Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ Со скидкой

Склад, форма випуску та упаковка1 таблетка містить: Активні речовини: глімепірид – 2 мг. Допоміжні речовини: лактози моногідрат, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), повідон 25 000, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, індигокармін (Е132).ФармакокінетикаПри порівнянні даних, отриманих при одноразовому та багаторазовому (1 раз/добу) прийомі глімепіриду, не виявлено достовірних відмінностей фармакокінетичних параметрів, а їхня варіабельність між різними пацієнтами була дуже низькою. Значне накопичення препарату відсутнє. Всмоктування При багаторазовому прийомі препарату внутрішньо у добовій дозі 4 мг Cmax у сироватці крові досягається приблизно через 2,5 години та становить 309 нг/мл. Існує лінійне співвідношення між дозою та Cmax глімепіриду у плазмі крові, а також між дозою та AUC. При внутрішньому прийомі біодоступність глімепіриду становить 100%. Прийом їжі не істотно впливає на абсорбцію, за винятком незначного уповільнення її швидкості. Розподіл Для глімепіриду характерні дуже низький Vd (близько 8,8 л), приблизно рівний Vd альбуміну, високий рівень зв'язування з білками плазми (більше 99%) та низький кліренс (близько 48 мл/хв). Глімепірид виділяється з грудним молоком та проникає через плацентарний бар'єр. Метаболізм Глімепірид метаболізується в печінці (головним чином за участю ізоферменту CYP2C9) з утворенням 2 метаболітів - гідроксильованого та карбоксильованого похідних, які виявляються у сечі та у калі. Виведення T1/2 при плазмових концентраціях препарату у сироватці, що відповідають багаторазовому режиму дозування, становить приблизно 5-8 годин. Після прийому глімепіриду у високих дозах T1/2 дещо збільшується. Після одноразового вживання 58% глімепіриду виводиться нирками і 35% - через кишечник. Незмінена активна речовина у сечі не виявляється. T1/2 гідроксильованого та карбоксильованого метаболітів глімепіриду становили відповідно близько 3-5 год та 5-6 год. Фармакокінетика в особливих клінічних випадках Фармакокінетичні параметри подібні у пацієнтів різної статі та різних вікових груп. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (з низьким КК) спостерігається тенденція до збільшення кліренсу глімепіриду та до зниження його середніх концентрацій у сироватці крові, що, ймовірно, обумовлено більш швидким виведенням препарату внаслідок нижчого зв'язування його з білками. Таким чином, у даної категорії пацієнтів немає додаткового ризику кумуляції глімепіриду.ФармакодинамікаПероральний гіпоглікемічний препарат – похідне сульфонілсечовини III покоління. Глімепірид знижує концентрацію глюкози в крові, головним чином завдяки стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Його ефект переважно пов'язаний із покращенням здатності β-клітин підшлункової залози реагувати на фізіологічну стимуляцію глюкозою. У порівнянні з глібенкламідом, глімепірид у низьких дозах викликає вивільнення меншої кількості інсуліну при досягненні приблизно однакового зниження концентрації глюкози в крові. Цей факт свідчить про наявність у глімепіриду екстрапанкреатичних гіпоглікемічних ефектів (підвищення чутливості тканин до інсуліну та інсуліноміметичний ефект). Секреція інсуліну. Як і всі інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид регулює секрецію інсуліну за рахунок взаємодії з АТФ-чутливими калієвими каналами на β-клітинних мембранах. На відміну від інших похідних сульфонілсечовини глімепірид вибірково зв'язується з білком з молекулярною масою 65 кілодальтон, який знаходиться в мембранах β-клітин підшлункової залози. Ця взаємодія глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, регулює відкриття або закриття АТФ-чутливих калієвих каналів. Глімепірид закриває калієві канали. Це викликає деполяризацію β-клітин і призводить до відкриття вольтаж-чутливих кальцієвих каналів та надходження кальцію всередину клітини. У результаті підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію активує секрецію інсуліну шляхом екзоцитозу. Глімепірид набагато швидше і відповідно частіше вступає у зв'язок і вивільняється зі зв'язку з білком, що зв'язується з ним, ніж глибенкламід. Передбачається, що ця властивість високої швидкості обміну глімепіриду з білком, що зв'язується з ним, обумовлює його виражений ефект сенсибілізації β-клітин до глюкози та їх захист від десенсибілізації та передчасного виснаження. Ефект підвищення чутливості тканин до інсуліну. Глімепірид посилює ефекти інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами. Інсуліноміметичний ефект. Глімепірид має ефекти, подібні до ефектів інсуліну на поглинання глюкози периферичними тканинами і вихід глюкози з печінки. Поглинання глюкози периферичними тканинами здійснюється шляхом її транспортування всередину м'язових клітин та адипоцитів. Глімепірид безпосередньо збільшує кількість транспортуючих глюкозу молекул у плазмових мембранах м'язових клітин та адипоцитах. Підвищення надходження внутрішньо клітин глюкози призводить до активації глікозилфосфатидилінозитол-специфічної фосфоліпази С. В результаті цього внутрішньоклітинна концентрація кальцію знижується, викликаючи зменшення активності протеїнкінази А, що в свою чергу призводить до стимуляції метаболізму глюкози. Глімепірид пригнічує вихід глюкози з печінки за рахунок збільшення концентрації фруктозо-2,6-бісфосфату, який пригнічує глюконеогенез. Вплив на агрегацію тромбоцитів. Глімепірид зменшує агрегацію тромбоцитів in vitro та in vivo. Цей ефект, мабуть, пов'язаний із селективним пригніченням ЦОГ, яка відповідає за утворення тромбоксану А, важливого ендогенного фактора агрегації тромбоцитів. Антиатерогенна дія. Глімепірид сприяє нормалізації вмісту ліпідів, знижує рівень малонового альдегіду в крові, що веде до значного зниження перекисного окиснення ліпідів. У тварин глімепірид призводить до значного зменшення утворення атеросклеротичних бляшок. Зниження виразності окисного стресу, який постійно присутній у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Глімепірид підвищує рівень ендогенного α-токоферолу, активність каталази, глютатіонпероксидази та супероксиддисмутази. Серцево-судинні ефекти. Через АТФ-чутливі калієві канали похідні сульфонілсечовини також впливають на серцево-судинну систему. У порівнянні з традиційними похідними сульфонілсечовини, глімепірид має достовірно менший ефект на серцево-судинну систему, що може пояснюватися специфічною природою його взаємодії з білком АТФ-чутливих калієвих каналів, що зв'язується з ним. У здорових добровольців мінімальна ефективна доза глімепіриду становить 0,6 мг. Ефект глімепіриду є дозозалежним та відтворюваним. Фізіологічна реакція на фізичне навантаження (зниження секреції інсуліну) прийому глімепіриду зберігається. Відсутні достовірні відмінності в ефекті, залежно від того, був прийнятий препарат за 30 хвилин до їди або безпосередньо перед їдою. У пацієнтів із цукровим діабетом можна досягати достатнього метаболічного контролю протягом 24 годин при одноразовому прийомі препарату. Більше того, у клінічному дослідженні у 12 із 16 пацієнтів з нирковою недостатністю (КК 4-79 мл/хв) також було досягнуто достатнього метаболічного контролю. Комбінована терапія із метформіном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при застосуванні максимальної дози глімепіриду може бути розпочато комбіновану терапію глімепіридом та метформіном. У двох дослідженнях при проведенні комбінованої терапії було доведено покращення метаболічного контролю порівняно з таким при лікуванні кожним із цих препаратів окремо. Комбінована терапія з інсуліном. У пацієнтів з недостатнім метаболічним контролем при прийомі глімепіриду в максимальних дозах може бути розпочато одночасну терапію інсуліном. За результатами двох досліджень при застосуванні цієї комбінації досягається таке ж покращення метаболічного контролю, як і при застосуванні лише одного інсуліну. Однак при комбінованій терапії потрібна нижча доза інсуліну.Показання до застосуванняЦукровий діабет 2 типу (як монотерапія або у складі комбінованої терапії з метформіном або інсуліном).Протипоказання до застосуванняЦукровий діабет 1 типу; діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома та кома; тяжкі порушення функції печінки (відсутність клінічного досвіду застосування); тяжкі порушення функції нирок, зокрема. пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (відсутність клінічного досвіду застосування); вагітність; лактація (грудне вигодовування); дитячий вік (відсутність клінічного досвіду застосування); рідкі спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, недостатність лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція; - підвищена чутливість до компонентів препарату; підвищена чутливість до інших похідних сульфонілсечовини та сульфаніламідних препаратів (ризик розвитку реакцій гіперчутливості). З обережністю слід застосовувати препарат у перші тижні лікування (підвищений ризик розвитку гіпоглікемії); за наявності факторів ризику для розвитку гіпоглікемії (може бути потрібна корекція дози глімепіриду або всієї терапії); при інтеркурентних захворюваннях під час лікування або при зміні способу життя пацієнтів (зміна дієти та часу їди, збільшення або зменшення фізичної активності); при недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; при порушеннях всмоктування їжі та лікарських засобів із ШКТ (кишкова непрохідність, парез кишечника).Вагітність та лактаціяАмарил протипоказаний для застосування при вагітності. У разі запланованої вагітності або при настанні вагітності жінку слід перевести на інсулінотерапію. Встановлено, що глімепірид виділяється із грудним молоком. У період лактації слід перевести жінку на інсулін або припинити вигодовування груддю.Побічна діяЗ боку обміну речовин: можлива гіпоглікемія, яка, як і при застосуванні інших похідних сульфонілсечовини, може бути тривалою. Симптоми гіпоглікемії - головний біль, почуття голоду, нудота, блювання, почуття втоми, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, пильності та швидкості реакцій, депресія, сплутаність свідомості, мовні розлади, афазія, зорові розлади , сенсорні порушення, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, церебральні судоми, сонливість або непритомність аж до коми, поверхневе дихання, брадикардія. Крім цього можуть виникати прояви адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію, такі як поява холодного липкого поту, занепокоєння, тахікардія, гіпертензія артеріальна, стенокардія,серцебиття та порушення серцевого ритму. Клінічна картина тяжкої гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Симптоми гіпоглікемії майже завжди зникають після її усунення. З боку органу зору: можливі (особливо на початку лікування) транзиторні порушення зору, зумовлені зміною концентрації глюкози у крові. Їх причиною є тимчасова зміна набухання кришталиків, що залежить від концентрації глюкози в крові, і за рахунок цієї зміни показника заломлення кришталиків. З боку травної системи: рідко – нудота, блювання, відчуття тяжкості або переповнення в епігастрії, біль у животі, діарея; в окремих випадках - гепатит, підвищення активності печінкових ферментів та/або холестаз та жовтяниця, які можуть прогресувати до загрозливого життя печінкової недостатності, але можуть зазнати зворотного розвитку при відміні препарату. З боку системи кровотворення: рідко – тромбоцитопенія; в окремих випадках - лейкопенія, гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз та панцитопенія. При постмаркетинговому застосуванні препарату повідомлялося про випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 10 000/мкл та тромбоцитопенічній пурпурі (частота невідома). Алергічні реакції: рідко - алергічні та псевдоалергічні реакції, такі як свербіж, кропив'янка, висипання на шкірі. Такі реакції майже завжди носять легку форму, однак можуть перейти у важкі реакції з задишкою, різким зниженням АТ, які іноді прогресують до анафілактичного шоку; в окремих випадках – алергічний васкуліт. Інші: в окремих випадках – гіпонатріємія, фотосенсибілізація. З появою симптомів кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиГлімепірид метаболізується за участю ізоферменту CYP2C9, що слід враховувати при одночасному застосуванні препарату з індукторами (наприклад, рифампіцин) або інгібіторами (наприклад, флуконазол) CYP2C9. Потенціювання гіпоглікемічної дії і в деяких випадках пов'язане з цим можливий розвиток гіпоглікемії може спостерігатися при поєднанні препарату Амарил з одним з наступних препаратів: інсулін, інші гіпоглікемічні засоби для прийому внутрішньо, інгібітори АПФ, анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, хлорамфенікол , дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, флуконазол, ПАСК, пентоксифілін (високі парентеральні дози), фенілбутазон, азапропазон, оксиєнцин, оксифен, , трофосфамід. Зменшення гіпоглікемічної дії та пов'язане з цим підвищення концентрації глюкози в крові можливе при поєднанні з одним з наступних препаратів: ацетазоламід, барбітурати, глюкокортикостероїди, діазоксид, діуретики, симпатоміметичні засоби (в т.ч. епінефрін), глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні ), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, йодовмісні гормони щитовидної залози. Блокатори гістамінових Н2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин та резерпін здатні як посилювати, так і зменшувати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Під впливом симпатолітичних засобів, таких як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції у відповідь на гіпоглікемію можуть зменшуватися або відсутні. На тлі прийому глімепіриду можливе посилення чи ослаблення дії похідних кумарину. Одноразове або хронічне вживання алкоголю може посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічну дію глімепіриду. Секвестранти жовчних кислот: колесовелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду із ШКТ. У разі застосування глімепіриду, принаймні, за 4 години до прийому внутрішньо колесевелама будь-якої взаємодії не спостерігається. Тому глімепірид необхідно приймати принаймні за 4 години до прийому колесевелама.Спосіб застосування та дозиЯк правило, доза препарату Амарил визначається цільовою концентрацією глюкози у крові. Препарат слід застосовувати у мінімальній дозі, достатньої для досягнення необхідного метаболічного контролю. Під час лікування препаратом Амарил необхідно регулярно визначати рівень глюкози у крові. Крім цього, рекомендується регулярний контроль за рівнем глікозильованого гемоглобіну. Порушення прийому препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, не слід заповнювати шляхом наступного прийому препарату в вищій дозі. Лікар повинен заздалегідь проінструктувати пацієнта про дії, які слід зробити при помилках у прийомі препарату Амарил (зокрема при пропусканні прийому чергової дози або при пропусканні їжі), або в ситуаціях, коли немає можливості прийняти препарат. Таблетки препарату Амарил слід приймати повністю, не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини (близько 1/2 склянки). При необхідності таблетки препарату Амарил можуть бути розділені вздовж ризику на рівні частини. Початкова доза препарату Амарил становить 1 мг 1 раз на добу. При необхідності добова доза може бути поступово збільшена (з інтервалами в 1-2 тижні) під регулярним контролем вмісту глюкози в крові та в наступному порядку: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг (-8 мг) на добу . У пацієнтів із добре контрольованим цукровим діабетом 2 типу щоденна доза препарату становить, як правило, 1-4 мг. Щоденна доза понад 6 мг є більш ефективною лише у невеликої кількості пацієнтів. Час прийому препарату Амарил та розподіл доз протягом дня лікар визначає з урахуванням способу життя хворого (час прийому їжі, кількість фізичних навантажень). Добову дозу призначають один прийом, як правило, безпосередньо перед повноцінним сніданком або, якщо добова доза не була прийнята, безпосередньо перед першим основним прийомом їжі. Дуже важливо після прийому таблеток препарату Амарил не пропускати їжу. Т.к. Поліпшення метаболічного контролю асоціюється з підвищенням чутливості до інсуліну, під час лікування можливе зниження потреби в глімепіриді. Щоб уникнути розвитку гіпоглікемії, необхідно своєчасно зменшити дозу або припинити прийом препарату Амарил. Стани, за яких також може знадобитися корекція дози глімепіриду: зниження маси тіла; зміни способу життя (зміна дієти, часу їди, кількості фізичних навантажень); виникнення інших факторів, що призводять до схильності до розвитку гіпоглікемії чи гіперглікемії. Лікування глімепірид зазвичай проводиться тривало. Переведення пацієнта з прийому іншого перорального гіпоглікемічного препарату на прийом препарату Амарил Не існує точного співвідношення між дозами Амарилу та інших пероральних гіпоглікемічних препаратів. При переведенні таких препаратів на Амарил рекомендована початкова добова доза останнього становить 1 мг (навіть у тому випадку, якщо пацієнта переводять на Амарил з максимальною дозою іншого перорального гіпоглікемічного препарату). Будь-яке підвищення дози слід проводити поетапно з урахуванням реакції на глімепірид відповідно до наведених вище рекомендацій. Необхідно враховувати інтенсивність та тривалість ефекту попереднього гіпоглікемічного засобу. Може знадобитися переривання лікування, щоб уникнути адитивного ефекту, що підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Застосування у комбінації з метформіном У пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду або метформіну в максимальних добових дозах може розпочатися лікування комбінацією цих двох препаратів. При цьому лікування, що проводилося раніше, або глімепіридом або метформіном триває в тих же дозах, а додатковий прийом метформіну або глімепіриду починають з низької дози, яка потім титрується в залежності від цільового рівня метаболічного контролю, аж до максимальної добової дози. Комбіновану терапію слід розпочинати під суворим медичним наглядом. Застосування у комбінації з інсуліном Пацієнтам з недостатньо контрольованим цукровим діабетом при прийомі глімепіриду у максимальній добовій дозі може бути одночасно призначений інсулін. І тут остання, призначена хворому доза глімепіриду, залишається незмінною. При цьому лікування інсуліном починається з низьких доз, що поступово підвищують під контролем концентрації глюкози в крові. Комбіноване лікування проводиться під ретельним медичним наглядом. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш чутливими до гіпоглікемічного ефекту глімепіриду. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Дані щодо застосування препарату Амарил у пацієнтів із печінковою недостатністю обмежені.ПередозуванняСимптоми: при гострому передозуванні, а також тривалому лікуванні глімепіридом у надмірно високих дозах можливий розвиток тяжкого загрозливого життя гіпоглікемії. Лікування: гіпоглікемія майже завжди може бути швидко купована негайним прийомом вуглеводів (глюкози або шматочка цукру, солодкого фруктового соку чи чаю). У зв'язку з цим пацієнт повинен мати при собі не менше 20 г глюкози (4 шматочки цукру). Цукрозамінники неефективні при лікуванні гіпоглікемії. До того моменту, поки лікар не вирішить, що пацієнт перебуває поза небезпекою, пацієнту необхідне ретельне медичне спостереження. Слід пам'ятати, що гіпоглікемія може відновитися після початкового відновлення концентрації глюкози у крові. Якщо хворого, який страждає на цукровий діабет, лікують різні лікарі (наприклад, під час перебування в лікарні після нещасного випадку, при захворюванні у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити їх про своє захворювання та попереднє лікування. Іноді може знадобитися госпіталізація пацієнта, хоча б навіть як запобіжний засіб. Значне передозування та тяжка реакція з такими проявами, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами та потребують негайного лікування та госпіталізації. При втраті свідомості необхідно внутрішньовенне введення концентрованого розчину декстрози (глюкози) (для дорослих, починаючи з 40 мл 20% розчину). В якості альтернативи дорослим можна ввести внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово глюкагон, наприклад, у дозі 0,5-1 мг. При лікуванні гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому препарату Амарил® немовлятами або дітьми молодшого віку слід ретельно коригувати дозу декстрози, щоб уникнути можливості виникнення небезпечної гіперглікемії; Введення декстрози слід проводити під постійним контролем концентрації глюкози у крові. При передозуванні препарату Амарил може знадобитися проведення промивання шлунка та прийом активованого вугілля. Після швидкого відновлення концентрації глюкози в крові обов'язково необхідно проведення внутрішньовенної інфузії розчину декстрози в нижчій концентрації для запобігання відновленню гіпоглікемії. Концентрацію глюкози в крові у таких пацієнтів слід постійно контролювати протягом 24 годин. У тяжких випадках із затяжним перебігом гіпоглікемії небезпека зниження рівня глюкози в крові може зберігатися протягом декількох днів. Як тільки виявлено передозування, необхідно терміново повідомити про це лікаря.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ особливих клінічних стресових станах, таких як травма, хірургічні втручання, інфекції, що протікають з фебрильною температурою, можливе погіршення метаболічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, тому для підтримки адекватного метаболічного контролю може знадобитися тимчасове переведення на інсулінотерапію. У перші тижні лікування можливе підвищення ризику розвитку гіпоглікемії, що потребує особливо ретельного контролю концентрації глюкози у крові. До факторів, що сприяють ризику розвитку гіпоглікемії відносяться: небажання або нездатність пацієнта (частіше спостерігається у пацієнтів похилого віку) до співпраці з лікарем; недоїдання, нерегулярний прийом їжі або пропуски прийому їжі; дисбаланс між фізичними навантаженнями та споживанням вуглеводів; зміна дієти; вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропусками їди; тяжкі порушення функції нирок; тяжкі порушення функції печінки (у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки показано переведення на інсулінотерапію принаймні до досягнення метаболічного контролю); передозування глімепіриду; деякі декомпенсовані ендокринні розлади, що порушують вуглеводний обмін або адренергічну контррегуляцію у відповідь на гіпоглікемію (наприклад, деякі порушення функції щитовидної залози та переднього відділу гіпофізу, недостатність кори надниркових залоз); одночасний прийом деяких лікарських засобів; прийом глімепіриду за відсутності показань для його прийому. Лікування похідними сульфонілсечовини, до яких відноситься і глімепірид, може призвести до розвитку гемолітичної анемії, тому у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази слід дотримуватися особливої ​​обережності при призначенні глімепіриду, переважно застосовувати гіпоглікемічні засоби, не є. У разі наявності перелічених вище факторів ризику розвитку гіпоглікемії, а також при виникненні інтеркурентних захворювань під час лікування або зміні способу життя пацієнта може знадобитися корекція дози глімепіриду або всієї терапії. Симптоми гіпоглікемії, що виникають внаслідок адренергічної контррегуляції організму у відповідь на гіпоглікемію, можуть бути слабо вираженими або відсутні при поступовому розвитку гіпоглікемії, у пацієнтів похилого віку, у пацієнтів з порушеннями з боку вегетативної нервової системи або у пацієнтів, які отримують бета-адренодинатори, , гуанетидин та інші симпатолітичні засоби. Гіпоглікемія може бути швидко усунена при негайному прийомі вуглеводів, що швидко засвоюються (глюкози або сахарози). Як і при прийомі інших похідних сульфонілсечовини, незважаючи на початкове успішне усунення гіпоглікемії, гіпоглікемія може відновитися. Тому пацієнти повинні залишатись під постійним наглядом. При тяжкій гіпоглікемії додатково потрібне негайне лікування та спостереження лікаря, а в деяких випадках – госпіталізація пацієнта. Під час лікування глімепіридом потрібне проведення регулярного контролю функції печінки та картини периферичної крові (особливо кількості лейкоцитів та тромбоцитів). Такі побічні ефекти як тяжка гіпоглікемія, серйозні зміни картини крові, тяжкі алергічні реакції, печінкова недостатність можуть становити загрозу для життя, тому в разі розвитку подібних реакцій пацієнт повинен відразу ж інформувати про них лікаря, припинити прийом препарату і не відновлювати прийом без рекомендації лікаря . Використання у педіатрії Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки застосування препарату у дітей відсутні. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги На початку лікування, після зміни лікування або при нерегулярному прийомі глімепіриду може відзначатись обумовлене гіпо- або гіперглікемією зниження концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Це може негативно позначитися на здатності до керування автотранспортом або управління різними машинами і механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: лефлуномід – 10 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 78 мг; крохмаль кукурудзяний – 50 мг; повідон К25 (полівідон К25) - 3,5 мг; кремнію діоксид колоїдний – 0,5 мг; магнію стеарат – 0,5 мг; кросповідон - 7,5 мг; оболонка плівкова: гіпромелоза (метилгідроксипропілцелюлоза 5 mPa·s) - 2,521 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титану діоксид (Е171) - 0,63 мг; тальк – 0,189 мг. За 30 табл. в ПЕ флаконі з кришкою, що нагвинчується. Кришка забезпечена контейнером з вологопоглинаючою речовиною. 1 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 10 мг: круглі, покриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з маркуванням ZBN на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротизапальна, імуномодулююча, імунодепресивна, антипроліферативна.ФармакокінетикаЛефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним метаболітом, що визначається, є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo. При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95% препарату. Cmax у плазмі А771726 визначаються від 1 до 24 годин після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може прийматися разом із їжею. Через дуже тривалий Т1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3 днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення рівноважної концентрації потрібно було б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях із багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду.При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність. Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою. Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно, за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Т1/2 становить близько 2 тижнів. Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно вдвічі, кінцевий Т1/2 є подібним до такого у здорових осіб, т.к. одночасно збільшується обсяг розподілу. Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні. Фармакокінетичні характеристики у хворих віком до 18 років не вивчалися. У хворих похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.ФармакодинамікаАрава® належить до класу базисних протиревматичних препаратів і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру урідину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1.Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту (РА). Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до ІЛ-2 (СВ-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи РА. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі РА. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування у дорослих таких захворювань, як: ревматоїдний артрит (активна форма - з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів); псоріатичний артрит (активна форма).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до лефлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату; порушення функції печінки; тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); значні порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного та псоріатичного артритів); тяжкі, неконтрольовані інфекції; помірна або тяжка ниркова недостатність (через малий досвід клінічного спостереження); тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротичному синдромі); чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату (пов'язану з його можливим впливом на сперматозоїди батька) та про необхідність застосування надійних засобів контрацепції; вагітність або відсутність надійної контрацепції у жінок дітородного віку, у період лікування лефлуномідом і потім доти, доки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вищим за 0,02 мг/л. Вагітність повинна бути виключена перед початком лікування лефлуномідом; період грудного вигодовування; пацієнти молодше 18 років (дані про ефективність та безпеку у цій групі хворих відсутні). З обережністю: пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень; пацієнти з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати; пов'язаними з ревматоїдним артритом значущими відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібний частий гематологічний контроль, див. «Особливі вказівки»); вік понад 60 років; одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів; цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферії; недостатність легкого ступеня (Cl креатиніну менше 80,та більше 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).Вагітність та лактаціяКлінічні дослідження щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію на тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини. Лефлуномід не можна призначати вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період відмивання - див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності на початок лікування лефлуномидом. Хворих необхідно інформувати, що як тільки настає затримка місячних або є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці місячних знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду в І триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4% живих новонароджених порівняно з 4,2%. таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід і 4,2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід. Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується наслідувати одну з нижчевказаних процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильним до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація - нижче 0,02 мг/л), т.к. за наявними даними, концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може бути вищою 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення 2-річного періоду очікування. Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові як мінімум через 14 днів. Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом: колестірамін у дозі 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів; в якості альтернативи - 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів. Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом як мінімум 14 днів і почекати півтора місяці з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л, до моменту запліднення. Необхідно поінформувати жінок дітородного періоду про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування за надійної контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру «відмивання» з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період відмивання за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції. Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому жінки, які годують грудьми, не повинні приймати лефлуномід. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочнеться лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.Побічна діяКласифікація передбачуваної частоти побічних явищ: дуже часто - 1/10; часто - ≥1/100, але З боку ССС: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт) з можливим летальним кінцем. З боку обміну речовин та харчування: часто слабке підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – підвищення рівня ЛДГ; гіпоурикемія (за рахунок урикозуричного ефекту). З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, парестезії; нечасто - занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома — тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений). З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу. З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макулопапулярний висип та інші види висипу; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т.ч. шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений). Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити >2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – ГГТП та ЛФ), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – важкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних явищ може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання. У хворих на РА не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10–20 мг/добу) та метотрексатом (10–25 мг на тиждень). Однак у деяких (5 з 30) пацієнтів з РА при одночасному прийомі лефлуноміду (10-20 мг на добу) і метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних – при продовженні прийому обох препаратів, а в інших – після припинення лефлуноміду. Хворим, які приймають лефлуномід, рекомендується не призначати колестірамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу. Якщо пацієнт вже приймає НПЗЗ та/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), Cmax А771726 у крові зросла приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не зрозумілий. Дослідження in vitro показали, що А771726 гнітить активність цитохрому Р4502С9 (CYP2C9). Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту СУР2С9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато НПЗЗ. У клінічних випробуваннях не спостерігалося жодних проблем при спільному введенні лефлуноміду та НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9. З особливою обережністю слід давати лефлуномід разом з фенітоїном та толбутамідом, т.к. не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення ПВ при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту таблеток виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій. В даний час немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними ЛЗ (за винятком метотрексату). ). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації даного препарату з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. Слід враховувати тривалий T1/2 препарату Арава при плануванні вакцинації живою вакциною після його відміни.Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду. Режим дозування Лікування РА. Зазвичай починають з одноразового протягом доби прийому внутрішньо ударної дози 100 мг протягом 3 днів (для цього є форма випуску таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковці). Однак виняток застосування навантажувальної дози може знизити ризик розвитку побічних явищ (особливо з боку шлунково-кишкового тракту та вплив на активність печінкових ферментів у крові). Підтримуюча доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність препарату при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг можливе зниження дози до 10 мг 1 раз на добу (тому є таблетки по 10 і 20 мг). Лікування псоріатичного артриту (ПСА). Починається також з дози навантаження 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг лефлуноміду один раз на добу. При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому препарату див у розділі. Пацієнти із порушенням функції нирок. Досвіду, що є в даний час, недостатньо для дачі спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків. Пацієнти похилого віку. Не потрібна корекція дози у пацієнтів віком від 65 років.ПередозуванняСимптоми: були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найчастіше спостерігалися: діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення показників тестів функціонального стану печінки. Лікування: у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, що приймається трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г 3 рази на день протягом 24 год, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% – через 24 год та на 49–65% – через 48 год. Показано, що введення активованого вугілля (порошок, перетворений на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 год протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% – через 24 год та на 48% – через 48 год. Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом (ХАПД) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАрава® може призначатися пацієнтам лише після ретельного медичного обстеження. Перед початком лікування препаратом Арава® необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування РА, які мають гепато- та гематотоксичні дії. Загальні застереження Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозне небажане явище, або потрібне швидке виведення з організму А771726 з іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю», і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайелла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колістираміну або активованого вугілля. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад метотрексат) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакція печінки. Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може чинити гепатотоксичну дію застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів, які мають захворювання печінки, застосування лефлуноміду не рекомендується. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю за лікуванням вважається обов'язковим. До початку лікування, а також принаймні 1-2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові. Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення рівня АЛТ. При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВГН АЛТ зниження дози з 20 до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю за цим показником. Якщо 2-3-кратне перевищення ВГН АЛТ зберігається, або є непідтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду має бути припинено. Для швидшого зниження рівня А771726 слід розпочати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою «відмивання». Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Гематологічні та імунні реакції. У хворих з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеннями функції кісткового мозку або ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках: у пацієнтів, які недавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»; у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень із боку крові; у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів. У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом препарату Арава і будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання». Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання: тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); виражене порушення функції кісткового мозку; тяжкі інфекції. Спільне застосування з іншими видами лікування В даний час ще немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад хлорохін і гідроксихлорохін), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком методу). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичність), комбінації даного препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексат) не бажані. Перехід на інші види лікування Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексат) без відповідного проведення процедури «відмивання» може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність). Аналогічним чином нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематоксичними препаратами (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення кількості побічних явищ, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату Арава і негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення препарату з організму. У разі повторне призначення препарату протипоказано. Інфекції Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і володіють імуносупресивними властивостями, роблять хворих більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати їх лише в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання». Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції дихальних шляхів При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним результатом, який може статися гостро у хворих, які отримують лікування. Такі симптоми, як кашель і задишка можуть спричинити припинення терапії лефлуномідом і подальшого обстеження за необхідності. Периферична нейропатія Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Арава®, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялась, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії у пацієнта, який приймає препарат Арава®, слід розглянути питання про припинення лікування цим препаратом та проведення процедури виведення препарату, описаної в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю». АТ Перед початком лікування лефлуномідом та періодично після його початку слід контролювати рівень артеріального тиску, т.к. під час лікування лефлуномідом можливе його підвищення. Взаємодія Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком НПЗЗ. Рекомендації для чоловіків Немає підтвердження підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаного з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експериментальні дослідження тварин за оцінкою специфічного ризику його проводили. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Відсутня відповідна інформація. Однак у разі виникнення небажаних явищ з боку нервової системи, наприклад запаморочення, слід утриматися від керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 табл. активна речовина: лефлуномід – 20 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат – 72 мг; крохмаль кукурудзяний – 46 мг; повідон К25 (полівідон К25) - 3,5 мг; кремнію діоксид колоїдний – 0,5 мг; магнію стеарат – 0,5 мг; кросповідон - 7,5 мг; оболонка плівкова: гіпромелоза (метилгідроксипропілцелюлоза 5 mPa·s) - 2,516 мг; макрогол 8000 - 0,16 мг; титану діоксид (Е171) - 0,629 мг; заліза оксид жовтий (Е172) – 0,006 мг; тальк – 0,189 мг. За 30 табл. в ПЕ флаконі з кришкою, що нагвинчується. Кришка забезпечена контейнером з вологопоглинаючою речовиною. 1 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиТаблетки 20 мг: трикутні, двоопуклі, покриті оболонкою, від блідо-жовтого до блідо-коричневого кольору з маркуванням «ZBO» на одній стороні.Фармакотерапевтична групаПротизапальна, імуномодулююча, імунодепресивна, антипроліферативна.ФармакокінетикаЛефлуномід швидко перетворюється на свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм у кишковій стінці та печінці). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним метаболітом, що визначається, є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo. При пероральному прийомі абсорбується від 82 до 95% препарату. Cmax у плазмі А771726 визначаються від 1 до 24 годин після одноразово прийнятої дози. Лефлуномід може прийматися разом із їжею. Через дуже тривалий Т1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася доза навантаження 100 мг на день протягом 3 днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення рівноважної концентрації потрібно було б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях із багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними у діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний із плазмовою концентрацією А771726 та добовою дозою лефлуноміду.При дозі 20 мг на добу середні концентрації плазми А771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл. У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 із альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність. Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлюорометилалаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 та подальший метаболізм самого А771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються у мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені до метаболізму лефлуноміду лише незначною мірою. Виведення А771726 з організму повільне та характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з фекаліями (ймовірно, за рахунок біліарної екскреції) та із сечею. Т1/2 становить близько 2 тижнів. Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі (ХАПД), подібна до здорових добровольців. Швидше виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, що перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його із зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно вдвічі, кінцевий Т1/2 є подібним до такого у здорових осіб, т.к. одночасно збільшується обсяг розподілу. Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні. Фармакокінетичні характеристики у хворих віком до 18 років не вивчалися. У хворих похилого віку (65 років та старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.ФармакодинамікаАрава® належить до класу базисних протиревматичних препаратів і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує спричинену мітогенами проліферацію та синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, мабуть, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання у клітинну культуру урідину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент та проліферацію лімфоцитів на стадії G1.Проліферація лімфоцитів є одним із ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту (РА). Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до ІЛ-2 (СВ-25) та антигенів ядра Ki-67 та PCNA, пов'язаних із клітинним циклом. Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи РА. Лефлуномід зменшує симптоми та уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі РА. Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4-6 тижнів і може наростати надалі протягом 4-6 місяців.Показання до застосуванняЯк базисний засіб для лікування у дорослих таких захворювань, як: ревматоїдний артрит (активна форма - з метою зменшення симптомів захворювання та затримки розвитку структурних ушкоджень суглобів); псоріатичний артрит (активна форма).Протипоказання до застосуваннягіперчутливість до лефлуноміду або будь-якого іншого компонента препарату; порушення функції печінки; тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); значні порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (крім ревматоїдного та псоріатичного артритів); тяжкі, неконтрольовані інфекції; помірна або тяжка ниркова недостатність (через малий досвід клінічного спостереження); тяжка гіпопротеїнемія (наприклад, при нефротичному синдромі); чоловіки, які отримують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату (пов'язану з його можливим впливом на сперматозоїди батька) та про необхідність застосування надійних засобів контрацепції; вагітність або відсутність надійної контрацепції у жінок дітородного віку, у період лікування лефлуномідом і потім доти, доки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вищим за 0,02 мг/л. Вагітність повинна бути виключена перед початком лікування лефлуномідом; період грудного вигодовування; пацієнти молодше 18 років (дані про ефективність та безпеку у цій групі хворих відсутні). З обережністю: пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень; пацієнти з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією та порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або одержують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати; пов'язаними з ревматоїдним артритом значущими відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібний частий гематологічний контроль, див. «Особливі вказівки»); вік понад 60 років; одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів; цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферії; недостатність легкого ступеня (Cl креатиніну менше 80,та більше 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).Вагітність та лактаціяКлінічні дослідження щодо оцінки лефлуноміду у вагітних жінок не проводилися. Однак А771726 має тератогенну дію на тварин (щури, кролики) і може вплинути на плід у людини. Лефлуномід не можна призначати вагітним або жінкам дітородного віку, які не користуються надійною контрацепцією при лікуванні лефлуномідом і якийсь час після цього лікування (період очікування або скорочений період відмивання - див. нижче). Необхідно переконатися у відсутності вагітності на початок лікування лефлуномидом. Хворих необхідно інформувати, що як тільки настає затримка місячних або є інша причина припускати настання вагітності, вони повинні негайно повідомити про це лікаря, щоб зробити тест на вагітність; у разі позитивного тесту на вагітність лікар повинен обговорити з хворою можливий ризик, якому піддається вагітність. Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою наведеної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці місячних знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду. При прийомі з необережності лефлуноміду в І триместрі вагітності у пацієнток з ревматоїдним артритом з подальшим скасуванням препарату та проведенням процедури «відмивання» з колестираміном (див. нижче) значні вади розвитку були виявлені у 5,4% живих новонароджених порівняно з 4,2%. таких у групі жінок з ревматоїдним артритом, які не приймали лефлуномід і 4,2% таких у групі здорових вагітних жінок, які не приймали лефлуномід. Жінкам, які приймають лефлуномід і хочуть завагітніти, рекомендується наслідувати одну з нижчевказаних процедур, щоб бути впевненими в тому, що плід не буде схильним до впливу токсичних концентрацій А771726 (контрольна концентрація - нижче 0,02 мг/л), т.к. за наявними даними, концентрація активного метаболіту в плазмі менше 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) передбачає мінімальний тератогенний ризик. Період очікування Очікується, що концентрація А771726 у плазмі може бути вищою 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація може стати меншою за 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Вперше концентрація А771726 у плазмі крові вимірюється після закінчення 2-річного періоду очікування. Після цього необхідно виміряти концентрацію А771726 у плазмі крові як мінімум через 14 днів. Процедура «відмивання» Після припинення лікування лефлуномідом: колестірамін у дозі 8 г вводиться 3 рази на день протягом 11 днів; в якості альтернативи - 50 г активованого вугілля, подрібненого на порошок, вводиться 4 рази на день протягом 11 днів. Незалежно від обраної процедури «відмивання» необхідно провести перевірку двома окремими тестами з інтервалом як мінімум 14 днів і почекати півтора місяці з того моменту, коли концентрація препарату в плазмі вперше буде зафіксована нижче 0,02 мг/л, до моменту запліднення. Необхідно поінформувати жінок дітородного періоду про те, що має пройти 2 роки після припинення лікування лефлуномідом, перш ніж вони можуть намагатися завагітніти. Якщо 2-річний період очікування за надійної контрацепції здається необґрунтованим, можна порадити провести процедуру «відмивання» з профілактичною метою. І колестірамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестагенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають стовідсоткової гарантії в період відмивання за допомогою колестираміну або активованого вугілля. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції. Дослідження на тваринах показали, що лефлуномід або його метаболіти переходять у грудне молоко. Тому жінки, які годують грудьми, не повинні приймати лефлуномід. Залежно від важливості лікування для матері слід вирішити, чи проводитиметься грудне вигодовування або розпочнеться лікування лефлуномідом, при якому від грудного вигодовування доведеться відмовитися.Побічна діяКласифікація передбачуваної частоти побічних явищ: дуже часто - 1/10; часто - ≥1/100, але З боку ССС: часто – підвищення артеріального тиску. З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея, нудота, блювання, анорексія, ураження слизової оболонки порожнини рота (наприклад афтозний стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота), біль у животі; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко – інтерстиціальні захворювання легень (включаючи інтерстиціальний пневмоніт) з можливим летальним кінцем. З боку обміну речовин та харчування: часто слабке підвищення КФК, зниження маси тіла; нечасто – гіпокаліємія, слабка гіперліпідемія, незначна гіпофосфатемія; частота невідома – підвищення рівня ЛДГ; гіпоурикемія (за рахунок урикозуричного ефекту). З боку нервової системи: часто головний біль, запаморочення, парестезії; нечасто - занепокоєння; дуже рідко – периферична нейропатія. З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: частота невідома — тендосиновіт та розрив сухожиль (причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не встановлений). З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – посилене випадання волосся, екзема, свербіж, сухість шкірних покривів; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона (на даний момент причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом встановити не вдалося, але вона не може бути виключена); частота невідома - шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу. З боку імунної системи: часто - легкі алергічні реакції, включаючи макулопапулярний висип та інші види висипу; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, у т.ч. шкірний некротизуючий васкуліт (через основне захворювання причинний взаємозв'язок з лікуванням лефлуномідом не може бути встановлений). Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко – розвиток важких інфекцій та сепсису, які можуть бути фатальними. Лікарські препарати з імуносупресивною дією можуть робити пацієнта більш сприйнятливим до інфекцій, включаючи опортуністичні. Може трохи зрости частота виникнення риніту, бронхіту та пневмонії. З боку крові та лімфатичної системи: часто – лейкопенія (лейкоцити >2000/мкл); нечасто – анемія, невелика тромбоцитопенія (тромбоцити З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – підвищення активності печінкових трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – ГГТП та ЛФ), гіпербілірубінемія; рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – важкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть бути фатальними. Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – астенія. З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома – незначне зниження концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: відомо, що при використанні деяких імуносупресивних препаратів збільшується ризик малігнізації, особливо ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань.Взаємодія з лікарськими засобамиПосилення побічних явищ може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних та імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури відмивання. У хворих на РА не було виявлено жодної фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10–20 мг/добу) та метотрексатом (10–25 мг на тиждень). Однак у деяких (5 з 30) пацієнтів з РА при одночасному прийомі лефлуноміду (10-20 мг на добу) і метотрексату (10-25 мг на тиждень) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а в інших 5 пацієнтів спостерігалося більш ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, в одних – при продовженні прийому обох препаратів, а в інших – після припинення лефлуноміду. Хворим, які приймають лефлуномід, рекомендується не призначати колестірамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) у плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу. Якщо пацієнт вже приймає НПЗЗ та/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом. Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії із циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), Cmax А771726 у крові зросла приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не зрозумілий. Дослідження in vitro показали, що А771726 гнітить активність цитохрому Р4502С9 (CYP2C9). Лікарськими препаратами, що метаболізуються за допомогою ізоферменту СУР2С9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин та багато НПЗЗ. У клінічних випробуваннях не спостерігалося жодних проблем при спільному введенні лефлуноміду та НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9. З особливою обережністю слід давати лефлуномід разом з фенітоїном та толбутамідом, т.к. не можна виключити можливості їх взаємодії з лефлуномідом на рівні метаболізму, хоча клінічні дані щодо такої взаємодії відсутні. Повідомлялося про збільшення ПВ при одночасному застосуванні лефлуноміду та варфарину. У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними протизаплідними засобами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту таблеток виявлено не було, а фармакокінетика А771726 повністю укладалася в свій. В даний час немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними ЛЗ (за винятком метотрексату). ). Невідомий ризик, пов'язаний із проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінації даного препарату з іншими базовими препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов'язане з більшим ступенем ризику гематологічних впливів. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань. Вакцинація Немає жодних клінічних даних щодо дієвості та безпеки вакцинації в умовах лікування лефлуномідом. Проте не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. Слід враховувати тривалий T1/2 препарату Арава при плануванні вакцинації живою вакциною після його відміни.Спосіб застосування та дозиВсередину, ковтаючи повністю, запиваючи достатньою кількістю рідини. Їда ніяк не впливає на всмоктування лефлуноміду. Режим дозування Лікування РА. Зазвичай починають з одноразового протягом доби прийому внутрішньо ударної дози 100 мг протягом 3 днів (для цього є форма випуску таблетки 100 мг по 3 табл. в упаковці). Однак виняток застосування навантажувальної дози може знизити ризик розвитку побічних явищ (особливо з боку шлунково-кишкового тракту та вплив на активність печінкових ферментів у крові). Підтримуюча доза, що рекомендується, становить 20 мг лефлуноміду 1 раз на добу. При прийомі підтримуючої дози 20 мг 1 раз на добу відразу з початку лікування (тобто без прийому дози навантаження) ефективність препарату при РА не зменшувалася. У разі поганої переносимості 20 мг можливе зниження дози до 10 мг 1 раз на добу (тому є таблетки по 10 і 20 мг). Лікування псоріатичного артриту (ПСА). Починається також з дози навантаження 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Підтримуюча доза становить 20 мг лефлуноміду один раз на добу. При обох показаннях терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4 тижні і може наростати надалі до 4-6 місяців. Терапія зазвичай проводиться протягом тривалого часу. Особливі групи пацієнтів Пацієнти із порушенням функції печінки. Рекомендації щодо корекції дози або відміни препарату в залежності від виразності або стійкості підйому аланінамінотрансферази (АЛТ) на фоні прийому препарату див у розділі. Пацієнти із порушенням функції нирок. Досвіду, що є в даний час, недостатньо для дачі спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків. Пацієнти похилого віку. Не потрібна корекція дози у пацієнтів віком від 65 років.ПередозуванняСимптоми: були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, що до 5 разів перевищує рекомендовану добову дозу, а також повідомлення про гостре передозування у дорослих та дітей. Найчастіше передозування не повідомлялося про розвиток небажаних явищ. Небажані явища, що виникають, були зіставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найчастіше спостерігалися: діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія та підвищення показників тестів функціонального стану печінки. Лікування: у разі передозування або токсичності рекомендується приймати колестирамін або активоване вугілля, щоб прискорити очищення організму. Колестирамін, що приймається трьома здоровими добровольцями перорально по 8 г 3 рази на день протягом 24 год, знизив рівень вмісту А771726 у плазмі крові приблизно на 40% – через 24 год та на 49–65% – через 48 год. Показано, що введення активованого вугілля (порошок, перетворений на суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 год протягом доби) зменшило концентрацію активного метаболіту А771726 у плазмі на 37% – через 24 год та на 48% – через 48 год. Ці процедури «відмивання» можна повторити за клінічними показаннями. Дослідження з гемодіалізом та хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом (ХАПД) вказують, що А771726, головний метаболіт лефлуноміду, не здатний виводитись шляхом діалізу.Запобіжні заходи та особливі вказівкиАрава® може призначатися пацієнтам лише після ретельного медичного обстеження. Перед початком лікування препаратом Арава® необхідно пам'ятати про можливе збільшення кількості побічних ефектів у пацієнтів, які раніше отримували інші базисні засоби для лікування РА, які мають гепато- та гематотоксичні дії. Загальні застереження Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду, А771726, навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозне небажане явище, або потрібне швидке виведення з організму А771726 з іншої причини, слід призначити колестирамін або активоване вугілля, як описано в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю», і при клінічній необхідності продовжити або повторити прийом одного з них. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції типу синдрому Стівенса-Джонсона або синдрому Лайелла для досягнення швидкого та ефективного очищення організму від цього метаболіту може знадобитися більш тривале призначення колістираміну або активованого вугілля. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду А771726 при переході до прийому іншого базисного препарату (наприклад метотрексат) після лікування лефлуномідом необхідно проводити процедуру «відмивання». Реакція печінки. Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці та секреції з жовчю, а також може чинити гепатотоксичну дію застосування лефлуноміду у пацієнтів з порушенням функції печінки протипоказано. У пацієнтів, які мають захворювання печінки, застосування лефлуноміду не рекомендується. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках зі смертельним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування. Хоча не встановлено причинного взаємозв'язку цих небажаних явищ з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю за лікуванням вважається обов'язковим. До початку лікування, а також принаймні 1-2 рази на місяць у перші 6 місяців лікування і згодом через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ у крові. Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату в залежності від вираженості та стійкості підвищення рівня АЛТ. При підтвердженому 2-3-кратному перевищенні ВГН АЛТ зниження дози з 20 до 10 мг на добу може дозволити продовжити прийом лефлуноміду за умови ретельного контролю за цим показником. Якщо 2-3-кратне перевищення ВГН АЛТ зберігається, або є непідтверджений підйом рівня АЛТ, що перевищує ВГН більш ніж у 3 рази, прийом лефлуноміду має бути припинено. Для швидшого зниження рівня А771726 слід розпочати прийом колестираміну або активованого вугілля за схемою «відмивання». Через можливі додаткові гепатотоксичні ефекти рекомендується утриматися від прийому алкоголю при лікуванні лефлуномідом. Гематологічні та імунні реакції. У хворих з раніше анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеннями функції кісткового мозку або ризиком пригнічення функції кісткового мозку зростає ризик виникнення гематологічних порушень. Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1-2 рази на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів. Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу та кількість тромбоцитів) повинен проводитись у таких випадках: у пацієнтів, які недавно або одночасно приймають імуносупресивні або гематотоксичні препарати, а також при прийомі цих препаратів після закінчення лікування лефлуномідом без періоду «відмивання»; у пацієнтів із наявністю в анамнезі відповідних відхилень із боку крові; у пацієнтів із відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними із запальними захворюваннями суглобів. У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом препарату Арава і будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, та розпочати процедуру «відмивання». Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання: тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД); виражене порушення функції кісткового мозку; тяжкі інфекції. Спільне застосування з іншими видами лікування В даний час ще немає відомостей щодо спільного застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (наприклад хлорохін і гідроксихлорохін), що вводяться внутрішньом'язово або перорально препаратами золота, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імунодепресивними засобами (за винятком методу). Не відомий ризик, пов'язаний із призначенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки така терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичність), комбінації даного препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексат) не бажані. Перехід на інші види лікування Оскільки лефлуномід довго зберігається в організмі, перехід на прийом іншого базисного препарату (наприклад, метотрексат) без відповідного проведення процедури «відмивання» може збільшити можливість виникнення додаткового ризику навіть через тривалий час після переходу (наприклад, кінетична взаємодія, органотоксичність). Аналогічним чином нещодавнє лікування гепатотоксичними або гематоксичними препаратами (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення кількості побічних явищ, тому, починаючи лікування лефлуномідом, необхідно ретельно розглянути всі позитивні та негативні аспекти, пов'язані з прийомом даного препарату. Шкірні реакції У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували лефлуномід. У разі виникнення шкірних реакцій та/або реакцій з боку слизових оболонок необхідно відмінити прийом препарату Арава і негайно розпочати процедуру «відмивання». Необхідно досягти повного виведення препарату з організму. У разі повторне призначення препарату протипоказано. Інфекції Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і володіють імуносупресивними властивостями, роблять хворих більш сприйнятливими до різноманітних інфекцій, включаючи опортуністичні (інфекції, викликані грибками та мікроорганізмами, здатними викликати їх лише в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом та розпочати процедуру «відмивання». Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу. Реакції дихальних шляхів При терапії лефлуномідом були відмічені рідкісні випадки інтерстиціального легеневого процесу. Ризик виникнення зростає у пацієнтів із наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним результатом, який може статися гостро у хворих, які отримують лікування. Такі симптоми, як кашель і задишка можуть спричинити припинення терапії лефлуномідом і подальшого обстеження за необхідності. Периферична нейропатія Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Арава®, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому препарату дозволялась, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів та діабет можуть підвищити ризик периферичної нейропатії. При розвитку периферичної нейропатії у пацієнта, який приймає препарат Арава®, слід розглянути питання про припинення лікування цим препаратом та проведення процедури виведення препарату, описаної в розділі «Застосування при вагітності та годуванні груддю». АТ Перед початком лікування лефлуномідом та періодично після його початку слід контролювати рівень артеріального тиску, т.к. під час лікування лефлуномідом можливе його підвищення. Взаємодія Слід бути обережними при призначенні препаратів, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід), за винятком НПЗЗ. Рекомендації для чоловіків Немає підтвердження підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаного з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експериментальні дослідження тварин за оцінкою специфічного ризику його проводили. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні появи дитини необхідно припинити прийом лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Відсутня відповідна інформація. Однак у разі виникнення небажаних явищ з боку нервової системи, наприклад запаморочення, слід утриматися від керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активні речовини: сульпірид – 50 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 66. 92 мг, метилцелюлоза – 580 мкг, тальк – 1.

Дозировка: 10 мг Фасовка: N50 Форма выпуска: капс. Упаковка: блистер Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ Завод-производитель: Aventis Pharma(Испания) Действующее вещество: Перициазин. .

Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептом. . .

Дозування: 4% Фасування: N1 Форма випуску: р-р для вживання всередину Упаковка: фл. Производитель: Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ Завод-производитель: А. Наттерманн энд Сие.