСІА® аналіз даних III фази, об'єднаних залежно від дози і показання до застосування (n= 15470). 4 Гіперчутливість включає терміни "алергія", "лікарська алергія", "гіперчутливість до лікарського засобу", "гіперчутливість", "гіперчутливість неуточнена", "реакція гіперчутливості" та "неспецифічна алергія". 5 За результатами даних аналізу довгострокових плацебо-контрольованих та активноконтрольованих клінічних досліджень при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 підвищується ризик розвитку серйозних артеріальних тромботичних явищ, включаючи інфаркт міокарда та інсульт. З наявних даних, малоймовірно, що абсолютний ризик розвитку цих явищ перевищує 1% на рік (нечасто). Наступні серйозні небажані явища були зареєстровані у зв'язку з прийомом нестероїдних протизапальних засобів і не можуть бути виключені для еторикоксибу: нефротоксичність, включаючи інтерстиціальний нефрит та нефротичний синдром.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакодинамічна взаємодія Пероральні антикоагулянти (варфарин). У пацієнтів, стан яких стабілізовано при тривалій терапії варфарином, прийом еторикоксібу в дозі 120 мг один раз на день супроводжувався збільшенням приблизно на 13% міжнародного нормалізованого відношення (МНО) протромбінового часу. Отже, у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, слід ретельно контролювати показники МНО протромбінового часу, особливо у перші кілька днів на початку лікування еторикоксибом або при зміні дози еторикоксибу. Діуретики, інгібітори АПФ та антагоністи ангіотензину II: нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів з дегідратацією або у літніх пацієнтів з порушеною функцією нирок) одночасне застосування інгібітору АПФ або антагоніста ангіотензину II та препаратів, що інгібують циклооксигеназу, може призводити до додаткового погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток недостатності, що зазвичай носить оборотний характер. Слід враховувати можливість виникнення таких взаємодій у пацієнтів, які приймають церикоксиб одночасно з інгібіторами АПФ або антагоністами ангіотензину II. У зв'язку з цим таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам похилого віку.На початку комбінованого лікування, а також з певною періодичністю надалі слід провести адекватне поповнення дефіциту рідини та розглянути питання моніторингу функції нирок. Ацетилсаліцилова кислота: у дослідженні за участю здорових добровольців церикоксиб у дозі 120 мг один раз на день у рівноважному стані не впливав на антитромбоцитарну активність ацетилсаліцилової кислоти (81 мг один раз на день). Еторикоксиб можна застосовувати одночасно з ацетилсаліцилової кислотою у дозах, призначених для профілактики серцево-судинних захворювань (низькі дози ацетилсаліцилової кислоти). Однак одночасне призначення низьких доз ацетилсаліцилової кислоти та еторикоксибу може призвести до збільшення частоти виразкового ураження шлунково-кишкового тракту та інших ускладнень у порівнянні з прийомом одного церикоксиксу. Одночасне застосування церикоксибу з ацетилсаліцилової кислотою в дозах, що перевищують рекомендовані для профілактики серцево-судинних захворювань, а також з іншими нестероїдними протизапальними засобами не рекомендується. Циклоспорин і такролімус: хоча ця взаємодія з еторикоксибом не вивчалася, одночасне застосування циклоспорину або такролімусу з будь-яким нестероїдними протизапальними засобами може посилювати нефротоксичний ефект циклоспорину або такролімусу. При одночасному застосуванні еторикоксибу з будь-яким із цих препаратів слід контролювати функцію нирок. Фармакокінетична взаємодія Вплив етерикоксибу на фармакокінетику інших лікарських препаратів Літій: НПЗЗ зменшують виведення літію нирками і, отже, підвищують концентрацію літію у плазмі крові. При необхідності проводять частий контроль концентрації літію в крові та коригують дозу літію в період одночасного застосування з НПЗЗ, а також при відміні нестероїдних протизапальних засобів. Метотрексат: у двох дослідженнях вивчалися ефекти препарату АРКОКСІА у дозах 60, 90 та 120 мг застосовуваного один раз на день протягом семи днів у пацієнтів, які отримували один раз на тиждень метотрексат у дозі від 7,5 до 20 мг щодо ревматоїдного артриту. Еторикоксиб у дозах 60 та 90 мг не впливав на концентрацію у плазмі або нирковий кліренс метотрексату. В одному дослідженні препарат АРКОКСІА® 120 мг не впливав на концентрацію в плазмі (за вимірюванням AUC) або нирковий кліренс метотрексату, а в іншому дослідженні еторикоксиб 120 мг підвищував концентрацію метотрексату в плазмі на 28% і знижував нирковий кліренс мето3. При одночасному призначенні препарату АРКОКСІА® та метотрексату слід вести адекватне спостереження щодо можливої ​​появи токсичних ефектів метотрексату. Пероральні контрацептиви: эторикоксиб 60 мг, що призначався одночасно з пероральними контрацептивами, що містять 35 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) і від 0,5 до 1 мг норетиндрону, протягом 21 дня, збільшував рівноважну AUC0-24год для ЕЕ на 37%. Еторікоксиб 120 мг, що призначався з цими пероральними контрацептивами одночасно або з інтервалом о 12 годині, збільшував рівноважну AUC0-24год для ЕЕ на 50-60%. Це збільшення концентрації ЕЕ слід брати до уваги при виборі відповідного перорального контрацептиву для застосування з церикоксибом. Збільшення експозиції ЕЕ може збільшувати частоту розвитку небажаних явищ, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів (наприклад, венозних тромбоемболій у жінок із групи ризику). Замісна гормональна терапія (ЗГТ): призначення етерокіксібу 120 мг з препаратами для замісної гормональної терапії, що містять кон'юговані естрогени в дозі 0,625 мг, протягом 28 днів, збільшувало середнє значення рівноважної AUC0-24ч некон'югованого естрону (41 та 17-р-естрадіолу (22%). Вплив доз еторикоксибу, рекомендованих для тривалого застосування (30, 60 та 90 мг), не вивчався. Еторикоксиб 120 мг змінював експозицію (AUC0-24ч) даних естрогенних компонентів менш ніж удвічі порівняно з монотерапією препаратом, що містить кон'юговані естрогени, зі збільшенням дози останнього з 0,625 до 1,25 мг. Клінічне значення таких підвищень невідоме. Застосування комбінації церикоксибу та препарату, що містить вищі дози кон'югованих естрогенів, не вивчалося.Підвищення концентрації естрогенів слід брати до уваги при виборі гормонального препарату для застосування в період постменопаузи при одночасному призначенні з етороксібом, оскільки збільшення експозиції естрогенів може підвищувати ризик розвитку небажаних явищ, пов'язаних із ЗГТ. Преднізон/преднізолон: у дослідженнях лікарських взаємодій эторикоксиб не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику преднізону/преднізолону. Дигоксин: етіроксикс 120 мг, що призначався один раз на день протягом 10 днів здоровим добровольцям, не впливав на рівноважну AUC0-24год у плазмі або виведення дигоксину нирками. Було відзначено збільшення показника Смах дигоксину (приблизно на 33%). Таке підвищення, як правило, не є суттєвим у більшості пацієнтів. Однак при одночасному застосуванні церикоксибу та дигоксину слід спостерігати за станом пацієнтів з високим ризиком розвитку токсичної дії дигоксину. Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються сульфотрансферазами Еторикоксиб є інгібітором сульфотрансферази людини, зокрема SULT1E1, і може підвищувати концентрацію етинілестрадіолу у сироватці крові. У зв'язку з тим, що в даний час отримані обмежені дані про вплив різних сульфотрансфераз, а їх клінічна значимість для застосування багатьох препаратів ще вивчається, доцільно з обережністю призначати церикоксиб одночасно з іншими препаратами, метаболізуються в основному сульфотрансферазами людини (наприклад, пероральний сальбута ). Вплив еторикоксибу на препарати, що метаболізуються ізоферментами CYP На підставі результатів досліджень in vitro не очікується, що эторикоксиб інгібуватиме ізоферменти цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 і 3А4. У дослідженні за участю здорових добровольців щоденне застосування церикоксибу 120 мг не впливало на активність ізоферменту CYP ЗА4 у печінці, згідно з результатами еритроміцинового дихального тесту. Вплив інших препаратів на фармакокінетику еторикоксибу Основний шлях метаболізму церикоксибу залежить від ферментів CYP. CYP3A4, мабуть, сприяє метаболізму еторикоксибу in vivo. Дослідження in vitro дають підстави вважати, що CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 і CYP2C19 можуть каталізувати основний шлях метаболізму, але їх кількісні характеристики in vivo не вивчалися. Кетоконазол: кетоконазол, що є потужним інгібітором CYP3A4, при призначенні здоровим добровольцям у дозі 400 мг один раз на день протягом 11 днів не надавав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику однієї дози церикоксиксу 60 мг (3 AUC на 3%). Вориконазол і міконазол: одночасне призначення еторикоксибу та вориконазолу перорально або міконазолу у вигляді перорального гелю, сильних інгібіторів CYP3A4 викликало невелике збільшення експозиції церикоксибу, яке на підставі опублікованих даних не було визнано клінічно значущим. Рифампіцин: одночасне призначення еторикоксибу з рифампіцином, потужним індуктором ферментів CYP, призводило до зниження концентрації еторикоксибу в плазмі крові на 65%. Така взаємодія може призводити до рецидиву симптомів при одночасному застосуванні церикоксибу з рифампіцином. Хоча ці дані можуть вказувати на необхідність підвищення дози, застосування церикоксибу в дозах, які перевищують рекомендовані для кожного показання, не вивчалося і тому не рекомендовано. Антациди: антациди не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику еторикоксибу.Спосіб застосування та дозиВсередину, незалежно від їди, запиваючи невеликою кількістю води. Препарат АРКОКСІА® слід застосовувати у мінімальній ефективній дозі мінімально можливим коротким курсом. Остеоартрит Доза, що рекомендується, становить 30 мг або 60 мг один раз на день. Ревматоїдний артрит Рекомендована доза становить 60 мг один раз на день. У деяких пацієнтів із недостатнім полегшенням симптомів прийом збільшеної дози 90 мг один раз на день може підвищити ефективність. Після стабілізації клінічного стану пацієнта доцільно знизити дозу титруванням до 60 мг один раз на день. За відсутності посилення терапевтичної дії слід розглянути інші варіанти лікування. Анкілозуючий спондиліт Рекомендована доза становить 60 мг один раз на день. У деяких пацієнтів із недостатнім полегшенням симптомів прийом збільшеної дози 90 мг один раз на день може підвищити ефективність. Після стабілізації клінічного стану пацієнта доцільно знизити дозу титруванням до 60 мг один раз на день. За відсутності посилення терапевтичної дії слід розглянути інші варіанти лікування. Хронічний біль у нижній частині спини Рекомендована доза становить 60 мг один раз на день. Тривалість лікування має перевищувати 12 тижнів. Стани, що супроводжуються гострим болем При станах, що супроводжуються гострим болем, церикоксикс слід застосовувати лише у гострий симптоматичний період. Гострий подагричний артрит Рекомендована доза становить 120 мг один раз на день. Тривалість застосування препарату в дозі 120 мг не перевищує 8 днів. Гострий біль після стоматологічних операцій Рекомендована доза становить 90 мг один раз на день. При лікуванні гострого болю після стоматологічних операцій препарат АРКОКСІА слід застосовувати лише у гострий симптоматичний період, обмежений максимальною тривалістю 3 дні. Дози, що перевищують рекомендовані для кожного показання, або не мають додаткової ефективності, або не вивчалися. Таким чином: добова доза при остеоартриті не повинна перевищувати 60 мг; добова доза при ревматоїдному артриті повинна перевищувати 90 мг; добова доза при анкілозуючому спондиліті не повинна перевищувати 90 мг; добова доза при хронічному болю у нижній частині спини не повинна перевищувати 60 мг; максимальна тривалість лікування обмежена періодом 12 тижнів; добова доза при гострому подагричного артриту не повинна перевищувати 120 мг; максимальна тривалість лікування обмежена на період 8 днів; добова доза для усунення болю після стоматологічних операцій не повинна перевищувати 90 мг; з обмеженням максимально 3 дні. Оскільки ризик ускладнень з боку серцево-судинної системи при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 може підвищуватися залежно від дози та тривалості терапії, має застосовуватися максимально можливий короткий курс та найменша ефективна добова доза. Необхідно проведення періодичної оцінки потреби пацієнта у полегшенні симптомів та його реакції на терапію. Особливі групи пацієнтів Літні Корекції дози у пацієнтів похилого віку не потрібні. Як і при застосуванні інших лікарських препаратів, при застосуванні препарату у пацієнтів похилого віку слід бути обережним. Пацієнти з печінковою недостатністю Незалежно від показань до застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не слід перевищувати дозу 60 мг один раз на день. Пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) незалежно від показання до застосування не слід перевищувати дозу 30 мг один раз на день. Рекомендується бути обережним у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості, оскільки клінічний досвід у даної групи пацієнтів обмежений. У зв'язку з відсутністю клінічного досвіду у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥ 10 балів за шкалою Чайлд-П'ю) препарат протипоказаний для цієї групи пацієнтів. Пацієнти з нирковою недостатністю Корекція дози у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв не потрібна. Застосування еторикоксибу у пацієнтів з кліренсом креатиніну Пацієнти дитячого віку Еторикоксиб протипоказаний для дітей та підлітків віком до 16 роківПередозуванняУ клінічних дослідженнях прийом препарату АРКОКСІА у разовій дозі до 500 мг або багаторазовий прийом до 150 мг/день протягом 21 дня не викликав суттєвих токсичних ефектів. Були отримані повідомлення про гостре передозування церикоксибом, однак у більшості випадків про небажані реакції не повідомлялося. Небажані реакції, що найчастіше спостерігалися, відповідали профілю безпеки еторикоксибу (наприклад, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, кардіоренальні явища). У разі передозування доцільно застосовувати звичайні підтримувальні заходи, такі як видалення невсмоктаного препарату із ШКТ, клінічне спостереження та, при необхідності, підтримуюча терапія. Еторікоксиб не виводиться при гемодіалізі; Чи виводиться церикікоксиб при перитонеальному діалізі невідомо.Запобіжні заходи та особливі вказівкиВплив на шлунково-кишковий тракт Відмічені випадки ускладнень з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), іноді з летальним кінцем, у пацієнтів, які отримували еторикоксиб. Рекомендується бути обережним при лікуванні пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗП, зокрема у літніх пацієнтів, які одночасно застосовують інші НГТВП, у т.ч. ацетилсаліцилову кислоту, а також у пацієнтів з такими захворюваннями шлунково-кишкового тракту в анамнезі, як виразка або кровотеча ШКТ. Існує додаткове підвищення ризику розвитку небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (шлунково-кишкові виразки або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні церикоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть у низьких дозах). У довгострокових клінічних дослідженнях не спостерігалося достовірних відмінностей щодо безпеки шлунково-кишкового тракту при застосуванні селективних інгібіторів ЦОГ-2 + ацетилсаліцилова кислота порівняно із застосуванням НГТВП + ацетилсаліцилова кислота. Вплив на серцево-судинну систему Результати клінічних досліджень свідчать про те, що застосування лікарських препаратів класу селективних інгібіторів ЦОГ-2 може бути пов'язане з ризиком тромботичних явищ (особливо інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту) щодо плацебо та деяких нестероїдних протизапальних засобів. Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань при прийомі церикоксибу може збільшитися при збільшенні дози та тривалості застосування, необхідно вибирати якнайкоротшу тривалість застосування та найнижчу ефективну добову дозу. Необхідно періодично оцінювати потребу пацієнта у симптоматичному лікуванні та відповідь на терапію, особливо для пацієнтів з остеоартритом. Пацієнтам із значущими факторами ризику серцево-судинних ускладнень (такими як гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) слід призначати церикоксиб тільки після ретельної оцінки. Селективні інгібітори ЦОГ-2 не є заміною ацетилсаліцилової кислоти при профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних захворювань через їх недостатній вплив на тромбоцити. Тому не слід припиняти застосування антиагрегантних препаратів. Вплив на функцію нирок Ниркові простагландини можуть відігравати компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. Тому, за наявності умов, що негативно впливають на ниркову перфузію, застосування еторикоксибу може спричинити зменшення утворення простагландинів і, в другу чергу, зниження ниркового кровотоку, і таким чином порушити функцію нирок. Найбільший ризик розвитку цієї реакції існує для пацієнтів із значним зниженням функції нирок, декомпенсованою серцевою недостатністю або цирозом в анамнезі. У таких пацієнтів необхідно контролювати функції нирок. Затримка рідини, набряки та гіпертензія Як і у разі застосування інших препаратів, що інгібують синтез простагландинів, у пацієнтів, які застосовують препарат АРКОКСІА®, спостерігалися затримка рідини, набряк та гіпертензія. Застосування всіх нестероїдних протизапальних засобів, включаючи еторикоксиб, може бути пов'язане з виникненням або рецидивом хронічної серцевої недостатності. Слід бути обережними у пацієнтів, які мають в анамнезі серцеву недостатність, порушення функції лівого шлуночка або гіпертензію, а також пацієнтам з уже наявними набряками, що виникли з будь-якої іншої причини. При появі клінічних ознак погіршення стану у таких пацієнтів слід вживати відповідних заходів, включаючи скасування еторикоксибу. Застосування еторикоксибу, особливо у високих дозах, може бути пов'язане з більш частою та тяжкою гіпертензією, ніж при застосуванні деяких інших нестероїдних протизапальних засобів та селективних інгібіторів ЦОГ-2. Під час лікування еторикоксибом слід звернути особливу увагу на контроль артеріального тиску.Артеріальний тиск слід контролювати протягом двох тижнів після початку лікування та періодично надалі. При значному підвищенні артеріального тиску слід розглянути альтернативне лікування. Вплив на функцію печінки У клінічних дослідженнях тривалістю до одного року приблизно у 1% пацієнтів, які отримували лікування еторикоксибом у дозах 30 мг, 60 мг та 90 мг на добу, спостерігалося підвищення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT) (приблизно у три та більше разів). щодо верхньої межі норми). Слід спостерігати за станом усіх пацієнтів із симптомами та/або ознаками дисфункції печінки, а також пацієнтів із патологічними показниками функції печінки. У разі ознак недостатності функції печінки або виявлення постійних відхилень показників функції печінки (втричі вище за верхню межу норми) застосування препарату АРКОКСІА® повинно бути припинено. загальні вказівки Якщо під час лікування у пацієнта спостерігається погіршення функції будь-якої із систем органів, зазначених вище, слід вжити відповідних заходів та розглянути питання про припинення терапії еторікоксибом. При застосуванні церикоксибу у пацієнтів похилого віку та у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки або серця необхідно відповідне медичне спостереження. З обережністю слід розпочинати лікування церикоксибом у пацієнтів з дегідратацією. Перед початком терапії церикоксибом рекомендується провести регідратацію. Під час постмаркетингового спостереження при застосуванні НПЗП та деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 дуже рідко повідомлялося про розвиток серйозних шкірних реакцій, деякі з них (в т.ч. ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз) були з летальним кінцем. Ризик розвитку таких реакцій у пацієнтів найвищий на початку терапії, здебільшого протягом першого місяця лікування. Повідомлялося про розвиток серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) у пацієнтів, які отримували еторикоксиб. Застосування деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку шкірних реакцій у пацієнтів із якоюсь лікарською алергією в анамнезі. Еторикоксиб повинен бути скасований при першій появі висипу на шкірі,уражень слизової оболонки або будь-якої іншої ознаки гіперчутливості. Еторікоксиб може маскувати лихоманку або інші ознаки запалення. Слід дотримуватись обережності при одночасному призначенні церикоксибу з варфарином або іншими пероральними антикоагулянтами. Застосування еторикоксибу, як і інших препаратів, що інгібують синтез циклооксигенази / простагландинів, не рекомендується жінкам, які планують вагітність. Препарат АРКОКСІА містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними вродженими захворюваннями, як непереносимість лактози, вроджена недостатність лактази та порушення всмоктування глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пацієнти, у яких під час застосування еторикоксибу спостерігалися випадки просторової дезорієнтації, запаморочення або сонливості, повинні утриматися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему.

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активні речовини: ралтегравір калію – 434.4 мг, що відповідає вмісту ралтегравіру – 400 мг; Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 169.4 мг, лактостеатра 8а 8а 8 . - 13.03 мг; Склад плівкового покриття: барвник Опадрай II рожевий (85F94224) – 26.06 мг; Склад плівкової оболонки: полівініловий спирт – 44.75%, макрогол – 22%, тальк – 21.415%, титану діоксид – 11.32%, барвник заліза оксид червоний – 0.495%, барвник заліза оксид чорний – 0.02%. 60 шт. - флакони з поліетилену високої густини (1) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "227" на одному боці і гладкі на іншій.Фармакотерапевтична групаРалтегравір пригнічує каталітичну активність ВІЛ інтегрази - ферменту, що бере участь у реплікації вірусу ВІЛ. Інгібування інтегрази запобігає ковалентному введенню (інтеграції) геному ВІЛ у геном клітини господаря на ранніх стадіях розвитку інфекції. Не включені до ДНК людини геноми ВІЛ неспроможні індукувати продукцію нових вірусних частинок, тому придушення процесу інтеграції запобігає поширенню вірусної інфекції в організмі. Інгібуюча здатність ралтегравіру щодо фосфотрансфераз людини, включаючи ДНК-полімерази α, β та γ, виражена незначно. Мікробіологія При плазмовій концентрації 31±20 нмоль/л ралтегравір забезпечував пригнічення реплікації вірусу на 95% (95% інгібуюча концентрація, ІК95) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, інфікованих адаптованим до культур клітин варіантом H9IIIB культурою клітин. ІК95 досягалася в концентраціях від 6 до 50 нмоль/л у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5 не-В підтипів ВІЛ-1, а також штами та інгібіторам протеази ВІЛ. При аналізі одного циклу інфекції ралтегравір пригнічував інфікування, викликане 23 штамами ВІЛ, що представляють 5 не-В підтипів і 5 циркулюючих рекомбінантних форм, з ІК50 - 5-12 нмоль/л. Ралтегравір також пригнічував реплікацію штамів ВІЛ-2 під час тестування на клітинах лінії СЕМх174 (ІК95 = 6 нмоль/л). При одночасному введенні в культуру людських Т-лімфоцитів, інфікованих варіантом H9IIIB вірусу ВІЛ-1, ралтегравіру та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (зидовудін, зальцитабін, ставудин, абакавір, тенофовір, диданозин і ), інгібіторів протеази ВІЛ (індинавір, саквінавір, ритонавір, ампренавір, лопінавір, нелфінавір та атазанавір) або інгібітора злиття (енфувіртид) спостерігалася антиретровірусна активність від адитивної до синергічної. Резистентність до препарату Мутації інтегрази ВІЛ-1, що сприяють появі резистентних до ралтегравіру штамів вірусу (розвивалися in vitro або у пацієнтів, які приймали ралтегравір), в основному включають заміни в положеннях 155 (N155 заміна на Н), 148 (Q148 заміна на Н) або 143 (Y143 заміна С, Н або R), у поєднанні з однією або більше додатковими мутаціями (наприклад, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Рекомбінантні віруси з однією первинною мутацією (Q148H, К або R або N155H) відрізнялися зниженою здатністю до реплікації та зниженою чутливістю до ралтегравіру in vitro. Побічні мутації вірусу ще більше знижували чутливість до ралтегравіру, іноді компенсуючи знижену здатність вірусу до реплікації. Мутації, асоційовані з розвитком резистентності до ралтегравіру, можуть призводити до формування резистентності до іншого інгібітора переносу ланцюга інтегразою елвітегравіру. При заміні в положенні 143 чутливість до ралтегравіру знижується більшою мірою, ніж чутливість до елвітегравіру, тоді як мутації E92Q викликають більшу резистентність до елвітегравіру, ніж до ралтегравіру. У вірусів з мутацією в положенні 148 у поєднанні з однією і більше додатковими мутаціями, що викликають резистентність до ралтегравіру, може спостерігатися клінічно значуща резистентність до долутегравиру. Вплив на електрофізіологічну активність серця або на показники ЕКГ У плацебо-контрольованому клінічному дослідженні за участю здорових добровольців одноразовий прийом 1600 мг ралтегравіру не впливав на тривалість інтервалу QTc, незважаючи на те, що Cmax ралтегравіру в плазмі крові була в 4 рази більша, ніж при одноразовому прийомі ралтегравіру в дозі 400.ФармакокінетикаУ дорослих пацієнтів Всмоктування Ралтегравір швидко всмоктується після прийому препарату натще, Cmax у плазмі визначається приблизно через 3 години. Значення AUC та Cmax ралтегравіру збільшуються пропорційно дозі у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Значення С12ч ралтегравіру зростають пропорційно дозі в діапазоні доз від 100 мг до 800 мг і зростають дещо меншою мірою - в діапазоні доз від 100 мг до 1600 мг. При режимі прийому препарату 2 рази на добу рівноважний стан досягається швидко, приблизно протягом 2 днів після початку лікування. Значення AUC та Cmax свідчать на користь відсутності або мінімальної кумуляції препарату, значення С12год – на користь незначної кумуляції препарату. У режимі монотерапії по 400 мг 2 рази/сут значення середнього геометричного для AUC0-12ч становило 14.3 мкмоль/л х год, значення С12ч - 142 нмоль/л. Абсолютну біодоступність ралтегравіру не встановлено. Ралтегравір можна приймати незалежно від режиму їди. Розподіл Приблизно 83% ралтегравіру зв'язується з білками плазми у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравір легко долав плацентарний бар'єр в експериментальних дослідженнях на щурах, але не проникав через гематоенцефалічний бар'єр у помітній мірі. У двох клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг 2 рази на добу, ралтегравір швидко визначався у спинномозковій рідині. У першому дослідженні середня концентрація ралтегравіру в спинномозковій рідині склала 5.8% (в діапазоні від 1 до 53.5%) від відповідної концентрації у плазмі крові, а у другому дослідженні – 3% (у діапазоні від 1 до 61%) від відповідної концентрації у плазмі крові. . Медіани отриманих значень були приблизно в 3-6 разів нижчими, ніж концентрації вільної фракції ралтегравіру в плазмі. Метаболізм та виведення Дослідження з використанням селективних інгібіторів до ізоформи ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-ГТ), отриманої шляхом експресії комплементарної ДНК, показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, що бере участь в утворенні ралтегравір-глю. Ці дані показали, що основний шлях метаболізму ралтегравіру у людини представлений процесом глюкуронування опосередкованого УДФ-ГТ1А1. T1/2 ралтегравіру в кінцевій фазі становить близько 9 год, більша частина AUC відповідає більш короткій α-фазі уявного T1/2 ралтегравіру (становить приблизно 1 год). Після прийому внутрішньо радіоактивно міченого ралтегравіру приблизно 51% від прийнятої дози виводилося через кишечник і 32% через нирки. У калі виявлявся тільки ралтегравір, який, ймовірно, утворювався шляхом гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, що виділився з жовчю.У сечі визначалися ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід у кількості 9% та 23% від прийнятої дози відповідно. У плазмі крові основним циркулюючим радіоактивним компонентом був ралтегравір (приблизно 70% загальної радіоактивності), тоді як на ралтегравир-глюкуронід припадало лише 30%. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Підлога Підлога не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози препарату в залежності від статі пацієнта не потрібна. Літні пацієнти У дослідженнях за участю пацієнтів віком 18 років і більше не було виявлено значної залежності фармакокінетичних параметрів ралтегравіру від віку пацієнтів, тому корекція дози препарату в залежності від віку не потрібна. Підлітки та діти Дози для підлітків та дітей старше 6 років для лікування ВІЛ-1 інфекції рекомендовані на підставі того, що фармакокінетичні параметри ралтегравіру можна порівняти з такими у дорослих пацієнтів. Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 2 років не вивчалася. Пацієнти з різних расово-етнічних груп Расово-етнічна приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру. Корекція дози не потрібна. Пацієнти з різним індексом маси тіла (ІМТ) ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ралтегравіру у дорослих пацієнтів. Корекція дози препарату в залежності від ІМТ пацієнта не потрібна. Пацієнти з печінковою недостатністю Ралтегравір виводиться переважно шляхом глюкуронування печінки. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, а також у комбінованому фармакокінетичному аналізі. Клінічно значимих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості порівняно із здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату при печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібна. Вплив печінкової недостатності тяжкого ступеня на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався. Пацієнти з нирковою недостатністю На нирковий кліренс припадає незначна частка у виведенні ралтегравіру з організму. Фармакокінетика препарату була вивчена у дорослих пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності, а також у складному фармакокінетичному аналізі. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями не виявлено. Таким чином, корекція дози препарату пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності не потрібна. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат напередодні діалізу не рекомендується. Пацієнти з поліморфізмом УДФ-ГТ1А1 Докази або будь-які дані, що свідчать, що наявність поліморфізму у ферменту УДФ-ГТ1А1 може надавати клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ралтегравіру, не було отримано. За даними порівняльного дослідження за участю 30 дорослих здорових добровольців з генетично-детермінованою зниженою активністю УДФ-ГТ1А1 та 27 дорослих здорових добровольців з незміненим генотипом УДФ-ГТ1А1 відношення середніх геометричних AUC ралтегравіру склало 1.40 (9).Клінічна фармакологіяПротивірусний препарат, активний щодо ВІЛ.Показання до застосуванняЛікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дорослих, підлітків та дітей, починаючи з 6 років та з масою тіла не менше 25 кг, як раніше отримували, так і не отримували антиретровірусну терапію.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до ралтегравіру та інших компонентів препарату; дитячий вік до 6 років; маса тіла до 25 кг; вагітність; період лактації (грудного вигодовування); непереносимість лактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози/галактози. З обережністю: міопатія і рабдоміоліз (в т.ч. в анамнезі), наявність станів і факторів, що схильні до їх розвитку; печінкова недостатність тяжкого ступеня; одночасне застосування із сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампіцин); одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній; депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку (спостерігалася в основному у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі). Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі; літній вік (через обмежену інформацію про застосування ралтегравіру у пацієнтів віком від 65 років).Вагітність та лактаціяКонтрольованих досліджень препарату Ісентрес у вагітних не проводилося, тому Ісентрес протипоказаний до застосування під час вагітності. Відсутні дані про надходження ралтегравіру до грудного молока людини. Однак виявлено надходження ралтегравіру в молоко у щурів, що лактують: при введенні препарату в добовій дозі 600 мг/кг концентрація ралтегравіру в молоці перевищувала плазмову концентрацію приблизно в 3 рази. Грудне вигодовування не рекомендується ВІЛ-інфікованим матерям, щоб уникнути постнатальної передачі ВІЛ дітям. За необхідності застосування препарату в період лактації рекомендується припинити грудне вигодовування.Побічна діяПрофіль безпеки препарату Ісентрес® заснований на результатах узагальнених даних з безпеки, отриманих у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРВТ), та пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ. В об'єднаному аналізі результатів клінічних досліджень антиретровірусної терапії у дорослих пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, частота відміни терапії через небажані реакції склала 3.9% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® та оптимізовану додаткову терапію (ОДТ), та 4. плацебо та ОДТ. Частота відміни терапії через небажані реакції у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували АРВТ, склала 5.0% у групі пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® одночасно з емтрицитабіном та тенофовіром, та 10.0% у групі пацієнтів, які приймали одночасно ефавіренз, емтрит. Нижче наведено дані про небажані явища, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, з різним ступенем ймовірності пов'язаних із препаратом Ісентрес® або його комбінацією з іншою АРВТ. Небажані явища перераховані відповідно до системно-органних класів та класифікації за частотою: часто (≥1/100 і менше 1/10), нечасто (≥1/1000 і менше 1/100). Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасті – генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, герпетична інфекція, оперізуючий лишай, грип, абсцес лімфовузла, контагіозний молюсок, назофарингіт, інфекція верхніх дихальних. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасті – папіломатоз шкіри. З боку крові та лімфатичної системи: нечасті – анемія, залізодефіцитна анемія, болючість лімфовузлів, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія1. З боку імунної системи: нечасті – синдром відновлення імунітету, гіперчутливість до препарату, реакції гіперчутливості. З боку обміну речовин: часті – зниження апетиту; нечасті – кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, підвищення апетиту, полідипсія, порушення жирового обміну. Порушення психіки: часті – незвичайні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, порушення поведінки2, депресія; нечасті - психічні розлади, суїцидальні спроби, почуття тривоги, сплутаність свідомості, пригнічений настрій, великий депресивний розлад, безсоння середини ночі, зміни настрою, панічні атаки, порушення сну, суїцидальні ідеї1, суїцидальна поведінка1 (особливо у пацієнтів з психіатрами) З боку нервової системи: часті – запаморочення, головний біль, психомоторна гіперреактивність2, нечасті – амнезія, синдром зап'ястного каналу, когнітивні розлади, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргія, розлад пам'яті, мігрень, пери, сонливість, біль напруги, тремор, зниження якості сну. З боку органу зору: нечасті – зниження гостроти зору. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часті – вертиго; нечасті – шум у вухах. З боку серцево-судинної системи: нечасто – відчуття серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкова екстрасистолія, припливи крові до шкіри обличчя з відчуттям жару, артеріальна гіпертензія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасті – дисфонія, носова кровотеча, закладеність носа. З боку травної системи: часті – відчуття розпирання в животі, біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія; нечасті - гастрит, відчуття дискомфорту в животі, біль у верхніх відділах живота, болючість в області живота, почуття дискомфорту в області заднього проходу, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофігсі , Болючість при ковтанні, гострий панкреатит, виразка, ректальні кровотечі. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасті – гепатит, стеатоз печінки, алкогольний гепатит, печінкова недостатність1. З боку шкіри та підшкірних тканин: часті – шкірний висип; нечасті - акне, алопеція, вугровидний висип, сухість шкіри, еритема, ліпоатрофія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, набута ліподистрофія, ліпогіпертрофія, нічна пітливість, пруриго, свербіж (локальний та генералізований), макулярна сип , інші ураження шкіри, синдром Стівенса-Джонсона1, лікарський висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)1. З боку кістково-м'язової системи: нечасті – артралгія, артрит, біль у спині, біль у боці, міалгія, біль у ділянці шиї, остеопенія, біль у кінцівках, остеопороз, поліартрит, тендиніт, міопатія, рабдоміоліз1. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасті – ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирки, порушення функції нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит. З боку статевих органів та молочної залози: нечасті – еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи. Загальні розлади: часті – астенія, слабкість, лихоманка; нечасті – дискомфорт у грудях, озноб, набряк обличчя, збільшення обсягу жирової тканини, стан занепокоєння, нездужання, підщелепне новоутворення, периферичні набряки, біль. Лабораторні та інструментальні дані: часті – підвищення активності в плазмі АЛТ, АСТ, ліпази та амілази підшлункової залози, підвищення концентрації тригліцеридів та кількості атипових лімфоцитів; нечасті – зниження абсолютного числа нейтрофілів плазми; підвищення активності у плазмі ЛФ, КФК, зниження концентрації альбуміну; підвищення концентрації білірубіну, холестерину, креатиніну, глюкози (в т.ч. визначається натще), азоту сечовини, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ; підвищення значення МНО; зниження кількості тромбоцитів та лейкоцитів у крові; наявність глюкози у сечі, наявність еритроцитів у сечі; збільшення кола талії; збільшення чи зниження маси тіла. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасті – ненавмисне передозування. 1Небажані явища, не пов'язані із застосуванням препарату Ісентрес®, які спостерігалися у післяреєстраційному періоді та не спостерігалися під час клінічних досліджень. 2У одного пацієнта дитячого віку спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперреактивність 3 ступеня та порушення поведінки; також у даного пацієнта спостерігалося безсоння. У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які раніше отримували та не отримували АРВТ, спостерігалися випадки розвитку злоякісних новоутворень при використанні комбінації препарату Ісентрес з іншими антиретровірусними засобами. Характеристика та частота злоякісних новоутворень відповідали таким для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у клінічних дослідженнях був однаковим як у групах пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес®, так і у групах пацієнтів, які приймали препарати порівняння. У пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес, спостерігалося підвищення активності КФК 2-4 ступеня. Спостерігалися випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, а також тим, хто має інші фактори ризику (включаючи супутню терапію), препарат слід призначати з обережністю. Повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, пізньою стадією ВІЛ-захворювання або тривалим впливом комбінованої АРВТ. Частота його розвитку невідома. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, шкірний висип, незалежно від етіології, частіше спостерігався при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Тим не менш, частота розвитку шкірного висипу, пов'язаного з прийомом препаратів, була порівнянна в цих групах лікування. Шкірний висип був легким і помірним ступенем тяжкості і не впливав на продовження АРВТ. У пацієнтів, які раніше не приймали АРВТ, при лікуванні препаратом Ісентрес® у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром розвиток висипу спостерігався рідше, ніж при лікуванні ефавірензом у комбінації з емтрицитабіном та тенофовіром. Пацієнти з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С В цілому профіль безпеки препарату Ісентрес® у пацієнтів, як раніше отримували, так і не отримували АРВТ, ко-інфікованих хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, був аналогічний профілю безпеки у пацієнтів без ко-інфекції гепатиту В та/або гепатиту С, хоча частота відхилення активності АЛТ та ACT іноді була вищою у групах з ко-інфекцією гепатиту В та/або гепатиту С. Діти За результатами клінічних досліджень щодо застосування ралтегравіру в рекомендованих дозах у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами у ВІЛ-1 інфікованих дітей та підлітків від 2 до 18 років було встановлено, що частота, тип та виразність небажаних реакцій, пов'язаних з прийомом препарату, були співставні з такими є у дорослих пацієнтів. В одного пацієнта спостерігалися пов'язані з прийомом препарату небажані реакції: психомоторна гіперактивність 3 ступеня, порушення поведінки та безсоння. У іншого пацієнта спостерігалася серйозна небажана реакція 2 ступеня - алергічний висип. Ще в одного пацієнта спостерігалося підвищення активності ACT 4 ступеня та АЛТ 3 ступеня, яке було розцінене як серйозне.Взаємодія з лікарськими засобамиУ дослідженнях in vitro було показано, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 і не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A. Крім цього, in vitro ралтегравір індукує CYP3A4 і не є інгібітором Р-глікопротеїн-опосередкованого транспорту. На підставі цих даних можна зробити висновок, що Ісентрес не впливає на фармакокінетичні параметри лікарських засобів, які є субстратами зазначених ферментів або Р-глікопротеїну. Як показали дослідження in vitro та in vivo, ралтегравір виводиться переважно за допомогою метаболізму (глюкуронування) по УДФ-ГТ1А1-опосередкованому шляху. Хоча дослідження in vitro показали, що ратгегравір не є інгібітором УДФ-ГТ1А1 і 2В7, в одному клінічному дослідженні були виявлені деякі ознаки інгібування УДФ-ГТ1А1 in vivo на основі впливу на глюкуронування білірубіну. Проте малоймовірно, що цей ефект призводить до клінічно значущої лікарської взаємодії. У фармакокінетиці ралтегравіру спостерігалася значуща інтер- та інтраіндивідуальна мінливість. Наведена нижче інформація про взаємодію з лікарськими засобами ґрунтується на середніх геометричних значеннях; ефект у окремого пацієнта точно передбачити не можна. Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів У дослідженнях з вивчення лікарської взаємодії ралтегравір не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону та мідазоламу. У деяких дослідженнях при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з даравіром спостерігалося незначне зниження концентрації даруновіру в плазмі. Механізм цього явища невідомий. Проте вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не вважається клінічно значущим. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику ралтегравіру Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з сильними індукторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцином), враховуючи, що ралтегравір метаболізується в основному за допомогою УДФ-ГТ1А1. Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Тим не менш, якщо одночасного застосування з рифампіцином уникнути неможливо, можна подвоїти дозу препарату Ісентрес у дорослих. Дані щодо одночасного застосування препарату Ісентрес і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років відсутні. Вплив інших сильних індукторів ізоферментів, що метаболізують лікарські засоби, такі як фенітоїн та фенобарбітал, на систему УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш сильні індуктори (наприклад, ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикостероїд, звіробій продірявлений, піоглітазон) можуть застосовуватися одночасно з препаратом Ісентрес® у рекомендованій дозі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з сильними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавіром) може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові. Менш сильні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір та саквінавір) також можуть підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, але меншою мірою порівняно з атазанавіром. Крім того, тенофовір може підвищити концентрацію ралтегравіру в плазмі, однак механізм цього впливу невідомий. Профіль безпеки, що спостерігається у пацієнтів, які отримували атазанавір та/або тенофовір, в цілому ідентичний профілю пацієнтів, які не приймали ці препарати, тому корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять бівалентні іони металів, може знижувати абсорбцію ралтегравіру шляхом хелатування, що призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Т.к. Прийом антацидів, що містять алюміній або магній, через 6 годин після прийому препарату Ісентрес® призводить до значного зниження концентрації ралтегравіру в плазмі крові, одночасне застосування препарату Ісентрес® та антацидів, що містять алюміній чи магній, не рекомендується. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, знижує концентрацію ралтегравіру в плазмі крові, проте ця взаємодія не розглядається як клінічно значуща. Внаслідок цього при одночасному застосуванні препарату Ісентрес з антацидами, що містять карбонат кальцію, корекція дози не потрібна. Одночасне застосування препарату Ісентрес з іншими лікарськими засобами, що підвищують значення рН шлункового соку (наприклад, омепразол або фамотидин), може підвищити швидкість абсорбції ралтегравіру та, відповідно, концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. У клінічному дослідженні профіль безпеки в підгрупі пацієнтів, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори гістамінових Н2-рецепторів, можна порівняти з профілем безпеки в підгрупі пацієнтів, які не приймали ці лікарські засоби. Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна при одночасному застосуванні з інгібіторами протонового насоса або блокаторами гістамінових Н2-рецепторів. Усі дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися з участю дорослих пацієнтів. Таблиця 2. Дані щодо фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів у дорослих пацієнтів. Лікарський засіб з урахуванням терапевтичної галузі застосування Взаємодія (механізм, якщо відомий) Рекомендації щодо корекції режиму дозування Антиретровірусні лікарські засоби Інгібітори протеази атазанавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 41% ралтегравір C 12год ↑ 77% ралтегавір C max ↑ 24% (інгібування УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. типранавір/ритонавір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 24% ралтегравір C 12ч ↓ 55% ралтегавір C max ↓ 18% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІОТ) ефавіренз (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 36% ралтегравір C 12ч ↓ 21% ралтегавір C max ↓ 36% (індукція УДФ-ГТ1А1) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. етравірин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 10% ралтегравір C 12ч ↓ 34% ралтегавір C max ↓ 11% ( індукція УДФ-ГТ1А1 ) Корекція доз препарату Ісентрес або етравірину не потрібна. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НДТ) тенофовір (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 49% ралтегравір C 12ч ↑ 3% ралтегавір C max ↑ 64% (механізм взаємодії невідомий) тенофовір AUC ↓10% тенофовір C 12ч ↓ 13% тенофовір C max ↓ 23% Корекція доз препарату Ісентрес ® або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна. Антагоністи хемокінових рецепторів CCR5 маравірок (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓ 37% ралтегравір C 12ч ↓28% ралтегавір C max ↓ 33% (механізм взаємодії невідомий) маравир AUC↓ 14% маравир C 12ч ↓ 10% маравир C max ↓ 21% Корекція доз препарату Ісентрес ® або маравірок не потрібна. Лікарські засоби проти вірусу гепатиту С Інгібітори протеази NS3/4A вірусу гепатиту С боцепревір (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↑ 4% ралтегравір C 12ч ↓ 25% ралтегавір C max ↑ 11% (механізм взаємодії невідомий) Корекція доз препарату Ісентрес або боцепревіру не потрібна. Протимікробні препарати Протитуберкульозні препарати рифампіцин (ралтегравір 400 мг 1 раз на добу) ралтегравір AUC↓ 40% ралтегравір C 12ч ↓ 61% ралтегавір C max ↓ 38% (індукція УДФ-ГТ1А1) Рифампіцин знижує концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Якщо комбінованої терапії з рифампіцином уникнути неможливо, необхідно розглянути можливість збільшення дози Іентресу в 2 рази. Седативні препарати мідазолам (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) мідазолам AUC↓ 8% мідозолам C max ↑ 3% Корекція доз препарату Ісентрес або мідазоламу не потрібна. Отримані дані вказують на те, що ралтегравір не є індуктором або інгібітором CYP3А4 і що ралтегравір не впливає на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3А4. Антациди Антациди, що містять алюміній або магній (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) Одночасно з ралтегравіром ралтегравір AUC↓ 49% ралтегравір C 12ч ↓63% ралтегавір C max ↓ 44% За 2 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 51% ралтегравір C 12ч ↓56% ралтеграв AUC↓ 30% ралтегравір C 12ч ↓57% ралтегавір C max ↓22% За 6 год до прийому ралтегравіру ралтегравір AUC↓ 13% ралтегравір C 12ч ↓50% ралтегавір C max ↓10 % ралтегравір C12ч ↓49% ралтегавір C max ↓10% (хелатування катіонами металів) Антациди, що містять алюміній або магній, знижують концентрацію ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування препарату Ісентрес і антацидів, що містять алюміній або магній, не рекомендовано. Антациди, що містять кальцію карбонат (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↓55% ралтегравір C 12ч ↓32% ралтегавір C max ↓52% (хелатування катіонами металів) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Блокатори гістамінових H 2 -рецепторів та інгібітори протонного насоса омепразол (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 37% ралтегравір C 12ч ↑24% ралтегравір C max ↑51% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. фамотидин (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) ралтегравір AUC↑ 44% ралтегравір C 12ч ↑6% ралтегравір C max ↑60% (збільшення розчинності) Корекція дози препарату Ісентрес не потрібна. Гормональні контрацептиви етинілестрадіол норелгестромін (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) етинілестрадіол AUC↓2% етинілестрадіол C max ↑6% норелгестромін AUC↑ 14% норелгестромін C max ↑29% Корекція доз препарату Ісентрес® або гормональних контрацептивів (естроген- та/або прогестагенсодержащих) не потрібна. Опіоїдні анальгетики метадон (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) метадон AUC ↔ метадон C max ↔ Корекція доз препарату Ісентрес або метадону не потрібна. Спосіб застосування та дозиВсередину. Таблетки препарату Ісентрес не можна жувати, кришити, розламувати. Препарат застосовується незалежно від їди. Лікування препаратом Ісентрес® повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Лікування препаратом Ісентрес® проводять у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Рекомендовані дози препарату Ісентрес® для лікування ВІЛ-1 інфекції: для дорослих – 400 мг 2 рази на добу; для дітей з масою тіла не менше 25 кг – 400 мг 2 рази на добу. Якщо пацієнти дитячого віку зазнають труднощів при проковтуванні пігулок, покритих плівковою оболонкою, слід розглянути можливість прийому препарату Ісентрес таблетки жувальні. У пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.ПередозуванняСпецифічних симптомів передозування препарату Ісентрес не виявлено. Ралтегравір добре переносився здоровими добровольцями в режимі 1600 мг 1 раз на добу та 800 мг 2 рази на добу, без будь-яких проявів токсичності. Одноразовий прийом дози 1800 мг на добу у дослідженнях II/III фази не чинив токсичної дії. На підставі наявних даних можна зробити висновок, що ралтегравір добре переноситься в дозах до 800 мг двічі на добу, а також при прийомі з препаратами, що збільшують його експозицію на 50-70% (наприклад, тенофовіром і атазанавіром). Ралтегравір має широкий терапевтичний діапазон, тому потенціал токсичної дії внаслідок передозування обмежений. Лікування: у разі передозування необхідно слідувати стандартним рекомендаціям, таким як видалення невсмоктався препарату зі шлунково-кишкового тракту, спостереження за показниками життєдіяльності, включаючи ЕКГ, призначення симптоматичної терапії. Даних щодо ефективності діалізу при передозуванні препаратом Ісентрес® немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПацієнтів слід інформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров'ю або при статевих контактах. Під час лікування препаратом Ісентрес® пацієнти повинні продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки. Також пацієнти повинні бути проінформовані про те, що вони все ще можуть розвинутись інфекції або інші стани, поширені серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів (опортуністичні інфекції). Дуже важливо залишатися під наглядом лікаря під час терапії препаратом Ісентрес®. Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до розвитку резистентності, тому для підвищення ефективності лікування та зниження ризику розвитку резистентності до препарату ралтегравір необхідно призначати у комбінації з двома іншими активними антиретровірусними засобами, якщо це можливо. Важливо пояснити пацієнтам необхідність вивчити інструкцію із застосування перед початком терапії препаратом Ісентрес® і перечитувати це щоразу при отриманні чергового рецепту від лікаря. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність повідомляти лікаря про появу будь-яких незвичайних симптомів, а також про збереження чи погіршення будь-якого відомого симптому. Синдром відновлення імунітету На початкових етапах комбінованої АРВТ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом може розвинутися так званий синдром відновлення імунітету, тобто. запальна реакція на безсимптомно поточні або залишкові опортуністичні інфекції (цитомегаловірусний ретиніт, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci, дисеміновані або осередкові мікобактеріальні інфекції та ін.). Це може сприяти погіршенню клінічного стану та посиленню наявних симптомів. Зазвичай, така реакція може спостерігатися в перші тижні або місяці після початку комбінованої терапії. Будь-які запальні симптоми мають бути оцінені, і за необхідності призначено лікування. При розвитку синдрому відновлення імунітету було описано такі аутоімунні розлади, як Базедова хвороба. Проте розвиток таких порушень може спостерігатися багато місяців після початку лікування. Остеонекроз Незважаючи на те, що етіологія цього ускладнення вважається багатофакторною (включаючи терапію кортикостероїдами, вживання алкоголю, важкий імунодефіцит, високий індекс маси тіла), описані випадки розвитку остеонекрозу, особливо на пізніх стадіях ВІЛ-інфекції та/або при тривалому прийомі комбінованої АРВТ. Пацієнтам, у яких з'явилися такі симптоми як біль у суглобах, скутість або обмеження рухливості, потрібна термінова консультація фахівця. Тяжкі реакції з боку шкіри та реакції гіперчутливості Отримано дані про тяжкі (потенційно життєзагрозливі) та фатальні небажані реакції з боку шкіри у пацієнтів, які приймали препарат Ісентрес® у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, такими як синдром Стівенса-Джонсона та токс. Також повідомлялося про реакції гіперчутливості, які виявлялися у вигляді висипу генералізованого характеру, і іноді органної дисфункції, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування препарату Ісентрес® та інших препаратів, імовірно здатних викликати такі реакції, якщо з'явилися ознаки або симптоми тяжких реакцій з боку шкіри або реакції гіперчутливості (включаючи тяжкий шкірний висип або висип, що супроводжується лихоманкою, загальне нездужання, слабкість,болі в м'язах або суглобах, поява пухирів на шкірі, пошкодження в ротовій порожнині, кон'юнктивіт, набряк обличчя, гепатит, еозинофілія, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). У цих випадках необхідно моніторувати клінічний статус, включаючи активність печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій.та розпочати відповідну терапію. Несвоєчасне припинення терапії препаратом Ісентрес® або іншими лікарськими засобами, що асоціюються з цими небажаними реакціями, після появи тяжкого висипу може призвести до життєзагрозливих реакцій. Міопатія та рабдоміоліз Повідомлялося про розвиток міопатії та рабдоміолізу. Слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам з міопатією та рабдоміолізом в анамнезі або з будь-якими факторами, що спричиняють їх розвиток, зокрема, при супутній терапії препаратами, здатними викликати ці небажані реакції. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату Ісентрес у пацієнтів з тяжкими супутніми захворюваннями печінки не встановлена. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний гепатит, підвищується частота порушень функції печінки на тлі комбінованої АРВТ, і вони підлягають моніторингу відповідно до стандартної практики. З появою у таких пацієнтів ознак погіршення захворювання печінки має бути розглянуте питання про переривання або припинення лікування. Пацієнти з хронічним гепатитом або С, також отримують комбіновану АРВТ, входять до групи ризику розвитку тяжких і потенційно фатальних небажаних явищ з боку печінки. Висипання на шкірі У пацієнтів, які раніше отримували АРВТ, при застосуванні препарату Ісентрес® одночасно з дарунавіром шкірний висип спостерігається частіше, ніж у пацієнтів, що застосовують препарати окремо (див. розділ "Побічна дія"). Депресія Депресія, включаючи суїцидальні ідеї та поведінку, спостерігалася переважно у пацієнтів з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Слід бути обережними при призначенні препарату Ісентрес® пацієнтам з депресією або психіатричними захворюваннями в анамнезі. Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами Сильні індуктори УДФ-ГТ1А1. Слід дотримуватись обережності при призначенні препарату Ісентрес® одночасно з сильними індукторами УДФ-ГT1A1, такими як рифампіцин, внаслідок зниження плазмової концентрації ралтегравіру, що викликається ними. При необхідності проведення комбінованої терапії рифампіцином та препаратом Ісентрес® доза препарату Ісентрес® повинна бути збільшена у 2 рази у дорослих пацієнтів. Немає даних для коригування доз препаратів при одночасному застосуванні препарату Ісентрес® та рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років. Антациди. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, призводить до зниження концентрації ралтегравіру в плазмі. Одночасне застосування препарату Ісентрес з антацидами, що містять алюміній або магній, не рекомендується (див. розділ "Лікарська взаємодія"). Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Дослідження та вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами та використання механізмів не проводилися. Враховуючи можливість розвитку запаморочення, слабкості, сонливості та нечіткості зору на фоні лікування препаратом Ісентрес®, слід виявляти особливу обережність при керуванні автомобілем та роботі з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКонцентрат - 1 мл/1 фл. Активна речовина: пембролізумаб 25мг/100мг. Допоміжні речовини: L-гістидин – 1.2 мг, L-гістидину гідрохлориду моногідрат – 6.8 мг, полісорбат 80 – 0.8 мг, сахароза – 280 мг, вода д/і – до 4 мл. 4 мл - флакони безбарвного скла типу I(1) - пачки картонні з контролем першого розтину.Опис лікарської формиКонцентрат для приготування розчину для інфузій; у вигляді прозорого або опалесцентного розчину від безбарвного до світло-жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаПембролізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно блокує взаємодію між PD-1 та його лігандами PD-L1 та PD-L2. Пембролізумаб є імуноглобуліном ізотипу IgG4 каппа з молекулярною масою близько 149 кДа. Механізм дії PD-1 – рецептор, що є імунною контрольною точкою, який обмежує активність Т-лімфоцитів у периферичних тканинах. Пухлинні клітини можуть використовувати сигнальний шлях за участю PD-1 для пригнічення активного Т-клітинного імунологічного нагляду. Пембролізумаб є високоафінним антитілом до PD-1 рецептора, при інгібуванні якого здійснюється подвійна блокада сигнального шляху PD-1, що включає ліганди PD-L1 і PD-L2 на пухлинних або антигенпрезентуючих клітинах. В результаті інгібування зв'язування PD-1 рецептора з його лігандами пембролізумаб реактивує пухлину-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити в мікрооточенні пухлини і, таким чином, реактивує протипухлинний імунітет. Фармакодинаміка У периферичній крові пацієнтів, які отримували пембролізумаб по 2 мг/кг кожні 3 тижні або по 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, спостерігалося збільшення відсоткового вмісту активованих (тобто HLA-DR+) CD4+ та CD8+ Т-клітин після лікування всіма дозами та схемами без підвищення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів.ФармакокінетикаФармакокінетику пембролізумабу вивчали в дослідженнях за участю 2188 пацієнтів з метастатичною або неоперабельною меланомою, недрібноклітинним раком легені (НМРЛ) або іншими видами злоякісних пухлин, які отримували препарат у дозуваннях від 1 до 10 мг/кг кожні. Фармакокінетика пембролізумабу була порівнянною за досліджуваними показаннями. Всмоктування Препарат Кітруда® вводять внутрішньовенно, тому пембролізумаб негайно і повністю стає біодоступним. Розподіл Відповідно до обмеженого позасудинного розподілу, Vdпембролізумабу у рівноважному стані незначний (приблизно 7.5 л; коефіцієнт варіації (CV): 21%). Як і інші антитіла, пембролізумаб не зв'язується із білками плазми специфічним шляхом. Метаболізм Пембролізумаб піддається катаболізму неспецифічними шляхами, метаболізм препарату не відбивається на його кліренсі. Виведення Системний кліренс пембролізумабу становить приблизно 0.2 л/добу (CV: 37%); кінцевий Т1/2 становить приблизно 26 днів (CV: 37%). Експозиція пембролізумабу, виражена як Сmах ;або AUC, збільшувалася пропорційно дозі в межах діапазону ефективних доз. При повторному введенні було показано, що кліренс пембролізумабу не залежить від часу, а системне накопичення приблизно в 2.2 рази вище за введення кожні 3 тижні. Навколорівноважні концентрації пембролізумабу досягалися на 18 тижні; медіана Cmin ;на 18 тижні становила приблизно 22.8 мкг/мл при режимі дозування 2 мг/кг кожні 3 тижні. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Вплив різних кваріат на фармакокінетику пембролізумабу оцінювали в фармакокінетичному популяційному аналізі. Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на кліренс пембролізумабу: вік (від 15 до 94 років), стать, раса, легкий або помірний ступінь ниркової недостатності, легкий ступінь тяжкості печінкової недостатності, пухлинна маса. Взаємозв'язок між масою тіла та кліренсом підтверджує використання фіксованого режиму дозування або режиму дозування залежно від маси тіла для забезпечення адекватного та схожого контролю експозиції. Вплив ниркової недостатності на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з легкою (60 ≤ СКФ < 90 мл/хв/1.73 м2) або помірною (30 ≤ СКФ < 60 мл/хв/1.73 м2) порівняно з пацієнтом нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв/1.73 м2). Не виявлено клінічно значущих відмінностей у кліренсі пембролізумабу між пацієнтами з легкою або помірною нирковою недостатністю та з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (15 ≤ СКФ < 30 мл/хв/1.73 м2) дослідження щодо застосування пембролізумабу не проводили. Вплив порушення функції печінки на кліренс пембролізумабу оцінювали при популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (концентрація загального білірубіну (ОБ) від 1 до 1.5 разів вище ВГН або активність ACT вище ВГН) при порівнянні з пацієнтами з нормальною ПРО та активність ACT ≤ ВГН). Не виявлено клінічно значущих відмінностей щодо кліренсу пембролізумабу між пацієнтами з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості та нормальною функцією печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірним (концентрація ОБ від 1.5 до 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) або тяжким (концентрація ОБ > 3 разів вище ВГН та будь-яке значення активності ACT) ступенем тяжкості дослідження із застосування пембролізумабу не проводили.Клінічна фармакологіяПротипухлинний препарат. Моноклональні антитіла.Показання до застосуванняДля лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною або метастатичною меланомою; як терапія 1-ї лінії у пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥50% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, за відсутності мутацій у генах епідермального фактора росту (EGFR) або кінази анапластичної лімфоми (AL). для лікування пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легені з експресією PD-L1 ≥1% пухлинними клітинами, що визначається валідованим тестом, які раніше отримували терапію, що включає препарати платини. За наявності мутацій у генах EGFR або ALK пацієнти повинні отримати відповідну специфічну терапію, перш ніж їм буде призначено лікування препаратом Кітруда®.Протипоказання до застосуванняНиркова недостатність тяжкого ступеня; печінкова недостатність середнього та тяжкого ступеня; вік до 18 років; вагітність; період грудного вигодовування; підвищена чутливість до пембролізумабу або інших компонентів препарату.Вагітність та лактаціяВагітність Дані щодо застосування пембролізумабу у вагітних жінок відсутні. Спеціальні дослідження з вивчення впливу пембролізумабу на репродуктивну функцію у тварин не проводилися, проте, у моделях вагітності мишей було показано, що блокада сигнальної системи PD-L1 призводить до зниження толерантності матері до плода та підвищення загрози загибелі плода. Ці результати вказують на можливий ризик (на підставі механізму дії) негативного впливу на плід, включаючи підвищення частоти викиднів або мертвонароджень, при застосуванні пембролізумабу під час вагітності. Відомо, що людський lgG4 (імуноглобулін) проникає через плацентарний бар'єр, отже пембролізумаб може проникати через плацентарний бар'єр від матері до плода. ;Жінки дітородного віку;повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пембролізумабом та протягом не менше 4 місяців після введення останньої інфузії пембролізумабу. Період грудного вигодовування Немає даних про секрецію пембролізумабу у грудне молоко. Пембролізумаб протипоказаний у період грудного вигодовування. Вплив на фертильність Клінічні дані про можливий вплив пембролізумабу на репродуктивну функцію відсутні. Незважаючи на те, що окремі дослідження токсичної дії пембролізумабу на репродуктивну функцію та внутрішньоутробний розвиток не проводилися, помітний вплив на репродуктивні органи самців та самок мавп у одномісячному та шестимісячному дослідженнях токсичності повторних доз виявлено не було. Застосування у дітей Протипоказано застосування препарату до 18 років.Побічна діяБезпека препарату Кітруда ® вивчалася у 2799 пацієнтів у контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях. Медіана тривалості лікування склала 4.2 місяці (діапазон від 1 дня до 30.4 місяців), включаючи 1153 пацієнти, які отримували лікування протягом ≥6 місяців, та 600 пацієнтів, які отримували лікування протягом ≥1 року. Прийом препарату Кітруда® був скасований у зв'язку з небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням, 5% пацієнтів. Пов'язані з лікуванням серйозні небажані явища (СНЯ), повідомлені протягом 90 днів після останнього введення препарату, відзначалися у 10% пацієнтів, які отримували Кіпру . Найчастішими СНЯ, пов'язаними з лікуванням, були пневмоніт, коліт, діарея та лихоманка. Імуноопосередковані небажані реакції (див. "Особливі вказівки") Імуноопосередковані небажані реакції представлені на підставі даних, отриманих серед 2799 пацієнтів з меланомою та НМРЛ. Профіль безпеки в цілому був схожим для пацієнтів з меланомою та НМРЛ. У таблиці 1 відповідно до ступеня тяжкості представлена ​​частота виникнення імуноопосередкованих небажаних реакцій, які відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Кітруда ® . Таблиця 1. Імуноопосередковані небажані реакції ; Кітруда ® 2 мг/кг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=2799 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості, (%) 2 ступінь тяжкості, (%) 3 ступінь тяжкості, (%) 4 ступінь тяжкості, (%) 5 ступінь тяжкості, (%) Гіпотиреоз 8.5 6.2 0.1 0 0 Гіпертиреоз 3.4 0.8 0.1 0 0 Пневмоніт 3.4 1.3 0.9 0.3 0.1 Коліт 1.7 0.4 1.1 <0.1 0 Гепатит 0.7 0.1 0.4 <0.1 0 Гіпофізит 0.6 0.2 0.3 <0.1 0 Нефрит 0.3 0.1 0.1 <0.1 0 Цукровий діабет 0.2 <0.1 0.1 0.1 0 Інші небажані явища Меланома У таблиці 2 узагальнено небажані явища, які спостерігалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда у клінічному дослідженні KEYNOTE-006. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були втома та висипання. Таблиця 2. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні, n=555 Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні, n=256 Небажані явища Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Втома 28 0.9 28 3.1 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 24 0.2 23 1.2 Вітіліго 4 13 0 2 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 18 0.4 10 1.2 Біль у спині 12 0.9 7 0.8 Порушення з боку дихальної системи Кашель 17 0 7 0.4 Задишка 11 0.9 7 0.8 Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 16 0.5 14 0.8 Порушення з боку нервової системи Головний біль 14 0.2 14 0.8 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, сверблячий висип і ексфоліативний висип. 4 ; включаючи гіпопігментацію шкіри. Таблиця 3. Окремі 1 порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда (KEYNOTE-006) ; Кітруда ® ;10 мг/кг кожні 2 або 3 тижні Іпілімумаб; 3 мг/кг кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 45 4.2 45 3.8 Гіпертригліцеридемія 43 2.6 31 1.1 Гіпонатріємія 28 4.6 26 7 Підвищення активності АСТ 27 2.6 25 2.5 Гіперхолестеринемія 20 1.2 13 0 Гематологічні порушення Анемія 35 3.8 33 4 Лімфоспіння 33 7 25 6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення в порівнянні з групою іпілімумабу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: Кітруда ® ;(від 520 до 546 пацієнтів) та іпілімумаб (від 237 до 247 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: Кітруда ® ;n=429 та іпілімумаб n=183; гіперхолестеринемія: Кітруда ® ;п=484 та іпілімумаб n=205. 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). У таблиці 4 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з меланомою, які отримували терапію препаратом Кітруда ® у KEYNOTE-002. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були свербіж, висип, запор та діарея. Таблиця 4. Окремі 1 ; небажані явища, що спостерігалися у ≥10% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® (KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=357 Хіміотерапія 2 , n=171 Небажана реакція Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Загальні розлади та порушення у місці введення Лихоманка 14 0.3 9 0.6 Астенія 10 2 9 1.8 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Сверблячка 28 0 8 0 Висип 4 24 0.6 8 0 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Запор 22 0.3 20 2.3 Діарея 20 0.8 20 2.3 Біль в животі 13 1.7 8 1.2 Порушення з боку дихальної системи Кашель 18 0 16 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 14 0.6 10 1.2 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ; ступінь тяжкості згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 4 ;включає висип, еритематозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип і сверблячий висип. Таблиця 5. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з меланомою, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-002) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Хіміотерапія 2 Лабораторний показник 3 Усі ступеня тяжкості 4 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості, (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіперглікемія 49 6 44 6 Гіпоальбумінемія 37 1.9 33 0.6 Гіпонатріємія 37 7 24 3.8 Гіпертригліцеридемія 33 0 32 0.9 Підвищення активності лужної фосфатази 26 3.1 18 1.9 Підвищення активності ACT 24 2.2 16 0.6 Зниження концентрації бікарбонату 22 0.4 13 0 Гіпокальціємія 21 0,3 18 1.9 Підвищення активності АЛТ 21 1.8 16 0.6 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою хіміотерапії. 2 ; хіміотерапія: дакарбазин, темозоламід, карбоплатин з паклітакселом, паклітаксел або карбоплатин. 3 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 320 до 325 пацієнтів) та хіміотерапія (від 154 до 161 пацієнтів); гіпертригліцеридемія: препарат Кітруда ® n=247 і хіміотерапія n=116; зниження концентрації бікарбонату: препарат Кітруда ® ;n=263 та хіміотерапія n=123. 4 ;градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Загалом профіль безпеки був схожий між усіма дозами та між пацієнтами, які раніше отримували або не отримували лікування іпілімумабом. Недрібноклітинний рак легені У таблиці 6 узагальнено небажані явища, які відзначалися, принаймні, у 10% пацієнтів з НМРЛ (раніше лікованих), які отримували терапію препаратом Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-010. Найпоширенішими небажаними явищами (що відзначалися принаймні у 20% пацієнтів) були зниження апетиту, задишка та нудота. Небажані явища, які відзначалися у раніше нелікованих пацієнтів з НМРЛ, які отримували препарат Кітруда ® у дослідженні KEYNOTE-024, були переважно зіставні з небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів у дослідженні KEYNOTE-010. Таблиця 6. Окремі 1 ;небажані явища, що спостерігалися у >10% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні, n=682 Доцетаксел; 75 мг/м 2 ; кожні 3 тижні, n = 309 Небажане явище Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 2 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Порушення з боку обміну речовин та харчування Зниження апетиту 25 1.5 23 2.6 Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота 20 1.3 18 0.6 Запор 15 0.6 12 0.6 Блювота 13 0.9 10 0.6 Порушення з боку дихальної системи Задишка 23 3.7 20 2.6 Кашель 19 0.6 14 0 Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Артралгія 11 1 9 0.3 Біль у спині 11 1.5 8 0.3 Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Висип 3 17 0.4 8 0 Сверблячка 11 0 3 0.3 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). 3 ;включає терміни "висип", "еритематозний висип", "макульозний висип", "макуло-папульозний висип", "папульозний висип", "зудить висип". Таблиця 7. Окремі 1 ;порушення з боку лабораторних показників, що погіршилися від вихідного рівня, що спостерігалися у ≥20% пацієнтів з НМРЛ, які отримували лікування препаратом Кітруда ® ;(KEYNOTE-010) ; Кітруда ® ; 2 мг/кг або 10 мг/кг кожні 3 тижні Доцетаксел; 75 мг/м 2 кожні 3 тижні Лабораторний показник 2 Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Усі ступеня тяжкості 3 , (%) 3-4 ступеня тяжкості, (%) Біохімічні показники Гіпонатріємія 32 8 27 2.9 Підвищення активності лужної фосфатази 28 3 10 0.7 Підвищення активності ACT 26 1.6 12 0.7 Підвищення активності АЛТ 22 2.7 9 0.4 1 ; небажані явища, що спостерігалися з такою ж або більшою частотою виникнення порівняно з групою доцетакселу. 2 ;кожне порушення з боку лабораторного показника засноване на кількості пацієнтів, у яких були відомі вихідні дані та як мінімум одне виміряне під час дослідження значення: препарат Кітруда ® ;(від 631 до 638 ​​пацієнтів) та доцетаксел (від 274 до 277 пацієнтів). 3 ; градація згідно з класифікацією Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, видання 4). Імуногенність У клінічних дослідженнях пацієнти отримували лікування пембролізумабом у наступних дозах: 2 мг/кг кожні 3 тижні, 200 мг кожні 3 тижні або 10 мг/кг кожні 2 чи 3 тижні; у 26 (2%) з 1289 пацієнтів результати тестування на антитіла до пембролізумабу були позитивними під час лікування Кітрудом . Не було жодних ознак зміни профілю фармакокінетики або профілю безпеки у зв'язку з розвитком антитіл до пембролізумабу.Взаємодія з лікарськими засобамиСпеціальних досліджень фармакокінетичної взаємодії препарату Кітруда® з іншими лікарськими препаратами не проводили. Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу за рахунок катаболізму, не слід очікувати на метаболічну лікарську взаємодію. Слід уникати застосування системних кортикостероїдів або імуносупресантів до початку терапії препаратом Кітруда®, враховуючи їх можливий вплив на фармакодинамічну активність та ефективність препарату Кітруда®. Тим не менш, системні кортикостероїди або інші імуносупресанти можна використовувати після початку лікування пембролізумабом для терапії імуноопосередкованих небажаних реакцій (див. "Особливі вказівки").Спосіб застосування та дозиЛікування слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованих та досвідчених лікарів онкологів. Відбір пацієнтів Недрібноклітинний рак легені Для лікування НМРЛ препаратом Кітруда® пацієнти повинні відбиратися на підставі наявності позитивної експресії PD-L1. Доза Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хв кожні 3 тижні. Рекомендована доза препарату Кітруда® становить: 200 мг для пацієнтів з НМРЛ, які раніше не отримували терапію; 2 мг/кг для пацієнтів з меланомою, а також для пацієнтів з НМРЛ, які раніше отримували терапію. Лікування препаратом Кітруда® проводять до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Спостерігалися атипові відповіді (тобто початкове короткочасне збільшення розміру пухлини або невеликі нові осередки протягом перших кількох місяців із подальшим зменшенням розміру пухлини). Рекомендується продовжити лікування клінічно стабільних пацієнтів із початковими ознаками прогресування захворювання до моменту підтвердження прогресування захворювання. Тимчасове або повне скасування лікування Рекомендації щодо тимчасової або повної відміни лікування препаратом Кітруда описані далі (див. також розділ "Особливі вказівки"). Застосування препарату Кітруда® слід тимчасово відмінити у разі виникнення наступних імунологічних небажаних реакцій, включаючи: пневмоніт - 2 (помірний) ступінь тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США (NCI-СТСАЕ, видання 4)); коліт - 2 або 3 (помірна або важка) ступеня тяжкості; нефрит - 2 (помірний) ступінь тяжкості; ендокринопатії - 3 або 4 (важка або життєзагрозлива) ступеня тяжкості; гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (від 3 до 5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (від 1.5 до 3 разів вище ВГН). Застосування препарату Кітруда® слід відновити у пацієнтів при ослабленні небажаних реакцій до 0-1 ступеня тяжкості. Застосування препарату Кітруда® слід відмінити в наступних випадках: у разі неможливості зниження дози кортикостероїдів ≤10 мг преднізону або аналога на добу протягом 12 тижнів; якщо токсичність, пов'язана з лікуванням, не знижується до 0-1 ступеня тяжкості протягом 12 тижнів після введення останньої дози Кітруду; у разі повторного розвитку будь-якого небажаного явища тяжкого ступеня; при небажаних реакціях, включаючи: небажані реакції 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості, за винятком ендокринопатій, які покращуються до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролюються за допомогою замісної терапії; імуноопосередковані пневмоніти 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості або рецидивні 2 (помірного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані нефрити 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості; імуноопосередковані гепатити, що супроводжуються: збільшенням активності ACT або АЛТ (>5 разів вище ВГН) або концентрації ОБ (>3 рази вище ВГН); у пацієнтів з метастазами в печінку, які почали лікування з помірним (2) ступенем підвищення АЛТ або ACT, якщо підвищення АЛТ або ACT ≥50% щодо вихідних значень утримується ≥1 тижні; інфузійні реакції 3 або 4 (тяжкого або життєзагрозного) ступеня тяжкості. Особливі групи пацієнтів Не повідомлялося про відмінності в безпеці або ефективності між літніми пацієнтами (≥65 років) та молодшими пацієнтами (<65 років). Корекція дози у пацієнтів похилого віку не потрібна. Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності. Пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності; корекція дози не потрібна. Лікування препаратом Кітруда® не вивчалося у пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності. Ефективність та безпека препарату Кітруда® у дітей у віці до 18 років не встановлена. Дані відсутні. Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Кітруда® у пацієнтів з меланомою ока. Спосіб застосування Препарат Кітруда® слід вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Інструкція з приготування та введення розчину для інфузії Приготування та введення Флакон з лікарським препаратом необхідно зберігати у захищеному від світла місці. Чи не заморожувати. Чи не струшувати. Необхідно довести температуру флакона з препаратом Кітруда до кімнатної температури. Флакон з препаратом, до розведення, може бути поза холодильником (при температурі не більше 25°С) протягом 24 год. Лікарські препарати для парентерального введення перед застосуванням повинні перевірятися візуально на наявність сторонніх частинок та зміну кольору розчину. Препарат Кітруда®; являє собою прозорий або опалесцентний розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору. У разі наявності сторонніх частинок флакон із препаратом не можна використовувати. Необхідно набрати потрібний об'єм (до 4 мл, 100 мг) препарату Кітруда® і перенести в інфузійний мішок, що містить 0.9% розчин хлориду натрію або 5% розчин глюкози (декстрози), для приготування розведеного розчину з кінцевою концентрацією від 1 до 10 мл. Перемішувати розведений розчин, обережно перевертаючи інфузійний мішок. Приготовлений інфузійний розчин не заморожувати. Препарат не містить консервантів. Розведений препарат має бути використаний негайно. Якщо розведений розчин не використовується безпосередньо після приготування, його допускається зберігати при кімнатній температурі сумарно протягом 6 год. Розведений розчин допускається зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С, при цьому загальний час від приготування розведеного розчину до введення інфузії. не повинно перевищувати в сумі 24 год. Після вилучення з холодильника та перед використанням флакони та/або інфузійні мішки необхідно довести до кімнатної температури. Інфузійний розчин вводять внутрішньовенно протягом 30 хв через систему для внутрішньовенного введення з використанням стерильного, апірогенного, з низьким зв'язуванням білка фільтра з діаметром пор від 0.2 до 5 мкм, вбудованого або приєднується в інфузійну систему. Не слід вводити інші лікарські препарати через ту ж інфузійну систему, якою вводять препарат Кітруда®. Слід викинути будь-яку невикористану кількість препарату, що залишилася у флаконі.ПередозуванняІнформація про передозування препарату Кітруда відсутня. Максимальна доза для препарату Кітруда® не встановлена. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі до 10 мг/кг, профіль безпеки можна порівняти з таким у пацієнтів, які отримували пембролізумаб у дозі 2 мг/кг. У разі передозування необхідно проводити ретельний моніторинг пацієнтів щодо ознак та симптомів небажаних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.Запобіжні заходи та особливі вказівкиІмуноопосередковані небажані реакції У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, відзначалися імуноопосередковані небажані реакції. Більшість імуноопосередкованих небажаних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, були оборотними та контролювалися за допомогою тимчасової відміни прийому Кітруду®, застосування кортикостероїдів та/або симптоматичної терапії. Імуноопосередковані небажані реакції, що зачіпають більше однієї системи організму, можуть розвиватися одночасно. При підозрі на імуноопосередковані небажані реакції потрібно провести ретельну оцінку з метою підтвердити етіологію та виключити інші можливі причини. Грунтуючись на тяжкості небажаної реакції, необхідно тимчасово відмінити прийом препарату Кітруда® та призначити кортикостероїди (див. нижче). З моменту поліпшення до 1 ступеня тяжкості або менше розпочати поступове зменшення дози кортикостероїдів та продовжити поступове зниження протягом щонайменше 1 місяця. Згідно з обмеженими даними, отриманими у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, у яких імуноопосередковані небажані реакції не піддавалися контролю за допомогою кортикостероїдів, може бути розглянута можливість призначення інших системних імуносупресантів. Відновлення прийому препарату Кітруда® можливе у випадку,якщо виразність небажаної реакції залишається 1 ступенем тяжкості або менше після поступового зменшення дози кортикостероїдів. При виникненні іншого епізоду небажаної реакції тяжкого ступеня необхідно повністю припинити застосування препарату Кітруда® (див. "Режим дозування" та "Побічна дія"). Імуноопосередкований пневмоніт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку пневмоніту (включаючи випадки з летальним наслідком). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів пневмоніту. При підозрі на пневмоніт необхідно провести рентгенологічне дослідження, щоб уникнути інших причин. Терапію кортикостероїдами призначають при пневмоніті 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; при пневмоніті 2 (помірного) ступеня тяжкості і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; дозування"). Імуноопосередкований коліт У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку коліту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити активне спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів коліту та виключити інші причини його розвитку. Терапію кортикостероїдам і призначають при 2 ступеня тяжкості або вище (початкова доза 1-2 мг/кг/сут преднізону або аналога з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда® ;при 2 (помірному) або 3 (важкому) ступені тяжкості коліту та прийом препарату Кітруда® ;повністю скасовують при коліті 4 (життєзагрозливого) ступеня тяжкості (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований гепатит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку гепатиту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо динаміки функціональних показників печінки (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та симптомів гепатиту та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при гепатиті 2 ступеня тяжкості (початкова доза 0.5-1 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з подальшим поступовим зменшенням дози) та при гепатиті 3 ступеня тяжкості або вище (1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; відповідно до рівня підвищення активності ферментів печінки (див. "Режим дозування"). Імуноопосередкований нефрит У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку нефриту (див. Побічна дія). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо зміни функції нирок та виключити інші причини. Терапію кортикостероїдами призначають при розвитку небажаних явищ 2 ступеня тяжкості та вище (початкова доза 1-2 мг/кг/добу преднізону (або аналогічна) з наступним поступовим зменшенням дози). Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у разі розвитку 2 (помірного) ступеня тяжкості нефриту і повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; Імуноопосередковані ендокринопатії У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда, повідомлялося про випадки розвитку гіпофізиту (див. "Побічна дія"). Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо ознак та симптомів гіпофізиту (включаючи гіпопітуїтаризм та вторинну наднирникову недостатність) та виключити інші причини. У разі прояву вторинної надниркової недостатності призначають терапію кортикостероїдами або іншу замісну гормональну терапію відповідно до клінічної оцінки. Тимчасово скасовують прийом препарату Кітруда®; у випадку 2 (помірного) ступеня тяжкості гіпофізиту, повністю скасовують прийом препарату Кітруда®; У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про випадки розвитку цукрового діабету 1 типу,включаючи випадки розвитку діабетичного кетоацидозу. Необхідно проводити спостереження за пацієнтами щодо гіперглікемії або інших ознак та симптомів цукрового діабету. При цукровому діабеті 1 типу призначають інсулін, а у випадках тяжкої гіперглікемії прийом препарату Кітруда® тимчасово скасовують до досягнення контролю над метаболізмом. У пацієнтів, які отримували препарат Кітруда®, повідомлялося про порушення щитовидної залози, вони можуть розвинутися в будь-який момент часу протягом лікування. Виходячи з цього, потрібне спостереження за пацієнтами щодо зміни функції щитовидної залози (на початку лікування, періодично протягом терапії, а також на підставі клінічної оцінки) та клінічних ознак та симптомів порушень функції щитовидної залози. Лікування гіпотиреозу може здійснюватися за допомогою замісної терапії без переривання лікування та без застосування кортикостероїдів. При гіпертиреозі можливе симптоматичне лікування. Тимчасово або повністю скасовують прийом препарату Кітруда® при 3 (тяжкому) або 4 (життєзагрозному) ступені тяжкості гіпертиреозу (див. "Режим дозування").У пацієнтів з 3 (тяжким) або 4 (життєзагрозним) ступенем тяжкості ендокринопатії при поліпшенні до 2 ступеня тяжкості або нижче та контролем за допомогою замісної гормонотерапії може розглядатися продовження застосування препарату Кітруда®. Інші імуноопосередковані небажані реакції Наступні додаткові клінічно значущі імуноопосередковані небажані реакції відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів (якщо не вказана інша частота), які отримували лікування препаратом Кітруда®; синдром Гійєна-Барре, панкреатит та тяжкі реакції з боку шкіри (1.4%). Про ці випадки імуноопосередкованих небажаних реакцій, деякі з яких були важкими, повідомлялося як під час клінічних досліджень, так і в післяреєстраційному періоді застосування препарату. Інфузійні реакції Тяжкі інфузійні реакції повідомлялися у 6 (0.2%) з 2799 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кітруда®; у клінічних дослідженнях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 та KEYNOTE-010. При тяжкому ступені інфузійної реакції необхідно перервати інфузію та повністю припинити прийом препарату Кітруда® (див. "Режим дозування"). У пацієнтів з легким або помірним ступенем тяжкості інфузійних реакцій може розглядатися можливість продовження прийому препарату Кітруда®; під ретельним наглядом лікаря-онколога; премедикацією за допомогою жарознижувальних та антигістамінних препаратів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Кітруда® може впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Повідомлялося про втому після введення пембролізумабу (див. "Побічна дія").Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: метформіну гідрохлорид 1000 мг, мситагліптину фосфат 64,25 мг; Допоміжні речовини: повідон (К29/32) – 37,63/75,27/75,27 мг; гіпромелоза 2208 (К100М) – 320/317,6/317,6 мг; МКЦ (PH102) – 117,4/-/- мг; кремнію діоксид колоїдний – 5/7,143/7,143 мг; натрію стеарилфумарат – 20/28,57/28,57 мг; пропілгаллат – 0,6821/0,6821/1,364 мг; гіпромелоза 2910 (6 cps) - 40,16/40,16/80,31 мг; макрогол 3350 – 8,031/8,031/8,031 мг; каолін - 16,06/16,06/16,06 мг Оболонка плівкова: опадрай 20А91487 (гіпромелоза, гіпоролоза, титану діоксид, FD&C синій №2/індигокармін алюмінієвий лак, заліза оксид жовтий) - 31,15 мг; віск карнаубський – 0,04 мг. Таблетки по 1000мг +50мг., 56 штук в інд/упаковці.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаРезультати дослідження за участю здорових добровольців показали, що комбінований препарат Янумет Лонг (метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин) у дозуваннях 500 мг + 50 мг та 1000 мг + 100 мг біоеквівалентний комбінації монопрепаратів ситагліптину та мет. Також було продемонстровано біоеквівалентність між прийомом 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозі 1000 мг + 100 мг. У перехресному дослідженні за участю здорових добровольців значення AUC та Cmax у плазмі крові ситагліптину та значення AUC метформіну після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату ЯнуметЛонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг схожі. Після прийому 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг середнє значення Cmax метформіну знижувалося на 30%, а значення медіани Tmax збільшувалося на 4 години порівняно з відповідними значеннями після прийому 1 табл. препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг, що узгоджується з очікуваним механізмом пролонгованого (уповільненого) вивільнення метформіну, характерного для препарату Янумет Лонг. При прийомі здоровими дорослими добровольцями 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 1000 мг + 50 мг 1 раз на добу у вечірній час з їжею протягом 7 днів. Css ситагліптину та метформіну в крові досягалася на 4-й та 5-й дні відповідно. Значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну в рівноважному стані після прийому склало близько 3 і 8 год відповідно, у той час як значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну після прийому 1 табл. препарату Янумет склало 3 та 3,5 год відповідно. Всмоктування. Після прийому препарату Янумет Лонг одночасно зі сніданком із високим вмістом жирів значення AUC ситагліптину не змінилося. Середнє значення Cmax знизилося на 17%, хоча значення медіани Tmax не змінилося порівняно з аналогічними параметрами прийому препарату натще. Після прийому препарату Янумет Лонг зі сніданком з високим вмістом жирів значення AUC метформіну збільшилося на 62%, значення Cmax метформіну знизилося на 9%, а значення медіани Tmax метформіну збільшилося на 2 години порівняно з аналогічними параметрами при прийомі препарату натще. Метформін. Абсолютна біодоступність метформіну при прийомі натще в дозі 500 мг становить приблизно 50-60%. Результати досліджень одноразового перорального прийому метформіну у дозах від 500 до 1500 мг та від 850 до 2550 мг свідчать про відсутність дозопропорційності при збільшенні дози, що скоріше обумовлено зниженим всмоктуванням, а не прискореним виведенням. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість метформіну, що підсмоктується, що підтверджується зниженням середнього значення Cmax приблизно на 40%, зниженням значення AUC на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні Tmax після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею порівняно зі значеннями цих параметрів після прийому аналогічної дози метформіну натще.Клінічна значущість зниження значень фармакокінетичних параметрів не встановлена. Прийом монопрепарату метформіну з уповільненим вивільненням одночасно з їжею з низьким вмістом жиру та високим вмістом жиру збільшував системну експозицію метформіну (виміряно за значенням AUC) приблизно на 38 і 73% відповідно порівняно з відповідним значенням даного параметра прийому препарату натще. Прийом будь-якої їжі, незалежно від вмісту жиру в ній, збільшував значення Tmax метформіну приблизно на 3 год, в той час як значення Cmax не змінювалося. Ситагліптин. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику ситагліптину. Розподіл. Метформін. Здається, Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо в дозі 850 мг становив у середньому (654±358) л. Метформін лише дуже незначною мірою зв'язується з білками плазми крові, на відміну від похідних сульфонілсечовини, які більш ніж на 90% зв'язуються з білками плазми. Показник проникнення метформіну в еритроцити швидше за все залежить від часу. При застосуванні таблеток метформіну в рекомендованих дозах та режимах плазмові концентрації Css (зазвичай <1 мкг/мл) досягаються приблизно протягом 24-48 годин. За даними контрольованих клінічних досліджень, плазмові Cmax метформіну не перевищували 5 мкг/мл навіть після прийому максимальних доз препарату . Ситагліптин. Середній Vss після одноразового внутрішньовенного введення ситагліптину в дозі 100 мг у здорових добровольців становив приблизно 198 л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм. Метформін. Проведені дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням метформіну здоровим добровольцям показали, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (в організмі у людей метаболіти не були виявлені) і не виділяється з жовчю через кишечник. Ситагліптин. Приблизно 79% ситагліптину в основному виводиться у незміненому вигляді нирками; метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після прийому 14С міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% прийнятої радіоактивної дози виводилося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були визначені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не впливають на інгібуючу активність ситагліптину щодо ДПП-4 плазми. У дослідженнях in vitro було показано, що основним ізоферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, є ізофермент CYP3A4 за певної участі ізоферменту CYP2C8. Виведення. Метформін. Нирковий кліренс метформіну перевищує Cl креатиніну приблизно в 3,5 рази, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях виведення метформіну. Після перорального прийому метформіну близько 90% всмоктався препарату виводиться нирками протягом перших 24 год, при цьому значення T1/2 з плазми крові становить близько 6,2 год. T1/2 з цільної крові становить близько 17,6 год, що свідчить можливу участь еритроцитарної маси як компартмент розподілу. Ситагліптин. Після прийому внутрішньо 14С міченого ситагліптину здоровими добровольцями приблизно 100% прийнятої радіоактивної дози виводилося протягом 1 тиж, через кишечник – 13% та нирками – 87%. Кінцевий T1/2 ситагліптину при прийомі внутрішньо в дозі 100 мг становив близько 12,4 год, нирковий кліренс - близько 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за допомогою механізму активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів типу 3 людини (hOAT-3), що бере участь у процесі виведення ситагліптину нирками. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Ситагліптин також є субстратом для P-gp, який також може бути залучений до ниркової екскреції ситагліптину, проте інгібітор P-gp циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Янумет Лонг є комбінацією двох гіпоглікемічних засобів - ситагліптину, інгібітору ферменту ДПП-4, і метформіну, представника класу бігуанідів - з взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначеним для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Препарат Янумет Лонг містить метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин. Метформін. Метформін є гіпоглікемічним засобом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози у плазмі крові. Фармакологічні механізми дії метформіну відрізняються від таких для пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини, метформін не викликає гіпоглікемію ні у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, ні у здорових людей (за винятком деяких обставин і не викликає гіперінсулінемію. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється,при цьому концентрація інсуліну натще і добове значення концентрації інсуліну в плазмі зазвичай можуть знижуватися. Ситагліптин. Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, сильним високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4, призначеним для лікування цукрового діабету типу 2. Фармакологічні ефекти препаратів класу інгібіторів ДПП-4 обумовлені активацією інкретинів. Інгібуючи фермент ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 та ГІП. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці (глюконеогенез).Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, що стимулюють секрецію інсуліну, у т.ч. і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 пероральний прийом однієї дози ситагліптину призводить до придушення активності ферменту ДПП-4 на 24 год, що супроводжується дво-триразовим збільшенням концентрації циркулюючих активних гормонів ГПП-1 та ГІП, збільшенням концентрацій інсуліну та С-пептиду в плазмі крові , зниженням концентрації глюкагону та концентрації глюкози натще, а також зменшенням амплітуди коливань концентрації глюкози після перорального навантаження глюкозою або після їди. У клінічних дослідженнях III фази тривалістю 18 та 24 тижнів лікування ситагліптином у дозі 100 мг/добу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 значно покращувало функцію бета-клітин підшлункової залози, про що свідчили відповідні зміни кількох маркерів, таких як HOMA-β (оцінка HOMA-β). активності бета-клітин підшлункової залози), відношення проінсулін/інсулін та оцінка реакції бета-клітин підшлункової залози за даними результатів глюкозотолерантного тесту. За даними клінічних досліджень II фази, ефективність глікемічного контролю при прийомі ситагліптину в дозі 50 мг 2 рази на добу була порівнянною з ефективністю прийому ситагліптину в дозі 100 мг 1 раз на добу. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому чотириперіодному перехресному дводенному дослідженні за участю дорослих здорових добровольців вивчали вплив комбінації ситагліптину та метформіну порівняно з монотерапією ситагліптином або монотерапією метформіном, або плацебо на зміну плазмових концентрацій. Середньозважене значення наростаючої концентрації активного гормону ГПП-1 протягом 4 годин після їди збільшилося приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Одночасне застосування ситагліптину та метформіну забезпечувало підсумовування ефекту приблизно з 4-кратним збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 порівняно з плацебо.Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 внаслідок інгібування ферменту ДПП-4, у той час як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації активного і загального гормону ГПП-1. Отримані дані відповідають різним механізмам дії ситагліптину та метформіну, що відповідають за збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП. У дослідженнях за участю здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози в крові та не викликав гіпоглікемію. Це дозволяє припускати, що інсулінотропний та глюкагонсупресивний ефект препарату є глюкозозалежними. Вплив на артеріальний тиск. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією одночасний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше з наступних: інгібітори АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокатори, діуретики) з ситагліптином загалом добре переносився. У даній категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначну гіпотензивну дію: у дозі 100 мг на добу ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення сАД приблизно на 2 мм рт.ст. порівняно із групою плацебо. Подібні зміни не спостерігалися у пацієнтів із нормальним АТ. Вплив на електрофізіологію серця. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні здорові добровольці приймали внутрішньо ситагліптин одноразово в дозі 100, 800 мг (8-кратне перевищення рекомендованої дози) та плацебо. Після прийому рекомендованої дози (100 мг) не спостерігалося жодного впливу препарату на тривалість інтервалу QTc ні в момент його Cmax у плазмі, ні в інших точках оцінки протягом усього дослідження. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого по плацебо середньої зміни тривалості інтервалу QTc через 3 години після прийому препарату порівняно з початковим значенням склало 8 мсек. Подібне незначне збільшення оцінили як клінічно незначне.Після прийому 800 мг значення Cmax ситагліптину в плазмі крові приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому дози 100 мг. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 при застосуванні ситагліптину в дозі 100 або 200 мг на добу не було виявлено значних змін тривалості інтервалу QTс (виходячи з даних ЕКГ-досліджень, отриманих у момент очікуваної Cmax ситагліптину в плазмі крові).Показання до застосуванняСтартова терапія у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення контролю глікемії, коли дотримання дієти та режиму фізичних навантажень не дозволяє досягти адекватного контролю глікемії; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або пацієнтів, які вже приймають комбінацію монопрепаратів ситагліптину та метформіну; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з похідними сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + сітагліптин + похідне сульфонілсечовини); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з агоністами PPAR-γ (тіазолідиндіонами); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з інсуліном як для покращення контролю глікемії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ситагліптину, метформіну або будь-якого з компонентів препарату; захворювання нирок або зниження функції нирок (при концентрації креатиніну сироватки ≥1,5 мг/дл (у чоловіків) та ≥1,4 мг/дл (у жінок) або зниження Cl креатиніну (<60 мл/хв), у т.ч. · внаслідок серцево-судинного колапсу (шоку), гострого інфаркту міокарда та септицемії; гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як дегідратація (блювання, діарея), гарячка, тяжкі інфекційні захворювання; стани гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання); застосування менш ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після проведення рентгенологічних досліджень з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин; гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз (з комою або без неї); клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність; гострий інфаркт міокарда; печінкова недостатність; порушення функції печінки; хронічний алкоголізм; гостре отруєння алкоголем; цукровий діабет типу 1; вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки).Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяДіарея, нудота, блювання, біль у животі.Взаємодія з лікарськими засобамиМетформін та ситагліптин. Одночасний багаторазовий прийом метформіну (1000 мг 2 рази на добу) та ситагліптину (50 мг 2 рази на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину та метформіну. Дослідження впливу міжлікарської взаємодії на фармакокінетичні параметри препарату Янумет Лонг не проводилися, однак є достатня кількість подібних досліджень щодо кожного з компонентів препарату, ситагліптину та метформіну. Метформін. Глібенкламід. У дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глібенкламіду у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не спостерігалося жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зниження значень AUC та Cmax Глібенкламіду було високоваріабельним. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність концентрації в крові глибенкламіду фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії. Фуросемід. У дослідженні міжлікарської взаємодії прийому одноразових доз метформіну і фуросеміду у здорових добровольців спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення Cmax метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15% без значної зміни ниркового кліренсу метформіну. При одночасному прийомі метформіну та фуросеміду значення Cmax та AUC фуросеміду знизилися на 31 та 12% відповідно в порівнянні з прийомом тільки фуросеміду, а T1/2 зменшився на 32% без значної зміни ниркового кліренсу фуросеміду. Немає інформації про міжлікарську взаємодію метформіну та фуросеміду при тривалому одночасному застосуванні. Ніфедіпін. Дослідження міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну при прийомі одноразових доз за участю здорових добровольців виявило збільшення значень Cmax та AUC метформіну в плазмі на 20 та 9% відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Значення Tmax та T1/2 метформіну не змінилися. Ніфедипін збільшує всмоктування метформіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Катіонні препарати. Катіонні препарати (в т.ч. амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм і ванкоміцин), що виділяються шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном, оскільки виводяться за допомогою загальної . Подібна взаємодія між метформіном та циметидином спостерігалася при одночасному пероральному прийомі метформіну та циметидину у здорових добровольців у дослідженнях взаємодії при прийомі одноразових та багаторазових доз, у яких значення Cmax та AUCметформіну у плазмі та цільній крові збільшувалися на 60 та 40% відповідно. У дослідженні одноразових доз T1/2 метформіну не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину.І хоча зазначені міжлікарські взаємодії мають теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та корекція дози препарату Янумет Лонг та/або вищевказаних катіонних препаратів, екскретованих проксимальними відділами ниркових канальців у випадках їх одночасного застосування. Інші. Деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть знижувати глікемічний контроль. До них відносяться тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, БКК та ізоніазид. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує терапію препаратом Янумет Лонг, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одночасному прийомі одноразових доз метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Метформін незначно зв'язується з білками плазми, тому міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол і пробенецид), малоймовірні в порівнянні з похідними сульфонілсечовини, які також активно зв'язуються. Ситагліптин. За даними дослідження з вивчення взаємодії з іншими ЛЗ, ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформін, росиглітазон, глібенкламід, симвастатин, варфарин, пероральні контрацептиви. На підставі цих даних можна вважати, що ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP3A4, CYP2C8 або CYP2C9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 і не індукує ізофермент СYP3А4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше застосовують пацієнти з цукровим діабетом типу 2, в т.ч. гіпохолестеринемічні препарати (в т.ч. статини, фібрати, езетіміб), антиагреганти (в т.ч.клопідогрел), гіпотензивні препарати (в т.ч. інгібітори АПФ, АРА II, бета-адреноблокатори, БКК, гідрохлортіазид), анальгетики та НПЗП (в т.ч. напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (в т.ч.бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (в т.ч. цетиризин), інгібітори протонної помпи (в т.ч. омепразол, лансопразол) ) та препарати для лікування еректильної дисфункції (в т.ч. силденафіл). Відзначалося незначне збільшення значення AUC (на 11%), а також значення середньої Cmax (на 18%) дигоксину при одночасному застосуванні із ситагліптином. Це збільшення не вважалося клінічно значущим. При одночасному застосуванні дигоксину та ситагліптину рекомендується спостереження за пацієнтом. Відзначалося збільшення значень AUC та Cmax ситагліптину приблизно на 29 і 68% відповідно при одночасному одноразовому прийомі внутрішньо ситагліптину в дозі 100 мг та циклоспорину (сильного інгібітору P-gp) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважалися клінічно значущими.Спосіб застосування та дозиПриймати по 2 таблетки одночасно 1 раз на добу. Для забезпечення пролонгованого вивільнення метформіну перед проковтуванням таблетки не слід ділити, розламувати, роздавлювати або розжовувати. Дозу препарату слід підвищувати поступово, щоб зменшити небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлені дією метформіну. Початкова доза препарату залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з неадекватним глікемічним контролем на фоні дотримання дієти та режиму фізичних навантажень рекомендована стартова доза становить 500 мг метформіну +50 мг сітагліптину 2 рази на добу. Згодом дозу можна збільшити до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Стартова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. У пацієнтів, які приймають препарат у зазначеній вище дозі та не досягли адекватного контролю глікемії, можливе поступове (з метою зменшення кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну) збільшення дози препарату аж до максимальної рекомендованої добової дози метформіну 2000 мг. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, початкова доза препарату, що рекомендується, повинна бути еквівалентна 100 мг ситагліптину і прийнятій дозі метформіну. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії ситагліптином, початкова доза, що рекомендується, становить 500 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Надалі доза може бути збільшена до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Рекомендована початкова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. Доза метформіну може бути змінена для досягнення адекватного контролю глікемії. Слід враховувати, що зниження кількості небажаних реакцій із боку ШКТ, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам з нирковою недостатністю, які приймають скориговану через дане захворювання дозу ситагліптину в монотерапії, лікування препаратом протипоказано. У пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптин і метформін, при переході з комбінованої терапії ситагліптином і метформіном початкова доза препарату може бути еквівалентна дозам ситагліптину і метформіну. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або похідні сульфонілсечовини), початкова доза препарату повинна забезпечити рекомендовану добову добову дозу ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які приймають або починають приймати похідне сульфонілсечовини, може знадобитися зменшення дози похідного сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку сульфоніліндукованої гіпоглікемії. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або агоністи PPARγ-рецепторів (тіазолідиндіони), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікем метформін) дозу метформіну Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу необхідно збільшувати поступово. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін та інсулін), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які отримують або починають отримувати інсулінотерапію, може знадобитися зменшення дози інсуліну для зниження ризику інсулін-індукованої гіпоглікемії.Запобіжні заходи та особливі вказівкипанкреатит. Були отримані повідомлення про випадки розвитку гострого панкреатиту, включаючи геморагічний або некротичний зі смертельним наслідком і без нього, у пацієнтів, які приймають ситагліптин. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні біль у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому сітагліптину. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату та інших потенційно небезпечних лікарських засобів. Моніторинг функції нирок. Метформін та ситагліптин виводяться переважно нирками. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок, тому препарат не слід призначати пацієнтам з концентрацією креатиніну в сироватці крові вище верхньої вікової межі норми. У пацієнтів похилого віку через вікове зниження функції нирок для досягнення адекватного глікемічного контролю слід застосовувати мінімальну дозу препарату. У пацієнтів похилого віку, особливо у віці старше 80 років, проводять регулярний моніторинг функції нирок. Перед початком лікування препаратом, а також не рідше 1 разу на рік після початку лікування слід підтверджувати нормальну функцію нирок за допомогою належних аналізів. У пацієнтів з ризиком розвитку ниркової дисфункції контроль функції нирок слід проводити частіше,а при виявленні симптомів дисфункції нирок прийом препарату слід припинити. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сул'фонілсечовини або інсуліном. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном або похідними судьфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом проізводних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідної сульфонілсечовини або інсуліну. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном. У клінічних дослідженнях ситагліптину як в монотерапії, так і в комбінації з препаратами, що не призводять до розвитку гіпоглікемії (тобто метформіном або агоністами PPARγ - тіазолідиндіонами), частота розвитку гіпоглікемії у пацієнтів, які приймали ситагліптин, була близька до частоти у пацієнтів, плацебо. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину в комбінації з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом похідних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну. Реакція гіперчутливості. Під час постреєстраційного моніторингу застосування ситагліптину, що входить до складу препарату, було отримано повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості. Дані реакції включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Оскільки ці дані отримані добровільно від популяції невизначеного розміру, зазвичай, неможливо достовірно визначити частоту і причинно-наслідковий зв'язок даних небажаних реакцій з терапією. Зазначені реакції виникали протягом перших 3 місяців від початку терапії ситагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо виникла підозра на розвиток реакції гіперчутливості, слід припинити прийом препарату,оцінити інші можливі причини розвитку небажаної реакції та призначити іншу гіпоглікемічну терапію. Метформін. Лактацидоз - рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, яке може розвинутись внаслідок накопичення метформіну під час лікування препаратом, і у разі виникнення летальність досягає приблизно 50%. Розвиток лактацидозу може також відбуватися на тлі деяких патофізіологічних захворювань, зокрема цукрового діабету або будь-якого іншого патологічного стану, що супроводжується вираженою гіпоперфузією та гіпоксемією тканин та органів. Для лактацидозу характерні підвищена концентрація лактату в крові (>5 ммоль/л), зниження рівня pH крові, електролітні порушення з наростанням аніонного інтервалу, збільшення співвідношення лактат/піруват. Якщо причиною розвитку лактацидозу є метформін, значення його концентрації у плазмі зазвичай становить >5 мкг/мл. За наявними даними частота розвитку лактацидозу при терапії метформіном є дуже низькою (приблизно 0.03 випадки на 1000 пацієнто-років, з частотою летальних наслідків близько 0.015 випадків на 1000 пацієнто-років). За 20 000 пацієнто-років терапії метформіном у рамках клінічних досліджень не було зареєстровано жодного випадку розвитку лактацидозу. Відомі випадки були виявлені переважно у пацієнтів з цукровим діабетом з вираженою нирковою недостатністю, включаючи виражену патологію нирок та гіпоперфузію нирок, часто у поєднанні з супутніми множинними соматичними/хірургічними захворюваннями та поліпрагмазією. Ризик розвитку лактацидозу значно підвищений у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що потребує медикаментозної корекції,особливо при нестабільній або гострій застійній серцевій недостатності з ризиком розвитку гіпоперфузії та гіпоксемії. Ризик розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок та віку пацієнта, тому регулярний моніторинг ниркової функції у пацієнтів, які приймають метформін, а також застосування мінімальної ефективної дози метформіну допомагають значною мірою знизити ризик розвитку лактацидозу. Зокрема, ретельний моніторинг ниркової функції необхідний при лікуванні літніх пацієнтів, а пацієнтам старше 80 років терапію метформіном слід розпочинати лише після підтвердження адекватної функції нирок за результатами оцінки КК, оскільки ці пацієнти більш схильні до ризику розвитку лактацидозу. Крім того, при будь-якому стані, що супроводжується розвитком гіпоксемії, дегідратації або сепсису,Прийом метформіну слід негайно припинити. Оскільки при порушеній функції печінки виведення лактату значно знижується, зазвичай слід уникати призначення метформіну пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань. Початок лактацидозу часто важко виявити, і він супроводжується лише неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгії, респіраторний дистрес-синдром, підвищена сонливість та неспецифічні абдомінальні симптоми. З посиленням перебігу лактацидозу до вищезазначених симптомів можуть приєднатися гіпотермія, гіпотензія і резистентна брадіаритмія. Лікар та пацієнт повинні знати про серйозність цих симптомів, і пацієнту слід негайно поінформувати лікаря про їхню появу. Терапію метформіном слід припинити до прояснення ситуації. Рекомендується визначати плазмові концентрації електролітів, кетонів, глюкози крові, а також (за показаннями) значення pH крові, концентрацію лактату, концентрацію метформіну в крові. На початкових етапах лікування поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту пов'язана з прийомом метформіну,у той час як після стабілізації стану пацієнта на будь-якій дозі метформіну поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту малоймовірна. Пізніше прояв таких симптомів може свідчити про лактацидоз, що розвивається, або інше серйозне захворювання. Якщо на фоні лікування метформіном концентрація лактату натще в плазмі венозної крові перевищує ВГН, залишаючись не вище 5 ммоль/л, це не патогномонічно для лактацидозу, що розвивається, і може бути обумовлено такими станами, як погано контрольований цукровий діабет або ожиріння, або надмірною фіз технічною похибкою виміру. У будь-якого пацієнта з цукровим діабетом та метаболічним ацидозом за відсутності симптомів кетоацидозу (кетонурії та кетонемії) існує ризик розвитку лактацидозу. Лактацидоз – стан, що потребує надання невідкладної допомоги в умовах медичного закладу. У пацієнта з лактацидозом, який приймає метформін, слід негайно припинити терапію препаратом та негайно провести необхідні заходи підтримуючої терапії. Оскільки метформін деталізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах хорошої гемодинаміки, для корекції ацидозу і виведення метформіну, що накопичився, рекомендується негайне проведення гемодіалізу. Перелічені заходи часто призводять до швидкого зникнення всіх симптомів лактацидозу та відновлення стану пацієнта. Гіпоглікемія. У звичайних умовах при монотерапії метформіном гіпоглікемія не розвивається, проте її розвиток можливий на фоні голодування, після значного фізичного навантаження без подальшої компенсації витрачених калорій або при одночасному прийомі інших гіпоглікемічних препаратів (таких як похідні сульфонілсечовини та інсуліну) або алкоголю. Особливо ризику гіпоглікемії схильні літні, ослаблені або виснажені пацієнти, пацієнти з наднирковою або гіпофізарною недостатністю або пацієнти, які зловживають алкоголем. Гіпоглікемію важко визначити у літніх пацієнтів та пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори. Супутня терапія. Супутню фармакотерапію, яка може призводити до виражених гемодинамічних змін або впливати на функцію нирок та розподіл метформіну, наприклад, катіонні препарати, що виводяться з організму шляхом ниркової канальцевої секреції, слід призначати з обережністю. Радіологічні дослідження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів (наприклад, внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія, КТ з внутрішньовенним введенням контрастних речовин). Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може спричинити гостре порушення функції нирок і пов'язане з розвитком лактацидозу у пацієнтів, які приймали метформін. Тому пацієнти, яким заплановано подібне дослідження, повинні тимчасово припинити прийом препарату не менше ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після дослідження. Відновлення терапії допустиме лише після підтвердження нормальної функції нирок. Гіпоксичні стани. Судинний колапс (шок) будь-якої етіології, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що супроводжуються розвитком гіпоксемії, пов'язані з розвитком лактацидозу та можуть спричинити перевагу азотемії. Якщо перелічені стани розвиваються у пацієнта на фоні терапії комбінацією метформін+ситагліптин, прийом препарату слід негайно припинити. Хірургічні втручання. Застосування препарату слід припинити на час проведення будь-якого хірургічного втручання (за винятком незначних маніпуляцій, що не потребують обмежень питного режиму та голоду) та аж до відновлення звичайного режиму їди, за умови підтвердження нормальної функції нирок. Вживання алкоголю. Етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнта слід попередити про небезпеку зловживання алкоголем (одноразового чи багаторазового споживання) під час лікування препаратом. Порушення функції печінки. Оскільки відомі випадки розвитку лактацидозу у пацієнтів з порушеною функцією печінки, не рекомендується застосування препарату пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Концентрація ціанокобаламіну (вітаміну B12) у плазмі крові. У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів спостерігалося зниження нормальної концентрації ціанокобаламіну (вітаміну В12) у сироватці крові до субнормальних значень без клінічних проявів приблизно у 7% пацієнтів. Подібне зниження, можливо, обумовлене виборчим порушенням всмоктування вітаміну В12 (а саме, порушенням формування комплексу з внутрішнім фактором Касла, так званого складного внутрішнього комплексу, необхідного для всмоктування вітаміну В12), дуже рідко супроводжується розвитком анемії та легко коригується скасуванням метформіну або додатковим прийомом О 12. При терапії препаратом рекомендується щорічно проводити перевірку гематологічних параметрів крові, і будь-які відхилення, що виникли, повинні бути адекватно вивчені і скориговані. Пацієнтам,схильним до розвитку дефіциту вітаміну В12 (внаслідок зниженого споживання чи всмоктування вітаміну В12 чи кальцію), рекомендується визначати плазмову концентрацію вітаміну В12 з інтервалами 2-3 роки. Зміна клінічного статусу у пацієнтів з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу. При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу на фоні терапії препаратом слід негайно переконатися у відсутності ознак кетоацидозу або лактацидозу. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи плазми крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (але показанням) значення pH крові, концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології прийом препарату слід негайно припинити та вжити відповідних заходів щодо корекції ацидозу. Погіршення глікемічного контролю. У ситуаціях фізіологічного стресу (гіпертермія, травма, інфекція або хірургічне втручання) у пацієнта з раніше задовільним контролем глікемічним можлива тимчасова втрата контролю глікемії. У такі періоди допустима тимчасова заміна препарату на інсулінотерапію, а після вирішення гострої ситуації пацієнт може відновити попереднє лікування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та механізмами. Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки розвитку запаморочення та сонливості, що відзначалися на фоні застосування сітагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик розвитку гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату з похідними сульфонілсечовини або інсуліном.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему