Легочная гипертензия Северная звезда НАО

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка, покрита плівковою оболонкою, містить: діюча речовина: силденафілу цитрат – 28,1 мг (у перерахунку на силденафіл – 20 мг); ядро: целюлоза мікрокристалічна – 50,0 мг; кроскармелоза натрію (примелоза) – 7,5 мг, повідон К-30 (полівінілпіролідон середньомолекулярний) – 4,5 мг, лактози моногідрат (цукор молочний) – 58,4 мг; магнію стеарат – 1,5 мг; оболонка: гіпромелоза – 2,39988 мг; полісорбат-80 (твін-80) - 1,09994 мг; тальк – 0,99995 мг; титану діоксид Е 171 - 0,49998 мг; барвник кармуазин (азорубін) – 0,00025 мг. Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 20 мг. По 10 або 30 таблеток у контурне осередкове впакування. По 30 таблеток у банки полімерні типу БП з поліетилену низького тиску з кришкою з поліетилену високого тиску або у полімерний флакон з поліетилену низького тиску з кришкою з поліетилену високого тиску. Кожну банку, флакон, 1, 2, 3, 5, 6, 9 контурних осередкових упаковок по 10 таблеток або 1, 2, 3 контурні осередкові упаковки по 30 таблеток разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двоопуклі. На поперечному розрізі ядро ​​- таблетки білого або майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаВазодилатуючий засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Силденафіл швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 41% (від 25 до 63%). Максимальна концентрація силденафілу в плазмі крові (Сmах) досягається через 30-120 хв (в середньому – через 60 хв) після прийому внутрішньо натще. Після прийому силденафілу 3 рази на добу в діапазоні доз від 20 мг до 40 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та Сmах збільшуються пропорційно дозі. При прийомі силденафілу у дозі 80 мг 3 рази на добу його концентрація у плазмі збільшується нелінійно. При одночасному прийомі з їжею швидкість всмоктування силденафілу знижується. При одночасному прийомі з жирною їжею: час досягнення максимальної концентрації (ТСmах) збільшується на 60 хв, а Сmах зменшується в середньому на 29%,проте ступінь всмоктування суттєво не змінюється (AUC знижується на 11%). Розподіл Об'єм розподілу силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л. Після прийому внутрішньо силденафілу в дозі 20 мг 3 рази на добу максимальна концентрація силденафілу в плазмі у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Зв'язок силденафілу та його основного циркулюючого N-деметильного метаболіту з білками плазми становить близько 96% і не залежить від загальної концентрації силденафілу. Через 90 хв після прийому препарату у спермі здорових добровольців виявлено менше 0,0002% дози силденафілу (в середньому 188 нг). Метаболізм Силденафіл метаболізується головним чином у печінці під дією мікросомальних ізоферментів цитохрому Р450: ізофермент CYP3A4 (основний шлях) та ізофермент CYP2C9 (мінорний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт утворюється внаслідок N-деметилювання силденафілу. Селективність впливу цього метаболіту на ФДЕ порівнянна з такою силденафілу, яке активність щодо ФДЭ5 in vitro становить близько 50% активності силденафілу. Концентрація метаболіту в плазмі становить близько 40% концентрації силденафілу. N-деметильний метаболіт піддається подальшому перетворенню; кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить близько 4 год. У пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ) співвідношення концентрацій N-деметильного метаболіту та силденафілу вище.Концентрація N-деметильного метаболіту в плазмі становить близько 72% від такої силденафілу (20 мг 3 рази на добу). Вклад метаболіту у фармакологічну активність силденафілу становить 36%, його внесок у клінічний ефект препарату невідомий. Виведення Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, а кінцевий період напіввиведення – 3-5 годин. дози). Літні пацієнти У літніх пацієнтів (65 років і старше) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу та його активного N-деметильного метаболіту в плазмі крові приблизно на 90% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку (18-45 років). Оскільки зв'язування силденафілу з білками плазми залежить від віку пацієнта, концентрація вільного силденафілу в плазмі крові у літніх пацієнтів вища приблизно на 40%. Порушення функції нирок При легкому та помірному ступені ниркової недостатності (кліренс креатиніну (КК) 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо в дозі 50 мг не змінюється. При тяжкій нирковій недостатності (КК менше 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижується, що призводить до збільшення AUC на 100% та Сmах на 88% порівняно з показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUC та Сmах N-деметильного метаболіту вище на 200% та 79%. відповідно, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Порушення функції печінки У добровольців з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю), кліренс силденафілу знижується, що призводить до підвищення AUC (85%) та Сmах (47%) порівняно з показниками при нормальній функції печінки. пацієнтів тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалась. Популяційна фармакокінетика При вивченні фармакокінетики силденафілу у пацієнтів з ЛАГ у популяційну фармакокінетичну модель включали вік, стать, расову приналежність, показники функції нирок та печінки. Дані, які використовували для популяційного аналізу, включали широкий спектр демографічних і лабораторних параметрів, пов'язаних зі станом функції печінки і нирок. Демографічні показники, а також параметри функції печінки або нирок не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з ЛАГ. У пацієнтів з ЛАГ після прийому силденафілу в дозах від 20 мг до 80 мг 3 рази на добу його середні рівноважні концентрації були на 20% - 50% вищими, ніж у здорових добровольців. Мінімальна концентрація силденафілу в плазмі (Cmin) була вдвічі вищою, ніж у здорових добровольців. Отримані дані вказують на зниження кліренсу та/або збільшення біодоступності силденафілу після внутрішнього прийому у пацієнтів з ЛАГ у порівнянні зі здоровими добровольцями.ФармакодинамікаСилденафіл – потужний селективний інгібітор циклогуанозинмонофосфату (цГМФ) – специфічної фосфодіестерази-5 (ФДЕ5). Оскільки ФДЕ5, відповідальна за розпад цГМФ, міститься у кавернозному тілі статевого члена, а й у судинах легень, силденафіл, будучи інгібітором цього ферменту, збільшує вміст цГМФ в гладком'язових клітинах легеневих судин і їх розслаблення. У пацієнтів з легеневою гіпертензією (ЛГ) прийом силденафілу призводить до розширення судин легень та, меншою мірою, інших судин. Силденафіл селективний щодо ФДЕ5 in vitro. Його активність щодо ФДЕ5 перевершує активність щодо інших відомих ізоферментів фосфодіестерази: ФДЕ6, що бере участь у передачі світлового сигналу в сітчастій оболонці ока – у 10 разів; ФДЕ1 – у 80 разів; ФДЕ2, ФДЕ4, ФДЕ7-ФДЕ11 - більш ніж у 700 разів. Активність силденафілу щодо ФДЕ5 більш ніж у 4000 разів перевищує його активність щодо ФДЕ3, цАМФ-специфічної фосфодіестерази, що бере участь у скороченні серця. Силденафіл викликає невелике та скороминуще зниження артеріального тиску (АТ), яке в більшості випадків не супроводжується клінічними симптомами. Після прийому силденафілу внутрішньо у дозі 100 мг максимальне зниження систолічного та діастолічного АТ у положенні лежачи у середньому 8,3 мм рт.ст. та 5,3 мм рт.ст., відповідно. Після прийому силденафілу в дозі 80 мг 3 рази на добу у здорових чоловіків-добровольців відзначалося максимальне зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи в середньому на 9,0 мм рт.ст. та 8,4 мм рт.ст., відповідно. Після прийому силденафілу в дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із системною артеріальною гіпертензією систолічний та діастолічний АТ знижувався в середньому на 9,4 мм рт.ст. та 9,1 мм рт.ст., відповідно. У пацієнтів з ЛГ, які отримували силденафіл у дозі 80 мг 3 рази на добу, зниження артеріального тиску було менш вираженим: систолічний та діастолічний артеріальний тиск знижувався на 2 мм рт.ст. При одноразовому прийомі внутрішньо в дозах до 100 мг здоровими добровольцями силденафіл не істотно впливав на показники електрокардіограми (ЕКГ). При застосуванні препарату у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із ЛГ клінічно значущі зміни ЕКГ не виявляли. При вивченні гемодинамічних ефектів силденафілу при одноразовому прийомі внутрішньо в дозі 100 мг у 14 пацієнтів з важким коронарним атеросклерозом (стеноз, принаймні однієї коронарної артерії більше 70%) середній систолічний і діастолічний АТ у спокої знизився на 7% , Порівняно з вихідним рівнем. Систолічний тиск у легеневій артерії знижувався в середньому на 9%. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровообіг у стенозованих коронарних артеріях. У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому силденафілу в дозі 100 мг за допомогою тесту Фансворса-Мунселя 100 виявлено легке та минуще порушення здатності сприйняття кольору (синього/зеленого кольорів); через 2:00 після прийому препарату ці зміни зникали. Вважається, що порушення колірного зору викликається пригніченням ФДЕ6, що бере участь у процесі передачі світла в сітчастій оболонці ока. Силденафіл не впливає на гостроту зору, сприйняття контрастності, дані електроретинографії, внутрішньоочний тиск або діаметр зіниці. У пацієнтів з підтвердженою початковою віковою дегенерацією макули силденафіл при одноразовому прийомі в дозі 100 мг не викликав суттєвих змін зорових функцій, зокрема, гостроти зору, оцінюваної за допомогою решітки Амслер, здатності розрізняти кольори світлофора, що оцінюються методом периметрії Хамфрі, та мінливих порушень. , що оцінюються за допомогою методу фотостресу Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛГ Досліджували ефективність силденафілу у 278 пацієнтів з первинною ЛГ (63%), ЛГ, що асоціювалася із системними захворюваннями сполучної тканини (30%), та ЛГ, що розвинулася після хірургічного лікування вроджених вад серця (7%). У більшості пацієнтів був II (107; 39%) або III (160; 58%) функціональний клас ЛГ за класифікацією Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВООЗ), рідше визначалися I (1; 0,4%) або IV (9; 3%) функціональні класи Пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка менше 45% або фракцією укорочення розміру лівого шлуночка менше 0,2 до дослідження не включали, як і пацієнтів, котрим виявилася неефективною терапія бозентаном. Силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг або 80 мг застосовували разом із стандартною терапією (пацієнти контрольної групи отримували плацебо).Первинною кінцевою точкою було підвищення толерантності до фізичного навантаження на тест 6-хвилинної ходьби через 12 тижнів після початку лікування. У всіх трьох групах пацієнтів, які отримували силденафіл у різних дозах, вона достовірно збільшувалася порівняно з плацебо. Збільшення пройденої дистанції (з поправкою на плацебо) склало 45 м, 46 м та 50 м у пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно. Достовірних відмінностей між групами пацієнтів, які приймали силденафіл, не виявлено.40 мг та 80 мг відповідно. Достовірних відмінностей між групами пацієнтів, які приймали силденафіл, не виявлено.40 мг та 80 мг відповідно. Достовірних відмінностей між групами пацієнтів, які приймали силденафіл, не виявлено. Поліпшення результатів тесту 6-хвилинної ходьби відзначалося після 4 тижнів терапії. Цей ефект зберігався на 8-й і 12-й тижнях терапії. Середній терапевтичний ефект послідовно спостерігався в результатах тесту 6-хвилинної ходьби у всіх групах силденафілу порівняно з плацебо у популяціях пацієнтів, спеціально відібраних за такими ознаками: демографічним, географічним та особливостям захворювання. Базові параметри (тест ходьби та гемодинаміка) та ефекти, в основному, були схожими у групах пацієнтів з ЛГ різних функціональних класів з ВООЗ та різних етіологій. Статистично значуще підвищення результатів тесту 6-хвилинної ходьби спостерігалося у групі пацієнтів, які отримували 20 мг силденафілу. Для пацієнтів з ЛГ функціональних класів II та III покращення результатів тесту 6-хвилинної ходьби, скориговані по плацебо, становить 49 м та 45 м відповідно. У пацієнтів, які отримували силденафіл у всіх дозах, середній тиск у легеневій артерії достовірно знижувався порівняно з плацебо. У пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг, зниження тиску в легеневій артерії з поправкою на ефект плацебо становило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. та 5,1 мм рт. ст. відповідно. Крім того, виявлялося покращення наступних показників: опір легеневих судин, тиск у правому передсерді та серцевий викид. Зміни частоти серцевих скорочень та системного АТ були незначними. Ступінь зниження опору легеневих судин перевищувала ступінь зниження периферичного судинного опору. У пацієнтів, які отримували силденафіл, виявили тенденцію до покращення клінічного перебігу захворювання, зокрема зниження частоти госпіталізацій щодо ЛГ. Частка пацієнтів,стан яких покращився, принаймні, на один функціональний клас за класифікацією ВООЗ протягом 12 тижнів у групах силденафілу була вищою (28%, 36% та 42% пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно), ніж у групі плацебо (7%). Крім того, лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%).отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно), ніж у групі плацебо (7%). Крім того, лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%).отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно), ніж у групі плацебо (7%). Крім того, лікування силденафілом у порівнянні з плацебо призводило до покращення якості життя, особливо за показниками фізичної активності, та тенденції до покращення індексу задишки Борга. Відсоток пацієнтів, яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вищим (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг ( 10%).яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вище (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг (10%) .яким до стандартної терапії довелося додати препарат ще одного класу, у групі плацебо був вище (20%), ніж у групах пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) та 80 мг (10%) . Інформація щодо довгострокового виживання У продовженому дослідженні було встановлено, що силденафіл підвищує виживання пацієнтів із ЛГ. Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛГ при сумісному застосуванні з епопростенолом Ефективність силденафілу вивчали у 267 пацієнтів із стабільним перебігом ЛГ на фоні внутрішньовенного введення епопростенолу. У дослідження включали пацієнтів з первинною ЛГ та ЛГ, що асоціювалася із системними захворюваннями сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані на групи плацебо та силденафілу (з фіксованим підбором доз, починаючи з дози 20 мг, до 40 мг і потім 80 мг, 3 рази на добу) при комбінованій терапії з внутрішньовенним введенням епопростенолу. Первинною кінцевою точкою було підвищення толерантності до фізичного навантаження на тест 6 хвилинної ходьби через 16 тижнів після початку лікування. Збільшення пройденої дистанції у групі силденафілу становило 30,1 м проти 4,1 м у групі плацебо. У пацієнтів, які приймали силденафіл, середній тиск легеневої артерії достовірно знижувався на 3,9 мм рт. ст. порівняно із групою плацебо. Клінічні наслідки Терапія силденафілом значно збільшувала час до клінічного погіршення ЛГ проти плацебо. За оцінкою Каплана-Майєра, у пацієнтів, які отримують плацебо, ризик розвитку погіршення був утричі вищим (пропорція пацієнтів з погіршенням у групі плацебо склала 0,187 (0,12-0,26), а у групі лікування силденафілом - 0,062 (0, 02-0,10), довірчий інтервал 95%). Період часу до клінічного погіршення визначався час від рандомізації пацієнтів до перших ознак погіршення (летальний результат, трансплантація легені, ініціювання терапії бозентаном або зміна дози епопростенолу через клінічне погіршення). У 23 пацієнтів із групи плацебо відзначали ознаки клінічного погіршення (17,6%), тоді як у групі силденафілу погіршення відзначалося у 8 пацієнтів (6%). У пацієнтів з первинною ЛГ відзначали середнє відхилення у тесті 6-хвилинної ходьби: при одночасному застосуванні з силденафілом – 26,39 м, при застосуванні з плацебо – 11,84 м. У пацієнтів з ЛГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини – 18, 32 та 17,5 м відповідно. Ефективність та безпека застосування силденафілу у дорослих пацієнтів з ЛГ (при одночасному застосуванні з бозентаном) В цілому, профіль побічних ефектів у двох групах (одночасне застосування силденафілу та бозентану та монотерапія бозентаном) був однаковий та відповідав профілю побічних ефектів при застосуванні силденафілу.Показання до застосуванняЛегенева гіпертензія.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Венооклюзійна хвороба легень. Спільне застосування з донаторами оксиду азоту чи нітратами у будь-якій формі. Спільне застосування із потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. кетоконазолом, ітраконазолом та ритонавіром). Спільне застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, з гіпотезивними засобами – стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, оскільки це може призводити до симптоматичної гіпотензії. Втрата зору в одному оці внаслідок передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва, спадкові дегенеративні захворювання сітківки ока (пігментний ретиніт). Тяжке порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Інсульт чи інфаркт міокарда в анамнезі. Тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск менше 50 мм рт.ст.). Непереносимість лактози, дефіцит лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Вік до 18 років (дослідження ефективності та безпеки не проводилися). З обережністю I або IV (ефективність та безпека не встановлені) функціональні класи ЛАД. Анатомічна деформація пенісу (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) та захворювання, що привертають до розвитку приапізму (серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома, лейкоз). Захворювання, що супроводжуються кровотечею, або загострення виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки. Серцева недостатність, нестабільна стенокардія, життєзагрозливі аритмії, артеріальна гіпертензія (АТ >170/100 мм рт.ст.), обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія), рідко зустрічається синдром тяжкості з боку вегетативної нервової системи; гіповолемія. Передня неартеріїтна ішемічна невропатія зорового нерва в анамнезі. Спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. еритроміцином, саквінавіром, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном) та α-адреноблокаторами. Спільне застосування із індукторами ізоферменту CYP3A4.Вагітність та лактаціяУ дослідах на тваринах препарат не чинив прямої або непрямої небажаної дії протягом вагітності та розвитку ембріона/плода. Дослідження на тваринах показали токсичний вплив по відношенню до постнатального розвитку. Оскільки адекватні контрольовані дослідження застосування силденафілу у вагітних не проводилися, застосовувати препарат Силденафіл Кардіо під час вагітності можна лише в тому випадку, якщо користь матері перевищує потенційний ризик для плода. Невідомо, чи виділяється силденафіл у грудне молоко. При необхідності застосування препарату Силденафіл Кардіо у період лактації грудне вигодовування слід припинити. Доклінічні дослідження не показали негативного впливу силденафілу на фертильність.Побічна діяПобічні явища розподілені за системою класифікації MеdDRA за системами органів та частотою: дуже часті (>1/10), часті (>1/100, < 1/10), рідкісні (>1/1000.< 1/100), дуже рідкісні (< 1/1000), частота невідома (частота може бути визначено виходячи з наявних даних). Інфекції та інвазії: Часті: запалення підшкірної клітковини, грип, неуточнений синусит. З боку крові та лімфатичної системи: Часті: неуточнена анемія. Метаболізм та харчування: Часті: затримка рідини (набряки). Психічні порушення: Часті: безсоння, тривога. З боку центральної нервової системи: Дуже часті: головний біль. Часті: тремор, парестезія, неуточнене відчуття печіння, гіпоестезія. Частота невідома: мігрень. З боку органу зору: Часті: крововилив у сітчасту оболонку ока, неуточнені порушення зору, затуманений зір, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, запалення очей, почервоніння очей. Рідкісні: зниження гостроти зору, диплопія, порушення чутливості ока. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: Часті: вертиго. Частота невідома: раптова глухота. Судинні порушення: Дуже часті: гіперемія (почервоніння шкіри обличчя). Частота невідома: зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: Часті: неуточнений бронхіт, носова кровотеча, неуточнений риніт, кашель, закладеність носа. З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часті: діарея, диспепсія. Часті: неуточнений гастрит, неуточнений гастроентерит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість слизової оболонки порожнини рота. З боку шкіри та підшкірних тканин: Часті: алопеція, еритема, підвищене потовиділення у нічний час доби. Частота невідома: шкірний висип. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: Дуже часті: біль у кінцівках. Часті: міалгія, біль у спині. З боку репродуктивної системи та молочної залози: Часті: гінекомастія, гемоспермія. Частота невідома: пріапізм, тривала ерекція. Загальні порушення та реакції у місці введення: Часті: гарячка. Загальна частота припинення лікування силденафілом у рекомендованій дозі 20 мг 3 рази на добу була низькою і не відрізнялася від групи плацебо (2,9%). У плацебо-контрольованому дослідженні вивчали ефект ад'ювантної терапії силденафілом як доповнення до внутрішньовенного введення епопростенолу. 134 пацієнти з ЛАГ отримували силденафіл у добових дозах від 20 мг до 80 мг 3 рази на добу та епопростенол, і 131 пацієнт отримував плацебо та епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення терапії через несприятливі події в групі силденафіл/епопростенол становила 5,2% порівняно з 10,7% у групі плацебо/епопростенол.Взаємодія з лікарськими засобамиДослідження взаємодії силденафілу з іншими лікарськими засобами проводилися на здорових добровольцях, крім випадків, зазначених окремо. Дані результати справедливі для інших груп пацієнтів та методів введення. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику силденафілу Дослідження in vitro Метаболізм силденафілу відбувається, в основному, під дією ізоферментів цитохрому Р450: ізофермент CYP3A4 (основний шлях) та ізофермент CYP2C9 (мінорний шлях), тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори – по. Дослідження in vivo У дослідженні на здорових чоловіках-добровольцях застосування антагоніста ендотеліну бозентана, який є помірним індуктором ізоферментів CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19, у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) призводило до зниження AUC і С0 3 рази на добу) на 62,6% та 55,4%, відповідно. Хоча спільний прийом двох препаратів не супроводжувався клінічно значущими змінами АТ у положенні «лежачи» і «стоячи» і добре переносився здоровими добровольцями, силденафіл разом із бозентаном слід застосовувати з обережністю. Застосування ритонавіру (500 мг 2 рази на добу), інгібітору протеази ВІЛ та потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4, у комбінації з силденафілом (100 мг одноразово) призводило до збільшення Сmax силденафілу на 300% (в 4 разу) раз). Через 24 години концентрація силденафілу в плазмі крові склала близько 200 нг/мл проти 5 нг/мл при призначенні тільки силденафілу, що узгоджується з інформацією про виражений ефект ритонавіру на фармакокінетику різних субстратів цитохрому Р450. Одночасне застосування препарату Силденафіл-СЗ з ритонавіром протипоказане. Спільне застосування саквінавіру (1200 мг 3 рази на добу), інгібітору протеази ВІЛ та ізоферменту CYP3A4, з силденафілом (100 мг одноразово) призводить до збільшення Сmax силденафілу на 140% та AUC на 210% відповідно. Силденафіл не впливав на фармакокінетику саквінавіру. Найбільш потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть надавати дію, подібну до ритонавіру. При одноразовому прийомі силденафілу в дозі 100 мг на фоні терапії еритроміцином, що є помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) виявлено збільшення AUC силденафілу на 182%. Такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як кларитроміцин, телитроміцин і нефазодон, ймовірно, можуть чинити ефект, подібний до ефекту ритонавіру. Такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як саквінавір або еритроміцин, можуть збільшувати AUC у 7 разів. У зв'язку з цим, при одночасному застосуванні з силденафілом слід коригувати дозу інгібіторів ізоферменту CYP3A4. У здорових чоловіків-добровольців азитроміцин (500 мг на добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Сmax, ТСmax, константу швидкості елімінації або Т1/2 силденафілу та його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор ізоферменту CYP3A4, викликав збільшення концентрацій силденафілу (50 мг) у плазмі здорових добровольців на 56%. Одноразовий прийом антацидів (магнію гідроксиду та алюмінію гідроксиду) не впливав на біодоступність силденафілу. Спільне застосування пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг) не впливало на фармакокінетику силденафілу. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 та β-адреноблокатори Встановлено, що у пацієнтів з ЛАГ знижується кліренс силденафілу приблизно на 30% при одночасному застосуванні зі слабкими або середніми інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та на 34% при одночасному застосуванні з β-адреноблокаторами. AUC силденафілу при його застосуванні у дозі 80 мг три рази на добу була у 5 разів вищою, ніж при призначенні препарату у дозі 20 мг 3 рази на добу. У дослідженнях взаємодії з інгібіторами ізоферменту CYP3A4, такими як саквінавір і еритроміцин (за винятком найпотужніших інгібіторів ізоферменту CYP3A4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) AUC силденафілу в цьому діапазоні концентрацій. Індуктори ізоферменту CYP3A4 Кліренс силденафілу збільшується приблизно втричі при одночасному застосуванні зі слабкими індукторами ізоферменту CYP3A4, що відповідає ефекту бозентана на кліренс силденафілу у здорових добровольців. Очікується, що одночасне застосування силденафілу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 призведе до значного зниження концентрації силденафілу у плазмі. При одночасному застосуванні силденафілу (у дозі 20 мг тричі на добу) у дорослих пацієнтів з ЛАГ та бозентану у стабільній дозі (62,5 - 125 мг двічі на добу) відзначалося таке саме зниження експозиції силденафілу, як і при застосуванні у здорових добровольців. . Одночасне застосування силденафілу та епопростенолу призводить до зниження середнього тиску в легеневій артерії. Одночасне застосування силденафілу з илопростом, для лікування легеневої гіпертензії не проводилося, тому терапію препаратом Силденафіл Кардіо слід проводити з обережністю, можливо, може знадобитися корекція дози силденафілу. При одночасному застосуванні силденафілу з амбрізентаном спостерігалося невелике підвищення максимальної концентрації силденафілу в плазмі, яке не вважається клінічно значущим. Одночасне застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не вивчене, тому застосування такої комбінації не рекомендується. Одночасне застосування силденафілу з потужними індукторами CYP3A4 (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, препарати Звіробою продірявленого, рифампіцин) може призводити до значного зниження концентрації силденафілу в плазмі. Грейпфрутовий сік, слабкий інгібітор CYP3A4 може помірно підвищувати плазмові концентрації силденафілу. Одночасне застосування силденафілу із нікорандилом протипоказано, т.к. може призвести до різкого зниження артеріального тиску. Вплив силденафілу на фармакокінетику інших лікарських засобів Дослідження in vitro Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 цитохрому Р450 (IC50 >150 мкМ). Не очікується, що силденафіл впливатиме на сполуки, що є субстратами цих ізоферментів, у клінічно значущих концентраціях. Дослідження in vivo Силденафіл діє на систему NO/цГМФ і посилює гіпотензивну дію нітратів. Його спільне застосування з донаторами оксиду азоту чи нітратами у будь-яких формах протипоказано. При одночасному призначенні α-адреноблокатора доксазозину (4 мг та 8 мг) та силденафілу (25 мг, 50 мг та 100 мг) пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ у положенні лежачи становило 7/7, 9/ 8/4 мм рт.ст., а в положенні стоячи – 6/6, 11/4 та 4/5 мм рт.ст., відповідно. При призначенні силденафілу пацієнтам, які отримують доксазозин, відмічені рідкісні випадки розвитку ортостатичної гіпотензії, що супроводжувалася запамороченням, але не непритомністю. Застосування силденафілу у пацієнтів, які приймають α-адреноблокатори, може призвести до клінічно значущої артеріальної гіпотензії у пацієнтів з лабільністю артеріального тиску. При вивченні взаємодії силденафілу (100 мг) з амлодипіном у пацієнтів з артеріальною гіпертензією було відмічено додаткове зниження систолічного та діастолічного АТ у положенні лежачи на 8 мм рт.ст. та 7 мм рт.ст., відповідно. Подібне зниження артеріального тиску відзначалося при застосуванні одного силденафілу у здорових добровольців. Ознак взаємодії силденафілу (50 мг) з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що метаболізуються під дією ізоферменту CYP2C9, не виявлено. Силденафіл (50 мг) не викликав додаткового збільшення часу кровотечі, викликаного ацетилсаліцилової кислотою (АСК) як антиагрегантний засіб (150 мг). Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивну дію етанолу у здорових добровольців за максимальної концентрації етанолу в крові 80 мг/дл. У здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) викликав збільшення AUC та Сmax бозентану (125 мг 2 рази на добу) на 49,8% та 42% відповідно. При одночасному застосуванні бозентану у початковій дозі 62,5 мг – 125 мг двічі на добу у дорослих пацієнтів з ЛАГ та силденафілу у дозі 20 мг три рази на добу відзначається менше збільшення AUC бозентану порівняно зі здоровими добровольцями, які отримують силденафіл у дозі 80 мг. тричі на добу. Силденафіл в одноразовій дозі 100 мг не впливав на рівноважну фармакокінетику інгібіторів протеази ВІЛ саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Силденафіл не надавав клінічно значущого впливу на концентрацію пероральних контрацептивів у плазмі крові (етинілестрадіолу 30 мкг та левоноргестрелу 150 мкг). Одночасний прийом ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ-5, включаючи силденафіл, протипоказаний. ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ-5. Одночасний прийом силденафілу та неспецифічних інгібіторів ФДЕ (теофіліну та дипіридамолу) протипоказаний. Одночасний прийом з аценокумаролом може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Комбінація аторвастатину та силденафілу для лікування легеневої гіпертензії має значні терапевтичні переваги. Одночасний прийом з аторвастатином зменшує індуковану гіпоксією легеневу гіпертензію. Ефект на судинне ремоделювання та гіпертрофію правого шлуночка збільшує при одночасному застосуванні медикаментів, ніж при монотерапії.Спосіб застосування та дозиВсередину. Рекомендована доза препарату Силденафіл Кардіо – 20 мг 3 рази на добу з інтервалом близько 6-8 годин незалежно від їди. Максимальна рекомендована доза становить 60 мг. Порушення функції нирок Корекція дози не потрібна, проте при поганій переносимості препарату дозу знижують до 20 мг 2 рази на добу. Порушення функції печінки Корекція дози у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (5-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не потрібна, проте при поганій переносимості препарату дозу знижують до 20 мг 2 рази на добу. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) застосування препарату не досліджувалося. Літні пацієнти (≥65 років) Корекція дози не потрібна. Діти Застосування силденафілу у дітей віком до 18 років не рекомендується (недостатньо даних щодо ефективності та безпеки). Застосування у пацієнтів, які отримують супутню терапію Сполучене застосування силденафілу та епопростенолу розглядається в розділах «Фармакодинаміка» та «Побічна дія». Контрольовані дослідження з оцінки ефективності та безпеки застосування силденафілу у поєднанні з іншими препаратами (бозентан, илопрост) для лікування легеневої гіпертензії не проводилися. Комбіновану терапію препаратом Силденафіл Кардіо із зазначеними препаратами слід проводити з обережністю, можливо, може знадобитися корекція дози силденафілу. Тим не менш, немає даних про необхідність підвищення дози силденафілу при одночасному застосуванні з бозентаном. Ефективність та безпека застосування препарату Силденафіл Кардіо у поєднанні з іншими інгібіторами ФДЕ5 у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не вивчена. Одночасне застосування силденафілу з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) не рекомендується. Однак у разі необхідності такого поєднання дозу препарату Силденафіл Кардіо слід зменшити до 20 мг 2 рази на добу у пацієнтів, які вже отримують такі інгібітори ізоферменту CYP3A4, як еритроміцин та саквінавір. При необхідності одночасного застосування з більш потужними індукторами ізоферменту CYP3A4, такими як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, слід зменшити дозу препарату Силденафіл Кардіо до 20 мг 1 раз на добу.ПередозуванняСимптоми: головний біль, припливи крові до шкіри обличчя, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення з боку органу зору. Лікування: симптоматичне. Гемодіаліз неефективний (силденафіл активно зв'язується з білками плазми).Запобіжні заходи та особливі вказівкиЩоб уникнути ускладнень застосовувати строго за призначенням лікаря! Ефективність та безпека застосування препарату Силденафіл Кардіо у пацієнтів з тяжкою легеневою гіпертензією (функціональний клас IV) не доведена. У разі погіршення стану пацієнта на тлі терапії препаратом Силденафіл Кардіо слід розглянути можливість переходу на терапію, що застосовується для лікування даної стадії легеневої гіпертензії (наприклад, епопростенолом). При сумісному застосуванні Силденафілу Кардіо з бозентаном або іншими індукторами ізоферменту CYP3A4 може знадобитися корекція дози. Співвідношення користь/ризик препарату Силденафіл Кардіо у пацієнтів з легеневою гіпертензією І функціонального класу не встановлено. Дослідження щодо застосування препарату Силденафіл Кардіо у лікуванні вторинної легеневої гіпертензії, за винятком легеневої гіпертензії, пов'язаної із захворюваннями сполучної тканини та резидуальної легеневої гіпертензії, не проводилися. Артеріальна гіпотензія Препарат Силденафіл Кардіо має системну вазодилатуючу дію, що призводить до невеликого транзиторного зниження артеріального тиску. До призначення препарату необхідно уважно оцінити ризик можливих небажаних проявів вазодилатуючого ефекту у пацієнтів з артеріальною гіпотензією (АТ Серцево-судинні ускладнення В ході постмаркетингового застосування препарату Силденафіл Кардіо для лікування еректильної дисфункції повідомлялося про такі небажані явища, як серйозні серцево-судинні ускладнення (в т.ч. інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть, шлуночкова аритмія, геморрагічна інсульт гіпертензія та артеріальна гіпотензія), які мали тимчасовий зв'язок із застосуванням силденафілу. Більшість цих пацієнтів, але не всі з них мали фактори ризику серцево-судинних ускладнень. Багато з цих небажаних явищ спостерігалися незабаром після сексуальної активності, і деякі з них відзначалися після прийому препарату Сілденафіл Кардіо без подальшої сексуальної активності.Неможливо встановити наявність прямого зв'язку між небажаними явищами, що відзначалися, і зазначеними факторами або іншими причинами. Зорові порушення Були відмічені рідкісні випадки розвитку передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва як причини погіршення або втрати зору на фоні застосування всіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи Сілденафіл Кардіо. Більшість цих пацієнтів мали фактори ризику, такі як екскавація (поглиблення) диска зорового нерва, вік старше 50 років, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, гіперліпідемія та куріння. У разі раптової втрати зору пацієнтам слід негайно припинити прийом препарату Сілденафіл Кардіо та звернутися за медичною допомогою. У пацієнтів, у яких раніше спостерігалися випадки передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва, відзначається підвищений ризик розвитку цього захворювання. У зв'язку з цим лікар повинен обговорити з пацієнтом можливі ризики застосування інгібіторів ФДЕ5. У таких пацієнтів препарат Силденафіл Кардіо слід застосовувати з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення користі-ризику. Порушення слуху У деяких постмаркетингових та клінічних дослідженнях повідомляється про випадки раптового погіршення або втрати слуху, пов'язані із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ5, включаючи Сілденафіл Кардіо. Більшість пацієнтів мали фактори ризику раптового погіршення або втрати слуху. Причинно-наслідкового зв'язку між застосуванням інгібіторів ФДЕ5 та раптовим погіршенням слуху або втратою слуху не встановлено. У разі раптового погіршення слуху або втрати слуху на фоні прийому препарату Сілденафіл Кардіо слід негайно проконсультуватися з лікарем. Кровотечі Силденафіл посилює антиагрегантний ефект нітропрусиду натрію, донатора оксиду азоту на тромбоцити людини in vitro. Дані щодо безпеки застосування препарату Сілденафіл Кардіо у пацієнтів зі схильністю до кровоточивості або загостренням виразкової хвороби шлунка та 12-палої кишки відсутні, тому препарат Силденафіл Кардіо у цих пацієнтів слід застосовувати з обережністю. Частота носових кровотеч у пацієнтів з ЛАГ, пов'язаної із системними захворюваннями сполучної тканини, була вищою, ніж у пацієнтів з первинною ЛАГ. У пацієнтів, які отримували Силденафіл Кардіо у поєднанні з антагоністом вітаміну К, частота носових кровотеч була вищою, ніж у пацієнтів, які не приймали антагоніст вітаміну К. Пріапізм При тривалості ерекції понад 4 години слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо не було проведено негайне медичне втручання, можливе пошкодження тканин статевого члена та повна втрата потенції. Одночасне застосування з бозентаном При застосуванні препарату Силденафіл Кардіо на тлі початкової терапії бозентаном не відзначалося покращення стану пацієнтів (оцінка за допомогою тесту 6-хвилинної ходьби) порівняно із застосуванням монотерапії бозентаном. Результати тесту 6-хвилинної ходьби відрізнялися у пацієнтів з первинною ЛАГ та ЛАГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини. У пацієнтів з ЛАГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини, результат одночасного застосування препарату Силденафіл Кардіо та бозентана був гіршим, ніж при застосуванні монотерапії бозентаном, але краще, ніж у пацієнтів з первинною ЛАГ, які отримували монотерапію бозентаном. Таким чином, лікарю слід оцінювати результат терапії при одночасному застосуванні препарату Сілденафіл Кардіо та бозентана у пацієнтів з первинною ЛАД, спираючись на свій досвід терапії ЛАД.Одночасне застосування препарату Силденафіл Кардіо та бозентана у пацієнтів з ЛАГ, пов'язаною із системними захворюваннями сполучної тканини, не рекомендується. Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 Ефективність та безпека одночасного застосування препарату Силденафіл Кардіо з іншими інгібіторами ФДЕ5, у тому числі з препаратом Віагра®, у пацієнтів з ЛАГ не вивчалися, тому застосування такої комбінації не рекомендується.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему