Сахарный диабет Мерк Шарп и Доум Б.В.

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активна речовина: метформіну гідрохлорид 1000 мг, мситагліптину фосфат 64,25 мг; Допоміжні речовини: повідон (К29/32) – 37,63/75,27/75,27 мг; гіпромелоза 2208 (К100М) – 320/317,6/317,6 мг; МКЦ (PH102) – 117,4/-/- мг; кремнію діоксид колоїдний – 5/7,143/7,143 мг; натрію стеарилфумарат – 20/28,57/28,57 мг; пропілгаллат – 0,6821/0,6821/1,364 мг; гіпромелоза 2910 (6 cps) - 40,16/40,16/80,31 мг; макрогол 3350 – 8,031/8,031/8,031 мг; каолін - 16,06/16,06/16,06 мг Оболонка плівкова: опадрай 20А91487 (гіпромелоза, гіпоролоза, титану діоксид, FD&C синій №2/індигокармін алюмінієвий лак, заліза оксид жовтий) - 31,15 мг; віск карнаубський – 0,04 мг. Таблетки по 1000мг +50мг., 56 штук в інд/упаковці.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаРезультати дослідження за участю здорових добровольців показали, що комбінований препарат Янумет Лонг (метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин) у дозуваннях 500 мг + 50 мг та 1000 мг + 100 мг біоеквівалентний комбінації монопрепаратів ситагліптину та мет. Також було продемонстровано біоеквівалентність між прийомом 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозі 1000 мг + 100 мг. У перехресному дослідженні за участю здорових добровольців значення AUC та Cmax у плазмі крові ситагліптину та значення AUC метформіну після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату ЯнуметЛонг у дозуванні 500 мг + 50 мг та після прийому 1 табл. досліджуваного зразка препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг схожі. Після прийому 1 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 500 мг + 50 мг середнє значення Cmax метформіну знижувалося на 30%, а значення медіани Tmax збільшувалося на 4 години порівняно з відповідними значеннями після прийому 1 табл. препарату Янумет у дозуванні 500 мг + 50 мг, що узгоджується з очікуваним механізмом пролонгованого (уповільненого) вивільнення метформіну, характерного для препарату Янумет Лонг. При прийомі здоровими дорослими добровольцями 2 табл. препарату Янумет Лонг у дозуванні 1000 мг + 50 мг 1 раз на добу у вечірній час з їжею протягом 7 днів. Css ситагліптину та метформіну в крові досягалася на 4-й та 5-й дні відповідно. Значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну в рівноважному стані після прийому склало близько 3 і 8 год відповідно, у той час як значення медіани Tmax ситагліптину та метформіну після прийому 1 табл. препарату Янумет склало 3 та 3,5 год відповідно. Всмоктування. Після прийому препарату Янумет Лонг одночасно зі сніданком із високим вмістом жирів значення AUC ситагліптину не змінилося. Середнє значення Cmax знизилося на 17%, хоча значення медіани Tmax не змінилося порівняно з аналогічними параметрами прийому препарату натще. Після прийому препарату Янумет Лонг зі сніданком з високим вмістом жирів значення AUC метформіну збільшилося на 62%, значення Cmax метформіну знизилося на 9%, а значення медіани Tmax метформіну збільшилося на 2 години порівняно з аналогічними параметрами при прийомі препарату натще. Метформін. Абсолютна біодоступність метформіну при прийомі натще в дозі 500 мг становить приблизно 50-60%. Результати досліджень одноразового перорального прийому метформіну у дозах від 500 до 1500 мг та від 850 до 2550 мг свідчать про відсутність дозопропорційності при збільшенні дози, що скоріше обумовлено зниженим всмоктуванням, а не прискореним виведенням. Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість метформіну, що підсмоктується, що підтверджується зниженням середнього значення Cmax приблизно на 40%, зниженням значення AUC на 25%, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні Tmax після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею порівняно зі значеннями цих параметрів після прийому аналогічної дози метформіну натще.Клінічна значущість зниження значень фармакокінетичних параметрів не встановлена. Прийом монопрепарату метформіну з уповільненим вивільненням одночасно з їжею з низьким вмістом жиру та високим вмістом жиру збільшував системну експозицію метформіну (виміряно за значенням AUC) приблизно на 38 і 73% відповідно порівняно з відповідним значенням даного параметра прийому препарату натще. Прийом будь-якої їжі, незалежно від вмісту жиру в ній, збільшував значення Tmax метформіну приблизно на 3 год, в той час як значення Cmax не змінювалося. Ситагліптин. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить близько 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику ситагліптину. Розподіл. Метформін. Здається, Vd метформіну після одноразового прийому внутрішньо в дозі 850 мг становив у середньому (654±358) л. Метформін лише дуже незначною мірою зв'язується з білками плазми крові, на відміну від похідних сульфонілсечовини, які більш ніж на 90% зв'язуються з білками плазми. Показник проникнення метформіну в еритроцити швидше за все залежить від часу. При застосуванні таблеток метформіну в рекомендованих дозах та режимах плазмові концентрації Css (зазвичай <1 мкг/мл) досягаються приблизно протягом 24-48 годин. За даними контрольованих клінічних досліджень, плазмові Cmax метформіну не перевищували 5 мкг/мл навіть після прийому максимальних доз препарату . Ситагліптин. Середній Vss після одноразового внутрішньовенного введення ситагліптину в дозі 100 мг у здорових добровольців становив приблизно 198 л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм. Метформін. Проведені дослідження з одноразовим внутрішньовенним введенням метформіну здоровим добровольцям показали, що метформін виводиться у незміненому вигляді нирками, не піддається метаболізму в печінці (в організмі у людей метаболіти не були виявлені) і не виділяється з жовчю через кишечник. Ситагліптин. Приблизно 79% ситагліптину в основному виводиться у незміненому вигляді нирками; метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після прийому 14С міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% прийнятої радіоактивної дози виводилося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були визначені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не впливають на інгібуючу активність ситагліптину щодо ДПП-4 плазми. У дослідженнях in vitro було показано, що основним ізоферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, є ізофермент CYP3A4 за певної участі ізоферменту CYP2C8. Виведення. Метформін. Нирковий кліренс метформіну перевищує Cl креатиніну приблизно в 3,5 рази, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях виведення метформіну. Після перорального прийому метформіну близько 90% всмоктався препарату виводиться нирками протягом перших 24 год, при цьому значення T1/2 з плазми крові становить близько 6,2 год. T1/2 з цільної крові становить близько 17,6 год, що свідчить можливу участь еритроцитарної маси як компартмент розподілу. Ситагліптин. Після прийому внутрішньо 14С міченого ситагліптину здоровими добровольцями приблизно 100% прийнятої радіоактивної дози виводилося протягом 1 тиж, через кишечник – 13% та нирками – 87%. Кінцевий T1/2 ситагліптину при прийомі внутрішньо в дозі 100 мг становив близько 12,4 год, нирковий кліренс - близько 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за допомогою механізму активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів типу 3 людини (hOAT-3), що бере участь у процесі виведення ситагліптину нирками. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Ситагліптин також є субстратом для P-gp, який також може бути залучений до ниркової екскреції ситагліптину, проте інгібітор P-gp циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Янумет Лонг є комбінацією двох гіпоглікемічних засобів - ситагліптину, інгібітору ферменту ДПП-4, і метформіну, представника класу бігуанідів - з взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначеним для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2. Препарат Янумет Лонг містить метформін з пролонгованим вивільненням та ситагліптин. Метформін. Метформін є гіпоглікемічним засобом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози у плазмі крові. Фармакологічні механізми дії метформіну відрізняються від таких для пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини, метформін не викликає гіпоглікемію ні у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, ні у здорових людей (за винятком деяких обставин і не викликає гіперінсулінемію. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється,при цьому концентрація інсуліну натще і добове значення концентрації інсуліну в плазмі зазвичай можуть знижуватися. Ситагліптин. Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, сильним високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4, призначеним для лікування цукрового діабету типу 2. Фармакологічні ефекти препаратів класу інгібіторів ДПП-4 обумовлені активацією інкретинів. Інгібуючи фермент ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 та ГІП. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці (глюконеогенез).Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, що стимулюють секрецію інсуліну, у т.ч. і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.і при низьких концентраціях глюкози крові, що може призвести до розвитку сульфоніндукованої гіпоглікемії не лише у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2, а й у здорових людей. Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.Як потужний і високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глю аналогів.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну.інгібіторів альфа-глюкозидази та аналогів аміліну. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 пероральний прийом однієї дози ситагліптину призводить до придушення активності ферменту ДПП-4 на 24 год, що супроводжується дво-триразовим збільшенням концентрації циркулюючих активних гормонів ГПП-1 та ГІП, збільшенням концентрацій інсуліну та С-пептиду в плазмі крові , зниженням концентрації глюкагону та концентрації глюкози натще, а також зменшенням амплітуди коливань концентрації глюкози після перорального навантаження глюкозою або після їди. У клінічних дослідженнях III фази тривалістю 18 та 24 тижнів лікування ситагліптином у дозі 100 мг/добу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 значно покращувало функцію бета-клітин підшлункової залози, про що свідчили відповідні зміни кількох маркерів, таких як HOMA-β (оцінка HOMA-β). активності бета-клітин підшлункової залози), відношення проінсулін/інсулін та оцінка реакції бета-клітин підшлункової залози за даними результатів глюкозотолерантного тесту. За даними клінічних досліджень II фази, ефективність глікемічного контролю при прийомі ситагліптину в дозі 50 мг 2 рази на добу була порівнянною з ефективністю прийому ситагліптину в дозі 100 мг 1 раз на добу. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому чотириперіодному перехресному дводенному дослідженні за участю дорослих здорових добровольців вивчали вплив комбінації ситагліптину та метформіну порівняно з монотерапією ситагліптином або монотерапією метформіном, або плацебо на зміну плазмових концентрацій. Середньозважене значення наростаючої концентрації активного гормону ГПП-1 протягом 4 годин після їди збільшилося приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Одночасне застосування ситагліптину та метформіну забезпечувало підсумовування ефекту приблизно з 4-кратним збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 порівняно з плацебо.Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного гормону ГПП-1 внаслідок інгібування ферменту ДПП-4, у той час як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації активного і загального гормону ГПП-1. Отримані дані відповідають різним механізмам дії ситагліптину та метформіну, що відповідають за збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП.відповідальним збільшення концентрації активного гормону ГПП-1. Результати цього дослідження також показали, що саме сітагліптин, а не метформін збільшує концентрацію активного гормону ГІП. У дослідженнях за участю здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози в крові та не викликав гіпоглікемію. Це дозволяє припускати, що інсулінотропний та глюкагонсупресивний ефект препарату є глюкозозалежними. Вплив на артеріальний тиск. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією одночасний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше з наступних: інгібітори АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокатори, діуретики) з ситагліптином загалом добре переносився. У даній категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначну гіпотензивну дію: у дозі 100 мг на добу ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення сАД приблизно на 2 мм рт.ст. порівняно із групою плацебо. Подібні зміни не спостерігалися у пацієнтів із нормальним АТ. Вплив на електрофізіологію серця. У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні здорові добровольці приймали внутрішньо ситагліптин одноразово в дозі 100, 800 мг (8-кратне перевищення рекомендованої дози) та плацебо. Після прийому рекомендованої дози (100 мг) не спостерігалося жодного впливу препарату на тривалість інтервалу QTc ні в момент його Cmax у плазмі, ні в інших точках оцінки протягом усього дослідження. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого по плацебо середньої зміни тривалості інтервалу QTc через 3 години після прийому препарату порівняно з початковим значенням склало 8 мсек. Подібне незначне збільшення оцінили як клінічно незначне.Після прийому 800 мг значення Cmax ситагліптину в плазмі крові приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому дози 100 мг. У пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 при застосуванні ситагліптину в дозі 100 або 200 мг на добу не було виявлено значних змін тривалості інтервалу QTс (виходячи з даних ЕКГ-досліджень, отриманих у момент очікуваної Cmax ситагліптину в плазмі крові).Показання до застосуванняСтартова терапія у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 для поліпшення контролю глікемії, коли дотримання дієти та режиму фізичних навантажень не дозволяє досягти адекватного контролю глікемії; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або пацієнтів, які вже приймають комбінацію монопрепаратів ситагліптину та метформіну; Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з похідними сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + сітагліптин + похідне сульфонілсечовини); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з агоністами PPAR-γ (тіазолідиндіонами); Доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, у комбінації з інсуліном як для покращення контролю глікемії.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до ситагліптину, метформіну або будь-якого з компонентів препарату; захворювання нирок або зниження функції нирок (при концентрації креатиніну сироватки ≥1,5 мг/дл (у чоловіків) та ≥1,4 мг/дл (у жінок) або зниження Cl креатиніну (<60 мл/хв), у т.ч. · внаслідок серцево-судинного колапсу (шоку), гострого інфаркту міокарда та септицемії; гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як дегідратація (блювання, діарея), гарячка, тяжкі інфекційні захворювання; стани гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання); застосування менш ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після проведення рентгенологічних досліджень з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних речовин; гострий або хронічний метаболічний ацидоз, включаючи діабетичний кетоацидоз (з комою або без неї); клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність; гострий інфаркт міокарда; печінкова недостатність; порушення функції печінки; хронічний алкоголізм; гостре отруєння алкоголем; цукровий діабет типу 1; вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки).Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяДіарея, нудота, блювання, біль у животі.Взаємодія з лікарськими засобамиМетформін та ситагліптин. Одночасний багаторазовий прийом метформіну (1000 мг 2 рази на добу) та ситагліптину (50 мг 2 рази на добу) у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину та метформіну. Дослідження впливу міжлікарської взаємодії на фармакокінетичні параметри препарату Янумет Лонг не проводилися, однак є достатня кількість подібних досліджень щодо кожного з компонентів препарату, ситагліптину та метформіну. Метформін. Глібенкламід. У дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глібенкламіду у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 не спостерігалося жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зниження значень AUC та Cmax Глібенкламіду було високоваріабельним. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність концентрації в крові глибенкламіду фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії. Фуросемід. У дослідженні міжлікарської взаємодії прийому одноразових доз метформіну і фуросеміду у здорових добровольців спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення Cmax метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15% без значної зміни ниркового кліренсу метформіну. При одночасному прийомі метформіну та фуросеміду значення Cmax та AUC фуросеміду знизилися на 31 та 12% відповідно в порівнянні з прийомом тільки фуросеміду, а T1/2 зменшився на 32% без значної зміни ниркового кліренсу фуросеміду. Немає інформації про міжлікарську взаємодію метформіну та фуросеміду при тривалому одночасному застосуванні. Ніфедіпін. Дослідження міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну при прийомі одноразових доз за участю здорових добровольців виявило збільшення значень Cmax та AUC метформіну в плазмі на 20 та 9% відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Значення Tmax та T1/2 метформіну не змінилися. Ніфедипін збільшує всмоктування метформіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Катіонні препарати. Катіонні препарати (в т.ч. амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм і ванкоміцин), що виділяються шляхом канальцевої секреції, теоретично можуть вступити у взаємодію з метформіном, оскільки виводяться за допомогою загальної . Подібна взаємодія між метформіном та циметидином спостерігалася при одночасному пероральному прийомі метформіну та циметидину у здорових добровольців у дослідженнях взаємодії при прийомі одноразових та багаторазових доз, у яких значення Cmax та AUCметформіну у плазмі та цільній крові збільшувалися на 60 та 40% відповідно. У дослідженні одноразових доз T1/2 метформіну не змінювався. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину.І хоча зазначені міжлікарські взаємодії мають теоретичне значення (за винятком циметидину), рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом та корекція дози препарату Янумет Лонг та/або вищевказаних катіонних препаратів, екскретованих проксимальними відділами ниркових канальців у випадках їх одночасного застосування. Інші. Деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть знижувати глікемічний контроль. До них відносяться тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, БКК та ізоніазид. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує терапію препаратом Янумет Лонг, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. У дослідженнях взаємодії за участю здорових добровольців при одночасному прийомі одноразових доз метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Метформін незначно зв'язується з білками плазми, тому міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол і пробенецид), малоймовірні в порівнянні з похідними сульфонілсечовини, які також активно зв'язуються. Ситагліптин. За даними дослідження з вивчення взаємодії з іншими ЛЗ, ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформін, росиглітазон, глібенкламід, симвастатин, варфарин, пероральні контрацептиви. На підставі цих даних можна вважати, що ситагліптин не інгібує ізоферменти CYP3A4, CYP2C8 або CYP2C9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 і не індукує ізофермент СYP3А4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше застосовують пацієнти з цукровим діабетом типу 2, в т.ч. гіпохолестеринемічні препарати (в т.ч. статини, фібрати, езетіміб), антиагреганти (в т.ч.клопідогрел), гіпотензивні препарати (в т.ч. інгібітори АПФ, АРА II, бета-адреноблокатори, БКК, гідрохлортіазид), анальгетики та НПЗП (в т.ч. напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (в т.ч.бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (в т.ч. цетиризин), інгібітори протонної помпи (в т.ч. омепразол, лансопразол) ) та препарати для лікування еректильної дисфункції (в т.ч. силденафіл). Відзначалося незначне збільшення значення AUC (на 11%), а також значення середньої Cmax (на 18%) дигоксину при одночасному застосуванні із ситагліптином. Це збільшення не вважалося клінічно значущим. При одночасному застосуванні дигоксину та ситагліптину рекомендується спостереження за пацієнтом. Відзначалося збільшення значень AUC та Cmax ситагліптину приблизно на 29 і 68% відповідно при одночасному одноразовому прийомі внутрішньо ситагліптину в дозі 100 мг та циклоспорину (сильного інгібітору P-gp) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважалися клінічно значущими.Спосіб застосування та дозиПриймати по 2 таблетки одночасно 1 раз на добу. Для забезпечення пролонгованого вивільнення метформіну перед проковтуванням таблетки не слід ділити, розламувати, роздавлювати або розжовувати. Дозу препарату слід підвищувати поступово, щоб зменшити небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлені дією метформіну. Початкова доза препарату залежить від поточної гіпоглікемічної терапії. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з неадекватним глікемічним контролем на фоні дотримання дієти та режиму фізичних навантажень рекомендована стартова доза становить 500 мг метформіну +50 мг сітагліптину 2 рази на добу. Згодом дозу можна збільшити до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Стартова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. У пацієнтів, які приймають препарат у зазначеній вище дозі та не досягли адекватного контролю глікемії, можливе поступове (з метою зменшення кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну) збільшення дози препарату аж до максимальної рекомендованої добової дози метформіну 2000 мг. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, початкова доза препарату, що рекомендується, повинна бути еквівалентна 100 мг ситагліптину і прийнятій дозі метформіну. У пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії ситагліптином, початкова доза, що рекомендується, становить 500 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Надалі доза може бути збільшена до 1000 мг метформіну +50 мг ситагліптину 2 рази на добу. Рекомендована початкова доза препарату у формі таблеток з пролонгованим вивільненням повинна бути еквівалентною 1000 мг метформіну та 100 мг ситагліптину. Доза метформіну може бути змінена для досягнення адекватного контролю глікемії. Слід враховувати, що зниження кількості небажаних реакцій із боку ШКТ, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам з нирковою недостатністю, які приймають скориговану через дане захворювання дозу ситагліптину в монотерапії, лікування препаратом протипоказано. У пацієнтів, які приймають комбінацію препаратів ситагліптин і метформін, при переході з комбінованої терапії ситагліптином і метформіном початкова доза препарату може бути еквівалентна дозам ситагліптину і метформіну. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або похідні сульфонілсечовини), початкова доза препарату повинна забезпечити рекомендовану добову добову дозу ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які приймають або починають приймати похідне сульфонілсечовини, може знадобитися зменшення дози похідного сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку сульфоніліндукованої гіпоглікемії. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін або агоністи PPARγ-рецепторів (тіазолідиндіони), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікем метформін) дозу метформіну Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу необхідно збільшувати поступово. У пацієнтів, які приймають два з перерахованих трьох гіпоглікемічних препаратів (ситагліптин, метформін та інсулін), початкова доза препарату повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг. При визначенні стартової дози метформіну слід враховувати рівень глікемічного контролю та поточну (якщо пацієнт приймає метформін) дозу метформіну. Також слід враховувати, що для зниження кількості небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, зумовлених дією метформіну, дозу метформіну необхідно збільшувати поступово. Пацієнтам, які отримують або починають отримувати інсулінотерапію, може знадобитися зменшення дози інсуліну для зниження ризику інсулін-індукованої гіпоглікемії.Запобіжні заходи та особливі вказівкипанкреатит. Були отримані повідомлення про випадки розвитку гострого панкреатиту, включаючи геморагічний або некротичний зі смертельним наслідком і без нього, у пацієнтів, які приймають ситагліптин. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні біль у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому сітагліптину. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату та інших потенційно небезпечних лікарських засобів. Моніторинг функції нирок. Метформін та ситагліптин виводяться переважно нирками. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок, тому препарат не слід призначати пацієнтам з концентрацією креатиніну в сироватці крові вище верхньої вікової межі норми. У пацієнтів похилого віку через вікове зниження функції нирок для досягнення адекватного глікемічного контролю слід застосовувати мінімальну дозу препарату. У пацієнтів похилого віку, особливо у віці старше 80 років, проводять регулярний моніторинг функції нирок. Перед початком лікування препаратом, а також не рідше 1 разу на рік після початку лікування слід підтверджувати нормальну функцію нирок за допомогою належних аналізів. У пацієнтів з ризиком розвитку ниркової дисфункції контроль функції нирок слід проводити частіше,а при виявленні симптомів дисфункції нирок прийом препарату слід припинити. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сул'фонілсечовини або інсуліном. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину та метформіну в комбінації з інсуліном або похідними судьфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом проізводних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідної сульфонілсечовини або інсуліну. Розвиток гіпоглікемії при одночасному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном. У клінічних дослідженнях ситагліптину як в монотерапії, так і в комбінації з препаратами, що не призводять до розвитку гіпоглікемії (тобто метформіном або агоністами PPARγ - тіазолідиндіонами), частота розвитку гіпоглікемії у пацієнтів, які приймали ситагліптин, була близька до частоти у пацієнтів, плацебо. Як і у разі прийому інших гіпоглікемічних засобів, гіпоглікемія спостерігалася при одночасному застосуванні ситагліптину в комбінації з інсуліном або похідними сульфонілсечовини. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії, індукованої прийомом похідних сульфонілсечовини або інсуліну, можливе зниження дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну. Реакція гіперчутливості. Під час постреєстраційного моніторингу застосування ситагліптину, що входить до складу препарату, було отримано повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості. Дані реакції включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Оскільки ці дані отримані добровільно від популяції невизначеного розміру, зазвичай, неможливо достовірно визначити частоту і причинно-наслідковий зв'язок даних небажаних реакцій з терапією. Зазначені реакції виникали протягом перших 3 місяців від початку терапії ситагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо виникла підозра на розвиток реакції гіперчутливості, слід припинити прийом препарату,оцінити інші можливі причини розвитку небажаної реакції та призначити іншу гіпоглікемічну терапію. Метформін. Лактацидоз - рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, яке може розвинутись внаслідок накопичення метформіну під час лікування препаратом, і у разі виникнення летальність досягає приблизно 50%. Розвиток лактацидозу може також відбуватися на тлі деяких патофізіологічних захворювань, зокрема цукрового діабету або будь-якого іншого патологічного стану, що супроводжується вираженою гіпоперфузією та гіпоксемією тканин та органів. Для лактацидозу характерні підвищена концентрація лактату в крові (>5 ммоль/л), зниження рівня pH крові, електролітні порушення з наростанням аніонного інтервалу, збільшення співвідношення лактат/піруват. Якщо причиною розвитку лактацидозу є метформін, значення його концентрації у плазмі зазвичай становить >5 мкг/мл. За наявними даними частота розвитку лактацидозу при терапії метформіном є дуже низькою (приблизно 0.03 випадки на 1000 пацієнто-років, з частотою летальних наслідків близько 0.015 випадків на 1000 пацієнто-років). За 20 000 пацієнто-років терапії метформіном у рамках клінічних досліджень не було зареєстровано жодного випадку розвитку лактацидозу. Відомі випадки були виявлені переважно у пацієнтів з цукровим діабетом з вираженою нирковою недостатністю, включаючи виражену патологію нирок та гіпоперфузію нирок, часто у поєднанні з супутніми множинними соматичними/хірургічними захворюваннями та поліпрагмазією. Ризик розвитку лактацидозу значно підвищений у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, що потребує медикаментозної корекції,особливо при нестабільній або гострій застійній серцевій недостатності з ризиком розвитку гіпоперфузії та гіпоксемії. Ризик розвитку лактацидозу зростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок та віку пацієнта, тому регулярний моніторинг ниркової функції у пацієнтів, які приймають метформін, а також застосування мінімальної ефективної дози метформіну допомагають значною мірою знизити ризик розвитку лактацидозу. Зокрема, ретельний моніторинг ниркової функції необхідний при лікуванні літніх пацієнтів, а пацієнтам старше 80 років терапію метформіном слід розпочинати лише після підтвердження адекватної функції нирок за результатами оцінки КК, оскільки ці пацієнти більш схильні до ризику розвитку лактацидозу. Крім того, при будь-якому стані, що супроводжується розвитком гіпоксемії, дегідратації або сепсису,Прийом метформіну слід негайно припинити. Оскільки при порушеній функції печінки виведення лактату значно знижується, зазвичай слід уникати призначення метформіну пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань.Пацієнта необхідно попередити, що під час терапії метформіном слід обмежити прийом алкоголю (одноразовий або постійний), оскільки етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Крім того, слід тимчасово припинити терапію метформіном на період проведення внутрішньосудинних рентгеноконтрастних досліджень та хірургічних втручань. Початок лактацидозу часто важко виявити, і він супроводжується лише неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгії, респіраторний дистрес-синдром, підвищена сонливість та неспецифічні абдомінальні симптоми. З посиленням перебігу лактацидозу до вищезазначених симптомів можуть приєднатися гіпотермія, гіпотензія і резистентна брадіаритмія. Лікар та пацієнт повинні знати про серйозність цих симптомів, і пацієнту слід негайно поінформувати лікаря про їхню появу. Терапію метформіном слід припинити до прояснення ситуації. Рекомендується визначати плазмові концентрації електролітів, кетонів, глюкози крові, а також (за показаннями) значення pH крові, концентрацію лактату, концентрацію метформіну в крові. На початкових етапах лікування поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту пов'язана з прийомом метформіну,у той час як після стабілізації стану пацієнта на будь-якій дозі метформіну поява симптомів з боку шлунково-кишкового тракту малоймовірна. Пізніше прояв таких симптомів може свідчити про лактацидоз, що розвивається, або інше серйозне захворювання. Якщо на фоні лікування метформіном концентрація лактату натще в плазмі венозної крові перевищує ВГН, залишаючись не вище 5 ммоль/л, це не патогномонічно для лактацидозу, що розвивається, і може бути обумовлено такими станами, як погано контрольований цукровий діабет або ожиріння, або надмірною фіз технічною похибкою виміру. У будь-якого пацієнта з цукровим діабетом та метаболічним ацидозом за відсутності симптомів кетоацидозу (кетонурії та кетонемії) існує ризик розвитку лактацидозу. Лактацидоз – стан, що потребує надання невідкладної допомоги в умовах медичного закладу. У пацієнта з лактацидозом, який приймає метформін, слід негайно припинити терапію препаратом та негайно провести необхідні заходи підтримуючої терапії. Оскільки метформін деталізується зі швидкістю до 170 мл/хв в умовах хорошої гемодинаміки, для корекції ацидозу і виведення метформіну, що накопичився, рекомендується негайне проведення гемодіалізу. Перелічені заходи часто призводять до швидкого зникнення всіх симптомів лактацидозу та відновлення стану пацієнта. Гіпоглікемія. У звичайних умовах при монотерапії метформіном гіпоглікемія не розвивається, проте її розвиток можливий на фоні голодування, після значного фізичного навантаження без подальшої компенсації витрачених калорій або при одночасному прийомі інших гіпоглікемічних препаратів (таких як похідні сульфонілсечовини та інсуліну) або алкоголю. Особливо ризику гіпоглікемії схильні літні, ослаблені або виснажені пацієнти, пацієнти з наднирковою або гіпофізарною недостатністю або пацієнти, які зловживають алкоголем. Гіпоглікемію важко визначити у літніх пацієнтів та пацієнтів, які приймають бета-адреноблокатори. Супутня терапія. Супутню фармакотерапію, яка може призводити до виражених гемодинамічних змін або впливати на функцію нирок та розподіл метформіну, наприклад, катіонні препарати, що виводяться з організму шляхом ниркової канальцевої секреції, слід призначати з обережністю. Радіологічні дослідження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів (наприклад, внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія, КТ з внутрішньовенним введенням контрастних речовин). Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може спричинити гостре порушення функції нирок і пов'язане з розвитком лактацидозу у пацієнтів, які приймали метформін. Тому пацієнти, яким заплановано подібне дослідження, повинні тимчасово припинити прийом препарату не менше ніж за 48 годин до та протягом 48 годин після дослідження. Відновлення терапії допустиме лише після підтвердження нормальної функції нирок. Гіпоксичні стани. Судинний колапс (шок) будь-якої етіології, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що супроводжуються розвитком гіпоксемії, пов'язані з розвитком лактацидозу та можуть спричинити перевагу азотемії. Якщо перелічені стани розвиваються у пацієнта на фоні терапії комбінацією метформін+ситагліптин, прийом препарату слід негайно припинити. Хірургічні втручання. Застосування препарату слід припинити на час проведення будь-якого хірургічного втручання (за винятком незначних маніпуляцій, що не потребують обмежень питного режиму та голоду) та аж до відновлення звичайного режиму їди, за умови підтвердження нормальної функції нирок. Вживання алкоголю. Етанол посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Пацієнта слід попередити про небезпеку зловживання алкоголем (одноразового чи багаторазового споживання) під час лікування препаратом. Порушення функції печінки. Оскільки відомі випадки розвитку лактацидозу у пацієнтів з порушеною функцією печінки, не рекомендується застосування препарату пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Концентрація ціанокобаламіну (вітаміну B12) у плазмі крові. У контрольованих клінічних дослідженнях метформіну тривалістю 29 тижнів спостерігалося зниження нормальної концентрації ціанокобаламіну (вітаміну В12) у сироватці крові до субнормальних значень без клінічних проявів приблизно у 7% пацієнтів. Подібне зниження, можливо, обумовлене виборчим порушенням всмоктування вітаміну В12 (а саме, порушенням формування комплексу з внутрішнім фактором Касла, так званого складного внутрішнього комплексу, необхідного для всмоктування вітаміну В12), дуже рідко супроводжується розвитком анемії та легко коригується скасуванням метформіну або додатковим прийомом О 12. При терапії препаратом рекомендується щорічно проводити перевірку гематологічних параметрів крові, і будь-які відхилення, що виникли, повинні бути адекватно вивчені і скориговані. Пацієнтам,схильним до розвитку дефіциту вітаміну В12 (внаслідок зниженого споживання чи всмоктування вітаміну В12 чи кальцію), рекомендується визначати плазмову концентрацію вітаміну В12 з інтервалами 2-3 роки. Зміна клінічного статусу у пацієнтів з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу. При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з раніше адекватно контрольованим цукровим діабетом 2 типу на фоні терапії препаратом слід негайно переконатися у відсутності ознак кетоацидозу або лактацидозу. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи плазми крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (але показанням) значення pH крові, концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології прийом препарату слід негайно припинити та вжити відповідних заходів щодо корекції ацидозу. Погіршення глікемічного контролю. У ситуаціях фізіологічного стресу (гіпертермія, травма, інфекція або хірургічне втручання) у пацієнта з раніше задовільним контролем глікемічним можлива тимчасова втрата контролю глікемії. У такі періоди допустима тимчасова заміна препарату на інсулінотерапію, а після вирішення гострої ситуації пацієнт може відновити попереднє лікування. Вплив на здатність до керування автотранспортом та механізмами. Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки розвитку запаморочення та сонливості, що відзначалися на фоні застосування сітагліптину. Крім того, пацієнти повинні знати про ризик розвитку гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату з похідними сульфонілсечовини або інсуліном.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему