Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовини, що діють: сульфаметоксазол – 100,0 мг, триметоприм – 20,0 мг; допоміжні речовини: крохмаль картопляний – 44,25 мг, тальк – 3,75 мг, магнію стеарат – 1,25 мг, полівініловий спирт – 0,75 мг. По 20 таблеток у блістер із ПВХ/Al фольги. По 1 блістеру в картонній пачці з інструкцією із застосування.Опис лікарської формиПлоскі, круглі таблетки білого з жовтуватим відтінком кольору, з фаскою, гравіюванням «Bs».Фармакотерапевтична групаПротимікробний комбінований засіб.ФармакокінетикаВсмоктування Після перорального прийому сульфаметоксазолу+триметоприму швидко та повністю всмоктуються у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту. Через 1-4 години після одноразового прийому 160 мг триметоприму + 800 мг сульфаметоксазолу максимальні концентрації триметоприму в плазмі становлять 1,5-3 мкг/мл, а сульфаметоксазолу – 40 80 мкг/мл. При багаторазовому прийомі з інтервалом 12 годин мінімальні рівноважні концентрації через 2-3 дні стабілізуються в межах 1,3-2,8 мкг/мл для триметоприму та 32-63 мкг/мл для сульфаметоксазолу. Біодоступність Всмоктування сульфаметоксазолу+триметоприму є повним, що відповідає 100% абсолютної біодоступності при пероральному застосуванні обох компонентів. Розподіл Об'єм розподілу триметоприму становить близько 1,6 л/кг, сульфаметоксазолу – близько 0,2 л/кг. Зв'язуюча здатність білків плазми досягає 37% для триметоприму та 62% для сульфаметоксазолу. Триметоприм дещо краще сульфаметоксазолу проникає в незапалену тканину передміхурової залози, насіннєву рідину, секрет піхви, слину, здорову та запалену тканину легень, жовч, у той час як у спинномозкову рідину та водянисту вологу ока обидва компоненти препарату проникають однаково. Великі кількості триметоприму і трохи менші кількості сульфаметоксазолу надходять з кровотоку в інтерстиціальну та інші екстравазальні рідини організму, при цьому концентрації триметоприму і сульфаметоксазолу перевищують мінімальні концентрації для більшості чутливих мікроорганізмів. У людини триметоприм та сульфаметоксазол виявляються у плаценті, крові пуповини, у навколоплідних водах та тканинах плода (печінка, легені), що вказує на проникнення обох речовин через плацентарний бар'єр. Як правило, концентрації триметоприму у плода близькі до таких у матері, а концентрації сульфаметоксазолу у плода нижче, ніж у матері. Обидві речовини виділяються із грудним молоком. Концентрації в грудному молоці близькі (триметоприм) або нижче (сульфаметоксазол) у плазмі матері. Метаболізм Приблизно 30% дози триметоприму піддається метаболізму. Відповідно до результатів дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини, не можна виключати роль ізоферментів CYP3A4, CYP1А2 та CYP2C9 в окисному метаболізмі триметоприму. Основними метаболітами триметоприму є 1- і 3-оксиди і 3'- і 4'-гідроксипохідні. Деякі метаболіти мають антимікробну активність. Близько 80% дози сульфаметоксазолу метаболізується у печінці, переважно шляхом N4-ацетилювання (приблизно 40%) та меншою мірою шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Сульфаметоксазол піддається окисному метаболізму. Перший ступінь окиснення, що призводить до утворення похідних гідроксиламіну, каталізується ізоферментом CYP2C9. Виведення Періоди напіввиведення двох компонентів дуже близькі один до одного (в середньому, 10 годин для триметоприму та 11 годин для сульфаметоксазолу). Обидві речовини, а також їх метаболіти виводяться майже виключно через нирки, як шляхом клубочкової фільтрації, так і канальцевої секреції, внаслідок чого концентрації обох активних речовин у сечі значно вищі, ніж у крові. Приблизно дві третини дози триметоприму та одна п'ята дози сульфаметоксазолу виводяться нирками у незмінному вигляді. Загальний плазмовий кліренс триметоприму становить 1,9 мл/хв/кг, сульфаметоксазолу – 0,32 мл/хв/кг. Невелика частина активних речовин виводиться кишківником. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Діти Фармакокінетика триметоприму та сульфаметоксазолу залежить від віку (згідно з результатами досліджень у дітей з нормальною функцією нирок). Відзначається зниження швидкості виведення сульфаметоксазолу+триметоприму у дітей до 2-х місяців, проте потім швидкість виведення та загальний кліренс зростають, а період напіввиведення зменшується. Дані зміни фармакокінетики найбільш помітні у новонароджених віком 1,7-24 місяців і зменшуються з віком (якщо порівнювати дітей віком від 1 до 3,6 років, від 7,5 до 10 років та дорослих пацієнтів). Пацієнти похилого віку Зважаючи на важливість ниркового кліренсу при виведенні триметоприму, а також фізіологічне зниження кліренсу креатиніну з віком, очікується зниження ниркового кліренсу та загального кліренсу триметоприму у літніх пацієнтів. Фармакокінетика сульфаметоксазолу менш залежна від віку, тому що нирковий кліренс сульфаметоксазолу становить лише 20% його загального кліренсу. Пацієнти з порушенням функції нирок У пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв) періоди напіввиведення обох компонентів препарату збільшуються, що потребує корекції дози. Фракційний і безперервний перитонеальний діаліз не істотно впливають на виведення сульфаметоксазолу+триметоприму. Під час гемодіалізу та гемофільтрації концентрація сульфаметоксазолу+триметоприму в плазмі значно знижується. Рекомендується підвищувати дозу сульфаметоксазолу+триметоприму на 50% після кожного сеансу гемодіалізу. Діти з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів з помірним та тяжким ступенем порушень функції печінки фармакокінетика триметоприму та сульфаметоксазолу значно не відрізняється від такої у здорових добровольців. Пацієнти з муковісцидозом У пацієнтів з муковісцидозом відзначається підвищення ниркового кліренсу триметоприму та метаболічного кліренсу сульфаметоксазолу. В обох компонентів препарату підвищується сумарний плазмовий кліренс та знижується період напіввиведення.ФармакодинамікаКомбінований бактерицидний хіміотерапевтичний засіб Препарат містить дві активні речовини, які мають синергічну дію, блокуючи два ферменти, що каталізують послідовні стадії біосинтезу фолінової кислоти в мікроорганізмах. Завдяки цьому механізму бактерицидна дія in vitro досягається при таких концентраціях, у яких окремі компоненти препарату мають лише бактеріостатичний ефект. Крім цього, препарат часто буває ефективним щодо збудників, стійких до одного з його компонентів. In vitro антибактеріальна дія препарату охоплює широкий спектр грампозитивних та грамнегативних патогенних мікроорганізмів, хоча чутливість може залежати від географічного розташування. Зазвичай чутливі збудники (мінімальна переважна концентрація (МПК)) Коки: Branhamella catarrhalis. Грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae (β-лактамазообразующие и β лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Е. coli, Citrobacter freundii, другие виды Citrobacter, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, другие виды Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens , Serratis liquefaciens, інші види Serratia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp., Yersinia enterocolitica, інші види Yersinia, Vibrio cholerae. Різні грамнегативні мікроорганізми: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Pseudomonas cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei. Клінічний досвід показує, що чутливими можуть бути і Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jirovecii, Cyclospora cayetanensis. Частково чутливі збудники (МПК=80-160 мг/л по сульфаметоксазолу) Коккі: Staphylococcus aureus (метициліночутливі та метициліностійкі штами), Staphylococcus spp. (коагулазонегативні), Streptococcus pneumoniae (пеніциліночутливі та пеніциліностійкі штами). Грамнегативні палички: Haemophilus ducreyi, Providencia rettgeri, інші види Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (раніше називалася Xanthomonas maltophilia). Різні грамнегативні мікроорганізми: Acinetobacter Iwoffi, Acinetobacter anitratus (головним чином, A. baumanii), Aeromonas hydrophila. Стійкі збудники (МПК >160 мг/л за сульфаметоксазолом) Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum. Якщо сульфаметоксазол+триметоприм призначається емпірично, необхідно враховувати місцеві особливості стійкості до препарату потенційних збудників конкретного інфекційного захворювання. При інфекціях, які можуть бути спричинені частково чутливими мікроорганізмами, рекомендується провести пробу на чутливість, щоб унеможливити резистентність збудника. Чутливість до сульфаметоксазолу+триметоприму можна визначити стандартними методами, наприклад, методом дисків або методом розведення, рекомендованим Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (ІКЛЗ). ІКЛС рекомендує наступні критерії чутливості: Метод дисків*, діаметр зони придушення зростання (мм) Метод розведення**, МПК (мкг/мл) триметоприм сульфаметоксазол Enterobacteriасеае Чутливі ≥16 ≤2 ≤38 Частково чутливі 11-15 - - Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Acinetobacter spp. Чутливі ≥16 ≤2 ≤38 Частково чутливі 11-15 - - Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Burkholderia сераcia Чутливі ≥16 ≤2 ≤38 Частково чутливі 11-15 - - Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Stenotrophomonas maltophilia Чутливі ≥16 ≤2 ≤38 Частково чутливі 11-15 - - Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Інші бактерії, крім Enterobacteriасеае *** Чутливі - ≤2 ≤38 Частково чутливі - - - Стійкі - ≥4 ≥76 Staphylococcus spp. Чутливі ≥16 ≤2 ≤38 Частково чутливі 11-15 - - Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Enterococcus spp. Чутливі ≥16 ≤0,5 ≤9,5 Частково чутливі 11-15 1-2 19-38 Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Streptococcus pneumoniae Чутливі ≥19 ≤0,5 ≤9,5 Частково чутливі 16-18 1-2 19-38 Стійкі ≤15 ≥4 ≥76 Haemophilus influenzae & Haemophilus parainfluenzae Чутливі ≥16 ≤0,5 ≤9,5 Частково чутливі 11-15 1-2 19-38 Стійкі ≤10 ≥4 ≥76 Neisseria meningitidis Чутливі ≥30 ≤0,12 ≤2,4 Частково чутливі 26-29 0,25 4,75 Стійкі ≤25 ≥0,5 ≥9,5 * Диск: 1,25 мкг триметоприму та 23,75 мкг сульфаметоксазолу. ** Триметоприм та сульфаметоксазол у співвідношенні 1:19. *** Інші бактерії включають Pseudomonas spp. та інші автотрофи, глюкозонеферментуючі та грамнегативні бактерії, за винятком Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia та Stenotrophomonas maltophilia.Показання до застосуванняБісептол® слід призначати лише у випадках, коли, на думку лікаря, перевага такої терапії перевищує можливий ризик; необхідно вирішити питання про те, чи не можна обійтися застосуванням одного ефективного антибактеріального засобу, а також враховувати рекомендації офіційних посібників щодо належного застосування антибактеріальних препаратів та локальну поширеність стійкості до антибактеріальних препаратів. Оскільки чутливість бактерій до антибіотиків in vitro змінюється у різних географічних областях та у часі, при виборі препарату слід враховувати місцеві особливості бактеріальної чутливості. Препарат Бісептол® слід застосовувати лише при терапії або профілактиці інфекцій, які достовірно або з високою ймовірністю спричинені чутливими до препарату бактеріями чи іншими мікроорганізмами. У разі відсутності такої інформації належна антибактеріальна терапія має бути емпірично обрана відповідно до епідеміологічної обстановки та місцевих особливостей бактеріальної чутливості. Інфекції дихальних шляхів та ЛОР-органів: загострення хронічного бронхіту, середній отит у дітей. Лікування та профілактика (первинна та вторинна) пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, у дорослих та дітей, у тому числі при вираженому імунодефіциті. Інфекції сечостатевого тракту: інфекції сечовивідних шляхів, м'який шанкер. Інфекції шлунково-кишкового тракту: черевний тиф і паратиф, шигельози (викликані чутливими штамами Shigella flexneri та Shigella sonnei, якщо показана антибактеріальна терапія), діарея мандрівників, викликана ентеропатогенними штамами. Інші інфекції: інфекції, спричинені цілим рядом мікроорганізмів (можливе поєднання з іншими антибіотиками), наприклад: бруцельоз, гострий та хронічний остеомієліт, нокардіоз, актиномікоз, токсоплазмоз та південноамериканський бластомікоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до котримоксазолу, триметоприму, сульфаметоксазолу або будь-якого іншого компонента препарату; III триместр вагітності, період грудного вигодовування; дитячий вік до 3 років (для цієї лікарської форми); встановлений діагноз ушкодження паренхіми печінки; тяжка ниркова недостатність, за відсутності можливості визначення концентрації препарату в плазмі (не рекомендується застосування при кліренсі креатиніну нижче 15 мл/хв); тяжкі гематологічні захворювання (апластична анемія, В-12-дефіцитна анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, мегалобластна анемія, гіпербілірубінемія у дітей, пов'язана з дефіцитом фолієвої кислоти); дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (ймовірність розвитку гемолізу); одночасний прийом з дофетилідом, паклітакселом та аміодароном; слід уникати одночасного застосування з клозапіном, оскільки відома здатність останнього викликати агранулоцитоз; перитонеальний діаліз. З обережністю Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю (при кліренсі креатиніну 15-30 мл/хв), з дефіцитом фолієвої кислоти (наприклад, у літньому віці, у осіб з алкогольною залежністю, у пацієнтів, які отримують лікування протисудомними препаратами, у осіб з мальабсорбцією та недостатнім харчуванням), у пацієнтів з обтяженим алергологічним анамнезом, бронхіальною астмою та захворюваннями щитовидної залози, порфірією, у комбінації з препаратами, що метаболізуються переважно ізоферментами CYP2C8 та CYP2C9; одночасне застосування інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворюючого ферменту), блокаторів ангіотензинових рецепторів, калійзберігаючих діуретиків та преднізолону.Вагітність та лактаціяВагітність У жінок, які отримують препарат Бісептол на ранніх термінах вагітності, ризик розвитку вроджених аномалій плода не підтвердився. Не можна виключити збільшення ризику спонтанних абортів у 2-3,5 рази у жінок, які отримували тільки триметоприм або триметоприм у комбінації з сульфаметоксазолом протягом першого триместру вагітності, порівняно з жінками, які не отримували антибіотики або антибіотики пеніцилінового ряду. У тварин дуже великі дози триметоприму та сульфаметоксазолу викликали вади розвитку плода, типові для недостатності фолієвої кислоти. Оскільки як триметоприм, так і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар'єр і, таким чином, можуть вплинути на обмін фолієвої кислоти, при вагітності (I II триместр) препарат Бісептол слід призначати тільки в тому випадку, якщо очікувана користь від його застосування перевищує можливий ризик для плоду. Під час терапії препаратом Бісептол® вагітним жінкам, а також жінкам, які планують вагітність, рекомендується призначати по 5 мг фолієвої кислоти на добу. На пізніх термінах вагітності необхідно уникати застосування препарату Бісептол через можливий ризик ядерної жовтяниці у новонароджених. Період грудного вигодовування Як триметоприм, і сульфаметоксазол проникають у грудне молоко. Незважаючи на те, що з грудним молоком до дитини потрапляє мала кількість препарату Бісептол, рекомендується зіставити можливий ризик для немовляти (ядерна жовтяниця, гіперчутливість) з очікуваним терапевтичним ефектом для матері.Побічна діяУ рекомендованих дозах препарат добре переноситься. Найчастішими побічними діями є шкірний висип та шлунково-кишкові розлади. Для опису частоти небажаних реакцій використовується така класифікація: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та Частота народження небажаних реакцій Інфекційні та паразитарні захворювання - Нечасто: грибкові інфекції (кандидоз). Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Рідко: лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія (мегалобластна, гемолітична/аутоімуна або апластична); Дуже рідко: агранулоцитоз, метгемоглобінемія, панцитопенія. Порушення з боку імунної системи - Дуже рідко: реакції гіперчутливості, алергічні реакції (підвищення температури, ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба). Порушення з боку обміну речовин та харчування - Рідко: гіпоглікемія. Порушення психіки: - Рідко: галюцинації. Порушення з боку нервової системи: - Нечасто: судоми; Рідко: нейропатія (включаючи периферичні неврити та парестезії); Дуже рідко: атаксія, асептичний менінгіт/менінгеальна симптоматика; Частота невідома: церебральний васкуліт. Порушення з боку органу зору: - Дуже рідко: увеїт; Частота невідома: ретинальний васкуліт. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення - Дуже рідко: системне та несистемне запаморочення. Порушення з боку серцево-судинної системи: - Дуже рідко: алергічний міокардит, пурпура, пурпура Шенлейн-Геноха; Частота невідома: васкуліт, некротизуючий васкуліт, гранулематоз з поліангіїтом, вузликовий періартеріїт. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння - Дуже рідко: легеневі інфільтрати; Частота невідома: легеневий васкуліт. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: - Часто: нудота, блювання; Нечасто: діарея, псевдомембранозний ентероколіт; Рідко: стоматит, глосит; Частота невідома: гострий панкреатит. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: - Часто: підвищення активності «печінкових» трансаміназ; Нечасто: гепатит, підвищення концентрації білірубіну; Рідко: холестаз; Дуже рідко: некроз печінки; Частота невідома: синдром «зниклої жовчної протоки». Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин - Часто: висипання, стійка лікарська еритема, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, еритема, свербіж, кореподібний висип; Нечасто: кропив'янка; Дуже рідко: фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром). Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини - Дуже рідко: рабдоміоліз; Частота невідома: артралгія, міалгія. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: - Часто: підвищення концентрації азоту в крові, підвищення рівня креатиніну; Нечасто: порушення функції нирок; Рідко: кристалурія; Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, посилення діурезу. Частота невідома: спонтанний аборт. Частота невідома: гіперкаліємія, гіпонатріємія. Загальні розлади та порушення у місці введення - Рідко: венозний біль та флебіт. Опис окремих небажаних явищ Порушення з боку крові найчастіше виражені слабо, протікають безсимптомно та зникають після відміни препарату. Алергічні реакції можуть виникати у пацієнтів із гіперчутливістю до компонентів препарату. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин зазвичай виражені слабо та швидко зникають після відміни препарату. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: легеневі інфільтрати, що виникають при еозинофільному або алергічному альвеоліті, можуть проявлятися такими симптомами як кашель та задишка. Порушення з боку обміну речовин та харчування: застосування великих доз триметоприму для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, може призвести до прогресуючого, але оборотного підвищення концентрації калію у сироватці крові. Навіть при застосуванні рекомендованих доз триметоприм може сприяти розвитку гіперкаліємії у пацієнтів з порушенням калієвого обміну, нирковою недостатністю або при одночасному прийомі препаратів, що сприяють розвитку гіперкаліємії. У пацієнтів, які не мають діагнозу цукрового діабету та отримують сульфаметоксазол+триметоприм, спостерігалися випадки гіпоглікемії, зазвичай, через кілька днів після початку лікування. Ризик гіпоглікемії вищий у пацієнтів з порушенням функції нирок, захворюваннями печінки, недостатнім харчуванням або одержують великі дози сульфаметоксазолу+триметоприму. Порушення шлунково-кишкового тракту: описані випадки гострого панкреатиту на фоні лікування препаратом Бісептол®. Побічні реакції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів У групі ВІЛ-інфікованих пацієнтів небажані явища співставні з такими у загальній популяції пацієнтів, проте деякі небажані явища можуть зустрічатися частіше та відрізнятися за клінічною картиною: Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія. Порушення з боку обміну речовин та харчування: Нечасто – гіпоглікемія. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – Анорексія, нудота, блювання, діарея. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Дуже часто – підвищення «печінкових» трансаміназ. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто - Макулопапульозний висип, свербіж. Загальні розлади та порушення в місці введення: Дуже часто - Підвищення температури тіла (зазвичай у поєднанні з макулопапульозним висипом). Зміни лабораторних показників: Дуже часто – Гіперкаліємія; Нечасто – гіпонатріємія.Взаємодія з лікарськими засобамиФармакокінетична взаємодія Триметоприм є інгібітором транспортера органічних катіонів 2 (ОСТ2), а також слабким інгібітором ізоферменту CYP2C8. Сульфаметоксазол є слабким інгібітором ізоферменту CYP2C9. Системна експозиція препаратів, що транспортуються ОСТ2 (наприклад, дофетилід, амантадин, мемантин та ламівудін), може збільшуватися при сумісному застосуванні сульфаметоксазолу+триметоприму. Не слід одночасно застосовувати сульфаметоксазол+триметоприм та дофетилід. Триметоприм пригнічує ниркову екскрецію дофетиліду, збільшує площу під кривою «концентрація - час» AUC на 103% та максимальну концентрацію на 93% дофетиліду. Збільшення концентрації дофетиліду може викликати серйозні шлуночкові аритмії з подовженням інтервалу QT, включаючи аритмію torsades de pointes. У пацієнтів, які отримують амантадин або мемантин, збільшується ризик розвитку небажаних явищ з боку нервової системи (таких як делірій та міоклонія). Системна експозиція препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP2C8 (наприклад, паклітаксел, аміодарон, дапсон, репаглінід, росиглітазон та піоглітазон), може збільшуватися при сумісному застосуванні сульфаметоксазолу+триметоприму. Паклітаксел і аміодарон мають низький терапевтичний індекс, одночасне їх застосування з сульфаметоксазолом+триметопримом не рекомендується. Дапсон і сульфаметоксазол+триметоприм можуть стати причиною розвитку метгемоглобінемії, оскільки існує потенціал для їхньої фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії. Пацієнтів, які отримують дапсон і сульфаметоксазол+триметоприм, необхідно ретельно моніторувати щодо розвитку метгемоглобінемії. За необхідності слід призначити альтернативну терапію. Пацієнтів, які отримують репаглінід або піоглітазон, необхідно регулярно моніторувати щодо розвитку гіпоглікемії. Системна експозиція препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP2C9 (наприклад, кумарини (варфарин, аценокумарол), фенітоїн та похідні сульфонілсечовини (глибенкламід, гліклазід та гліпізид)), може збільшуватись при спільному застосуванні сульфаметоксазолу. У пацієнтів, які отримують кумарини, необхідно моніторувати згортання крові. Препарат Бісептол може пригнічувати печінковий метаболізм фенітоїну. Після призначення стандартних доз триметоприму та сульфаметоксазолу спостерігалося збільшення періоду напіввиведення фенітоїну на 39% та зменшення його кліренсу на 27%. Пацієнтів, які отримують фенітоїн, необхідно моніторувати щодо виникнення токсичної дії фенітоїну. Пацієнтів, які отримують похідні сульфонілсечовини (глибенкламід, гліклазид та гліпізид), необхідно моніторувати щодо розвитку гіпоглікемії. Препарат Бісептол здатний знижувати ефективність пероральних контрацептивів. Під час лікування препаратом Бісептол® жінкам рекомендується використовувати додаткові методи контрацепції. Одночасне застосування сульфаметоксазолу+триметоприму та індометацину може спричинити підвищення концентрації сульфаметоксазолу в плазмі крові. Препарат Бісептол може підвищити сироваткові концентрації дигоксину, особливо у літніх пацієнтів, тому необхідний моніторинг концентрацій дигоксину в сироватці. Фармакодинамічна взаємодія та взаємодія з невідомим механізмом Частота розвитку та тяжкість мієлотоксичних та нефротоксичних небажаних явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні сульфаметоксазолу+триметоприму та інших препаратів, які мають мієлосупресивну дію або здатні викликати порушення функції нирок (аналоги нуклеозидів, такролімус, азатиоприн). Пацієнтів, які отримують такі препарати одночасно з сульфаметоксазол+триметоприм, слід моніторувати щодо розвитку гематологічної та/або ниркової токсичності. Слід уникати одночасного застосування з клозапіном, оскільки відома здатність останнього викликати агранулоцитоз. У пацієнтів похилого та старечого віку при одночасному застосуванні деяких діуретиків (головним чином тіазидних) спостерігалося збільшення кількості випадків тромбоцитопенії. У пацієнтів, які отримують діуретики, слід регулярно моніторувати рівень тромбоцитів у крові. У пацієнтів, які отримують сульфаметоксазол+триметоприм та циклоспорин після пересадки нирки, може спостерігатись оборотне погіршення функції нирок. Сульфонаміди, у тому числі сульфаметоксазол, можуть конкурувати за зв'язування з білками та нирковий транспорт метотрексату, збільшуючи таким чином концентрації вільного метотрексату та його системний ефект. У пацієнтів, які приймають триметоприм та метотрексат, були описані випадки панцитопенії. Триметоприм має низьку афінність до дегідрофолатредуктази людини, однак може посилити токсичність метотрексату, особливо у присутності таких факторів ризику, як старечий вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок, пригнічення кісткового мозку, а також у пацієнтів, які отримують високі дози мета. Для профілактики мієлосупресії таким пацієнтам необхідно призначати фолієву кислоту або фолінат кальцію. Можна припускати, що при одночасному призначенні сульфаметоксазол+триметоприм пацієнтам, які отримують піриметамін для профілактики малярії в дозах більше 25 мг на тиждень, у них може розвинутись мегалобластна анемія. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні сульфаметоксазол+триметоприм та препаратів, що підвищують концентрацію калію в сироватці крові (таких як інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів, калійзберігаючі діуретики та преднізолону) за рахунок калійзтримуючої дії. Лабораторні дослідження Сульфаметоксазол+триметоприм і, зокрема, триметоприм, що входить до його складу, можуть вплинути на результати визначення концентрації метотрексату в сироватці, що проводиться методом конкурентного зв'язування з білками із застосуванням бактеріальної дигідрофолатредуктази як ліганду. Однак при визначенні метотрексату радіоімунним методом впливу немає. Триметоприм і сульфаметоксазол можуть також впливати на результати реакції Яффе (визначення креатиніну щодо реакції з пікриновою кислотою в лужному середовищі), при цьому в діапазоні нормальних значень результати завищуються приблизно на 10%. Препарат може знижувати ефективність трициклічних антидепресантів.Спосіб застосування та дозиПрепарат приймають внутрішньо вчасно або після їди з достатньою кількістю рідини. Доза призначається індивідуально. Стандартне дозування Дітям віком від 3 до 5 років: по 2 таблетки (120 мг) 2 рази на добу. Дітям віком від 6 до 12 років: по 4 таблетки (120 мг) або по 1 таблетці (480 мг) 2 рази на добу. При гонореї – 2 г сульфаметоксазолу 2 рази на добу з інтервалом 12 годин. Дорослим та дітям старше 12 років: по 960 мг 2 рази на добу, при тривалій терапії по 480 мг 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування становить від 5 до 14 днів. При інфекції сечовивідних шляхів лікарський препарат застосовують, як правило, протягом 1014 днів, при загостренні хронічного бронхіту – протягом 14 днів, при інфікуванні шлунково-кишкового тракту паличками Shigella – протягом 5 днів. При тяжкому перебігу та/або хронічній формі інфекційних захворювань допустиме збільшення разової дози на 30-50%. У разі продовження курсу лікування більше 5 днів та/або збільшення дози необхідно проводити гематологічний контроль; у разі зміни картини крові потрібне призначення фолієвої кислоти по 5-10 мг на добу. Дозування в особливих випадках Пневманія, викликана Pneumocystis jirovecii, у дорослих та дітей Рекомендована доза для осіб з підтвердженою інфекцією становить 90-120 мг триметоприму-сульфаметоксазолу/мг маси тіла/добу у розділених дозах, які застосовують кожні 6 годин протягом 14 днів. Верхню межу дози визначають за даними, вказаними нижче Максимальні дози препарату Бісептол ® залежно від маси тіла пацієнтів з пневманією, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Маса тіла 16 кг - Доза 480 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 24 кг - Доза 720 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 32 кг - Доза 960 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 40 кг - Доза 1200 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 48 кг - Доза 1440 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 64 кг - Доза 1920 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Маса тіла 80 кг - Доза 2400 мг котримоксазолу кожні 6 годин. Профілактика пневманії, спричиненої Pneumocystis jirovecii: Дорослі та підлітки (старше 12 років): 960 мг сульфаметоксазолу+триметоприму 1 раз на добу протягом 7 днів. При поганій переносимості препарату можна розглянути зниження добової дози до 480 мг. Діти від 3 до 12 років: 900 мг котримоксазолу/м2 поверхні тіла на добу в 2 рівних розділених дозах кожні 12 годин протягом 3 днів поспіль щотижня. Таблиця 2. Дози препарату Бісептол®, рекомендовані для дітей віком від 3 до 12 років для профілактики пневманії, спричиненої Pneumocvstis jirovecii. Площа поверхні тіла 0,53 м2 – Доза 240 мг сульфаметоксазолу+ триметоприму кожні 12 годин. Площа поверхні тіла 1,06 м2 – Доза 480 мг сульфаметоксазолу+ триметоприму кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 1920 мг сульфаметоксазолу+ триметоприму. М'який шанкер По 960 мг 2 рази на день. Якщо через 7 днів загоєння шкірного елемента немає, можна продовжити терапію ще на 7 днів. Однак слід пам'ятати, що відсутність ефекту може свідчити про резистентність збудника. Гострі неускладнені інфекції сечових шляхів Жінкам із гострими неускладненими інфекціями сечових шляхів рекомендується разовий прийом 1920 мг – 2880 мг. По можливості їх слід приймати ввечері після їжі або перед сном. Нокардіоз Дорослим по 2880 – 3840 мг на добу протягом щонайменше 3 місяців. Дозу слід коригувати залежно від віку, маси тіла хворого, функції нирок та тяжкості захворювання. Іноді лікування продовжують до 18 місяців. Пацієнти з порушенням функції нирок При кліренсі креатиніну >30 мл/хв призначають звичайну дозу, при кліренсі креатиніну 15-30 мл/хв призначають половину звичайної дози, а при кліренсі креатиніну Пацієнти, що знаходяться на діалізі У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, слід застосовувати звичайну дозу препарату. Після кожного сеансу гемодіалізу пацієнти повинні отримувати додаткову дозу препарату, яка становить половину стандартної дози. Пацієнти похилого та старечого віку При нормальній функції нирок призначають нормальну дозу для дорослих. У разі пропуску дози лікарського препарату Якщо пацієнт забув прийняти чергову дозу препарату, слід прийняти її за першої ж можливості. При цьому інтервал до прийому наступної дози повинен бути більше 4 год. Потім слід повернутися до попереднього режиму дозування. Не слід приймати подвійну дозу.ПередозуванняСимптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення, інтелектуальні та зорові розлади, у тяжких випадках – кристалурія, гематурія та анурія. Симптоми хронічного передозування: пригнічення кровотворення (тромбоцитопенія, лейкопенія) та інші патологічні зміни картини крові внаслідок недостатності фолієвої кислоти. Лікування (залежно від симптоматики): заходи щодо запобігання подальшому всмоктуванню препарату, посилення ниркової екскреції шляхом форсованого діурезу (підлуження сечі сприяє виведенню сульфаметоксазолу), гемодіаліз (перитонеальний діаліз неефективний). Необхідно контролювати картину крові та електроліти. При виражених патологічних змінах картини крові чи жовтяниці призначають специфічне лікування. Для усунення дії триметоприму на кровотворення можна призначати фолінат кальцію у дозі 3-6 мг/м протягом 5-7 днів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат слід призначати лише у випадках, коли користь такої комбінованої терапії перевищує можливий ризик порівняно з іншими антибактеріальними монопрепаратами. Оскільки чутливість бактерій до антибактеріальних препаратів in vitro змінюється у різних географічних областях та у часі, при виборі препарату слід враховувати місцеві дані щодо бактеріальної чутливості. Сульфаметоксазол+триметоприм не рекомендується застосовувати при тонзиліті та фарингіті, які викликані β-гемолітичним стрептококом групи А, через широко поширену резистентність штамів. Описані рідкісні випадки, що становлять загрозу для життя ускладнень, пов'язаних із застосуванням сульфаніламідів, у тому числі некрозу печінки, апластичної анемії, агранулоцитозу, інших порушень з боку крові та реакції підвищеної чутливості з боку дихальної системи (інфільтрати у легенях). Гіперчутливість та алергічні реакції: при першій появі шкірного висипу або будь-якої іншої тяжкої побічної реакції препарат слід відмінити. Пацієнтам зі схильністю до алергічних реакцій та з бронхіальною астмою препарат Бісептол слід призначати з обережністю. Інфільтрати в легенях (на кшталт еозинофільного або алергічного альвеоліту) можуть проявлятися такими симптомами як кашель або задишка. У разі появи або раптового наростання зазначених симптомів необхідно повторно обстежити пацієнта та розглянути питання про припинення лікування препаратом Бісептол®. Порушення з боку нирок: сульфаніламіди, включаючи препарат Бісептол, можуть посилювати діурез, особливо у пацієнтів з набряками, спричиненими серцевою недостатністю. Ретельний контроль функції нирок та концентрації калію в сироватці крові необхідний пацієнтам, які отримують високі дози препарату Бісептол® (у тому числі при терапії пневмоцистної пневмонії, спричиненої Р. jirovecii), а також наступним групам: пацієнтам з порушенням метаболізму калію в анамнезі, які отримують стандартні дози препарату; пацієнтам із нирковою недостатністю; пацієнтам, які отримують препарати, що сприяють розвитку гіперкаліємії. Серйозні небажані реакції: повідомлялося про летальні наслідки, хоча й рідкісні, пов'язані з такими побічними реакціями, як порушення з боку крові, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), лікарський висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром та фульмінантний некроз печінки. Необхідно інформувати пацієнтів про ознаки та симптоми реакцій з боку шкіри, а також необхідність ретельного контролю їх розвитку. Найбільший ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу відзначається протягом перших тижнів лікування. Необхідно припинити лікування препаратом Бісептол у разі появи ознак або синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу.Найкращі результати лікування синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу можуть бути досягнуті у разі їх раннього виявлення та негайної відміни препарату, який міг їх викликати. Якщо під час лікування препаратом Бісептол у пацієнта розвивається синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, не слід відновлювати лікування цим препаратом. У пацієнтів зі СНІДом, які отримують лікування сульфаметоксазолом+триметопримом через інфекцію, спричинену Pneumocystis jirovecii, частіше спостерігаються небажані явища, зокрема, висипання, підвищення температури тіла, лейкопенія, підвищення активності амінотрансфераз у плазмі крові, гіперкалієм. Під час прийому сульфаметоксазолу+триметоприму (як і при застосуванні інших антибактеріальних препаратів) може розвиватись псевдомембранозний коліт. У легких випадках псевдомембранозного коліту досить просто припинити прийом препарату. У випадках помірного та тяжкого ступеня необхідно заповнити втрату рідини, електролітів та білка, а також застосовувати антибактеріальні засоби, що впливають на Clostridium difficile (метронідазол або ванкоміцин). Не слід приймати препарати, що гальмують перистальтику, а також інші препарати з протидіарейною дією. Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів похилого та старечого віку, а також у пацієнтів із супутніми захворюваннями, наприклад, з порушенням функції нирок та/або печінки, або при одночасному прийомі інших препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких небажаних реакцій, який у цих випадках пов'язаний з дозою та тривалістю терапії. Найчастішими тяжкими небажаними реакціями у пацієнтів похилого віку є тяжкі реакції з боку шкіри, мієлосупресія, а також тромбоцитопенія з пурпурою або без неї. Одночасне застосування сечогінних препаратів збільшує ризик розвитку пурпури. Тривалість лікування препаратом Бісептол® повинна бути якомога коротшою, особливо у пацієнтів похилого та старечого віку. При порушенні функції нирок дозу слід скоригувати відповідно до вказівок у розділі «Спосіб застосування та дози». Пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв), які отримують сульфаметоксазол+триметоприм, необхідно ретельно спостерігати на предмет розвитку симптомів токсичності (нудота, блювання, гіперкаліємія). Пацієнтам з тяжкими гематологічними захворюваннями препарат Бісептол можна призначати лише у виняткових випадках. У пацієнтів похилого та старечого віку, а також у пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти або нирковою недостатністю, можуть виникати гематологічні зміни, характерні для дефіциту фолієвої кислоти. Вони зникають після призначення фолієвої кислоти (3-6 мг на добу). Через ризик розвитку гемолізу препарат Бісептол® не слід призначати пацієнтам з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, за винятком випадків наявності абсолютних показань, та застосовувати лише у мінімальних дозах. Як і при призначенні будь-яких сульфаніламідів, необхідно бути обережними у пацієнтів з порфірією або порушенням функції щитовидної залози. Пацієнти, у яких метаболічні процеси характеризуються «повільним ацетилюванням», більш схильні до розвитку ідіосинкразії до сульфаніламідів. Тривала терапія: при тривалому застосуванні препарату Бісептол необхідно регулярно визначати кількість формених елементів крові. При значному зниженні кількості будь-яких клітин крові препарат Бісептол слід відмінити. Пацієнтам, які тривалий час одержують лікування Бісептолом (особливо при нирковій недостатності), необхідно регулярно проводити загальний аналіз сечі та контролювати функцію нирок. Під час лікування потрібно забезпечити достатнє надходження рідини в організм та адекватний діурез для запобігання кристалурії. На фоні лікування препаратом Бісептол® не рекомендується вживати харчові продукти, що містять велику кількість ПАБК – зелені овочі (кольорова капуста, шпинат, бобові), морква, помідори. Слід уникати надмірного сонячного та УФ-опромінення. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат Бісептол®, як правило, не впливає на психофізичні здібності та можливість керування рухомими механізмами, а також транспортним засобом під час руху. Однак при появі таких небажаних симптомів, як головний біль, тремор, нервозність, почуття втоми, слід бути обережним під час керування транспортним засобом і роботи з механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
