Гепатиты Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Склад, форма випуску та упаковкаРозчин – 1 шприц-тюбик: діюча речовина: пегінтерферон альфа-2а (40 кДа) – 135 мкг або 180 мкг; допоміжні речовини: натрію хлорид - 4,0 мг, бензиловий спирт - 5,0 мг, натрію ацетату тригідрат - 1,3085 мг, оцтова кислота крижана - 0,0231 мг, полісорбат 80 - 0,025 мг, натрію ацетакс кислота 10% pH 6,0, вода для ін'єкцій до 0,5 мл. 1. Упаковка у шприц-тюбики По 135 мкг/0,5 мл або 180 мкг/0,5 мл препарату в шприц-тюбик, корпус якого виготовлений з нейтрального скла типу 1 (ЕФ), що закривається з одного боку поршнем, виготовленим із пластмаси, на кінці якого є диск з бутил каучуку, ламінованого фторполімером. З іншого боку шприц-тюбик закупорений наконечником з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером. 1 шприц-тюбик разом з 1 стерильною голкою для ін'єкцій (голка для ін'єкцій вкладена в пластмасовий контейнер) та інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку. 2. Упаковка в автоінжектор Проклік ™ По 135 мкг/0.5 мл або 180 мкг/0.5 мл препарату в шприц-тюбик з вбудованою захищеною голкою, корпус якого виготовлений з нейтрального скла типу 1 (ЕФ), що закривається з одного боку диском з бутилкаучуку, ламінованого фторполімером, з іншого боку - з не містить латекс ноліізопренового каучуку. Шприц-тюбик із препаратом вбудований у пластиковий автоінжектор ПроКліктм, що складається з корпусу з контрольним віконцем, захисного ковпачка та кнопки активації. Внутрішній пристрій автоінжектора передбачає також циліндр, що захищає голку, і поршень, який через систему механічного пуску з'єднаний з кнопкою активації. 1 автоінжектор ПроКлік™ поміщають у картонну пачку з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПрозорий розчин від безбарвного до жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаІмуностимулятор-інтерферони.ФармакокінетикаВсмоктування Після одноразового підшкірного введення 180 мкг пэгінтерферону альфа-2а здоровим добровольцям препарат визначається у сироватці крові через 3-6 годин. Протягом 24 годин концентрація у сироватці крові досягає близько 80% від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальні концентрації у сироватці спостерігаються через 72-96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пэгінтерферону альфа-2а становить 84% і аналогічна до інтерферону альфа-2а. Розподіл Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові та позаклітинній рідині. Об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) після внутрішньовенного введення становить 6-14 л. За даними мас-спектрометрії, розподіли по тканинах та ауторадіолюмінографії, отриманих у дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях у крові і також у печінці, нирках та кістковому мозку. Метаболізм Особливості метаболізму пэгінтерферону альфа-2а не повністю вивчені; проте дослідження на щурах свідчать, що радіомаркований препарат виводиться переважно нирками. Виведення Системний кліренс пэгінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить 60-80 годин порівняно з 3-4 годинами для звичайного інтерферону. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення після підшкірного введення може показувати не лише виведення, а й тривалість всмоктування пегінтерферону альфа-2а. При введенні пегінтерферону альфа-2а 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців та у пацієнтів з хронічним гепатитом (ХГВ) або С. У пацієнтів з хронічним гепатитом В і С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка у 2-3 рази вища, ніж після одноразового введення. Після 8 тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення максимальної та мінімальної концентрації становить 1.5-2.0. Концентрації пэгінтерферону альфа-2а у сироватці підтримуються протягом усього тижня (168 год) після введення (див. рис.1). Рисунок 1. Середні рівноважні концентрації пегінтерферону альфа-2а у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс 180 мкг/тиждень або комбінацію Пегасіс®/рибавірин: монотерапія, 48 тижнів; комбінація з рибавірином, 48 тижнів. Вісь X: Час (дні) після введення препарату Пегасіс® 1 раз на тиждень Вісь Y: Середня рівноважна концентрація (нг/мл) Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Застосування препарату Пегасіс® вивчали у пацієнтів з ХГС та помірним (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) ступенем ниркової недостатності, а також у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, що потребує хронічного глюкози. У пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат Пегасіс у дозі 180 мкг один раз на тиждень, відзначалися подібні експозиції пэгінтерферону альфа-2а у плазмі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності, які отримували препарат Пегасіс у дозі 180 мкг один раз на тиждень, відзначалася на 60% вища експозиція пегінтерферону альфа-2а, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Таким чином, у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності рекомендується зниження дози препарату Пегасіс до 135 мкг один раз на тиждень. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, що потребує проведення хронічного гемодіалізу, застосування препарату Пегасіс у дозі 135 мкг один раз на тиждень призводило до зниження експозиції пэгінтерферону альфа-2а на 34% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Незважаючи на нижчу експозицію пэгінтерферону альфа-2а в плазмі, у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначалася максимально висока частота серйозних небажаних явищ порівняно з іншими групами пацієнтів, ймовірно, обумовлена ​​тяжкістю та складністю супутніх захворювань у пацієнтів з термінальною нирковою стадією. Підлога Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс у жінок та чоловіків після одноразової підшкірної ін'єкції можна порівняти. Літній вік У пацієнтів старше 62 років всмоктування препарату Пегасіс після одноразової підшкірної ін'єкції 180 мкг було уповільненим (проте стійким) порівняно з молодими здоровими добровольцями (tmax 115 годин проти 82 годин). Площа під кривою "концентрація - час" (AUC) злегка збільшується у пацієнтів старше 62 років (1663 проти 1295 нг х год/мл), але максимальні концентрації у пацієнтів молодше і старше 62 років однакові (9.1 та 10.3 нг/мл, відповідно) . На підставі даних експозиції, фармакодинамічної відповіді та перенесення зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібно. Пацієнти з цирозом та без цирозу Фармакокінетика препарату Пегасіс у здорових добровольців та пацієнтів з гепатитом В або С однакова. У пацієнтів із компенсованим цирозом фармакокінетичні характеристики такі самі, як у пацієнтів без цирозу (клас А за шкалою Чайлд-П'ю). Місце ін'єкції Підшкірне введення препарату Пегасіс® повинно бути обмежене областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на підставі AUC, був на 20-30% вищим за ін'єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижчою в дослідженнях, у яких Пегасіс® вводили підшкірно в плече.ФармакодинамікаХарактеристика препарату Пегільований інтерферон альфа-2а являє собою кон'югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гена людського лейкоцитарного інтерферону, введеного та експресованого у клітинах Е. coli. Фармакодинаміка Структура ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) безпосередньо впливає на клініко-фармакологічні характеристики препарату Пегасіс®. Зокрема, розмір та ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначає показники всмоктування, розподілу та виведення пегінтерферону альфа-2а. Активність препарату Пегасіс не слід порівнювати з іншими пегільованими або непегільованими білками того ж терапевтичного класу. Так само як інтерферон альфа-2а, Пегасіс® має противірусну та антипроліферативну активність in vitro. У пацієнтів з хронічним гепатитом (ХГС) зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс у дозі 180 мкг відбувається у 2 фази. Перша фаза відзначається через 24-36 годин після першої ін'єкції препарату, друга фаза настає протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів із стійкою вірусологічною відповіддю. Рибавірин не має значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у тих пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином та пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.Показання до застосуванняХронічний гепатит С Хронічний гепатит С у дорослих пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки (у тому числі з або без цирозу печінки, з клінічно стабільною коінфекцією ВІЛ) у комбінації з іншими лікарськими препаратами для лікування хронічного гепатиту С. Хронічний гепатит В Хронічний гепатит У HBeAg-позитивний або HBeAg-негативний у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки та ознаками вірусної реплікації, підвищеною активністю АЛТ та гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до інтерферонів альфа, генно-інженерних препаратів, отриманих за допомогою E.coli, до поліетиленгліколю або будь-якого іншого компонента препарату. Аутоімуний гепатит. Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки. Цироз із сумою балів ≥ 6 за шкалою Чайлд-П'ю у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ХГС за умови, якщо підвищення цього показника не пов'язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому таких препаратів як атазанавір та індинавір. Тяжкі серцево-судинні захворювання у фазі декомпенсації, у тому числі з нестабільним погано контрольованим перебігом у попередні 6 місяців. Одночасний прийом із телбівудином. Дитячий вік до 18 років (для цієї лікарської форми у зазначених дозуваннях). Вагітність. Період годування груддю.Вагітність та лактаціяВплив препарату Пегасіс на фертильність не вивчався. При застосуванні пегінтерферону альфа-2а, як і інших інтерферонів альфа, відмічено подовження менструального циклу зі зниженням та пізнішим настанням максимальних концентрацій 17β-естрадіолу та прогестерону у тварин. Після відміни препарату спостерігалася нормалізація менструального циклу. Вплив пегінтерферону альфа-2а на фертильність чоловіків не вивчався. Однак запровадження інтерферону альфа-2а протягом 5 місяців не впливало на фертильність у тварин. Тератогенні ефекти препарату Пегасіс не вивчалися. Застосування інтерферону альфа-2а призводило до достовірного збільшення спонтанних абортів у макак-резус. У потомства, народженого вчасно, жодних тератогенних ефектів не відзначалося. Однак при лікуванні препаратом Пегасіс, як і іншими інтерферонами альфа, жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції. Пегасис не слід призначати при вагітності. Невідомо, чи виводиться Пегасіс або компоненти препарату з грудним молоком. Для виключення небажаного впливу препарату Пегасіс або рибавірину на дитину під час годування груддю слід припинити або грудне вигодовування, або терапію з урахуванням потенційних переваг для матері. У рибавірину в дослідженнях на тваринах виявлено виражені тератогенні ефекти та здатність викликати смерть плода. Рибавірин протипоказаний вагітним та чоловікам, партнерки яких вагітні. Терапію рибавірином слід призначати до отримання негативного тесту на вагітність, проведеного безпосередньо перед передбачуваним початком терапії. Жінки, здатні до дітонародження, або чоловіки, партнерки яких здатні до дітонародження, повинні бути поінформовані про тератогенні ефекти рибавірину та необхідність проведення ефективної контрацепції (не менше 2 способів) під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії (див. інструкцію з медичного). застосування рибавірину).Побічна діяХронічний гепатит С Частота та ступінь тяжкості найпоширеніших побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегасіс® та інтерфероном альфа-2а однакові. Найпоширеніші побічні реакції при лікуванні препаратом Пегасіс у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не вимагають корекції дози або відміни препарату. Хронічний гепатит В Протягом курсу терапії (48 тижнів) та під час спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегасіс® був подібним до такого при ХГС, хоча частота побічних ефектів при ХГВ була значно меншою, за винятком частоти виникнення лихоманки. У 88% пацієнтів, які отримували Пегасіс®, були відмічені небажані явища порівняно з 53% пацієнтів, які отримували ламівудін. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6% та 4% пацієнтів відповідно. У 5% пацієнтів, які отримували Пегасіс®, і менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували ламівудін, терапія була скасована через небажані явища. Частота відміни препарату не відрізняється у пацієнтів із цирозом та без цирозу печінки. Хронічний гепатит С – пацієнти, які раніше не відповіли на лікування Загалом профіль безпеки препарату Пегасіс® у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які раніше не відповіли на лікування, був подібним до таких у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У клінічному дослідженні, що включало 72 і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на раніше проведену терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс у 12% пацієнтів, отримували лікування протягом 72 тижнів. У групі пацієнтів, які отримували лікування протягом 48 тижнів, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс® у 6%, а відміни рибавірину – у 7%. Аналогічно у пацієнтів з цирозом частота відміни терапії препаратом Пегасіс® та рибавірином була вищою у групі пацієнтів, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13% та 15%), ніж у групі пацієнтів, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6% та 6%) ).До дослідження не включалися пацієнти зі скасуванням раніше проведеної терапії (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) через гематологічну токсичність. В інше 48-тижневе клінічне дослідження були включені пацієнти з вираженим фіброзом або цирозом (від 3 до 6 балів за шкалою Ishak), які раніше не відповіли на терапію та мали початкове число тромбоцитів 50000 клітин/мкл. У перші 20 тижнів дослідження спостерігалися такі лабораторні відхилення з боку гематологічних показників: анемія (Нb менше ніж 10 г/дл у 26 % пацієнтів); нейтропенія (АГН менше 750 клітин/мкл у 30% пацієнтів); тромбоцитопенію (число тромбоцитів менше 50000 клітин/мкл у 13% пацієнтів). Ко-інфекція ВІЛ-ХГС Профіль безпеки препарату Пегасіс® (монотерапія або комбінація з рибавірином) у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ХГС подібний до пацієнтів з ХГС. До інших небажаних явищ, що зустрічалися у ≥1% - ≤2% пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ХГС при лікуванні препаратом Пегасіс® /рибавірином, відносяться: гіперлактацидемія/лактатацидоз, грип, пневмонія, емоційна лабільність, апатія, дзвін у горлі та гортані, хейліт, набута ліподистрофія та хроматурія. Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів у перші 4 тижні лікування без зміни їхнього відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до вихідного при зниженні дози або після відміни терапії. Призначення препарату Пегасіс не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії та в період спостереження після закінчення терапії. Дані щодо застосування у пацієнтів із кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені. Побічні реакції при монотерапії препаратом Пегасіс® хронічного гепатиту В та хронічного гепатиту С, а також при терапії препаратом Пегасіс® у комбінації з рибавірином хронічного гепатиту С у клінічних дослідженнях та при постреєстраційному використанні Для опису частоти побічних реакцій у клінічних дослідженнях використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100); Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; нечасто – пневмонія, інфекції шкіри; рідко – ендокардит, зовнішній отит; невідомо – сепсис. Доброякісні та злоякісні новоутворення: нечасто – новоутворення печінки. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто – тромбоцитопенія, анемія, лімфоаденопатія; рідко – панцитопенія; дуже рідко – апластична анемія; невідомо – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку. Порушення з боку імунної системи: нечасто – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко – анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура, ангіоневротичний набряк; невідомо - відторгнення печінкових та ниркових трансплантатів, хвороба Фогта-Коянагі-Харада. Порушення з боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз, гіпертиреоз; нечасто – цукровий діабет; рідко – діабетичний кетоацидоз. Порушення з боку обміну речовин та харчування: дуже часто – анорексія; нечасто – дегідратація. Порушення психіки: дуже часто - депресія, занепокоєння, безсоння; часто – емоційні розлади, зміни настрою, агресивність, нервозність, зниження лібідо; нечасто – суїцидальні думки, галюцинації; рідко – суїцид, психічні розлади; невідомо – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги; часто – порушення пам'яті, непритомність, слабкість, мігрень, гіпестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; нечасто – периферична нейропатія; рідко – кома, судоми, неврит лицевого нерва; невідомо – ішемічний інсульт. Порушення з боку органу зору: часто – затуманений зір, біль у очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; нечасто – крововилив у сітківку; рідко – неврит зорового нерва, набряк диска зорового нерва, ураження судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко – втрата зору; невідомо – відшарування сітківки (серйозні випадки). Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто – вертиго, біль у вусі; нечасто – втрата слуху. Порушення з боку серцево-судинної системи: часто – тахікардія, відчуття серцебиття, периферичні набряки, почервоніння; нечасто – артеріальна гіпертензія; рідко – інфаркт міокарда, хронічна серцева недостатність, стенокардія, суправентрикулярна тахікардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, кардіоміопатія, крововилив у головний мозок, васкуліт; невідомо – ішемія периферичних судин. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, кашель; часто - задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, набряк пазух, закладеність носа, риніт, біль у горлі; нечасто - свистяче дихання; рідко - інтерстиціальний пневмоніт (включаючи випадки з летальним кінцем), емболія легеневої артерії; невідомо - легенева артеріальна гіпертензія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, нудота, біль у животі; часто - блювання, диспепсія, дисфагія, виразка слизової оболонки порожнини рота, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість слизової оболонки порожнини рота; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча; рідко – пептична виразка, панкреатит; невідомо – ішемічний коліт, пігментація мови. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто – порушення функції печінки; рідко – печінкова недостатність, холангіт, жирова дистрофія печінки. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; часто - висипання, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив'янка, екзема, ураження шкіри, реакції фотосенсибілізації, нічні поти; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – міалгії, артралгії; часто – біль у спині, шиї, кістках, артрит, м'язова слабкість, кістково-м'язовий біль, м'язові спазми; рідко – міозит; невідомо – рабдоміоліз. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – ниркова недостатність. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: часто – імпотенція. Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто - гарячка, озноб, біль, астенія, стомлюваність, дратівливість, реакції в місці ін'єкції; часто - біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, загальмованість, "припливи", спрага, зниження маси тіла. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: рідко – передозування. *Ці побічні реакції зустрічалися часто (≥1/100; § Характерно для препаратів інтерферонів. нижче підрозділ "Легенева артеріальна гіпертензія". Опис окремих небажаних реакцій Легенева артеріальна гіпертензія При лікуванні препаратами інтерферону альфа були зареєстровані випадки легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), особливо у пацієнтів з факторами ризику ЛАГ (такими як портальна гіпертензія, ВІЛ-інфекція, цироз). Повідомлення про ЛАГ були отримані у різні моменти часу, як правило, через кілька місяців після початку терапії інтерферонами альфа. Лабораторні показники Терапія препаратом Пегасіс® супроводжувалася наступними змінами лабораторних показників: підвищенням активності АЛТ, гіпербілірубінемією, електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія), гіпо- та гіперглікемією, гіпертригліцеридемією. При монотерапії препаратом Пегасіс і при комбінованій терапії з рибавірином у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення активності АЛТ, що призводило до зменшення дози або припинення лікування. Терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією, лімфопенією, тромбоцитопенією та зниженням Нb), які покращувалися при зміні дози та поверталися до вихідного рівня через 4-8 тижнів після припинення терапії. У 24% пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс® у дозі 180 мкг та рибавірин у дозі 1000-1200 мг протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеня тяжкості (АГН: 0,749-0,5 х 109/л), а у 5% пацієнтів - важка нейтропенія (АГН: Антитіла до інтерферону: у 1-5% пацієнтів, які отримували Пегасіс, відзначалося утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, антитіла, що нейтралізують, до інтерферону частіше спостерігалися при хронічному гепатиті В. Однак кореляція між появою антитіл і ефективністю лікування не виявлена. Функція щитовидної залози: терапія препаратом Пегасіс® асоціювалася з клінічно значущими змінами лабораторних показників функції щитовидної залози, які вимагали медичного втручання. Частота виникнення (4.9%) цих змін при терапії препаратом Пегасіс та іншими інтерферонами однакова. Лабораторні показники при коінфекції ВІЛ-ХГС Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ХГС зустрічаються частіше, більшість з них коригуються зміною дози та використанням факторів росту, і передчасне скасування терапії потрібне рідко. Зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мкл спостерігалося у 13% та 11% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс® та терапію препаратом Пегасіс®/рибавірином, відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50000 клітин/мкл спостерігалося при монотерапії препаратом Пегасіс у 10% пацієнтів, а при комбінованій терапії – у 8%. У 7% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс®, та у 14% пацієнтів, які отримували Пегасіс/рибавірин, була зареєстрована анемія (НbВзаємодія з лікарськими засобамиДослідження вивчення взаємодії проводилися лише в дорослих. Терапія препаратом Пегасіс® 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенітоїну, дебризохіну та дапсону у здорових чоловіків-добровольців, що свідчить про те, що Пегасіс® in vivo не впливає на метабол Р450 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Пегасис є помірним інгібітором активності ізоферменту 1А2 цитохрому Р450, виявлено збільшення площі під кривою "концентрація-час" (AUC) теофіліну приблизно на 25%. У пацієнтів, які одночасно отримують теофілін та Пегасіс®, необхідно контролювати концентрацію теофіліну в сироватці та проводити відповідну корекцію дози теофіліну. Взаємодія між теофіліном та препаратом Пегасіс®, мабуть, досягає максимуму більш ніж через 4 тижні терапії препаратом Пегасіс®. Моноінфекція вірусом гепатиту С та вірусом гепатиту В У фармакокінетичному дослідженні у 24 пацієнтів з ХГС терапія препаратом Пегасіс® 180 мкг/тиждень протягом 4 тижнів супроводжувалася збільшенням середніх рівнів метаболітів метадону (одночасна терапія метадоном у дозі від 30 мг до 150 мг; медіана дози 95 мг). Клінічне значення цієї взаємодії не визначено, рекомендується ретельно контролювати симптоми інтоксикації метадоном. Зокрема, пацієнти, які приймають високі дози метадону, мають ризик подовження інтервалу QTc. Азатіоприн: при застосуванні рибавірину в комбінації з азатіоприном можливе посилення мієлотоксичної дії азатіоприну. Рибавірин інгібує інозинмонофосфат дегідрогеназу - фермент, що бере участь у метаболізмі азатіоприну. У свою чергу пригнічення активності даного ферменту призводить до підвищення рівня 6-метилтіоінозинмонофосфату, що асоційовано з ризиком мієлотоксичності у пацієнтів, які отримують азатіоприн. Можливе призначення рибавірину в комбінації з азатіоприном, якщо очікувана користь терапії перевищує потенційний ризик. У разі необхідно проводити ретельний моніторинг складу крові щодо розвитку мієлотоксичності. У разі виникнення мієлотоксичності комбіновану терапію слід відмінити (див. також "Особливі вказівки"). Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між препаратом Пегасіс® та рибавірином у пацієнтів із ХГС та препаратом Пегасіс® та ламівудином у пацієнтів із ХГВ. Комбінація телбівудину в дозі 600 мг/добу та пегільованого інтерферону альфа-2а у дозі 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно для лікування ХГВ асоціюється з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії, механізм розвитку якої невідомий. Не можна виключити підвищений ризик розвитку периферичної нейропатії та інших інтерферонів (як стандартних, і пегільованих). Крім того, в даний час не встановлено користь комбінації телбівудину та інтерферонів альфа (пегільованих або стандартних). Таким чином, комбінація препарату Пегасіс та телбівудину протипоказана. Ко-інфекція ВІЛ-ХГС У додатковому 12-тижневому фармакокінетичному дослідженні у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ХГС, метою якого було визначити вплив рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІОТ) (ламівудін і зидовудин або ставудін), очевидних. Однак через істотні коливання значень, довірчі інтервали були досить широкі. Одночасний прийом НДПТ, очевидно, не впливав на експозицію рибавірину у плазмі. Не рекомендується комбінація диданозину та рибавірину. Рибавірин збільшує експозицію диданозину та його активного метаболіту (дидеоксіаденозин 5-трифосфат) in vitro, що може призводити до розвитку фатальної печінкової недостатності, периферичної нейропатії, панкреатиту, симптоматичної гіперлактатемії/лактації дозу. При використанні зидовудину в комплексній терапії ВІЛ повідомлялося про погіршення анемії, пов'язаної з рибавірином. Проте точний механізм цього явища підлягає визначенню. Через підвищений ризик виникнення анемії одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується. Якщо комбінована антиретровірусна терапія вже проводиться, слід розглянути можливість заміни зидовудину, особливо у пацієнтів, які мали в анамнезі анемію, спричинену зидовудіном. Фармацевтична несумісність Забороняється змішувати Пегасіс з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження за сумісністю відсутні.Спосіб застосування та дози(Для пацієнтів старше 18 років) Лікування препаратом Пегасіс® повинно проводитись під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів із хронічним гепатитом В та С. У разі використання препарату Пегасіс у комбінації з іншими лікарськими препаратами слід ознайомитися з інструкцією з медичного застосування цих препаратів. Монотерапія препаратом Пегасіс показана лише у разі наявності протипоказань до інших лікарських препаратів для лікування хронічного гепатиту С. Стандартний режим дозування Препарат вводять підшкірно (п/к) в ділянку передньої черевної стінки або стегна 1 раз на тиждень. Перед введенням препарат необхідно оглядати на предмет відсутності сторонніх домішок та зміни кольору. Пацієнтів слід ретельно інструктувати про важливість правильного зберігання та знищення використаних матеріалів та застерігати від повторного використання будь-яких голок та шприців. Хронічний гепатит В При HBeAg-позитивному та HBeAg-негативному хронічному гепатиті В – 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів у разовій дозі 180 мкг. Хронічний гепатит С Пацієнти, які раніше не отримували лікування Рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень у комбінації з рибавірином (перорально) або у вигляді монотерапії. Режим дозування рибавірину, який слід використовувати у комбінації з препаратом Пегасіс®, наведено у таблиці 1. Рибавірин слід приймати під час їди. Тривалість терапії - подвійна терапія (Пегасіс® та рибавірин) При комбінованій з рибавірином терапії тривалість терапії та доза рибавірину залежать від генотипу вірусу (див. таблицю 1). Таблиця 1. Режим дозування препарату Пегасіс і рибавірину у пацієнтів з ХГС. Генотип Доза препарату Пегасіс® Доза рибавірину Тривалість Генотип 1 з низьким вірусним навантаженням та швидкою вірусологічною відповіддю * 180 мкг Вага <75 кг = 1,000 мг Вага ≥75 кг = 1,200 мг 24 або 48 тижнів Генотип 1 з високим вірусним навантаженням та швидкою вірусологічною відповіддю* 180 мкг Вага <75 кг = 1,000 мг Вага ≥75 кг = 1,200 мг 48 тижнів Генотип 4 із швидкою вірусологічною відповіддю* 180 мкг Вага <75 кг = 1,000 мг Вага ≥75 кг = 1,200 мг 24 або 48 тижнів Генотип 1 або 4 без швидкої вірусологічної відповіді 180 мкг Вага <75 кг = 1,000 мг Вага ≥75 кг = 1,200 мг 48 тижнів Генотип 2 або 3 без швидкої вірусологічної відповіді** 180 мкг 800 мг 24 тижні Генотип 2 або 3 з низьким вірусним навантаженням та швидкою вірусологічною відповіддю** 180 мкг 800 мг 16 або 24 тижні Генотип 2 або 3 з високим вірусним навантаженням та швидкою вірусологічною відповіддю** 180 мкг 800 мг 24 тижні *Швидка вірусологічна відповідь (РНК ВГС не визначається) на 4 та 24 тижні лікування ** Швидка вірусологічна відповідь (результат визначення РНК ВГС негативний) до 4 тижня лікування Низьке вірусне навантаження = ≤800,000 МО/мл Високе вірусне навантаження = >800,000 МО/мл Тривалість терапії у пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4-му тижні лікування визначається РНК ВГС, повинна становити 48 тижнів, незалежно від вихідного вірусного навантаження. Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів: з генотипом 1 та вихідно низьким вірусним навантаженням (≤800,000 МО/мл); з генотипом 4, у яких на 4-му тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24-му тижні. Однак загальна тривалість терапії протягом 24 тижнів може бути асоційована з більшим ризиком рецидиву, ніж 48-тижнева тривалість лікування. При вирішенні питання про тривалість терапії у таких пацієнтів слід враховувати перенесення комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, такі як ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 та вихідно високим вірусним навантаженням (>800,000 МО/мл), у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні, оскільки обмежені доступні дані припускають, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійку вірусологічну відповідь. У пацієнтів з генотипом 2 або 3 і РНК ВГС, що визначається, на 4 тижні лікування, незалежно від вихідного вірусного навантаження, тривалість терапії повинна становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3, низьким вірусним навантаженням (вихідно ≤800,000 МО/мл), що не визначається РНК ВГС до 4 тижня і залишається негативним до 16 тижнів. При 16-тижневій тривалості терапії можливе збільшення ризику рецидиву порівняно з 24-тижневою терапією. При вирішенні питання про тривалість терапії у таких пацієнтів слід враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові клінічні та прогностичні фактори, такі як ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 та вихідно високим вірусним навантаженням (> 800,000 МО/мл), у яких до 4 тижня результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані припускають, що скорочення тривалість терапії може вкрай негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. Клінічні дані щодо пацієнтів з генотипом 5 та 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс® та рибавірином (1000/1200 мг) протягом 48 тижнів. Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс становить 48 тижнів. Пацієнти, які раніше отримували лікування Рекомендована доза препарату Пегасіс у комбінації з рибавірином становить 180 мкг 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг на добу (вага При виявленні вірусу на 12-му тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість терапії становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном та рибавірином, загальна тривалість терапії, що рекомендується, повинна становити 72 тижні. Ко-інфекція ВІЛ-ХГС 180 мкг 1 раз на тиждень як монотерапія або в комбінації з рибавірином (800 мг) протягом 48 тижнів, незалежно від генотипу. Безпека та ефективність комбінованої терапії з рибавірином у дозі понад 800 мг та тривалістю менше 48 тижнів вивчена недостатньо. Тривалість терапії при використанні препарату Пегасіс у комбінації з іншими лікарськими препаратами Слід також ознайомитись з інструкціями щодо медичного застосування препаратів, що використовуються у комбінації з препаратом Пегасіс®. Прогнозування ефективності лікування - подвійна терапія (Пегасис та рибавірин) Пацієнти, які раніше не отримували лікування Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче за поріг визначення або не менше ніж на 2 log10) на 12 тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (див. таблицю 2). Прогностична цінність відсутності стійкої вірусологічної відповіді (УВО) на 12-му тижні монотерапії препаратом Пегасіс становить 98%. Подібна прогностична цінність відсутності УВО виявлена ​​у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ-ХГС, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс® або комбіновану терапію препаратом Пегасіс® та рибавірином (100% та 98%, відповідно). При ко-інфекції ВІЛ-ХГС прогностична цінність УВО 45% та 70% виявлена ​​відповідно у пацієнтів з генотипами 1 та 2/3, які отримували комбіновану терапію. Таблиця 2. Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12 тижні комбінованої терапії у рекомендованому режимі Генотип Негативний результат Позитивний результат Відсутність відповіді на 12 тижні Відсутність стійкої відповіді Прогностична цінність Відповідь на 12 тижні Стійка відповідь Прогностична цінність Генотип 1 (n=569) 102 97 95% 467 271 58% Генотип 2 та 3 (n=96) 3 3 100% 93 81 87% Пацієнти, які раніше отримували лікування У пацієнтів, які раніше не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 тижнів (генотип 2 і 3) або 72 тижнів (генотип 1 і 4) було показано, що супресія вірусу на 12 тижні (РНК ВГС нижче 50 МО/мл) є прогностичним критерієм УВО. Імовірність відсутності УВО після 48 або 72 тижнів лікування у разі, якщо придушення вірусу не було відзначено на 12 тижні, склала 96% та 96% відповідно. Імовірність досягнення УВО після 48 або 72 тижнів лікування у випадку, якщо супресія вірусу була відзначена на 12 тижні, склала 35% та 57% відповідно. Припинення лікування Рекомендовано припинення лікування за відсутності зниження рівня РНК ВГС не менше ніж на 2 log10 від вихідного рівня або невизначеного рівня РНК ВГС до 12-го тижня терапії. Крім того, лікування слід припинити, якщо пацієнти не досягли невизначеного рівня РНК ВГС до 24-го тижня. Вказівки щодо корекції дози у зв'язку з побічною дією Загальні Якщо корекція дози потрібна через клінічні або лабораторні реакції середнього та тяжкого ступеня тяжкості, зазвичай достатньо знизити дозу препарату до 135 мкг. Однак у деяких випадках необхідно зменшити дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після вирішення побічних реакцій можна розглянути питання збільшення дози препарату, аж до початкової. Гематологічні Зменшення дози рекомендується при зниженні нейтрофілів менше 750 клітин/мкл. У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) менше 500 клітин/мкл лікування слід перервати доти, доки цей показник не перевищить 1000 клітин/мкл. Застосування препарату Пегасіс® слід відновити у дозі 90 мкг під періодичним контролем кількості нейтрофілів (періодичність контролю визначається лікарем у кожному конкретному випадку індивідуально). Зменшення дози до 90 мкг рекомендується при зниженні тромбоцитів менше 50000 клітин/мкл. У пацієнтів із числом тромбоцитів менше 25000 клітин/мкл препарат слід відмінити. Рекомендації щодо лікування анемії, що виникла під час терапії: 1) Доза рибавірину знижується до 600 мг на добу (200 мг вранці та 400 мг увечері) в одній із наступних ситуацій: Нb знижується менше 10 г/дл, але залишається більше 8,5 г/дл у пацієнтів без супутньої серцево-судинної патології; Нb знижується на 2 г/дл або більше протягом будь-яких 4 тижнів терапії у пацієнтів із стабільним серцево-судинним захворюванням. Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до початкової. 2) Прийом рибавірину повинен бути припинений в одній із таких ситуацій: Нb знижується менше 8,5 г/дл у пацієнтів без супутньої серцево-судинної патології; Hb залишається менше 12 г/дл через 4 тижні, незважаючи на зниження дози, у пацієнтів із стабільним серцево-судинним захворюванням. Після припинення прийому рибавірину та дозволу побічної дії можна відновити його прийом у дозі 600 мг/добу з подальшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Не рекомендується збільшувати дозу рибавірину до початкової (1000 мг або 1200 мг). При непереносимості рибавірину слід продовжити монотерапію препаратом Пегасіс. Таблиця 3. Корекція дози при побічній дії (додаткову інформацію див. вище в тексті Зниження дози рибавірину до 600 мг Призупинення прийому рибавірину Зменшення дози препарату Пегасіс до 135/90/45 мкг. Призупинення прийому препарату Пегасіс® Скасування комбінованого лікування Абсолютна кількість нейтрофілів <750 клітин/мкл <500 клітин/мкл Число тромбоцитів <50 000 клітин/мкл >25 000 клітин/мкл <25 000 клітин/мкл Нb Відсутність серцево-судинного захворювання <10 г/дл та ≥8,5 г/дл <8,5 г/дл Нb Стабільне серцево-судинне захворювання зниження на ≥2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів терапії <12 г/дл, навіть через 4 тижні терапії у зниженій дозі Пов'язані з порушенням функції печінки У пацієнтів із хронічним гепатитом С характерні коливання у відхиленнях від норми результатів печінкових проб. Як і при терапії іншими препаратами інтерферону альфа, при терапії препаратом Пегасіс® спостерігається підвищення активності АЛТ вище за показник до лікування, у тому числі й у пацієнтів з вірусологічною відповіддю. У клінічних дослідженнях у 8 із 451 пацієнта з хронічним гепатитом С, які отримували комбіновану терапію, спостерігалося ізольоване підвищення активності АЛТ (що перевищує верхню межу норми у ≥10 разів; або перевищує вихідний рівень у ≥2 рази для пацієнтів з вихідним рівнем активності АЛТ у 10 разів вище верхньої межі норми), що зникло без зміни дози. При прогресуючому підвищенні активності АЛТ порівняно з показниками до лікування дозу препарату Пегасіс® потрібно спочатку зменшити до 135 мкг. Якщо активність АЛТ, незважаючи на зниження дози, продовжує збільшуватись або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками декомпенсації печінкового процесу, препарат слід відмінити. У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе скороминуще збільшення активності АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми в 10 разів, що може свідчити про імунний кліренс. Лікування зазвичай не слід розпочинати, якщо активність АЛТ перевищує верхню межу норми більш ніж у 10 разів. Продовження терапії потребує частішого контролю активності АЛТ. При зниженні дози або тимчасовому відміні препарату Пегасіс® терапія може бути відновлена ​​після нормалізації активності АЛТ. Особливі групи пацієнтів Ниркова недостатність Пацієнтам з легким або помірним ступенем ниркової недостатності корекції дози не потрібно. Пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності рекомендується зниження дози препарату Пегасіс до 135 мкг один раз на тиждень. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності слід застосовувати препарат Пегасіс у початковій дозі 135 мкг один раз на тиждень. Незалежно від початкової дози та ступеня тяжкості ниркової недостатності таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати та знижувати дозу у разі виникнення побічних реакцій. Дані щодо застосування у дітей із порушенням функції нирок відсутні. Печінкова недостатність У пацієнтів із компенсованим цирозом печінки (клас А по Чайлд-П'ю) Пегасіс® ефективний та безпечний. У пацієнтів з декомпенсованим цирозом (клас В/С з Чайлд-П'ю або кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегасіс не вивчалося. Літній вік У пацієнтів похилого віку корекція дози (180 мкг, один раз на тиждень) не потрібна. Діти та підлітки Препарат Пегасіс® не зареєстрований для застосування у пацієнтів віком до 18 років. Розчин препарату Пегасіс протипоказаний новонародженим та дітям до 3 років, оскільки містить бензиловий спирт, здатний викликати у пацієнтів даної вікової категорії неврологічні та інші ускладнення, іноді фатальні.ПередозуванняОписано випадки передозування препарату Пегасіс® при введенні препарату протягом двох днів поспіль (без дотримання тижневого інтервалу) та при щоденному введенні протягом одного тижня (сумарна доза 1260 мкг на тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних і впливових на лікування небажаних явищ не відмічено. У клінічних дослідженнях при раку нирки та хронічному мієлолейкозі препарат вводили у дозах до 540 та 630 мкг на тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були стомлюваність, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія та тромбоцитопенія, які можуть виникнути при лікуванні звичайними інтерферонами. Специфічний антидот відсутній. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз неефективні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування та номер серії препарату (Пегасіс®). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає погодження з лікарем. Інформація, представлена ​​в даній інструкції, стосується лише препарату Пегасіс®. Нейропсихічні розлади У деяких пацієнтів, як під час лікування препаратом Пегасіс®, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема депресія, суїцидальна налаштованість та суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді спрямована проти інших людей (наприклад, гоміцидальні ідеї), сплутаність свідомості, порушення психічного статусу. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів (незалежно від віку) виявлення ознак або симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам'ятати про потенційну серйозність цих небажаних явищ та необхідність відповідного лікування. У випадку, якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальна налаштованість, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегасіс і надати необхідне відповідне лікування. Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі) Якщо прийнято рішення про необхідність лікування препаратом Пегасіс® пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі), терапію слід розпочинати лише після проведення відповідного обстеження та лікування психічного розладу. Пацієнти, що вживають/зловживають психоактивними речовинами: пацієнти, інфіковані ВГС і які мають порушення, пов'язані з вживанням психоактивних речовин (алкоголь, каннабіоїди тощо), знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку психічних розладів або загострення вже існуючих при лікуванні інтерферонами. Якщо лікування інтерферонами альфа є необхідним у цих пацієнтів, слід ретельно оцінити наявність супутніх психічних захворювань та потенціал використання інших речовин, а також адекватно контролювати їх до початку терапії. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами як під час терапії, і після її припинення. Для оцінки ризиків перед початком лікуванняпід час терапії та при спостереженні після завершення терапії слід використовувати міждисциплінарний підхід із залученням за необхідності психіатра та нарколога. У разі повторного виникнення чи розвитку психічних порушень та вживання психоактивних речовин рекомендується раннє втручання. Лабораторні показники до та під час лікування До початку лікування препаратом Пегасіс® усім пацієнтам рекомендується пройти стандартні загальні клінічні та біохімічні аналізи крові. Ініціація терапії можлива за наступних вихідних показників: число тромбоцитів ≥90000 клітин/мкл, абсолютна кількість нейтрофілів ≥1500 клітин/мкл, компенсована функція щитовидної залози (ТТГ та Т4 у межах нормальних показників), кількість CD4+ лімфоцитів ≥200 клітин/мкл або CD4+ ≥100 - Після початку терапії загальний клінічний аналіз крові необхідно повторити через 2 та 4 тижні, а біохімічний – через 4 тижні; додаткові лабораторні аналізи слід проводити періодично під час терапії (зокрема моніторинг концентрації глюкози у крові). У клінічних дослідженнях при лікуванні препаратом Пегасіс знижувалося як загальна кількість лейкоцитів, так і абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) зазвичай з другого тижня терапії. Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії траплялося нечасто. Зниження АЧН було оборотним після зменшення дози або відміни препарату, у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до вихідного значення у всіх пацієнтів приблизно через 16 тижнів. Терапія препаратом Пегасіс пов'язана зі зниженням кількості тромбоцитів, які поверталися до початкового рівня протягом періоду спостереження після лікування. У деяких випадках може бути потрібна зміна дози. У клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегасіс® та рибавірином виникнення анемії (Нb Потрібно бути обережними при призначенні препарату Пегасіс® у комбінації з іншими мієлотоксичними препаратами. У літературі описані випадки виникнення панцитопенії та супресії кісткового мозку через 3-7 тижнів після початку застосування рибавірину у комбінації з азатіоприном. Мієлотоксичність мала оборотний характер і зникала протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії ХГС та азатіоприну. Після відновлення одного з видів лікування (противірусна терапія або азатіоприн) подібний ефект надалі не розвивався (див. також "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Необхідно зважити потенційний ризик та користь перед початком терапії у пацієнтів з ХГС з невдачею раніше проведеної терапії та перервали терапію у зв'язку з гематологічними небажаними явищами, оскільки використання препарату Пегасіс у таких пацієнтів недостатньо вивчене. Ендокринна система При використанні інтерферонів альфа, у тому числі препарату Пегасіс®, спостерігалися порушення функції щитовидної залози або погіршення захворювань щитовидної залози, що існували раніше. Перед початком терапії препаратом Пегасіс слід досліджувати рівні ТТГ та Т4. Лікування препаратом Пегасис може бути розпочато або продовжено, якщо рівень ТТГ може підтримуватись у межах нормальних значень медикаментозно. У разі виникнення клінічних симптомів можливої ​​дисфункції щитовидної залози необхідно досліджувати ТТГ під час терапії. Як і при терапії іншими інтерферонами, при застосуванні препарату Пегасіс® спостерігалися гіпоглікемія, гіперглікемія та цукровий діабет. Пацієнти з переліченими вище станами, які не піддаються адекватній корекції, не повинні починати монотерапію препаратом Пегасіс® або комбіновану терапію препаратом Пегасіс®/ рибавірином, а у разі розвитку подібних станів під час лікування терапію слід припинити. Серцево-судинна система Артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, хронічна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, включаючи Пегасіс®. Пацієнтам із серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується робити електрокардіограму. У разі погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або скасувати. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями анемія може призвести до необхідності знизити дозу або припинити прийом рибавірину. Порушення функції печінки При розвитку печінкової недостатності Пегасіс слід відмінити. Як і при терапії іншими інтерферонами альфа, збільшення активності АЛТ порівняно з вихідним значенням спостерігалося під час терапії препаратом Пегасіс®, включаючи пацієнтів з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значущому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зниження дози, або якщо це збільшення супроводжується підвищенням концентрації прямого білірубіну, терапію слід відмінити. На відміну від ХГС, при ХГВ загострення захворювання печінки нерідко зустрічається і супроводжується минущим і потенційно значущим підвищенням активності АЛТ. У клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегасіс у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами інших лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що у 10 разів перевищує верхню межу норми, доза препарату Пегасіс® була знижена або терапія була тимчасово відмінена до нормалізації показника, тоді як у другої половини пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендується частіше контролювати функцію печінки у всіх випадках. Реакції гіперчутливості При терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У разі розвитку подібних реакцій терапію скасовують та негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Минущий висип не вимагає відміни терапії. Аутоімунні захворювання При лікуванні інтерферонами альфа описано виникнення аутоантитіл та аутоімунних захворювань. У групі підвищеного ризику перебувають пацієнти зі схильністю до розвитку аутоімунних захворювань. Пацієнти з ознаками або симптомами, подібними до ознак аутоімунних захворювань, повинні проходити ретельне обстеження та повторну оцінку співвідношення користі та ризику від продовження терапії інтерфероном. Є повідомлення про випадки розвитку синдрому Фогта-Коянагі-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome) у пацієнтів з ХГС, які отримували лікування інтерфероном. Цей синдром є гранулематозним запальним захворюванням, що вражає очі, слуховий апарат, мозкові оболонки і шкіру. При підозрі на синдром Фогта-Коянагі-Харада необхідно припинити противірусне лікування та розглянути можливість призначення глюкокортикостероїдної терапії. Гарячка та інфекції Незважаючи на те, що лихоманка може бути пов'язана з грипоподібним синдромом, який часто виникає при терапії інтерфероном, необхідно виключити інші причини персистуючої лихоманки (зокрема, серйозні бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції), особливо у пацієнтів з нейтропенією. При прийомі інтерферонів альфа, включаючи Пегасіс®, повідомлялося про серйозні інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові). Слід негайно призначити відповідну специфічну терапію та скасувати Пегасіс®. Офтальмологічні зміни Як і при терапії іншими інтерферонами, при лікуванні препаратом Пегасіс® у поодиноких випадках відзначалася ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, "ватні" ексудати, набряк диска зорового нерва, неврит зорового нерва і тромбоз артерій або вен сітківки. Усім пацієнтам перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження виявлення патології очного дна. З появою скарг на погіршення гостроти зору чи звуження полів зору слід негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Пацієнтам із супутніми захворюваннями органу зору (наприклад, діабетична або гіпертонічна ретинопатія) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегасіс®. У разі виникнення або погіршення офтальмологічного захворювання терапію слід відмінити. Зміни органів дихання Як і при терапії інтерферонами альфа, при лікуванні препаратом Пегасіс® спостерігалися побічні реакції з боку органів дихання, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію та пневмоніт. При появі персистуючих (стійких) інфільтратів або інфільтратів неясного генезу або порушення функції дихання терапію слід відмінити. Зміни з боку шкіри Застосування інтерферонів альфа асоціювалося із загостренням або індукуванням псоріазу та саркоїдозу. Пацієнтам з псоріазом Пегасіс слід призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання розглянути питання про відміну терапії. Пацієнти після трансплантації Безпека та ефективність монотерапії препаратом Пегасіс® або його комбінації з рибавірином у пацієнтів після трансплантації печінки та інших органів та тканин не встановлені. Як при призначенні інших інтерферонів альфа, при застосуванні препарату Пегасіс® як монотерапія або у комбінації з рибавірином виявлено випадки відторгнення печінкових та ниркових трансплантатів. Ко-інфекція ВІЛ-ХГС Перед початком лікування слід уважно ознайомитися з можливими побічними ефектами антиретровірусних препаратів, які пацієнт прийматиме разом із препаратами для терапії ХГС. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин та інтерферон з або без рибавірину, частота виникнення панкреатиту та/або лактацидозу склала 3%. Пацієнти з коінфекцією ВІЛ-ХГС, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть перебувати в групі ризику щодо розвитку лактацидозу. Тому слід дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегасіс® та рибавірину до ВААРТ (див. інструкцію з медичного застосування рибавірину). У пацієнтів з ко-інфекцією та вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при лікуванні інтерферонами альфа, включаючи Пегасіс®, у комбінації з рибавірином або монотерапією, підвищений ризик розвитку фатальної печінкової недостатності. Вихідні показники, які можуть бути пов'язані з печінковою декомпенсацією у пацієнтів з коінфекцією та цирозом, включають: підвищений сироватковий білірубін, знижений Нb, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів та лікування диданозином (ddl). Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується через підвищений ризик виникнення анемії. Необхідний ретельний моніторинг щодо виявлення ознак і симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикознорозширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник >7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) у пацієнтів з ко-інфекцією. Показник за шкалою Чайлд-П'ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації та може змінюватись під впливом таких факторів, як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегасіс слід негайно відмінити. Слід виявляти обережність при призначенні препарату Пегасіс® пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів через недостатність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату Пегасіс® у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ХГС із кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл. Стоматологічні зміни У пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегасіс® та рибавірином, спостерігалася патологія зубів та пародонту, яка може призвести до втрати зубів. Крім того, тривалий курс лікування препаратом Пегасіс® та рибавірином може викликати сухість порожнини рота, що руйнує вплив на зуби та слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнти повинні ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рот. Використання пегінтерферону як тривалої підтримуючої терапії (використання поза зареєстрованими показаннями) У рандомізованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ХГС та фіброзом різної стадії, які не відповіли на попередню терапію, при монотерапії препаратом Пегасіс® у дозі 90 мкг на тиждень протягом 3,5 років не відзначалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов'язаних із ним клінічних явищ. Зростання та розвиток (діти) У дітей та підлітків віком від 5 до 17 років, які отримували комбіновану терапію препаратом Пегасіс® та рибавірином протягом 48 тижнів, часто спостерігалася затримка росту та уповільнення приросту маси тіла під час терапії. Через 2 роки після завершення лікування зниження відсотка для маси тіла на 15 і більше відсотків порівняно з вихідними значеннями спостерігалося у 16% дітей, а зниження відсотка для зростання на 15 і більше відсотків - у 11% дітей. Дані тривалого періоду спостереження припускають малоймовірність асоціації терапії препаратом Пегасіс з стійким гальмуванням зростання у дітей. Через 5-6 років після завершення лікування у дітей, що спостерігалося зниженням процентилю для зростання на 15 і більше відсотків порівняно з вихідними значеннями через 2 роки після завершення лікування, показники зростання поверталися до показників, порівнянним з вихідними значеннями, або були виявлені причини затримки зростання, не пов'язані з проведеним лікуванням. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Пегасіс® надає слабкий або невеликий вплив на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами. У разі виникнення запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості та стомлюваності, слід відмовитися від водіння транспортного засобу або роботи з машинами та механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему