Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою 1 табл. Активні речовини: гідрохлорид метформіну 500/850/1000 мг; емпагліфлозин 12,5/12,5/12,5 мг; Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 22,63/47,221/57,76 мг; коповідон - 47,2/80,24/94,4 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний - 2,95/5,015/5,9 мг; магнію стеарат - 4,72/8,024/9,44 Оболонка плівкова: Opadry® фіолетовий (02В200006) (гіпромелоза 2910 - 6/8,5/9,5 мг; макрогол 400 - 0,6/0,85/0,95 мг; титану діоксид - 2,88/4,216/3 ,99 мг; барвник заліза оксид чорний - 0,06/0,017/0,38 мг; барвник заліза оксид червоний - 0,06/0,017/0,38 мг; тальк - 2,4/3,4/3,8 мг ) - 12/17/19 мг.Опис лікарської формиТаблетки 1000 мг + 12,5 мг: овальні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою темно-коричнево-фіолетового кольору. З одного боку - гравірування символу компанії Берінгер Інгельхайм і «S12», з іншого боку - гравірування «1000».Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаНижче наведено положення, що відображають фармакокінетичні властивості окремих речовин препарату Синджарді. Емпагліфлозин Всмоктування. Емпагліфлозин після прийому внутрішньо швидко всмоктувався, Cmax емпагліфлозину в плазмі досягалася через 1,5 год. Потім концентрація емпагліфлозину в плазмі знижувалася в 2 фази. Після прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг середня величина AUC у період стійкої концентрації в плазмі крові становила 1870 нмоль·ч/л, а величина Cmax – 259 нмоль/л, а після застосування емпагліфлозину в дозі 25 мг/год · 4740 нмоль 687 нмоль/л відповідно. Фармакокінетика емпагліфлозину у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД 2 була загалом аналогічною. У здорових добровольців фармакокінетика емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 5 мг 2 рази на день, та емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 10 мг 1 раз на день, була порівнянна. Загальна дія емпагліфлозину (AUCss) за 24-годинний період у разі прийому препарату в дозі 5 мг 2 рази на день та в дозі 10 мг 1 раз на день була подібною. Величина Cmax емпагліфлозину, який застосовувався в дозі 5 мг 2 рази на день, була нижчою порівняно з Cmax емпагліфлозину, що застосовувався в дозі 10 мг 1 раз на день, однак у першому випадку відзначалася більш висока базальна концентрація емпагліфлозину в плазмі (Cmin). Прийом їжі не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику емпагліфлозину. Розподіл. Vd у період стійкої концентрації у плазмі крові становив приблизно 73,8 л. Після перорального застосування здоровими добровольцями міченого емпагліфлозину [14C] зв'язування з еритроцитами становило приблизно 36,8%, а з білками плазми – 86,2%. Метаболізм. Основний шлях метаболізму емпагліфлозину у людини – глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Найчастіше виявленими метаболітами емпагліфлозину є три глюкуронових кон'югати (2-О, 3-О і 6-О глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невеликий (менше 10% від загального впливу емпагліфлозину). Виведення. T1/2 становив приблизно 12,4 год. У разі застосування емпагліфлозину 1 раз на день стійка концентрація в плазмі досягалася після п'ятої дози. Після перорального застосування міченого емпагліфлозину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 95,6% дози (через кишечник 41,2% та нирками 54,4%). Через кишечник більша частина міченого препарату виводилася у незміненому вигляді. Нирками у незміненому вигляді виводилася лише половина міченого препарату. Фармакокінетика у особливих популяцій пацієнтів Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю легені (60 Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC емпагліфлозину збільшувалися, відповідно, приблизно на 23, 47 та 75%, а значення Cmax відповідно приблизно на 4, 23 та 48% (у порівнянні з пацієнтами із нормальною функцією печінки). ІМТ, стать, раса та вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. Діти. Дослідження фармакокінетики емпагліфлозину у дітей не проводились. Метформін Всмоктування. Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із ШКТ досить повно. Частка несформованого метформіну, виявленого в калі, становить 20-30%. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. Cmax (приблизно 2 мкг/мл або 15 мкмоль) у плазмі досягається через 2,5 години. При застосуванні в рекомендованих дозах Css метформіну в плазмі крові досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становить 50-60%. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл. Метформін швидко розподіляється у тканині, практично не зв'язується з білками плазми. Cmax у крові нижче за Cmax у плазмі крові і досягається приблизно за той же час. Метформін проникає у еритроцити. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середній Vd становить 63-276 л. Метаболізм та виведення. Піддається метаболізму дуже слабкою мірою, метаболітів в організмі не виявлено. Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Кліренс метформіну у здорових добровольців становить понад 400 мл/хв (у 4 рази більше, ніж Cl креатиніну), що свідчить про наявність активної канальцевої секреції. T1/2 становить приблизно 6,5 год. Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок кліренс метформіну зменшується пропорційно Cl креатиніну, відповідно, T1/2 збільшується, концентрація метформіну в плазмі та ризик його кумуляції підвищується. Діти. При одноразовому застосуванні в дозі 500 мг у дітей фармакокінетичні параметри метформіну були подібними до таких у здорових дорослих. При багаторазовому застосуванні в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у дітей Cmax та AUC0–t метформіну було знижено приблизно на 33 та 40% відповідно в порівнянні з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом, які отримували метформін у дозі 500 мг 2 рази. на добу протягом 14 днів. Оскільки доза метформіну підбирається індивідуально на підставі показників глікемічного контролю, отримані дані мають обмежену клінічну значущість.ФармакодинамікаЕмпагліфлозин є оборотним, високоактивним, селективним та конкурентним інгібітором натрійзалежного переносника глюкози типу 2 з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту, що дорівнює 1,3 нмоль. Селективність емпагліфлозину в 5000 разів перевищує селективність натрійзалежного переносника глюкози типу 1, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику. Крім того, було встановлено, що емпагліфлозин має високу селективність щодо інших переносників глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах. Натрійзалежний переносник глюкози типу 2 є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кровотік. Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 (ЦД 2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози у нирках. Кількість глюкози, що виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та ШКФ. Інгібування натрійзалежного переносника глюкози типу 2 у пацієнтів із ЦД 2 та гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками. У ході клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 виведення глюкози нирками збільшувалося відразу після застосування першої дози емпагліфлозину; цей ефект тривав протягом 24 годин. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, складаючи при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг 1 раз на день у середньому близько 78 г/день. У пацієнтів із ЦД 2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози у плазмі крові. Емпагліфлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі крові як у разі прийому натще, так і після їди. Інсулінонезалежний механізм дії емпагліфлозину сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії. Ефект емпагліфлозину не залежить від функціонального стану Р-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну. Було відзначено позитивний вплив емпагліфлозину на сурогатні маркери функції Р-клітин, включаючи індекс HOMA-Р (модель для оцінки гомеостазу-Р) та відношення проінсуліну до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками спричиняє втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігається під час застосування емпагліфлозину, супроводжується невеликим збільшенням діурезу, що може сприяти помірному зниженню артеріального тиску. Метформін – ЛЗ класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого забезпечується шляхом зниження базальної та постпрандіальної концентрації глюкози у крові. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому його прийом не призводить до розвитку гіпоглікемії. Метформіну властиві три механізми дії: зниження синтезу глюкози в печінці шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу; підвищення чутливості периферичних рецепторів до інсуліну та утилізації глюкози клітинами; уповільнення всмоктування глюкози у кишечнику. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспортну ємність всіх типів відомих нині мембранних переносників глюкози. Метформін у терапевтичних дозах сприятливо впливає на метаболізм ліпідів: зменшує рівень загального Хс, Хс у складі ЛПНГ та тригліцеридів. Серцево-судинний ризик У ході клінічного дослідження вивчався вплив емпагліфлозину на частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 та високим серцево-судинним ризиком (враховувався один або кілька серцево-судинних факторів ризику, в т.ч. ІХС, захворювання периферичних артерій, інфаркт міокарда в анамнезі або інсульт в анамнезі), які отримують стандартну терапію, яка включала гіпоглікемічні препарати та препарати для лікування серцево-судинних захворювань. Як первинна кінцева точка оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату. Додатковими заздалегідь визначеними кінцевими точками були обрані серцево-судинна смертність, загальна смертність, розвиток нефропатії або прогресуюче погіршення нефропатії, госпіталізація серцевої недостатності. Емпагліфлозин показав значне зниження ризику первинної кінцевої точки (оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату). Емпагліфлозин покращував загальне виживання за рахунок зниження ризиків серцево-судинної смерті. Емпагліфлозин знижував ризик госпіталізації щодо серцевої недостатності. Також під час клінічного дослідження було показано, що емпагліфлозин знижував ризик виникнення нефропатії або прогресуючого погіршення нефропатії. У пацієнтів з вихідною макроальбумінурією встановлено, що емпагліфлозин значно частіше в порівнянні з плацебо приводив до стійкої нормо- або мікроальбумінурії (відношення ризиків 1,82; 95% ДІ: 1,4-2,37).Показання до застосуванняПрепарат Синджарді показаний для терапії цукрового діабету типу 2 у дорослих пацієнтів як доповнення до дієтотерапії та фізичних вправ з метою покращення глікемічного контролю: при незадовільному глікемічному контролі на тлі монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі; у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами при незадовільному глікемічному контролі на фоні їхнього спільного застосування з метформіном; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію емпагліфлозином та метформіном у вигляді окремих препаратів.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до емпагліфлозину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома; ниркова недостатність при ШКФ гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушення функції нирок: дегідратація (при діареї або блюванні); тяжкі інфекційні захворювання, шок; клінічно виражені прояви гострих або хронічних захворювань, які можуть призводити до розвитку тканинної гіпоксії (зокрема, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність із нестабільними показниками гемодинаміки, дихальна недостатність, гострий інфаркт міокарда); печінкова недостатність; лактат-ацидоз; гостра алкогольна інтоксикація; хронічний алкоголізм; застосування протягом 48 годин до та протягом 48 годин після проведення радіоізотопних або рентгенологічних досліджень з введенням йодовмісної контрастної речовини; дотримання гіпокалорійної дієти (менше 1000 ккал/добу); великі хірургічні операції та травми, коли показано проведення інсулінотерапії; вагітність; період грудного вигодовування; вік 85 років та старше; дитячий вік до 18 років (у зв'язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки). З обережністю: захворювання ШКТ, що призводять до втрати рідини; діабетичний кетоацидоз (ДКА) в анамнезі; ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (ШКФ 45-59 мл/хв/1,73 м2); застосування у комбінації з похідними сульфонілсечовини або інсуліном; хронічна серцева недостатність із стабільними гемодинамічними показниками; дієта з дуже низьким вмістом вуглеводів; зловживання алкоголем; захворювання підшлункової залози в анамнезі (панкреатит або операція на підшлунковій залозі) або низька секреторна активність бета-клітин підшлункової залози; при комбінованій терапії з інсуліном – у разі зниження дози інсуліну; спільне застосування з гіпотензивними препаратами, діуретиками та НПЗЗ; інфекції сечовивідних шляхів; вік старше 75 років.Вагітність та лактаціяДані щодо застосування препарату Синджарді або його компонентів у вагітних жінок обмежені. Застосування препарату Синджарді в період вагітності або у тих, хто планує вагітність, протипоказано. Метформін проникає у грудне молоко у невеликій кількості. Він протипоказаний у період грудного вигодовування. Невідомо, чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко. Дані, отримані у доклінічних дослідженнях у тварин, свідчать про проникнення емпагліфлозину у грудне молоко. Не виключається ризик на дитину при грудному вигодовуванні. Застосування емпагліфлозину в період грудного вигодовування протипоказане.Взаємодія з лікарськими засобамиДосліджень щодо лікарських взаємодій препарату Синджарді не проводилося. Проте проводилися фармакокінетичні дослідження щодо лікарських взаємодій компонентів препарату Синджарді: емпагліфлозину та метформіну. Емпагліфлозин Діуретики. Емпагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних та петлевих діуретиків, що, у свою чергу, може збільшити ризик розвитку дегідратації та гіпотензії. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну, таким як похідні сульфонілсечовини, може підвищуватися ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з емпагліфлозином для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Оцінка лікарських взаємодій in vitro Емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоферменти CYP450. Основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7. Здатність емпагліфлозину, який застосовують у терапевтичних дозах, оборотно інгібувати або інактивувати основні ізоферменти CYP450 або UGT1A1 невелика. Лікарські взаємодії емпагліфлозину та лікарських препаратів, що є субстратами ізоферментів CYP450 та UGT1A1, вважаються малоймовірними. Емпагліфлозин є субстратом для P-gp та BCRP, але у терапевтичних дозах не інгібує ці білки. На підставі даних, отриманих у дослідженнях in vitro, вважається, що здатність емпагліфлозину вступати у взаємодії з препаратами,які є субстратами для P-gp, є малоймовірною. Емпагліфлозин є субстратом для органічних аніонних переносників: OAT3, OATP1B1 та OATP1B3, але не є субстратом для органічних аніонних переносників 1 (OAT1) та органічних катіонних переносників 2 (OCT2). Однак лікарські взаємодії емпагліфлозину з препаратами, що є субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними. Взаємодія емпагліфлозину та індукторів ферментів сімейства UGT не вивчалася. Спільне застосування емпагліфлозину з індукторами ферментів сімейства UGT не рекомендується у зв'язку з потенційним ризиком зниження ефективності емпагліфлозину. Оцінка лікарських взаємодій in vivo Фармакокінетика емпагліфлозину не змінюється у здорових добровольців у разі його спільного застосування з метформіном, глімепіридом, піоглітазоном, ситагліптином, лінагліптином, варфарином, верапамілом, раміприлом, симвастатином, торасемідом та гідрохлоротиа. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з гемфіброзилом, рифампіцином та пробенецидом відзначалося збільшення значення AUC емпагліфлозину на 59, 35 та 53% відповідно, проте дані зміни не вважалися клінічно значущими. Емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, дигоксину, раміприлу, симвастатину, гідрохлортіазиду, торасеміду та пероральних контрацептивних. Метформін Спільне застосування протипоказане Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби. На тлі функціональної печінкової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом радіологічне дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може спричинити розвиток лактат-ацидозу. Лікування препаратом Синджарді необхідно відмінити, залежно від функції нирок, за 48 годин до або на час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і не відновлювати раніше 48 годин після умови, що в ході обстеження функція нирок була визнана нормальною. Спільне застосування не рекомендується. Алкоголь. При гострій алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактат-ацидозу, особливо у разі недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти або печінкової недостатності. Під час прийому препарату слід уникати прийому алкоголю та ЛЗ, що містять етанол. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (OCT1 та OCT2). Метформін є субстратом органічних катіонів OCT1 та OCT2. При сумісному застосуванні з метформіном: інгібітори OCT1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну; індуктори OCT1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію; інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові; інгібітори OCT1 та OCT2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічну дію метформіну. Комбінації, які потребують обережності Даназол. Не рекомендується одночасний прийом даназолу, щоб уникнути гіперглікемічної дії останнього. При необхідності лікування даназолом та після припинення прийому останнього потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Хлорпромазин. При прийомі великих дозах (100 мг на день) підвищує концентрацію глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. При лікуванні нейролептиками та після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. ГКС системної та місцевої дії. Знижують толерантність до глюкози, підвищують концентрацію глюкози у крові, іноді викликаючи кетоз. При лікуванні глюкози і після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози в крові. Діуретики. Одночасний прийом петлевих діуретиків може призвести до розвитку лактат-ацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність. Призначаються як ін'єкції β2-адреноміметики. Підвищують концентрацію глюкози у крові внаслідок стимуляції β2-адренорецепторів. І тут необхідний контроль концентрації глюкози у крові. За потреби рекомендується призначення інсуліну. При одночасному застосуванні перелічених вище ЛЗ може знадобитися більш частий контроль вмісту глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності доза метформіну може бути скоригована у процесі лікування та після його припинення. Гіпотензивні ЛЗ, за винятком інгібіторів АПФ. Можуть знижувати концентрацію глюкози у крові. За необхідності слід скоригувати дозу метформіну. Ніфедіпін. Підвищує абсорбцію та Cmax метформіну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть підвищувати ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з метформіном для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Гіпоглікемічна дія метформіну можуть знижувати фенотіазиди, глюкагон, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, симпатоміметики, нікотинова кислота, ізоніазид, БКК, левотироксин натрію. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактат-ацидозу. У здорових добровольців при одночасному застосуванні метформіну та пропранололу, а також при застосуванні метформіну та ібупрофену не спостерігалося зміни їх фармакокінетичних показників. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії.Спосіб застосування та дозиВсередину, під час їжі, з метою зменшення небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, що викликаються метформіном. Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ більше 90 мл/хв). Рекомендована доза становить одну таблетку двічі на день. Режим дозування препарату повинен бути скоригований в індивідуальному порядку з урахуванням характеру поточної гіпоглікемічної терапії, її ефективності та переносимості. Максимальна добова доза препарату Синджарді, що рекомендується, становить 25 мг емпагліфлозину і 2000 мг метформіну. Для пацієнтів з незадовільним контролем глікемії на тлі монотерапії метформіном або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами препарат Синджарді зазвичай повинен призначатися таким чином, щоб доза емпагліфлозину становила 5 мг 2 рази на день (добова доза 10 мг), а доза така раніше. У пацієнтів, які добре переносять добову дозу емпагліфлозину 10 мг і при необхідності покращення контролю глікемії, вона може бути збільшена до 25 мг. Для пацієнтів, які раніше отримували монотерапію емпагліфлозин, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб добова доза емпагліфлозину була така ж, як раніше. Для пацієнтів, які раніше отримували комбінацію емпагліфлозину та метформіну у вигляді двох окремих препаратів, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб дози емпагліфлозину та метформіну були такими ж, як раніше. Коли препарат Синджарді використовується в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії може знадобитися нижча доза похідного сульфонілсечовини та/або інсуліну. Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Однак у таких пацієнтів необхідно контролювати ШКФ перед призначенням препарату та як мінімум 1 раз на рік протягом усього періоду терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів похилого віку необхідно проводити контроль функції нирок частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. Якщо жодна з дозувань препарату Синджарді не підходить, від прийому комбінованого препарату слід відмовитись та продовжити терапію двома окремими препаратами емпагліфлозину та метформіну.ПередозуванняСимптоми: під час проведення контрольованих клінічних досліджень при одноразовому прийомі емпагліфлозину в дозі 800 мг (у 32 рази, що перевищувала максимальну добову дозу) здоровими добровольцями препарат переносився добре. Досвіду застосування препарату у дозі, що перевищує 800 мг, немає. При застосуванні метформіну в дозах, що досягали 85 г, гіпоглікемія не спостерігалася, однак у ряді випадків це призвело до розвитку лактат-ацидозу. Значне передозування метформіну або наявність супутніх факторів ризику може призвести до лактат-ацидозу. Лактоацидоз відноситься до категорії невідкладних медичних ситуацій, лікування у таких випадках має проводитись у стаціонарі. Лікування: у разі передозування рекомендується видалення неабсорбованого препарату із шлунково-кишкового тракту, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз; можливість виведення емпагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалася.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПрепарат Сінжарді не рекомендується застосовувати пацієнтам із ЦД 1. ДКА. При застосуванні емпагліфлозину повідомлялося про випадки ДКА, серйозного та небезпечного для життя стану, в т.ч. зі смертельним наслідком, що потребує термінової госпіталізації. У деяких із цих випадків прояви ДКА були атиповими і виражалися лише у помірному підвищенні концентрації глюкози у крові, трохи більше 14 ммоль/л (250 мг/дл). Ризик розвитку ДКА повинен враховуватись у разі появи таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, виражена спрага, утруднення дихання, дезорієнтація, невмотивована стомлюваність чи сонливість. Якщо такі симптоми розвиваються, пацієнти повинні бути негайно обстежені, щоб уникнути кетоацидозу незалежно від концентрації глюкози в крові. При підозрі на ДКА препарат Синджарді слід відмінити, обстежити пацієнта та негайно призначити лікування. Більш високий ризик розвитку ДКА при прийомі препарату Синджарді можливий у пацієнтів, які перебувають на дієті з дуже низьким вмістом вуглеводів (т.к. ця комбінація може додатково збільшити утворення кетонових тіл), пацієнтів із гострим захворюванням, пацієнтів із захворюваннями підшлункової залози, які передбачають дефіцит (наприклад, ЦД 1, панкреатит в анамнезі або операції на підшлунковій залозі), при зниженні дози інсуліну (включаючи неефективну роботу інсулінової помпи), пацієнтів, які зловживають алкоголем, пацієнтів з тяжкою дегідратацією та пацієнтів з кетоацидозом в анамнезі. У таких пацієнтів препарат Синджарді слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які отримують препарат Синджарді, слід розглянути питання про моніторинг кетоацидозу та тимчасове припинення прийому препарату Синджарді у клінічних ситуаціях, що призводять до розвитку кетоацидозу (наприклад, тривале голодування через гостре захворювання або хірургічне втручання). Не рекомендується відновлення терапії інгібіторами SGLT2 у пацієнтів, у яких на фоні їх прийому розвинувся ДКА, за винятком випадків, коли було чітко встановлено та виключено інший причинний фактор розвитку цього ускладнення. Лактат-ацидоз. Лактат-ацидоз — дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що, як правило, виявляється у погіршенні функції нирок, кардіореспіраторних захворюваннях або сепсисі. Гостро порушення функції нирок супроводжується накопиченням метформіну, що підвищує ризик розвитку лактоацидозу. У разі дегідратації (важка діарея або блювання, лихоманка або зниження прийому рідини) слід тимчасово припинити прийом метформіну і зв'язатися зі своїм лікарем. Лікарські препарати, які можуть значно погіршити функцію нирок (такі як гіпотензивні препарати, діуретики та нестероїдні протизапальні засоби) повинні призначатися з обережністю у пацієнтів, які приймають метформін. Інші супутні фактори ризику розвитку лактоацидозу – це надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність, незадовільний контроль глікемії, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, що супроводжуються гіпоксією, а також спільний прийом лікарських препаратів, які можуть спричинити лактат-ацидоз. Пацієнти повинні бути поінформовані про ризик розвитку лактат-ацидозу. Лактат-ацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м'язовими судомами, астенією та гіпотермією з подальшим розвитком коми. У разі підозрілих симптомів пацієнт повинен припинити прийом препарату і негайно звернутися до лікаря. Діагностичне значення мають зміни лабораторних показників – зниження pH крові (5 ммоль/л), збільшення дефіциту аніонів та підвищення співвідношення лактат/піруват. При підозрі на лактат-ацидоз прийом препарату має бути припинено, а пацієнта негайно госпіталізовано. Застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів. Внутрішньосудинне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних засобів під час радіологічних досліджень може призвести до ниркової недостатності та, відповідно, накопичення метформіну та ризику виникнення лактоацидозу. Прийом метформіну необхідно відмінити за 48 годин до або під час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і слід відновлювати не раніше ніж через 48 годин після закінчення дослідження і лише після того, як буде повторно оцінено та визнано нормальною функцію нирок. Вплив на ниркову функцію. Відповідно до механізму дії ефективність емпагліфлозину залежить від функції нирок. Рекомендується перед початком терапії та регулярно надалі визначати ШКФ. Препарат Синджарді протипоказаний пацієнтам із ШКФ функція серця. Досвід застосування препарату у пацієнтів з ХСН І-ІІ класу згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (New York Heart Association, NYHA) обмежений, і емпагліфлозин ніколи не застосовувався в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з ХСН ІІІ-ІV класу за NYHA. Повідомляється, що у дослідженні EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes – дослідження впливу емпагліфлозину на результати захворювань серцево-судинної системи та смертність від них серед пацієнтів із ЦД 2) 10,1% пацієнтів на момент його початку страждали на серцеву недостатність. При цьому досягнуте серед них зниження смертності від гострих серцево-судинних розладів можна порівняти з таким у загальній групі учасників дослідження. У пацієнтів з ХСН із стабільними показниками гемодинаміки препарат Синджарді може застосовуватись за умови регулярного моніторингу функції серця та нирок. Пацієнтам із гострою серцевою недостатністю та ХСН із нестабільними показниками гемодинаміки препарат Синджарді протипоказаний, т.к. він містить метформіну. Поразка печінки. У ході клінічних досліджень було отримано повідомлення про випадки ураження печінки у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин. Причинно-наслідковий взаємозв'язок між застосуванням емпагліфлозину та ураженням печінки при цьому встановлено не був. Підвищення рівня гематокриту. Спостерігалися випадки підвищення рівня гематокриту під час лікування емпагліфлозином. Пацієнти похилого віку. У пацієнтів віком 75 років і більше є підвищений ризик зменшення ОЦК. Тому у таких пацієнтів препарат Синджарді слід застосовувати з обережністю. Досвід застосування у пацієнтів віком від 85 років обмежений, тому призначати препарат Синджарді пацієнтам віком від 85 років не рекомендується. Оскільки метформін виділяється нирками, а в осіб похилого віку є тенденція до зниження функції нирок, застосування препарату Сінжарді у похилому віці має супроводжуватись регулярним контролем функції нирок. Застосування у пацієнтів із ризиком зменшення ОЦК. Відповідно до механізму дії, прийом інгібіторів натрійзалежного переносника глюкози типу 2 може призводити до помірного зниження артеріального тиску. Тому слід застосовувати препарат з обережністю в тих випадках, коли зниження артеріального тиску небажане, наприклад, у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, пацієнтів, які приймають гіпотензивні препарати (з випадками артеріальної гіпотензії в анамнезі), а також пацієнтів старше 75 років. Якщо у пацієнта, який приймає препарат Синжарді, розвиваються стани, які можуть призвести до втрати рідини (наприклад, при захворюваннях ШКТ), слід ретельно моніторувати його стан, АТ, а також контролювати гематокрит та електролітний баланс. Може знадобитися тимчасове, аж до відновлення водного балансу, припинення прийому препарату. Інфекції сечовивідних шляхів. Частота розвитку таких побічних ефектів, як інфекції сечовивідних шляхів, була порівнянна при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг у комбінації з метформіном та плацебо у комбінації з метформіном і вище при застосуванні емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з . Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, зокрема. такі як пієлонефрит та уросепсис, відзначалися у пацієнтів, які приймали емпагліфлозин у постмаркетингових дослідженнях. У разі розвитку ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів потрібне тимчасове припинення терапії. Хірургічні втручання. Препарат Синджарді повинен скасовуватись за 48 годин до планового хірургічного втручання, що здійснюється з використанням загальної, спинальної або епідуральної анестезії. Застосування препарату може відновлюватися не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або після відновлення перорального харчування та лише за умови отримання результатів повторної оцінки функції нирок, що свідчать про відсутність погіршень. Результати лабораторного дослідження сечі. Відповідно до механізму дії, у пацієнтів, які приймають препарат Синджарді, визначається глюкоза у сечі. Збільшення частоти ампутацій нижніх кінцівок. У тривалих клінічних дослідженнях іншого інгібітору SGLT2 спостерігалося збільшення частоти ампутацій нижніх кінцівок (переважно пальців стоп). Невідомо, чи властивий цей ефект усім представникам класу інгібіторів SGLT2. Пацієнтам, які отримують Синджарді, як і будь-яким іншим особам з цукровим діабетом, необхідно рекомендувати постійний профілактичний догляд за стопами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Досліджень щодо впливу препарату Синджарді на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. Однак у зв'язку з можливим розвитком гіпоглікемії (яка може виявлятися у вигляді головного болю, сонливості, слабкості, запаморочення, сплутаності свідомості, дратівливості, голоду, прискореного серцебиття, пітливості, панічних атак), особливо при прийомі препарату Синджарді в комбінації з похідними сульфонілмо або інсуліном, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаВ 1 таблетці міститься: активні речовини: метформіну гідрохлорид 1000 мг емпагліфлозин 5 мг; допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний – 65,26 мг; коповідон - 94,4 мг; кремнію діоксид колоїдний безводний – 5,9 мг; магнію стеарат - 9,44; оболонка плівкова: Opadry® жовтий (02В220011) (гіпромелоза 2910 - 9,5 мг; макрогол 400 -0,95 мг; титану діоксид - 2,156 мг; барвник заліза оксид жовтий -2,594 мг; тальк -3,8 мг) ;Опис лікарської формиОвальні, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору. З одного боку таблетки гравіювання символу компанії Берінгер Інгельхайм і «S5», з іншого боку — гравірування «1000».Фармакотерапевтична групаГіпоглікемічний.ФармакокінетикаЕмпагліфлозин. Всмоктування. Емпагліфлозин після прийому внутрішньо швидко всмоктувався, Cmax емпагліфлозину в плазмі досягалася через 1,5 год. Потім концентрація емпагліфлозину в плазмі знижувалася в 2 фази. Після прийому емпагліфлозину в дозі 10 мг середня величина AUC у період стійкої концентрації в плазмі крові становила 1870 нмоль·ч/л, а величина Cmax – 259 нмоль/л, а після застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг/год та 4740 нмоль 687 нмоль/л відповідно. Фармакокінетика емпагліфлозину у здорових добровольців та у пацієнтів з ЦД 2 була загалом аналогічною. У здорових добровольців фармакокінетика емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 5 мг 2 рази на день, та емпагліфлозину, що застосовувався у дозі 10 мг 1 раз на день, була порівнянна. Загальна дія емпагліфлозину (AUCss) за 24-годинний період у разі прийому препарату в дозі 5 мг 2 рази на день та в дозі 10 мг 1 раз на день була подібною. Величина Cmax емпагліфлозину, який застосовувався в дозі 5 мг 2 рази на день, була нижчою порівняно з Cmax емпагліфлозину, що застосовувався в дозі 10 мг 1 раз на день, однак у першому випадку відзначалася більш висока базальна концентрація емпагліфлозину в плазмі (Cmin). Прийом їжі не впливає на клінічно значущий вплив на фармакокінетику емпагліфлозину. Розподіл. Vd у період стійкої концентрації у плазмі крові становив приблизно 73,8 л. Після перорального застосування здоровими добровольцями міченого емпагліфлозину [14C] зв'язування з еритроцитами становило приблизно 36,8%, а з білками плазми – 86,2%. Метаболізм. Основний шлях метаболізму емпагліфлозину у людини – глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Найчастіше виявленими метаболітами емпагліфлозину є три глюкуронових кон'югати (2-О, 3-О і 6-О глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту невеликий (менше 10% від загального впливу емпагліфлозину). Виведення. T1/2 становив приблизно 12,4 год. У разі застосування емпагліфлозину 1 раз на день стійка концентрація в плазмі досягалася після п'ятої дози. Після перорального застосування міченого емпагліфлозину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 95,6% дози (через кишечник 41,2% та нирками 54,4%). Через кишечник більша частина міченого препарату виводилася у незміненому вигляді. Нирками у незміненому вигляді виводилася лише половина міченого препарату. Фармакокінетика у спеціальних популяцій пацієнтів. Порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю легені (60 Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня (згідно з класифікацією Чайлд-П'ю) значення AUC емпагліфлозину збільшувалися, відповідно, приблизно на 23, 47 та 75%, а значення Cmax відповідно приблизно на 4, 23 та 48% (у порівнянні з пацієнтами із нормальною функцією печінки). ІМТ, стать, раса та вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. Діти. Дослідження фармакокінетики емпагліфлозину у дітей не проводились. Метформін Всмоктування. Після прийому внутрішньо метформін абсорбується із ШКТ досить повно. Частка несформованого метформіну, виявленого в калі, становить 20-30%. Процес всмоктування метформіну характеризується насичуваністю. Передбачається, що фармакокінетика його всмоктування є нелінійною. Cmax (приблизно 2 мкг/мл або 15 мкмоль) у плазмі досягається через 2,5 години. При застосуванні в рекомендованих дозах Css метформіну в плазмі крові досягається протягом 24-48 годин і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців становить 50-60%. При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується та затримується. Розподіл. Метформін швидко розподіляється у тканині, практично не зв'язується з білками плазми. Cmax у крові нижче за Cmax у плазмі крові і досягається приблизно за той же час. Метформін проникає у еритроцити. Ймовірно, еритроцити є вторинним компартментом розподілу метформіну. Середній Vd становить 63-276 л. Метаболізм та виведення. Піддається метаболізму дуже слабкою мірою, метаболітів в організмі не виявлено. Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Кліренс метформіну у здорових добровольців становить понад 400 мл/хв (у 4 рази більше, ніж Cl креатиніну), що свідчить про наявність активної канальцевої секреції. T1/2 становить приблизно 6,5 год. Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок кліренс метформіну зменшується пропорційно Cl креатиніну, відповідно, T1/2 збільшується, концентрація метформіну в плазмі та ризик його кумуляції підвищується. Діти. При одноразовому застосуванні в дозі 500 мг у дітей фармакокінетичні параметри метформіну були подібними до таких у здорових дорослих. При багаторазовому застосуванні в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів у дітей Cmax та AUC0–t метформіну було знижено приблизно на 33 та 40% відповідно в порівнянні з дорослими пацієнтами з цукровим діабетом, які отримували метформін у дозі 500 мг 2 рази. на добу протягом 14 днів. Оскільки доза метформіну підбирається індивідуально на підставі показників глікемічного контролю, отримані дані мають обмежену клінічну значущість.ФармакодинамікаЕмпагліфлозин є оборотним, високоактивним, селективним та конкурентним інгібітором натрійзалежного переносника глюкози типу 2 з величиною концентрації, необхідної для інгібування 50% активності ферменту, що дорівнює 1,3 нмоль. Селективність емпагліфлозину в 5000 разів перевищує селективність натрійзалежного переносника глюкози типу 1, відповідального за абсорбцію глюкози в кишечнику. Крім того, було встановлено, що емпагліфлозин має високу селективність щодо інших переносників глюкози, відповідальних за гомеостаз глюкози в різних тканинах. Натрій залежний переносник глюкози типу 2 є основним білком-переносником, відповідальним за реабсорбцію глюкози з ниркових клубочків назад у кровотік. Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів із цукровим діабетом типу 2 (ЦД 2) шляхом зменшення реабсорбції глюкози у нирках. Кількість глюкози, що виділяється нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та ШКФ. Інгібування натрійзалежного переносника глюкози типу 2 у пацієнтів із ЦД 2 та гіперглікемією призводить до виведення надлишку глюкози нирками. У ході клінічних досліджень було встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 виведення глюкози нирками збільшувалося відразу після застосування першої дози емпагліфлозину; цей ефект тривав протягом 24 годин. Збільшення виведення глюкози нирками зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, складаючи при застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг 1 раз на день у середньому близько 78 г/день. У пацієнтів із ЦД 2 збільшення виведення глюкози нирками призводило до негайного зниження концентрації глюкози у плазмі крові. Емпагліфлозин зменшує концентрацію глюкози в плазмі крові як у разі прийому натще, так і після їди. Інсулінонезалежний механізм дії емпагліфлозину сприяє низькому ризику можливого розвитку гіпоглікемії. Ефект емпагліфлозину не залежить від функціонального стану Р-клітин підшлункової залози та метаболізму інсуліну. Було відзначено позитивний вплив емпагліфлозину на сурогатні маркери функції Р-клітин, включаючи індекс HOMA-Р (модель для оцінки гомеостазу-Р) та відношення проінсуліну до інсуліну. Крім того, додаткове виведення глюкози нирками спричиняє втрату калорій, що супроводжується зменшенням об'єму жирової тканини та зниженням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігається під час застосування емпагліфлозину, супроводжується невеликим збільшенням діурезу, що може сприяти помірному зниженню артеріального тиску. Метформін – ЛЗ класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого забезпечується шляхом зниження базальної та постпрандіальної концентрації глюкози у крові. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому його прийом не призводить до розвитку гіпоглікемії. Метформіну властиві три механізми дії: зниження синтезу глюкози в печінці шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу; підвищення чутливості периферичних рецепторів до інсуліну та утилізації глюкози клітинами; уповільнення всмоктування глюкози у кишечнику. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспортну ємність всіх типів відомих нині мембранних переносників глюкози. Метформін у терапевтичних дозах сприятливо впливає на метаболізм ліпідів: зменшує рівень загального Хс, Хс у складі ЛПНГ та тригліцеридів. Серцево-судинний ризик У ході клінічного дослідження вивчався вплив емпагліфлозину на частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з ЦД 2 та високим серцево-судинним ризиком (враховувався один або кілька серцево-судинних факторів ризику, в т.ч. ІХС, захворювання периферичних артерій, інфаркт міокарда в анамнезі або інсульт в анамнезі), які отримують стандартну терапію, яка включала гіпоглікемічні препарати та препарати для лікування серцево-судинних захворювань. Як первинна кінцева точка оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату. Додатковими заздалегідь визначеними кінцевими точками були обрані серцево-судинна смертність, загальна смертність, розвиток нефропатії або прогресуюче погіршення нефропатії, госпіталізація серцевої недостатності. Емпагліфлозин показав значне зниження ризику первинної кінцевої точки (оцінювалися випадки серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда без смертельного результату та інсульту без смертельного результату). Емпагліфлозин покращував загальне виживання за рахунок зниження ризиків серцево-судинної смерті. Емпагліфлозин знижував ризик госпіталізації щодо серцевої недостатності. Також під час клінічного дослідження було показано, що емпагліфлозин знижував ризик виникнення нефропатії або прогресуючого погіршення нефропатії. У пацієнтів з вихідною макроальбумінурією встановлено, що емпагліфлозин значно частіше в порівнянні з плацебо приводив до стійкої нормо- або мікроальбумінурії (відношення ризиків 1,82; 95% ДІ: 1,4-2,37).Показання до застосуванняПрепарат Синджарді показаний для терапії цукрового діабету типу 2 у дорослих пацієнтів як доповнення до дієтотерапії та фізичних вправ з метою покращення глікемічного контролю: при незадовільному глікемічному контролі на тлі монотерапії метформіном у максимально переносимій дозі; у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами при незадовільному глікемічному контролі на тлі їх спільного застосування з метформіном; у пацієнтів, які раніше отримували комбіновану терапію емпагліфлозином та метформіном у вигляді окремих препаратів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до емпагліфлозину, метформіну або будь-якої з допоміжних речовин препарату; цукровий діабет типу 1; діабетичний кетоацидоз; діабетична прекома, кома; ниркова недостатність при ШКФВагітність та лактаціяДані щодо застосування препарату Синджарді або його компонентів у вагітних жінок обмежені. Застосування препарату Синджарді в період вагітності або у тих, хто планує вагітність, протипоказано. Метформін проникає у грудне молоко у невеликій кількості. Він протипоказаний у період грудного вигодовування. Невідомо, чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко. Дані, отримані у доклінічних дослідженнях у тварин, свідчать про проникнення емпагліфлозину у грудне молоко. Не виключається ризик на дитину при грудному вигодовуванні. Застосування емпагліфлозину в період грудного вигодовування протипоказане.Побічна діяУ клінічних дослідженнях найпоширенішим небажаним явищем була гіпоглікемія, яка залежала від типу фонової терапії, що використовувалася у відповідних дослідженнях, інфекції сечовивідних та статевих шляхів, збільшення сечовиділення. У клінічних дослідженнях із застосуванням емпагліфлозину у комбінації з метформіном будь-яких додаткових небажаних реакцій у порівнянні з небажаними реакціями, що відзначалися при використанні окремих компонентів, не спостерігалося. Небажані реакції представлені нижче (небажані реакції класифікувалися по органах і системах і відповідно до термінів, що віддають перевагу MedDRA) із зазначенням їх абсолютної частоти. Категорії частоти визначаються так: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до Небажані реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували монотерапію емпагліфлозином або комбінацію емпагліфлозин + метформін (об'єднаний аналіз плацебо-контрольованих та постмаркетингових досліджень). Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - кандидозний вагініт вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції1, інфекції сечовивідних шляхів (в т.ч. пієлонефрит та уросепсис)1. З боку обміну речовин та харчування: дуже часто – гіпоглікемія (при сумісному застосуванні з похідними сульфонілсечовини або інсуліном); часто - спрага1; рідко – ДКА; дуже рідко – лактат-ацидоз1, зниження всмоктування вітаміну B122,3. З боку нервової системи: часто – порушення смакових відчуттів2. З боку судин: нечасто – гіповолемія1. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – зниження апетиту2,4, діарея2,4, нудота2,4, блювання2,4, біль у животі2,4. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко – гепатит2, відхилення від норми показників функціональних проб печінки2. З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - свербіж 1,2, висипання; нечасто - кропив'янка; дуже рідко – еритема2; частота невідома - ангіоневротичний набряк1. З боку нирок: часто - збільшення сечовиділення1 та сечовивідних шляхів; нечасто - дизурія1. Лабораторні та інструментальні дані: часто – підвищення концентрації ліпідів у плазмі крові1; нечасто – підвищення концентрації креатиніну у плазмі крові/зниження СКФ, підвищення гематокриту1. 1Небажані реакції, зафіксовані при монотерапії емпагліфлозином. 2Небажані реакції, зафіксовані при монотерапії метформіном. 3. Тривале лікування метформіном супроводжувалося зниженням всмоктування вітаміну B12, яке в дуже рідкісних випадках могло призводити до клінічно значущого дефіциту вітаміну B12, наприклад, до мегалобластної анемії; Шлунково-кишкові симптоми, такі як зниження апетиту, діарея, нудота, блювання і біль у животі, найчастіше з'являлися на самому початку терапії та спонтанно зникали в більшості випадків. Опис окремих небажаних реакцій. Гіпоглікемія. Частота гіпоглікемії залежала від супутньої гіпоглікемічної терапії, що застосовувалася, і була порівняна для емпагліфлозину та пацієнтів, пацієнтів з пацієнтами, метформін як окремі препарати та як доповнення до стандартної терапії. У разі призначення емпагліфлозину в комбінації з похідними сульфонілсечовини + метформін (емпагліфлозин 10 мг - 16,1%, емпагліфлозин 25 мг - 11,5%, плацебо - 8,4%) або в комбінації з інсуліном + 1 ,3%, емпагліфлозин 25 мг – 36,2%, плацебо – 34,7%) частота розвитку гіпоглікемії була вищою, ніж у разі використання плацебо. Тяжка гіпоглікемія (що вимагає медичного втручання). Частка пацієнтів з тяжкою гіпоглікемією була невисокою (менше 1%) і порівнянною для емпагліфлозину та плацебо при застосуванні в комбінації з метформіном та для комбінації емпагліфлозину з метформіном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які отримували емпа та як доповнення до стандартної терапії. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії становила 0,5; 0 та 0,5% при застосуванні емпагліфлозину 10 мг, емпагліфлозину 25 мг та плацебо відповідно на фоні терапії метформіном у комбінації з інсуліном. При застосуванні емпагліфлозину на фоні терапії метформіном у комбінації з препаратами сульфонілсечовини, а також на фоні терапії метформіном у комбінації з лінагліптином жодного випадку тяжкої гіпоглікемії не спостерігалося. Інфекції сечовивідних шляхів. Частота розвитку інфекцій сечовивідних шляхів у разі застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з метформіном була вищою (8,8%), ніж у разі застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном (6,6%) або плацебо у комбінації з метформіном (7,8%). Також як і у разі застосування плацебо, інфекції сечовивідних шляхів частіше відзначалися у пацієнтів, з хронічними та рецидивними інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Тяжкість інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, які приймають емпагліфлозин і плацебо. Про інфекції сечовивідних шляхів частіше повідомлялося у жінок, які отримували емпагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації з метформіном, ніж у жінок, які отримували плацебо; цього не спостерігалося у разі застосування емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном.Частота інфекцій сечовивідних шляхів у чоловіків була невеликою і схожою в лікувальні групи. Генітальні інфекції. Частота розвитку таких небажаних явищ як кандидозний вагініт, вульвовагініт, баланіт та інші генітальні інфекції, була вищою у разі застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг у комбінації з метформіном (4%) та емпагліфлозину в дозі 25 мг у комбінації з мет ), ніж при застосуванні плацебо або плацебо у комбінації з метформіном (1,3%). Ці відмінності у частоті були менш помітними у чоловіків. Небажані реакції з боку статевих органів були легким та середнім ступенем тяжкості. Збільшення сечовиділення. Частота випадків збільшеного сечовиділення (оцінювалися такі симптоми, як поллакіурія, поліурія, ніктурія) була вищою у разі застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (3%) та емпагліфлозину у дозі 25 мг у комбінації з метформіном (2, , ніж у разі застосування плацебо у комбінації з метформіном (1,4%). Частота розвитку ніктурії була порівнянна у групі пацієнтів, які приймали емпагліфлозин у комбінації з метформіном, та у групі пацієнтів, які приймали плацебо у комбінації з метформіном (менше 1%). Інтенсивність збільшеного сечовиділення була легкою чи помірною. Гіповолемія. Частота розвитку гіповолемії (яка виражалася зниженням АТ, ортостатичною артеріальною гіпотензією, дегідратацією, непритомністю) при застосуванні емпагліфлозину в комбінації з метформіном була низькою або порівнянною з плацебо (емпагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації з 0 25 мг у комбінації з метформіном (0,3%), плацебо у комбінації з метформіном (0,1%). віці >75 років про зменшення ОЦК як небажане явище повідомлялося в одному випадку (цей пацієнт отримував емпагліфлозин у дозі 25 мг у комбінації з метформіном). Зниження СКФ та підвищення концентрації креатиніну в крові. Загальна частота зниження СКФ і підвищення концентрації креатиніну в крові були схожі при застосуванні емпагліфлазину і плацебо з метформіном (підвищення концентрації креатиніну в крові: емпагліфлазин 10 мг - 0,5%, емпагліфлазин 25 мг - 0,1%, плац зниження СКФ: емпагліфлазин 10 мг - 0,1%, емпагліфлазин 25 мг - 0%, плацебо - 0,2%). Спостерігалося початкове транзиторне підвищення концентрації креатиніну в крові (середня зміна порівняно з вихідним значенням після 12 тижнів: емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,02 мг/дл, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,02 мг/дл) та початкове тран розрахункової СКФ (середня зміна порівняно з вихідним значенням після 12 тижнів: емпагліфлозин у дозі 10 мг – 1,46 мл/хв/1,73 м2, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 2,05 мл/хв/1,73 м2) . У довгострокових дослідженнях ці зміни зазвичай були оборотними при продовженні лікування або після припинення прийому препарату.Взаємодія з лікарськими засобамиЕмпагліфлозин. Діуретики. Емпагліфлозин може посилювати діуретичний ефект тіазидних та петлевих діуретиків, що, у свою чергу, може збільшити ризик розвитку дегідратації та гіпотензії. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну, таким як похідні сульфонілсечовини, може підвищуватися ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з емпагліфлозином для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Оцінка лікарських взаємодій in vitro. Емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоферменти CYP450. Основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація за участю УДФ-ГТ (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7). Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 та UGT2B7. Здатність емпагліфлозину, який застосовують у терапевтичних дозах, оборотно інгібувати або інактивувати основні ізоферменти CYP450 або UGT1A1 невелика. Лікарські взаємодії емпагліфлозину та лікарських препаратів, що є субстратами ізоферментів CYP450 та UGT1A1, вважаються малоймовірними. Емпагліфлозин є субстратом для P-gp та BCRP, але у терапевтичних дозах не інгібує ці білки. На підставі даних, отриманих у дослідженнях in vitro, вважається,що здатність емпагліфлозину вступати у взаємодії з препаратами, які є субстратами для P-gp, є малоймовірною. Емпагліфлозин є субстратом для органічних аніонних переносників: OAT3, OATP1B1 та OATP1B3, але не є субстратом для органічних аніонних переносників 1 (OAT1) та органічних катіонних переносників 2 (OCT2). Однак лікарські взаємодії емпагліфлозину з препаратами, що є субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними.субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними.субстратами для вищеописаних білків-переносників, вважаються малоймовірними. Взаємодія емпагліфлозину та індукторів ферментів сімейства UGT не вивчалася. Спільне застосування емпагліфлозину з індукторами ферментів сімейства UGT не рекомендується у зв'язку з потенційним ризиком зниження ефективності емпагліфлозину. Оцінка лікарських взаємодій in vivo. Фармакокінетика емпагліфлозину не змінюється у здорових добровольців у разі його спільного застосування з метформіном, глімепіридом, піоглітазоном, ситагліптином, лінагліптином, варфарином, верапамілом, раміприлом, симвастатином, торасемідом та гідрохлоротиа. При сумісному застосуванні емпагліфлозину з гемфіброзилом, рифампіцином та пробенецидом відзначалося збільшення значення AUC емпагліфлозину на 59, 35 та 53% відповідно, проте дані зміни не вважалися клінічно значущими. Емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, дигоксину, раміприлу, симвастатину, гідрохлортіазиду, торасеміду та пероральних контрацептивних. Метформін. Спільне застосування протипоказане. Йодвмісні рентгеноконтрастні засоби. На тлі функціональної печінкової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом радіологічне дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може спричинити розвиток лактат-ацидозу. Лікування препаратом Синджарді необхідно відмінити, залежно від функції нирок, за 48 годин до або на час рентгенологічного дослідження із застосуванням йодовмісних рентгеноконтрастних засобів і не відновлювати раніше 48 годин після умови, що в ході обстеження функція нирок була визнана нормальною. Спільне застосування не рекомендується. Алкоголь. При гострій алкогольній інтоксикації збільшується ризик розвитку лактат-ацидозу, особливо у разі недостатнього харчування, дотримання низькокалорійної дієти або печінкової недостатності. Під час прийому препарату слід уникати прийому алкоголю та ЛЗ, що містять етанол. Субстрати транспортера органічних катіонів 1 та 2 (OCT1 та OCT2). Метформін є субстратом органічних катіонів OCT1 та OCT2. При сумісному застосуванні з метформіном: - інгібітори OCT1 (такі як верапаміл) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну; - індуктори OCT1 (такі як рифампіцин) можуть збільшити всмоктування метформіну в шлунково-кишковому тракті та посилити його гіпоглікемічну дію; - інгібітори OCT2 (такі як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) можуть знизити виведення метформіну нирками та призвести до збільшення його концентрації у плазмі крові; - інгібітори OCT1 та OCT2 (такі як кризотиніб, олапариб) можуть знизити гіпоглікемічний вплив метформіну. Комбінації, які потребують обережності. Даназол. Не рекомендується одночасний прийом даназолу, щоб уникнути гіперглікемічної дії останнього. При необхідності лікування даназолом та після припинення прийому останнього потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. Хлорпромазин. При прийомі великих дозах (100 мг на день) підвищує концентрацію глюкози в крові, знижуючи вивільнення інсуліну. При лікуванні нейролептиками та після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози у крові. ГКС системної та місцевої дії. Знижують толерантність до глюкози, підвищують концентрацію глюкози у крові, іноді викликаючи кетоз. При лікуванні глюкози і після припинення прийому останніх потрібна корекція дози метформіну під контролем концентрації глюкози в крові. Діуретики. Одночасний прийом петлевих діуретиків може призвести до розвитку лактат-ацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність. Призначаються як ін'єкції β2-адреноміметики. Підвищують концентрацію глюкози у крові внаслідок стимуляції β2-адренорецепторів. І тут необхідний контроль концентрації глюкози у крові. За потреби рекомендується призначення інсуліну. При одночасному застосуванні перелічених вище ЛЗ може знадобитися більш частий контроль вмісту глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності доза метформіну може бути скоригована у процесі лікування та після його припинення. Гіпотензивні ЛЗ, за винятком інгібіторів АПФ. Можуть знижувати концентрацію глюкози у крові. За необхідності слід скоригувати дозу метформіну. Ніфедіпін. Підвищує абсорбцію та Cmax метформіну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як похідні сульфонілсечовини, можуть підвищувати ризик виникнення гіпоглікемії. У зв'язку з цим необхідно знижувати дози інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну при застосуванні у комбінації з метформіном для зниження ризику виникнення гіпоглікемії. Гіпоглікемічна дія метформіну можуть знижувати фенотіазиди, глюкагон, естрогени, пероральні контрацептиви, фенітоїн, симпатоміметики, нікотинова кислота, ізоніазид, БКК, левотироксин натрію. Одночасне застосування з циметидином знижує швидкість виведення метформіну, що може призводити до розвитку лактат-ацидозу. У здорових добровольців при одночасному застосуванні метформіну та пропранололу, а також при застосуванні метформіну та ібупрофену не спостерігалося зміни їх фармакокінетичних показників. Метформін може знижувати дію антикоагулянтів непрямої дії.Спосіб застосування та дозиВсередину, під час їжі, з метою зменшення небажаних явищ з боку шлунково-кишкового тракту, що викликаються метформіном. Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ >90 мл/хв). Рекомендована доза становить одну таблетку двічі на день. Режим дозування препарату повинен бути скоригований в індивідуальному порядку з урахуванням характеру поточної гіпоглікемічної терапії, її ефективності та переносимості. Максимальна добова доза препарату Синджарді, що рекомендується, становить 25 мг емпагліфлозину і 2000 мг метформіну. Для пацієнтів з незадовільним контролем глікемії на тлі монотерапії метформіном або в комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами препарат Синджарді зазвичай повинен призначатися таким чином, щоб доза емпагліфлозину становила 5 мг 2 рази на день (добова доза 10 мг), а доза така раніше. У пацієнтів, які добре переносять добову дозу емпагліфлозину 10 мг і при необхідності покращення контролю глікемії, вона може бути збільшена до 25 мг. Для пацієнтів, які раніше отримували монотерапію емпагліфлозин, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб добова доза емпагліфлозину була така ж, як раніше. Для пацієнтів, які раніше отримували комбінацію емпагліфлозину та метформіну у вигляді двох окремих препаратів, препарат Синджарді повинен призначатися таким чином, щоб дози емпагліфлозину та метформіну були такими ж, як раніше. Коли препарат Синджарді використовується в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії може знадобитися нижча доза похідного сульфонілсечовини та/або інсуліну. Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Однак у таких пацієнтів необхідно контролювати ШКФ перед призначенням препарату та як мінімум 1 раз на рік протягом усього періоду терапії. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтів похилого віку необхідно проводити контроль функції нирок частіше, наприклад, кожні 3-6 місяців. Якщо жодна з дозувань препарату Синджарді не підходить, від прийому комбінованого препарату слід відмовитись та продовжити терапію двома окремими препаратами емпагліфлозину та метформіну.ПередозуванняСимптоми: під час проведення контрольованих клінічних досліджень при одноразовому прийомі емпагліфлозину в дозі 800 мг (у 32 рази, що перевищувала максимальну добову дозу) здоровими добровольцями препарат переносився добре. Досвіду застосування препарату у дозі, що перевищує 800 мг, немає. При застосуванні метформіну в дозах, що досягали 85 г, гіпоглікемія не спостерігалася, однак у ряді випадків це призвело до розвитку лактат-ацидозу. Значне передозування метформіну або наявність супутніх факторів ризику може призвести до лактат-ацидозу. Лактоацидоз відноситься до категорії невідкладних медичних ситуацій, лікування у таких випадках має проводитись у стаціонарі. Лікування: у разі передозування рекомендується видалення неабсорбованого препарату із шлунково-кишкового тракту, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування. Найефективнішим методом виведення лактату та метформіну є гемодіаліз; можливість виведення емпагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалася.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему

Склад, форма випуску та упаковкаКапсули - 1 капс. Активна речовина: нінтеданіб етансульфонат - 180,60 мг, що відповідає 150,00 мг нінтеданібу основи; Допоміжні речовини: тригліцериди середнього ланцюга – 161,10 мг, твердий жир – 76,50 мг, лецитин – 1,80 мг; Оболонка капсули: желатин – 141.84 мг, гліцерин 85% – 61,43 мг, титану діоксид (Е171) – 0,39 мг, заліза оксид червоний (суспензія з гліцерином 85%) – 1,24 мг. заліза оксид жовтий (суспензія з гліцерином 85%) – 1,86 мг, чорнило Опакод® тип S-1-17823. Капсули 150мг. По 10 капсул А1/А1 блістер. 6 блістерів у пачку картонну з інструкцією з медичного застосування.Опис лікарської формиДовгі непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одному боці яких чорним кольором надруковано символ компанії Берінгер Інгельхайм і "150".Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - протеїнтирозинкінази інгібітор.ФармакокінетикаФармакокінетика нинтеданіба може вважатися лінійною щодо часу (тобто дані, отримані у разі застосування одноразової дози, можуть екстраполюватись на дані, отримані в результаті багаторазового застосування). Після багаторазового застосування препарату накопичення становить 1,04 при оцінці максимальної концентрації (Сmax) та 1,38 при оцінці площі під кривою "концентрація-час" (AUCτ). Залишкові концентрації нинтеданіба залишаються стабільними протягом одного року та більше. Всмоктування Стах нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 години після прийому препарату під час їжі (діапазон 0,5 - 8 годин). Абсолютна біодоступність дози 100 мг становить у здорових добровольців 4,69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3,615-6,078). Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50 – 450 мг один раз на день та 150 – 300 мг двічі на день). Стійкі концентрації в плазмі досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому. Експозиція нинтеданіба збільшується після їди приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натще (ДІ: 95,3 - 152,5%), а всмоктування сповільнюється. Медіана часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові натще – 2,00 години, після їжі – 3.98 години. Розподіл Розподіл нинтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після внутрішньовенної інфузії під час термінальної фази спостерігається великий обсяг розподілу (Vd) 1050 л геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45,0%. Зв'язування нінтеданібу з білками плазми людини in vitro вважається значним, пов'язана фракція становить 97,8%. Основним білком, який бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється у плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0,869. Нінтеданіб є субстратом для глікопротеїну-Р (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною MRP-2. Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значимість. Такий самий висновок зроблено щодо нинтеданиба як субстрату для ОСТ-1. Метаболізм Основною реакцією. що бере участь у метаболізмі нінтеданіба. є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозілтрансферазами (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 та UGT 1А10) з утворенням глюкуроніду. Вважається, що біотрансформація нинтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише невеликою мірою, основну участь бере ізофермент CYP 3A4. У дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів СYР, виявити у плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, яке здійснюється естеразами, становить 25%. Виведення Загальний кліренс із плазми після внутрішньовенної інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28,8%). Екскреція нирками незміненої активної субстанції протягом 48 годин після прийому нинтеданіба внутрішньо становить приблизно 0,05% від величини дози (gCV 31,5%), а після внутрішньовенного введення - приблизно 1,4% (gCV 24,2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32,6%). Після внутрішнього прийому [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93,4% від величини дози, gCV 2,61%). Внесок ниркової екскреції у загальний кліренс становить 0,649% від величини дози (gCV 26,3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. Період напіввиведення нинтеданібу становить від 10 до 15 годин (gCV приблизно 50%). Залежність ефекту від експозиції Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ) У ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданібу було встановлено тенденцію до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданібу. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводили. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба та впливом на зміни, що виявляються методом динамічної контрастної магнітно-резонансної томографії. ІЛФ Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmах між впливом у діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень Фази II та III, та щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносні стандартні помилки: 54-67%). Щодо безпеки можливий слабкий взаємозв'язок між експозицією нинтеданіба в плазмі крові та підвищенням активності аланінамінотранферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (ACT). Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо екпозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику. Фармакокінетика у спеціальних груп пацієнтів Фармакокінетичні властивості нинтеданіба були порівняні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ. Грунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІЛФ та НМРЛ та описових досліджень, на вплив нинтеданібу не впливала стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (розрахована за кліренсом креатиніну), метаста в хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-gp. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив статі, маси тіла та расової приналежності на вплив нинтеданіба. У зв'язку з тим. що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими.Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька таких факторів ризику, наведених нижче. Вік Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCτ,SS (у рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався під час аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років спостерігався приблизно у 5% популяції пацієнтів. Аналогічні дослідження в дітей віком не проводилися. Маса тіла Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла та експозицією нинтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,SS збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалась на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71,5 кг. Раса Середня геометрична експозиція нінтеданіба на 33% вища у пацієнтів-китайців, тайванців та індійців, а у пацієнтів-корейців – на 22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Але у зв'язку з високою міжіндивідуальною варіабельністю впливу препарату ці впливи не вважаються клінічно значущими. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних подібний до пацієнтів європеоїдної раси. Порушення функції печінки Фармакокінетичні показники нинтеданібу були отримані у пацієнтів з порушеннями показників функції печінки (підвищення активності АСТ/АЛТ та концентрації білірубіну). У пацієнтів з вихідним підвищенням активності ACT та АЛТ (до 10 разів у порівнянні з верхньою межею норми (ВГН)) та концентрації білірубіну (до 1,5 разів у порівнянні з ВГН) спостерігається тенденція до збільшення експозиції нінтеданібу (у порівнянні з пацієнтами з нормальними) значеннями активності ACT, АЛТ та концентрації білірубіну). Обмежені дані про пацієнтів з підвищеною активністю АЛТ або ACT, які перевищували ВГН більш ніж у 10 разів, та підвищенням концентрації білірубіну, що перевищували ВГН більш ніж у 1,5 рази, не дозволили зробити остаточні висновки.ФармакодинамікаМеханізм дії Нінтеданіб - потрійний інгібітор ангіокінази, що блокує рецептори фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) і рецептори фактора росту фібробластів 1-3 через які реалізується активність кінази. Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ) зв'язувальною ділянкою цих рецепторів і блокує внутрішньоклітинну передачу сигналів, яка вкрай важлива для проліферації та виживання ендотеліальних, а також периваскулярних клітин (перицитів і гладком'язових клітин судин), а також особливо важлива для проліферації , що становлять основні патологічні механізми ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) Крім того, пригнічуються Fms-подібна протеінтирозинкіназа (Flt-3),лімфоцит-специфічна протеїнтирозінкіназа (Lck) та протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src). Фармакодинамічні ефекти Пухлинний ангіогенез є процесом, який робить істотний внесок у зростання, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами такими, як фактором росту ендотелію судин та основним фактором росту фібробластів (VEGF та bFGF), секретованими пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря та полегшити доставку кисню та кисню. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки зростання пухлини. Активація сигнальних каскадів FGFR і PDGFR також є особливо важливою для проліферації, міграції легеневих фібробластів/міофібробластів, характерних клітин у патогенезі ІЛФ. Потенційна дія на інгібування VEGFR у патогенезі ІЛФ в даний час повністю не з'ясована. Вважається, що на молекулярному рівні нінтеданіб інгібує сигнальні каскади FGFR і PDGFR, що відіграють роль у проліферації та міграції легеневих фібробластів, шляхом взаємодії з АТФ-зоною зв'язування внутрішньоклітинного домену рецептора, таким чином, втручаючись у процеси перехресної активації шляхом In vitro таргетні рецептори інгібувалися нінтеданібом у малих концентраціях, що вимірюються наномолями. У людських легеневих фібробластах, отриманих від пацієнтів з ІЛФ, нінтеданіб інгібував PDGF-,FGF- та VEGF-стимульовану проліферацію клітин, значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.значення напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕС50) склали 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л і менше ніж 1 нмоль/л відповідно. У концентрації від 100 до 1000 нмоль/л нінтеданіб також інгібував PDGF-, FGF- та VEGF-стимульовану міграцію фібробластів та TGF-β2 (трансформуючий фактор росту β2)-індуковану трансформацію фібробластів у міофібробласти. Крім того, вважають, що протизапальна активність нінтеданібу обмежує фіброзну стимуляцію шляхом зниження фіброзних медіаторів, таких як інтерлейкіни (ІЛ-1β та ІЛ-6). Роль антиангіогенної активності нинтеданіба в механізмі дії препарату при фіброзних захворюваннях легень нині не зрозуміла. У дослідженнях in vivo було показано, що нінтеданіб має високу антифіброзну та протизапальну активність.Показання до застосуванняМісцево-поширений, метастатичний або рецидивуючий недрібноклітинний рак легені (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії у комбінації з доцетакселом. Ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування та уповільнення прогресування захворювання.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до нинтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату; вагітність та період грудного вигодовування; порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній); тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну активні метастази у головному мозку (досвід застосування відсутній); вік до 18 років (досвід застосування відсутній). * Ефективність та безпека нінтеданібу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну) Щодо протипоказань для доцетакселу, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату. Обережно: порушення функції печінки легкого ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази у головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.Вагітність та лактаціяВагітність Спеціальних досліджень щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ під час вагітності у людини не проводилося, однак у доклінічних дослідженнях у тварин встановлено репродуктивну токсичність препарату. Оскільки нинтеданіб може мати ембріотоксичну дію у людини, він не повинен застосовуватися під час вагітності, і. щонайменше перед початком лікування рекомендується проведення тесту на вагітність. Пацієнткам слід негайно повідомити лікаря про розвиток вагітності під час терапії ВАРГАТЕФ. Якщо під час терапії розвивається вагітність, пацієнтку необхідно проінформувати про потенційну небезпеку ембріотоксичної дії препарату. Також має розглядатися питання щодо припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Жінкам дітородного віку, які приймають препарат ВАРГАТЕФ, слід рекомендувати використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату та протягом принаймні. 3 місяці після прийому останньої дози. Грудне годування Спеціальних досліджень у людини про виділення нінтеданіба та його метаболітів у грудне молоко не проводилося. У доклінічних дослідженнях показано, що у щурів у період лактації в грудне молоко проникає невелика кількість нінтеданібу та його метаболітів (≤ 0,5% від величини дози, що застосовувалася). Тому не можна виключити ризик для новонароджених та немовлят. Під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ годування груддю слід припинити. Фертильність У доклінічних дослідженнях ознак порушень фертильності у самців виявлено був. У субхронічних та хронічних дослідженнях токсичності, під час яких рівень системного впливу препарату був порівняний з рівнем, що досягається при використанні максимальної дози, що рекомендується у людини, ознак порушень фертильності у самок щурів виявлено не було. За інформацією про вплив доцетакселу на вагітність, грудне вигодовування та фертильність, будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.Побічна діяЧастота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до наступної градації: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100; ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000: ≤ 1/100); рідко (> 1/10000; ≤ 1/1000); дуже рідко (<1/10000). НМРЛ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, що вважалися пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, підвищення активності ферментів печінки (АЛТ та ACT) та блювання. Інфекції та інвазії: Часто – абсцес, сепсис3. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: Дуже часто – нейтропенія3 з можливим ризиком інфекційних ускладнень1, таких як пневмонія1,2; часто - фебрильна нейтропенія3; лейкопенія1. Метаболічні порушення та порушення харчування: Дуже часто – зниження апетиту, порушення електролітного балансу, включаючи гіпокаліємію; часто – зневоднення. Порушення з боку нервової системи: Дуже часто – периферична нейропатія1; астенія1,2. Порушення з боку судин: Дуже часто – кровотечі2; часто - підвищення артеріального тиску, венозна тромбоемболія: артеріальна тромбоемболія1,2. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, блювання, нудота, біль у животі: нечасто – перфорації ШКТ2. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності ACT, АЛТ, підвищення активності лужної фосфатази; часто – підвищення концентрації білірубіну. Порушення з боку нирок: ниркова недостатність1. Порушення з боку дихальної системи: Інтерстиціальна хвороба легень1,2, задишка1,2. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: Дуже часто – мукозит1, включаючи стоматит, висип. 1 – Дані побічні реакції спостерігалися при проведенні клінічних досліджень, проте зв'язок із прийомом препарату ВАРГАТЕФ не доведений. 2 - У клінічних дослідженнях частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у комбінації з доцетакселом. не перевищувала частоту таких у пацієнтів, які приймали плацебо в комбінації з доцетакселом. 3 - Будь ласка, зверніться також до інструкції з медичного застосування доцетакселу. Діарея є часто небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний тимчасовий зв'язок між розвитком діареї та застосуванням доцетакселу. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкого та середнього ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості при використанні комбінованого лікування відзначалася у 6,3% пацієнтів, тоді як при використанні одного доцетакселу – лише у 3,6% пацієнтів. Такі побічні ефекти, що часто повідомляються, як нудота і блювання, в більшості випадків були легким або середнім ступенем тяжкості. За даними клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у комбінації з доцетакселом супроводжувалося більш частим розвитком нейтропенії ≥ 3 ступеня тяжкості (за критеріями СТСАЕ), ніж у разі застосування одного доцетакселу. Призначення нінтеданібу було асоційовано з підвищенням активності печінкових ферментів або концентрації білірубіну з потенційно вищим ризиком у жінок. Найчастіше зміна цих лабораторних показників було оборотним. Інгібування VEGFR може призвести до збільшення ризику кровотеч. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з аденокарциномою, які приймали ВАРГАТЕФ, підвищення частоти кровотеч було порівняно обох лікувальних групах. Найчастішим видом кровотеч була носова кровотеча легкого або середнього ступеня важкості. Більшість фатальних кровотеч були пухлини-асоційованими. Дисбалансу легеневих або смертельних кровотеч не спостерігалося, про церебральні кровотечі не повідомлялося. Частота артеріальних тромбоемболій у двох лікувальних групах дослідження LUME-Lung 1 була порівнянною. Пацієнти з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда або інсультом із дослідження виключалися. Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. ІЛФ Найбільш часто повідомлялися небажаними реакціями, пов'язаними із застосуванням нінтеданіба, були діарея, нудота і блювання, біль у ділянці живота, зниження апетиту, зниження маси тіла та підвищення рівня ферментів печінки. Метаболічні порушення та порушення харчування: Часто – зниження апетиту, зниження маси тіла. Порушення з боку судин: Нечасто – підвищення артеріального тиску. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: Дуже часто – діарея, нудота, біль у ділянці живота: часто – блювання. Порушення з боку гепатобіліарної системи: Дуже часто – підвищення активності печінкових ферментів; часто – підвищення активності АЛТ, ACT, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); нечасто – підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну. У дослідженнях INPULSIS діарея була найчастіше репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат ВАРГАТЕФ або плацебо відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легким і середнім ступенем тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея спричинила зниження дози у 10.7% пацієнтів, а припинення терапії препаратом ВАРГАТЕФ у 4,4% пацієнтів. Нудота і блювота часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота та блювання легкого або середнього ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювота стала причиною припинення лікування у 0,8% пацієнтів. Призначення нинтеданіба було асоційоване з підвищенням активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, лужної фосфатази, ГГТ) з потенційно вищим ризиком у жінок. Підвищення активності трансаміназ було оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії. Інгібування VEGFR може бути пов'язане з підвищенням ризику кровотеч. У дослідженнях INPULSIS частота розвитку кровотеч у пацієнтів була трохи вищою у групі препарату ВАРГАТЕФ (10,3%), порівняно з групою плацебо (7,8%). Найчастішими небажаними явищами як кровотеч були носові кровотечі, які не належали до категорії серйозних. Серйозні кровотечі виникали нечасто і з однаковою частотою в обох лікувальних групах (плацебо – 1,4%; Варгатеф – 1,3%). З клінічних досліджень INPULSIS виключалися пацієнти з інфарктом міокарда або інсультом у найближчому анамнезі. Випадки розвитку артеріальної тромбоемболії зустрічалися рідко: у 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо, та 2,5% пацієнтів у групі, яка отримувала нінтеданіб. У той час як небажані реакції, що відображають ішемічні захворювання серця, були порівняні у групах нінтеданіба та плацебо, пацієнтів, у яких розвинувся інфаркт міокарда, виявилося більше у групі нінтеданіба (1,6%) порівняно з групою плацебо (0,5%) .Взаємодія з лікарськими засобамиІндуктори/інгібітори P-gp Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нинтеданіба. судячи з величини AUC, в 1,61 разу, а судячи з величини Сmах, в 1,83 разу. Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданібу. судячи з величини AUC, на 50,3%, а судячи з величини Сmах, на 60,3% (проти застосування одного нинтеданиба). Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з ВАРГАТЕФом можуть збільшувати експозицію нінтеданібу. У таких пацієнтів переносимість нинтеданіба повинна ретельно моніторуватися. Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нинтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукувальним впливом на систему P-gp. Ізоферменти CYP Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданібу. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб та його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданібу та його глюкуронід) не інгібували та не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарських взаємодій з нинтеданібом, заснованих на впливі на ізоферменти CYP. вважається невеликим. Одночасна терапія з пірфенідоном Одночасне призначення нинтеданіба з пірфенідоном було вивчено у дослідженні з паралельними групами японських пацієнтів з ІЛФ. Вплив нінтеданібу мало тенденцію до зниження при одночасному призначенні пірфенідону порівняно з призначенням нінтеданібу. Нінтеданіб не справляв ефекту на фармакокінетику пірфенідону. У зв'язку з коротким періодом одночасного впливу та малою кількістю пацієнтів, жодні висновки про безпеку та ефективність комбінованого лікування не можуть бути зроблені. Одночасне застосування з іншими препаратами Одночасне застосування нінтеданібу з доцетакселом (75 мг/м2) істотно не змінює фармакокінетику цих препаратів. Можливість взаємодій нинтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася. Одночасний прийом з їжею Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею.Спосіб застосування та дозиКапсули приймають внутрішньо переважно під час їжі. Капсули слід ковтати повністю, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи. Пропуск дози Якщо будь-яка доза препарату ВАРГАТЕФ була пропущена, слід продовжити прийом препарату в початковій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо дозу було пропущено, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату. НМРЛ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії. Рекомендована доза ВАРГАТЕФу становить 200 мг двічі на день з інтервалом приблизно о 12 годині з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом. ВАРГАТЕФ нічого не винні застосовуватися у день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто. на 1 день лікування. Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 400 мг. Після закінчення застосування доцетакселу можна продовжити терапію препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій Як початковий захід для усунення небажаних реакцій рекомендується тимчасова перерва в лікуванні препаратом ВАРГАТЕФ доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію (див. Таблиці 1 та 2). Лікування може відновлюватись у зменшеній дозі. Для забезпечення індивідуальної безпеки та переносимості рекомендується зниження добової дози препарату на 100 мг (тобто зменшення разової дози на 50 мг), як описано в Таблицях 1 та 2. Якщо небажана реакція (реакції) зберігається, тобто. якщо пацієнт не переносить препарат у дозі 100 мг двічі на день, лікування препаратом слід остаточно припинити. У разі специфічного підвищення активності АСТ/АЛТ більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням концентрації загального білірубіну у 2 та більше рази порівняно з ВГН та лужної фосфатази (ЩФ) менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН (см Таблицю 2) застосування препарату ВАРГАТЕФ слід тимчасово припинити. Якщо не буде встановлено альтернативної причини порушень. ВАРГАТЕФ має бути остаточно скасовано. Таблиця 1. Інформація про зміну дози у разі розвитку діареї, блювання та інших негематологічних або гематологічних небажаних явищ, крім підвищення рівнів печінкових ферментів (див. Таблицю 2). Небажана реакція* Зміна дози Діарея 2 ступеня тяжкості протягом 7 днів поспіль, незважаючи на антидіарейне лікування. або Діарея ≥3 ступеня тяжкості, незважаючи на антидіарейне лікування. Після тимчасового припинення лікування та зменшення тяжкості реакції до 1 ступеня або відновлення вихідного стану пацієнта рекомендується зниження дози з 200 мг двічі на день до 150 мг двічі на день. При необхідності рекомендується повторне зниження дози зі 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Блювота ≥ 2 ступеня тяжкості та/або нудота ≥ 3 ступеня тяжкості, незважаючи на застосування протиблювотної терапії. Інша негематологічна або гематологічна небажана реакція ≥ 3 ступеня тяжкості. * Загальні термінологічні критерії для небажаних явищ - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Таблиця 2. Інформація про зміну дози у разі підвищення активності ACT та/або АЛТ та підвищення концентрації білірубіну. Підвищення АСТ/АЛТ та білірубіну Зміна дози Підвищення активності ACT та/або АЛТ >2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥1,5 рази порівняно з ВГН. або Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 5 разів порівняно з ВГН. Після тимчасового припинення лікування та зниження активності трансаміназ до ≤ 2,5 рази порівняно з ВГН у поєднанні зі зниженням білірубіну до норми, доза знижується з 200 мг 2 рази на день до 150 мг 2 рази на день та, якщо ще одне зниження дози вважається необхідним, то з 150 мг двічі на день до 100 мг двічі на день. Підвищення значень ACT та/або АЛТ > 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням загального білірубіну в ≥ 2 рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ у < 2 рази порівняно з ВГН. Якщо альтернативна причина порушень не буде встановлена, препарат ВАРГАТЕФ повинен бути остаточно відмінений. ІЛФ Лікування препаратом ВАРГАТЕФ слід призначати та проводити під контролем лікаря, який має досвід діагностики та лікування ІЛФ. Рекомендована доза препарату становить 150 мг двічі на день приблизно через кожні 12 годин. Максимальна добова доза становить 300 мг. Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій При розвитку небажаних реакцій, таких як діарея, нудота і блювання на додаток до симптоматичної терапії, при необхідності рекомендується зниження дози або тимчасове переривання лікування доти, доки небажана реакція не знизиться до рівня, який дозволить відновити терапію. Лікування препаратом ВАРГАТЕФ може бути відновлено у повній дозі (150 мг двічі на день) або у зниженій дозі (100 мг двічі на день). Якщо пацієнт не переносить дозу препарату 100 мг двічі на день, лікування препаратом Варгатеф слід припинити. У разі переривання лікування внаслідок підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН після відновлення показників до нормальних значень рекомендовано відновити терапію у зменшеній дозі (100 мг двічі на день). Згодом доза може бути збільшена до повної дози (150 мг двічі на день). Особливі групи пацієнтів Дитячий вік Безпека та ефективність препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів дитячого віку у клінічних дослідженнях не вивчалась. Літній вік (>65 років) Не відзначено жодних загальних відмінностей щодо безпеки та ефективності застосування препарату у літніх пацієнтів у порівнянні з пацієнтами молодше 65 років. Вихідна корекція дози препарату на підставі віку пацієнта не потрібна. Раса та маса тіла На основі даних популяційного фармакокінетичного аналізу, вихідна корекція дози препарату ВАРГАТЕФ залежно від раси чи маси тіла не потрібна. Дані щодо безпеки у пацієнтів негроїдної раси обмежені. Порушення функції нирок Через нирки виводиться менше 1% одноразової дози нінтеданібу. У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня важкості зміни початкової дози не потрібне. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну Порушення функції печінки Нінтеданіб виводиться переважно з жовчю (через кишечник) (>90%). У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за шкалою Чайлд-П'ю), зміни початкової дози не потрібні. У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості (класи В та С за шкалою Чайлд-Пью) безпека, ефективність та фармакокінетика нінтеданібу не вивчалися. Тому лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня тяжкості препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендується. За інформацією про дозування, спосіб застосування та модифікації дози доцетакселу. будь ласка, зверніться до відповідної інструкції щодо застосування цього препарату.ПередозуванняСимптоми У клінічних дослідженнях нинтеданіб вивчався у найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовано випадки передозування при застосуванні препарату у максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Небажані явища, що спостерігалися, були зіставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновились після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS було зафіксовано один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), що купіювалось у даному періоді без реєстрації будь-яких інших небажаних реакцій. Лікування Специфічного антидоту у разі передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити ВАРГАТЕФ та проводити симптоматичну терапію.Запобіжні заходи та особливі вказівкиШлунково-кишкові розлади – діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація та антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії. - нудота та блювання У разі збереження симптомів нудоти та блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу. Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проведення моніторування концентрації електролітів у крові. Нейтропенії та сепсис Під час терапії НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, зокрема при комбінації його з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові щодо розвитку нейтропенії та можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують лікування нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, у період найменших значень нейтрофілів, а також за наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії цією комбінацією. Порушення функції печінки Безпека та ефективність препарату не вивчалися у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього (клас В за шкалою Чайлд-Пью) або тяжкого (клас С за шкалою Чайлд-Пью) ступеня тяжкості. Тому у таких пацієнтів застосування препарату ВАРГАТЕФ не рекомендується. НМРЛ Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та концентрації білірубіну (періодично під час початку комбінації з доцетакселом. тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення лікування препаратом ВАРГАТЕФ. Перед початком комбінованого лікування препаратом ВАРГАТЕФ та доцетакселом повинні визначатися рівні трансаміназ, ЛФ та білірубіну. Ці показники слід моніторувати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії та щомісяця, якщо прийом препарату ВАРГАТЕФ продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом. Якщо виявляється відповідне підвищення ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії ВАРГАТЕФ (див. розділ Спосіб застосування та дози / Таблиця 2). Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки та вжиття відповідних заходів за необхідності. У разі підвищення активності ферментів печінки (АСТ/АЛТ) більш ніж у 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 та більше рази порівняно з ВГН та підвищенням ЛФ менш ніж у 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом ВАРГАТЕФ слід перервати. Якщо не буде встановлено альтернативної причини зміни цих лабораторних показників, препарат ВАРГАТЕФ слід остаточно відмінити. ІЛФ Рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ та концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом ВАРГАТЕФ, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями. У разі підвищення рівня трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж у 3 рази вище за ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом ВАРГАТЕФ та проводити моніторування пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату ВАРГАТЕФ може бути знову підвищена до повної (150 мг двічі на день) або лікування може бути відновлено у зниженій дозі (100 мг двічі на день), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід здійснити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки. Особливі групи пацієнтів НМРЛ Такі показники, як вік, маса тіла та ставлення до азіатської раси, можуть призвести до більш високого ризику підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів із декількома факторами ризику рекомендується ретельне моніторування показників функції печінки. У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом. з масою тіла менше 50 кг спостерігалася більш висока частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча кількість пацієнтів з масою тіла менше 50 кг була невеликою. Тому рекомендується ретельне моніторування пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Ризик розвитку кровотечі Даних щодо застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба фон Віллебранда) немає. НМРЛ Пацієнти з легеневою кровотечею (≥ 2,5 мл крові), що недавно відзначалися, а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату ВАРГАТЕФ у таких пацієнтів не рекомендується. - метастази у головний мозок Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів із раніше адекватно лікованими метастазами у головний мозок (стабільними протягом ≥ 4 тижнів до початку лікування препаратом ВАРГАТЕФ) не спостерігалося. Однак такі пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо ознак та симптомів церебральних кровотеч. Пацієнти з активними метастазами у головний мозок виключалися із клінічних досліджень, застосування препарату ВАРГАТЕФ у них не рекомендується. - терапія антикоагулянтами У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами у низьких дозах або ацетилсаліцилової кислотою у дозах ≤ 325 мг на добу. Збільшення частоти кровотеч таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату ВАРГАТЕФ у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами у більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом ВАРГАТЕФ розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим була потрібна терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату ВАРГАТЕФ, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно перевіряти протромбіновий час,міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) або слідкувати за клінічними ознаками кровотеч. ІЛФ У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів зі спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію у високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом ВАРГАТЕФ має бути призначене лише в тому випадку, якщо потенційна користь терапії, що проводиться, перевищує потенційний ризик. Артеріальна тромбоемболія Необхідно бути обережними при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи відоме захворювання коронарних артерій. Слід розглянути можливість перерви у лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда. Венозна тромбоемболія НМРЛ У пацієнтів, які отримують ВАРГАТЕФ, спостерігався підвищений ризик венозних тромбоемболій, у тому числі тромбозу глибоких вен. Пацієнти повинні ретельно моніторуватися щодо тромбоемболічних порушень. Пацієнтам з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями ВАРГАТЕФ необхідно відмінити. ІЛФ У дослідженнях INPULSIS не було підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нинтеданібу, у пацієнтів може спостерігатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Перфорації ШКТ Частота перфорацій шлунково-кишкового тракту в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була порівнянна. На основі механізму дії препарату ВАРГАТЕФ, у пацієнтів можливий підвищений ризик перфорацій ШКТ. Особлива увага повинна приділятися лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням або перенесли перфорацію порожнього органу в недавньому анамнезі. У зв'язку з цим ВАРГАТЕФ може застосовуватися лише як мінімум через 4 тижні після великих хірургічних, включаючи абдомінальні, втручання. У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапія препаратом ВАРГАТЕФ має припинятися. Порушення загоєння ран Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, у яких вивчалося вплив нинтеданиба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування має починатися або відновлюватися (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки щодо адекватності загоєння рани. Соєвий лецитин М'які капсули препарату містять у собі соєвий лецитин. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося. Під час застосування препарату ВАРГАТЕФ пацієнтам потрібно рекомендувати бути обережними при керуванні транспортними засобами або механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему