Гипогликемические средства МСД

Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Діючі речовини: ситагліптину фосфату моногідрат 64,25 мг (еквівалентно 50 мг ситагліптину) та метформіну гідрохлорид 850 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 96,64 мг, повідон 78,19 мг, стеарилфумарат натрію 22,34 мг, натрію лаурилсульфат 5,585 мг; Оболонка таблетки: Опадрай® II рожевий, 85F94182 (27,93 мг) містить: полівініловий спирт 49,950%, титану діоксид (Е 171) 6,000%, макрогол 3350 (поліетиленгліколь) 25,210%, 7 ) 0,020%, барвник заліза оксид червоний (Е 172) 0,350%. По 14 таблеток у блістер із плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ та алюмінієвої фольги. По 1, 2, 4, 6 або 7 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, з гравіюванням "515" на одному боці таблетки. Вид на зламі: від білого до майже білого кольору.Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний засіб для перорального застосування комбінований (дипептидилпептидази-4-інгібітор+бігуанід).ФармакокінетикаСітагліптин Всмоктування Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не впливає на фармакокінетику препарату. Розподіл Середній обсяг розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198л. Фракція оборотно ситагліптину, що зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38%). Метаболізм Приблизно 79% ситагліптину виводиться у незміненому вигляді нирками, метаболічна трансформація препарату мінімальна. Після введення 14С-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені слідові концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не вносять будь-якого вкладу в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях in vitro ізоферменти системи цитохрому CYP3A4 та CYP2C8 визначені як основні ферменти, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину. Виведення Після прийому 14С-міченого ситагліптину внутрішньо здоровими добровольцями практично вся введена радіоактивність була виведена з організму протягом тижня, у тому числі 13% через кишечник і 87% нирками. Середній період напіввиведення (Т1/2) ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 год, нирковий кліренс – приблизно 350 мл/хв. Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що у процесі елімінації ситаглиптина нирками. Клінічна значимість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь Р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), проте інгібітор Р-глікопротеїну циклоспорин не зменшує нирковий кліренс ситагліптину. Дані досліджень in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2D6). Метформін Всмоктування Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) досить повно. Абсолютна біодоступність метформіну у здорових добровольців становить 50-60%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі (ТСmах) після перорального прийому становить 2,5 години. Після вживання 20-30% неабсорбованої фракції метформіну виводиться через кишечник. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. При застосуванні в рекомендованих дозах рівноважна концентрація метформіну в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл Метформін швидко розподіляється у тканині, зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середнє значення Стах метформіну в цілісній крові нижче, ніж Стах у плазмі і досягається через такий же час. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л. Метаболізм Метаболіти метформіну у людини не ідентифіковані. Виведення Метформін виводиться нирками у незміненому вигляді. Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв, що вказує на виведення метформіну за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення (Т1/2) становить 6,5 год. При порушенні функції нирок кліренс метформіну знижується пропорційно кліренсу креатиніну, збільшуючи Т1/2, що може спричинити збільшення концентрації метформіну в плазмі крові. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів Пацієнти з цукровим діабетом 2 типи Сітагліптин Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів з ЦД2 загалом подібна до фармакокінетики у здорових добровольців. Метформін При збереженні функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового та повторних прийомів метформіну у пацієнтів із ЦД2 та здорових добровольців однакові, кумуляції метформіну при прийомі терапевтичних доз не відбувається. Пацієнти з порушенням функції нирок Сітагліптин У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (РСКФ) від 30 до Метформін У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період напіввиведення препарату подовжується, а нирковий кліренс знижується. Пацієнти з порушенням функції печінки Сітагліптин У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC та Сmах ситагліптину після одноразового прийому 100 мг збільшуються приблизно на 21% та 13% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями. Подібна різниця не є клінічно значущою. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Проте, враховуючи переважно нирковий шлях виведення препарату, значних змін фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня тяжкості не прогнозуються. Метформін Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну у пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились. Підлога Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази статева приналежність не впливала на клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Метформін Фармакокінетичні параметри метформіну не відрізнялися суттєво у здорових добровольців та пацієнтів із ЦД2 виходячи із статевої приналежності. За даними контрольованих клінічних досліджень, гіпоглікемічні ефекти метформіну у чоловіків і жінок були аналогічними. Літні пацієнти Сітагліптин За даними популяційного фармакокінетичного аналізу даних клінічних досліджень І та ІІ фази вік пацієнтів не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Концентрація ситагліптину у літніх пацієнтів (65-80 років) була приблизно на 19% вищою, ніж у молодших пацієнтів. Метформін Обмежені дані з контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну у здорових літніх добровольців дозволяють зробити висновок, що загальний плазмовий кліренс препарату у них знижується, період напіввиведення подовжується, а значення Смах збільшується в порівнянні з молодими здоровими добровольцями. Ці дані означають, що вікові зміни фармакокінетики обумовлені зниженням видільної функції нирок. Діти та підлітки до 18 років Досліджень фармакокінетики фіксованої комбінації метформін + ситагліптин у дітей та підлітків віком до 18 років не проводилося. Расова приналежність Сітагліптин За даними аналізу фармакокінетичних даних клінічних досліджень І та ІІ фази расова приналежність не впливала на клінічно значний вплив на фармакокінетичні параметри ситагліптину, у тому числі у представників європеоїдної та монголоїдної рас, представників латиноамериканських країн та інших етнічних та расових груп. Метформін Досліджень щодо потенційного впливу расової належності на фармакокінетичні параметри метформіну не проводили. За даними контрольованих досліджень метформіну у пацієнтів з ЦД2 гіпоглікемічна дія препарату була порівнянною у представників європеоїдної, негроїдної рас та латиноамериканських країн. Індекс маси тіла (ІМТ) Сітагліптин За даними складного та популяційного аналізу фармакокінетичних параметрів із клінічних досліджень І та ІІ фази ІМТ не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину.ФармакодинамікаПрепарат Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, призначену для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (СД2): ситагліптину – інгібітору ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) та . Ситагліптин є активним при пероральному прийомі високоселективним інгібітором ДПП-4, призначеним для лікування СД2. Фармакологічна дія класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 обумовлена ​​активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регулювання гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові ГПП-1 та ГІП сприяють збільшенню синтезу та секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну та при низьких концентраціях глюкози крові,що загрожує розвитком сульфоніл-індукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з ЦД2, але й у здорових людей. Будучи високоселективним та ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітінідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPARγ), інгібіторів альфа-гліко. Метформін Метформін є гіпоглікемічним препаратом, що підвищує толерантність до глюкози у пацієнтів з ЦД2, знижуючи базальну та постпрандіальну концентрацію глюкози в крові. Його фармакологічні механізми дії відрізняються від механізмів дії пероральних гіпоглікемічних препаратів інших класів. Метформін знижує синтез глюкози в печінці та всмоктування глюкози в кишечнику та підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення та утилізації глюкози. На відміну від похідних сульфонілсечовини метформін не викликає гіпоглікемії ні у пацієнтів з ЦД2, ні у здорових людей (за винятком деяких обставин, див. розділ "З обережністю") і не викликає гіперінсулінемії. Під час прийому метформіну секреція інсуліну не змінюється, при цьому концентрація інсуліну натще та добове значення плазмової концентрації інсуліну можуть знизитися. Пероральний прийом однієї дози ситагліптину пацієнтами з ЦД2 призводить до пригнічення активності ферменту ДПП-4 на 24 год, що супроводжується 2-3-кратним збільшенням концентрації циркулюючих активних ГПП-1 та ГІП, збільшенням плазмової концентрації інсуліну та С-пептиду, зниженням концентрації глюкагону та плазмової концентрації глюкози натще, а також зменшенням амплітуди коливань глікемії після глюкозного чи харчового навантаження. Прийом ситагліптину в добовій дозі 100 мг протягом 4-6 місяців значно покращував функцію бета-клітин підшлункової залози у пацієнтів з ЦД2, про що свідчили відповідні зміни таких маркерів, як НОМА-β (оцінка гомеостазу в моделі-β), співвідношення проінсу інсулін; оцінка реакції бета-клітин підшлункової залози за даними панелі повторних тестів на толерантність до їжі. За даними клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази ефективність глікемічного контролю ситагліптину в режимі 50 мг 2 рази на добу (р/добу) була порівнянною з ефективністю режиму 100 мг один р/добу. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому з подвійною імітацією 4-періодному перехресному дослідженні у здорових добровольців вивчали вплив ситагліптину в комбінації з метформіном, або тільки ситагліптину, або тільки метформіну, або плацебо на зміну плазмових концентрацій активного і їжі. Середньозважені значення концентрації активного ГПП-1 через 4 години після прийому їжі збільшившись приблизно в 2 рази після прийому тільки ситагліптину або тільки метформіну порівняно з плацебо. Поєднаний прийом ситагліптину та метформіну забезпечує підсумовування ефекту з 4-кратним збільшенням концентрації активного ГПП-1 порівняно з динамікою у групі плацебо. Прийом тільки ситагліптину супроводжувався збільшенням концентрації активного ГПП-1 внаслідок інгібування ферменту ДПП-4, тоді як прийом тільки метформіну супроводжувався симетричним збільшенням концентрації загального і активного ГПП-1. Отримані дані відображають різні механізми, що лежать в основі збільшення концентрації активного ГПП-1 після цих двох препаратів. Результати дослідження також продемонстрували, що саме ситагліптин, а не метформін забезпечує приріст концентрації активного ГПП-1. У дослідженнях у здорових добровольців прийом ситагліптину не супроводжувався зниженням концентрації глюкози і не викликав гіпоглікемії, що підтверджує глюкозозалежний характер інсулінотропної дії та придушення синтезу глюкагону. Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідженні з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) пацієнти приймали препарат ситагліптин 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо вихідний показник розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рСКФ) був ≥30 іПоказання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу у дорослих пацієнтів віком від 18 років та старше. Монотерапія Препарат Янумет показаний як стартова терапія у пацієнтів з ЦД2 для покращення глікемічного контролю при неефективності дієтотерапії та дотримання режиму фізичних навантажень. Препарат Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з ЦД2, які не досягли адекватного контролю на тлі монотерапії метформіном або ситагліптином, або у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію цими двома препаратами. Комбінована терапія Для покращення глікемічного контролю на додаток до дієтотерапії та фізичних навантажень: у комбінації з похідним сульфонілсечовини (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + похідне сульфонілсечовини) у пацієнтів, які раніше отримують терапію похідним сульфонілсечовини та метформіном без досягнення адекватного глікемічного контролю; у комбінації з тіазолідиндіонами (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + тіазолідиндіон (агоніст PPARγ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом)) у пацієнтів, які раніше отримували терапію тіазолідиндіонами та метформіном без досягнення адекватного глікем; у комбінації з інсуліном (потрійна комбінована терапія: метформін + ситагліптин + інсулін) у пацієнтів, які раніше отримували терапію стабільними дозами інсуліну та метформіну без досягнення адекватного глікемічного контролю.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до ситагліптину, метформіну та/або до будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату. Цукровий діабет 1 типу. Порушення функції нирок із рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2. Гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок: дегідратація (повторне блювання, діарея), лихоманка, тяжкі інфекційні захворювання, стан гіпоксії (шок, сепсис, інфекції нирок, бронхо-легеневі захворювання). Діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома. Клінічно виражені прояви гострих та хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (у тому числі гостра та хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда). Великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії. Печінкова недостатність, порушення функції печінки. Хронічний алкоголізм, гостра алкогольна інтоксикація. Вагітність, період грудного вигодовування. Лактоацидоз (зокрема в анамнезі). Прийом препарату протягом 48 годин до і не менше 48 годин після внутрішньосудинного введення йодовмісної контрастної речовини. Дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу). Вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у дітей та підлітків до 18 років). З обережністю: у пацієнтів з порушенням функції нирок із рСКФ 45-59 мл/хв/1,73 м2; у літніх пацієнтів; у пацієнтів із наявністю панкреатиту в анамнезі; при одночасному застосуванні з дигоксином.Вагітність та лактаціяВагітність Клінічних даних про застосування комбінації метформіну та ситагліптину в період вагітності немає. Дослідження на тваринах при застосуванні ситагліптину у високих дозах показали його ембріо- та фетотоксичну дію. Застосування препарату Янумет у період вагітності протипоказане. У разі планування або настання вагітності прийом препарату слід припинити, пацієнтка має бути переведена на інсулінотерапію. Дані про проникнення в молоко лактуючих тварин комбінації метформіну та ситагліптину відсутні. Дослідження на тваринах при введенні монопрепаратів показали, що метформін і ситагліптин (у значній кількості) проникають у молоко щурів. Немає даних про проникнення ситагліптину в грудне молоко людини, метформін проникає у невеликих кількостях. У зв'язку з неможливістю виключення ризику виникнення HP у дитини застосування препарату Янумет у період грудного вигодовування протипоказано.Побічна діяОгляд профілю безпеки У післяреєстраційному періоді повідомлялося про серйозні HP, що включають панкреатит та реакції гіперчутливості. Гіпоглікемія відзначалася при прийомі препарату у поєднанні з інсуліном та похідним сульфонілсечовини Ситагліптин та метформін HP розподілені за системно-органними класами відповідно до словника для регуляторної діяльності MedDRA із зазначенням частоти їх виникнення згідно з рекомендаціями ВООЗ: дуже часто ≥1/10); часто (≥1/100 - HP, зареєстровані у клінічних дослідженнях монопрепаратів ситагліптину та метформіну, а також у післяреєстраційному періоді застосування препарату Янумет. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Рідко – тромбоцитопенія. Порушення з боку імунної системи: Частота не встановлена ​​– реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія*,†. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Часто – гіпоглікемія. Порушення з боку нервової системи: Нечасто – сонливість. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: Частота не встановлена ​​– інтерстиційне захворювання легень*. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Нечасто – діарея; Часто – нудота; Часто – метеоризм; Нечасто – запор; Нечасто – біль у верхній частині живота; Часто – блювання; Частота не встановлена ​​– гострий панкреатит*,†,‡; Частота не встановлена ​​- фатальний та нефатальний геморагічний та некротичний панкреатит*,†. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Нечасто – свербіж*; Частота не встановлена ​​- ангіоневротичний набряк *, †; Частота не встановлена ​​- висип *, †; Частота не встановлена ​​- кропив'янка*,†; Частота не встановлена ​​- шкірний васкуліт *, †; Частота не встановлена ​​– ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона*,†; Частота не встановлена ​​- бульозний пемфігоїд*. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: Частота не встановлена ​​– артралгія*; Частота не встановлена ​​– міалгія*; Частота не встановлена ​​– біль у кінцівках*; Частота не встановлена ​​– біль у спині*; Частота не встановлена ​​– артропатія*. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: Частота не встановлена ​​– порушення функції нирок*; Частота не встановлена ​​– гостра ниркова недостатність*. *Небажані реакції були виявлені під час постреєстраційного спостереження. † Див. розділ "Запобіжні заходи". ‡Див. інформацію щодо дослідження серцево-судинної безпеки TECOS нижче. Опис окремих небажаних реакцій Деякі HP спостерігалися найчастіше у дослідженнях з комбінованим прийомом метформіну та ситагліптину з іншими гіпоглікемічними препаратами, ніж у дослідженнях монотерапії сітагліптином та метформіном. Вони включали гіпоглікемію (частота: дуже часто в комбінації з похідним сульфонілсечовини та інсуліном), запор (часто при застосуванні у поєднанні з похідним сульфонілсечовини), периферичний набряк (часто при застосуванні у поєднанні з піоглітазоном), головний біль та сухість у роті (не комбінації з інсуліном). Сітагліптин У дослідженнях монотерапії ситагліптином у дозі 100 мг 1 р/добу в порівнянні з плацебо повідомлялося про такі HP, як головний біль, гіпоглікемія, запор та запаморочення. Повідомлялося про HP, зареєстрованих у цій групі пацієнтів, незалежно від наявності причинно-наслідкового зв'язку з лікарським препаратом, таких як інфекція верхніх дихальних шляхів та назофарингіт, що спостерігалися не менше 5% випадків. Крім того, повідомлялося про остеоартрит і біль у кінцівці з частотою "нечасто" (на >0,5% вище серед ситагліптин, що приймали, ніж у контрольній групі). Метформін У клінічних та післяреєстраційних дослідженнях метформіну дуже часто повідомлялося про симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту, що найчастіше виникають на початку терапії та в більшості випадків спонтанно вирішуються. Додаткові HP, пов'язані з метформіном, включають металевий присмак у роті (часто); лактоацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янка, еритема та свербіж (дуже рідко). Зменшення абсорбції вітаміну В12, пов'язане з тривалим застосуванням метформіну, своєю чергою у рідкісних випадках може призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, до мегатобластної анемії). Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) У дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) було включено 7332 пацієнти, які приймали ситагліптин 100 мг 1 р/добу (або 50 мг 1 р/добу, якщо вихідний показник рСКФ був ≥30 і У популяції пацієнтів, яким було призначено лікування (“intention-to-treat”), серед тих, хто початково отримував інсулінотерапію та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 2,7% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 2, 5% у пацієнтів, які приймали плацебо. Серед пацієнтів, які спочатку не отримували інсулін та/або препарати сульфонілсечовини, частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 1,0% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,7% у пацієнтів, які приймали плацебо. Частота виникнення підтверджених експертизою випадків панкреатиту склала 0,3% у пацієнтів, які приймали ситагліптин, та 0,2% у пацієнтів, які приймали плацебо.Взаємодія з лікарськими засобамиСитагліптин та метформін Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 р/добу) та метформіну (по 1000 мг 2 р/добу) не супроводжувався значними змінами фармакокінетичних параметрів ситагліптину або метформіну у пацієнтів із ЦД2. Досліджень міжлікарського впливу на фармакокінетичні параметри препарату Янумет не проводили, проте проведено достатню кількість подібних досліджень щодо кожної з діючих речовин препарату: ситагліптину та метформіну. Алкоголь При алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактоацізоду особливо у разі: недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти та печінкової недостатності. Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби Прийом препарату Янумет повинен бути припинений до або під час процедури візуалізації і не повинен бути відновлений протягом як мінімум 48 годин після дослідження та до того, як функцію нирок було повторно оцінено та визнано стабільною. Сітагліптин У дослідженнях із взаємодії з іншими лікарськими засобами ситагліптин не надавав клінічно значущого впливу на фармакокінетику таких препаратів: метформіну, росиглітазону, глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів. Грунтуючись на цих даних, ситагліптин не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р450 (CYP) CYP3A4, 2С8 або 2С9. Дані in vitro свідчать, що сітагліптин також не пригнічує ізоферменти CYP2D6, 1А2, 2С19 та 2В6 і не індукує CYP3A4. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів з ЦД2 супутня терапія не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У дослідженні оцінювали ряд препаратів, що найчастіше використовуються пацієнтами з ЦД2, у тому числі гіпохолестеринемічні препарати (статини, фібрати, езетимиб), антиагреганти (клопідогрел), гіпотензивні препарати (інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокатори. кальцієвих каналів, гідрохлортіазид), анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепресанти (бупропіон, флуоксетин, сертралін), антигістамінні (цетиризин), інгібітори протонної помпи (омепразол). . Відзначали збільшення AUC (11%), а також середнього Сmах (18%) дигоксину при спільному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим, проте при одночасному прийомі дигоксину рекомендується спостерігати за пацієнтом. Відзначали збільшення AUC та Сmах ситагліптину на 29% та 68% відповідно при спільному одноразовому пероральному прийомі препарату Янувія® у дозі 100 мг та циклоспорину (потужного інгібітору Р-глікопротеїну) у дозі 600 мг. Зазначені зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не є клінічно значущими. Метформін Глібенкламід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та глибенкламіду у пацієнтів з ЦД2 не спостерігали жодних змін фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів метформіну. Зміни значень AUC і Смах глибенкламіду були високоваріабельні. Недостатня інформація (одноразовий прийом) і невідповідність плазмової концентрації глибенкламіду фармакодинамічним ефектам ставлять під питання клінічну значимість цієї взаємодії Фуросемід: у дослідженні міжлікарської взаємодії одноразових доз метформіну та фуросеміду у здорових добровольців спостерігали зміну фармакокінетичних параметрів обох препаратів. Фуросемід збільшував значення концентрації Сmах метформіну в плазмі та цільної крові на 22%, значення AUC метформіну у цільній крові на 15%, не змінюючи нирковий кліренс препарату. Значення Сmах та AUC фуросеміду, у свою чергу, знизилися на 31% та 12% відповідно, а період напіввиведення знизився на 32% без істотних змін ниркового кліренсу фуросеміду. Інформації про міжлікову взаємодію двох препаратів при тривалому сумісному застосуванні немає. Ніфедипін: при дослідженні міжлікарської взаємодії ніфедипіну та метформіну після одноразового прийому препаратів здоровими добровольцями виявили збільшення плазмових Сmах та AUC метформіну на 20% та 9% відповідно, а також збільшення кількості метформіну, що виділяється нирками. Тmах та період напіввиведення метформіну не змінилися. В основі – збільшення абсорбції метформіну у присутності ніфедипіну. Вплив метформіну на фармакокінетику ніфедипіну мінімальний. Препарати, що знижують кліренс метформіну: спільний прийом лікарських засобів, що впливають на ниркові канальцеві транспортні системи, що беруть участь у нирковій елімінації метформіну (наприклад, транспортер органічних катіонів-2 (ОСТ2) / інгібітори виведення лікарських препаратів та токсинів (МАТЕ), такі як ранола долутегравір і циметидин), може збільшити системну експозицію метформіну та може підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Слід оцінити користь та ризики спільного прийому зазначених препаратів. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактоацидозу. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (ОСТ1 та ОСТ2): метформін є субстратом органічних катіонів ОСТ1 та ОСТ2 та транспортерів інгібіторів виведення лікарських препаратів та токсинів (МАТЕ). При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори ОСТ1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. індуктори ОСТ1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію. інгібітори ОСТ2 або МАТЕ (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові. інгібітори ОСТ1 та ОСТ2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Інші: деякі препарати мають гіперглікемічний потенціал і можуть втрутитися в налагоджений контроль над глікемією. Гіпоглікемічну дію метформіну можуть знижувати: глюкагон, тіазидні та інші діуретики, глюкокортикостероїди, фенотіазини, препарати щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметоніцини, блокатор. При призначенні перелічених препаратів пацієнту, який отримує препарат Янумет, рекомендується ретельне спостереження за параметрами глікемічного контролю. При одночасному прийомі здоровими добровольцями метформіну та пропранололу або метформіну та ібупрофену не спостерігали зміни фармакокінетичних параметрів цих препаратів. Лише незначна пропорція метформіну зв'язується з білками плазми, отже, міжлікарські взаємодії метформіну з препаратами, що активно зв'язуються з білками плазми (саліцилатами, сульфаніламідами, хлорамфеніколом і пробенецидом), маловірогідні, на відміну від вироблених.Спосіб застосування та дозиПриймають усередину. Загальна інформація Режим дозування препарату Янумет повинен підбиратися індивідуально, виходячи з поточної терапії, ефективності та переносимості, але не перевищуючи максимальну добову дозу сітагліптину 100 мг і метформіну 2000 мг. Препарат Янумет слід приймати 2 р/добу під час їжі, повністю, не розжовуючи, з поступовим збільшенням дози метформіну при необхідності з метою мінімізації можливих HP з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), характерних для метформіну. Стартова терапія Пацієнтам із ЦД2 з неадекватним глікемічним контролем на фоні дотримання дієти та режиму фізичних навантажень рекомендована початкова доза препарату Янумет становить 500 мг метформіну + 50 мг сітагліптину 2 р/добу. Пацієнтам, які не досягли адекватного глікемічного контролю при прийомі зазначеної дози, показана поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту, асоційованого з метформіном, до дози 1000 мг метформіну + 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії максимальною переносимою дозою метформіну Рекомендована початкова доза препарату Янумет для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії метформіном, повинна забезпечити терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, що рекомендується. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу плюс поточна доза метформіну. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю на тлі монотерапії ситаглінтином Рекомендована початкова доза Янумету для пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на монотерапії ситагліптином, становить 500 мг метформіну + 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Надалі доза може бути збільшена до 1000 мг метформіну + 50 мг сітагліптину 2 р/добу для досягнення глікемічного контролю. Рекомендується поступова титрація дози для мінімізації пов'язаних з метформіном побічних ефектів ШКТ. Пацієнтам, які приймають скориговану через порушення функції нирок дозу ситагліптину, лікування препаратом Янумет протипоказано. Для пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію ситаглінтином та метформіном у вигляді монопрепаратів При переході від комбінованої терапії метформіном та ситагліптином у вигляді монопрепаратів початкова доза препарату Янумет повинна відповідати прийнятим дозам монопрепаратів метформіну та ситагліптину. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації похідного сульфонілсечовини та метформіну. Початкова доза Янумету повинна забезпечити рекомендовану терапевтичну добову дозу ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу. Початкову дозу метформіну визначають виходячи з рівня глікемічного контролю та поточної (якщо пацієнт приймає цей препарат) дози метформіну. Збільшення дози метформіну має бути поступовим для мінімізації HP з боку ШКТ. Пацієнтам, які приймають похідну сульфонілсечовини, буде раціональним знизити поточну дозу для зниження ризику сульфоніліндукованої гіпоглікемії. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації метформіну та агоніста PPARγ-рецепторів (тіазолідиндіону) Початкова доза Янумету повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендована поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту. Для пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю при застосуванні комбінації інсуліну та метформіну у вигляді монотерапії Початкова доза Янумету повинна відповідати добовій дозі ситагліптину 100 мг, тобто. по 50 мг ситагліптину 2 р/добу і раніше прийнятій дозі метформіну. У разі необхідності збільшення дози метформіну рекомендована поступова титрація препарату з метою мінімізації HP з боку шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам може знадобитися зниження дози інсуліну для запобігання ризику гіпоглікемії. Спеціальних досліджень щодо оцінки безпеки та ефективності переходу з лікування іншими гіпоглікемічними препаратами на лікування комбінованим препаратом Янумет не проводилося. Будь-які зміни у лікуванні ЦД2 повинні проводитись з обережністю та під контролем відповідних параметрів з урахуванням можливих змін глікемічного контролю. Усі пацієнти повинні продовжувати рекомендовану дієту з адекватним розподілом вуглеводів протягом дня. Застосування у пацієнтів у спеціальних клінічних групах У пацієнтів із порушенням функції нирок Необхідно проводити оцінку функції нирок до початку застосування препарату Янумет і на фоні терапії (не рідше 1 разу на рік). У пацієнтів з високим ризиком прогресування порушення функції нирок і у пацієнтів похилого віку функцію нирок слід оцінювати частіше - кожні 3-6 місяців. Корекція дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м2) не потрібна. Зниження рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2 на фоні терапії потребує припинення прийому препарату. Застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня (з рСКФ менше 45 мл/хв/1,73 м2) протипоказане, оскільки таким пацієнтам потрібна нижча доза ситагліптину – не більше 50 мг на добу. СКФ мл/хв Метформін Сітагліптин 60-89 Максимальна добова доза становить 3000 мг. Може бути розглянуто зменшення дози відповідно до рівня зниження функції нирок. Максимальна добова доза становить 100 мг. 45-59 Максимальна добова доза становить 2000 мг. Початкова доза становить трохи більше половини максимальної дози. Максимальна добова доза становить 100 мг. 30-44 Максимальна добова доза становить 1000 мг. Початкова доза становить трохи більше половини максимальної дози. Максимальна добова доза становить 50 мг. <30 Метформін протипоказаний. Максимальна добова доза становить 25 мг. У пацієнтів із печінковою недостатністю Застосування препарату Янумет у пацієнтів із печінковою недостатністю протипоказано. У пацієнтів похилого віку Оскільки основним шляхом виведення ситагліптину та метформіну є нирки, ризик розвитку пов'язаного з метформіном лактоацидозу з віком збільшується. У дітей та підлітків віком до 18 років Досліджень ефективності та безпеки застосування комбінації ситагліптин + метформін у даній віковій категорії не проводилося. Припинення прийому препарату при процедурах введення йодовмісних контрастних препаратів Пацієнтам з рСКФ 45 мл/хв/1,73 м2 таПередозуванняСітагліптин Під час клінічних досліджень у здорових добровольців одноразовий прийом ситагліптину в дозі до 800 мг загалом добре переносився. Мінімальні зміни інтервалу QT, які не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень сітагліптину в добовій дозі 800 мг. Доза понад 800 мг на добу у людей не вивчалась. У клінічних дослідженнях багаторазового прийому препарату (I фази) будь-яких пов'язаних із лікуванням ситагліптином HP при прийомі препарату в добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не спостерігалося. У разі передозування доцільним є проведення стандартних допоміжних заходів (видалення препарату з шлунково-кишкового тракту, що ще невсмоктався, моніторування показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ), а також призначення симптоматичної терапії при необхідності. Ситагліптин помірно діалізується: за даними клінічних досліджень, протягом 3-4 годинного сеансу діалізу виводилося лише 13,5% дози. У разі клінічної потреби призначають пролонгований гемодіаліз. Даних щодо ефективності перитонеального діалізу ситагліптину немає. Метформін Велике передозування метформіну може призвести до лактоацидозу, який є невідкладною ситуацією і потребує екстреної госпіталізації до стаціонару. Розвиток лактоацидозу спостерігався приблизно у 32% усіх випадків передозування метформіну. Найефективніший метод видалення лактату та метформіну – гемодіаліз.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Янумет не повинен застосовуватися у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу та діабетичним кетоацидозом. Дослідження на тваринах показали відсутність впливу терапії монопрепаратами ситагліптину та метформіну на фертильність. Дослідження комбінації ситагліптину та метформіну на тваринах не проводилося. Гострий панкреатит Ризик розвитку гострого панкреатиту пов'язаний із застосуванням інгібіторів ДПП-4. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні біль у животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому ситагліптину (з або без підтримуючого лікування), але дуже рідко повідомлялися випадки некротизуючого або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату Янумет та інших потенційно небезпечних лікарських засобів, якщо гострий панкреатит підтвердився, прийом препарату Янумета не слід відновлювати. Слід виявляти обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі. Лактоацидоз Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається найчастіше при гострій нирковій недостатності, сепсисі або патології легень та серця. При гострій нирковій недостатності відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (сильне блювання, діарея, лихоманка або знижене споживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити і слід звернутися до лікаря. Препарати, які можуть різко погіршувати функцію нирок (такі як гіпотензивні та нестероїдні протизапальні препарати), слід призначати з обережністю у пацієнтів, які отримують метформін. Іншими факторами ризику розвитку лактоацидозу є надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, неадекватний глікемічний контроль, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов'язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських препаратів, які можуть спричинити лактоацидоз. Пацієнти та/або особи, що доглядають за ними, повинні бути обізнані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астенією та гіпотермією з наступною комою. У разі передбачуваних симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися до лікаря. Діагностичними лабораторними показниками є знижене pH крові (5 ммоль/л) та збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват. Моніторинг функції нирок рСКФ, кліренс креатиніну слід оцінювати до початку терапії та регулярно, не рідше 1 разу на рік, на фоні прийому препарату. При виникненні станів, що підвищують ймовірність погіршення функції нирок, прийом препарату слід тимчасово припинити. Переважний шлях виведення метформіну та ситагліптину – ниркова екскреція. Ризик накопичення метформіну та розвитку лактоацидозу наростає пропорційно до ступеня порушення функції нирок. Препарат Янумет протипоказаний при порушенні функції нирок середнього ступеня тяжкості та тяжкого ступеня пацієнтам з РСКФ. Гіпоглікемія Пацієнти, які отримують препарат Янумет у комбінації з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, можуть наражатися на ризик розвитку гіпоглікемії. Тому може бути необхідним зменшення дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну. Реакції гіперчутливості У післяреєстраційних дослідженнях повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували ситагліптин. Дані реакції включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Дані реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування сітагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо підозрюється розвиток реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Янумет, оцінити інші можливі причини розвитку HP та призначити іншу гіпоглікемічну терапію. Бульозний пемфігоїд У пацієнтів, які приймали ДПП-4 інгібітори, включаючи ситагліптин, повідомлялося про постреєстраційні випадки виникнення бульозного пемфігоїду. У разі підозри на бульозний пемфігоїд необхідно припинити прийом препарату Янумет. Хірургічні втручання Застосування препарату Янумет слід припинити на час проведення хірургічного втручання під загальною, спинальною або епідуральною анестезією. Терапія може бути відновлена ​​не раніше, ніж через 48 годин після операції або поновлення перорального прийому їжі та за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Введення йодовмісних контрастних препаратів Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів може призводити до контраст-індукованої нефропатії, яка в свою чергу призводить до кумуляції метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити прийом препарату Янумет до або під час дослідження та не відновлювати лікування протягом принаймні 48 годин після дослідження за умови, що ниркова функція була повторно оцінена та визнана стабільною. Зміна клінічного статусу пацієнтів із раніше контрольованим цукровим діабетом 2 типу При появі лабораторних відхилень або клінічних симптомів захворювання (особливо будь-якого не піддається чіткої ідентифікації стану) у пацієнта з адекватно контрольованим ЦД2 на тлі лікування препаратом Янумет в першу чергу слід негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз. Оцінка стану пацієнта повинна включати аналізи крові на електроліти та кетони, концентрацію глюкози в крові, а також (за показаннями) pH крові, плазмові концентрації лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології слід негайно припинити прийом препарату Янумет та вжити інших відповідних коригуючих заходів. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не проводилося досліджень щодо вивчення впливу препарату Янумет на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, слід враховувати випадки запаморочення та сонливості, що спостерігалися при прийомі ситагліптину. Крім цього, пацієнти повинні знати про ризик виникнення гіпоглікемії при одночасному застосуванні препарату Янумет із похідним сульфонілсечовини або інсуліном.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему