Все товары
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. Активні речовини: сухий водний екстракт свіжого листя артишоку польового – 200 мг; Допоміжні речовини: магнію трисилікат – 12 мг, крохмаль кукурудзяний – 22 мг, тальк – 3 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад оболонки: гуммілак – 1.152 мг, каніфоль – 1.152 мг, тальк – 16.3 мг, желатин – 0.384 мг, сахароза – 86.146 мг, кальцію карбонат – 2.2 мг, барвник дисперсний (сахароза, оксиди заліза жовтого, метилпарагідроксибензоат (Е218), етилпарагідроксибензоат (Е214)) – 2.58 мг, карнаубський віск – 0.082 мг, полісорбат 80 – 0.004 мг. 12, 30 чи 60 шт. - блістери (2, 5, 6); - пачки картонні. 60 чи 180 шт. - туби поліпропіленові (1); - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті оболонкою коричневого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаФітопрепарат з жовчогінним та діуретичним ефектом.ФармакокінетикаДія препарату Хофітол є сукупною дією його компонентів, тому проведення кінетичних спостережень неможливо; всі разом компоненти не можуть бути простежені за допомогою маркерів або біодосліджень. З цієї причини неможливо виявити і метаболіти препарату.ФармакодинамікаПрепарат рослинного походження. Фармакологічний ефект препарату обумовлений комплексом листя артишоку польового біологічно активних речовин, що входять до складу. Цинарин у поєднанні з фенолокислотами має жовчогінну, а також гепатопротекторну дію. Аскорбінова кислота, що містяться в артишоку, каротин, вітаміни В1 і В2, інулін сприяють нормалізації обмінних процесів. Має також діуретичну дію і посилює виведення сечовини.Показання до застосуванняУ складі комплексної терапії: дискінезія жовчовивідних шляхів за гіпокінетичним типом; хронічний некалькульозний холецистит; хронічний гепатит; цироз печінки; хронічний нефрит; Хронічна ниркова недостатність.Протипоказання до застосуванняжовчнокам'яна хвороба; непрохідність жовчних шляхів; гострі захворювання печінки, нирок, жовчо- та сечовивідних шляхів; дитячий вік до 6 років (для пігулок); - підвищена чутливість до компонентів препарату.Вагітність та лактаціяЗастосування Хофітолу при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування) можливе лише під контролем лікаря. Протипоказаний у дитячому віці до 6 років.Побічна діяЗ боку травної системи: можливий розвиток діареї при тривалому прийомі препарату у високих дозах. Інші: алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиЛікарська взаємодія препарату Хофітол не описана.Спосіб застосування та дозиДорослим призначають по 2-3 таб. або по 2.5-5 мл розчину для прийому внутрішньо 3 рази на добу до їди. Курс лікування – 2-3 тижні. Дітям старше 6 років призначають по 1-2 таб. 3 рази на добу до їди. Розчин прийому внутрішньо, залежно від віку, призначають у дозі, що становить від 1/4 до 1/2 дози, що застосовується у дорослих. Курс лікування – 2-3 тижні. Необхідність повторних курсів терапії лікар визначає індивідуально.ПередозуванняСимптоми: можливе посилення проявів побічної дії.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаКраплі - 100 гр. Активні компоненти: Chelidonium majus (Chelidonium) (хелідоніум майюс (хелідоніум)) D3, Silybum marianum (Carduus marianus) (силібум маріанум (кардуус маріанус)) D3, Berberis vulgaris (Berberis) (берберис вуль Podophyllum) (подофіллум пелтатум (подофіллум)) D6; Допоміжні компоненти: етилового спирту (етанолу) близько 20% (за обсягом). По 25 мл у флакон-крапельницю, закупорений поліетиленовою пробкою або пробкою-крапельницею і кришкою, що нагвинчується. Додатково на кришку флакона-крапельниці надівається кольоровий термозбіжний ковпачок. На кожен флакон-крапельницю наклеюють етикетку з офсетного паперу або паперу етикеткового. Кожен флакон-крапельницю разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиПрозора рідина, від світло-жовтого до коричневого кольору, із слабким спиртовим запахом.Фармакотерапевтична групаГомеопатичний засіб.Показання до застосуванняУ комплексній терапії хронічного панкреатиту та хронічного холециститу.Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до окремих компонентів препарату, гострий гепатит, цироз печінки. Вік до 18 років через відсутність спеціально спланованих клінічних досліджень.Вагітність та лактаціяНе рекомендується у зв'язку з наявністю етилового спирту (етанолу).Побічна діяМожливі алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиМожливе застосування гомеопатичних препаратів у поєднанні з іншими лікарськими засобами.Спосіб застосування та дозиВсередину. По 10 крапель препарату розвести в 1/4 склянки води та приймати невеликими порціями, довше не ковтаючи та нічим не запиваючи. Препарат приймають 3 рази на день за 30 хвилин до або через 30 хвилин – 1 годину після їди. Кожні 5 днів прийому чергувати 2-ма днями перерви. Курс лікування 2 місяці. Можливі повторні курси.ПередозуванняВипадки передозування досі не були зареєстровані.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри прийомі гомеопатичних лікарських засобів можливе тимчасове загострення симптомів. При прояві цього загострення слід звернутися до лікаря та зробити перерву у прийомі препарату на 7-10 днів. Максимальна добова доза містить близько 0,24 г абсолютного спирту. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не впливає.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Фармакотерапевтична групаЖовчогінний засіб.ФармакодинамікаКомбінований препарат тваринного походження, має жовчогінну дію. Травні ферменти (трипсин, амілаза, ліпаза) і жовч полегшують перетравлення білків, жирів, вуглеводів, що сприяє їх повному всмоктування в тонкому кишечнику. Покращує функціональний стан шлунково-кишкового тракту, нормалізує процес травлення.Показання до застосуванняЯк жовчогінний і травний ферментний засіб при захворюваннях і функціональних розладах шлунково-кишкового тракту: хронічний гепатит, хронічний холецистит, хронічний панкреатит, гастрит, коліт; метеоризм, діарея неінфекційного генезу. Для поліпшення перетравлення їжі в осіб із нормальною функцією шлунково-кишкового тракту у разі похибок у харчуванні (вживання жирної їжі, великої кількості їжі, нерегулярне харчування), та при порушеннях жувальної функції, малорухливому способі життя, тривалій іммобілізації.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до компонентів препарату, гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту, жовтяниця обтурації, дитяче повернення до 12 років.Побічна діяАлергічні реакції (чхання, сльозотеча, почервоніння шкіри, висипання на шкірі). При появі необхідно припинити вживання препарату і звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування антацидних засобів може призвести до зниження ефективності препарату.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Дорослим та дітям старше 12 років по 1 таблетці 1-3 рази на добу. Застосовувати таблетки не розжовуючи з великою кількістю рідини. Не рекомендується перевищувати добову дозу.ПередозуванняПри тривалому застосуванні високих доз можливі нудота, печія, діарея, свербіж шкіри, підвищення рівня трансаміназ у крові.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: жовчі сухий – 100 мг, підшлункової залози висушеної (одержують із підшлункової залози, замороженої) – 100 мг; слизових оболонок тонких кишок висушених – 100 мг; допоміжні речовини: сахароза – 142,8 мг, магнію гідроксикарбонат – 54,4 мг, борошно пшеничне – 35,4 мг, кремнію діоксид колоїдний – 2,1 мг, титану діоксид – 2,1 мг, кальцію стеарат – 2 мг, желатин - 0,7 мг, віск бджолиний – 0,5 мг. По 10 таблеток у контурній комірковій упаковці. П'ять контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону. У разі фасування та пакування препарату на Російських підприємствах ВАТ "Марбіофарм" та/або ЗАТ "МФПДК" БІОТЕК": По 50 пігулок у банки скляні або у флакони з поліетилену. По 10 таблеток у контурне осередкове впакування. Кожну банку/флакон або п'ять контурних осередкових упаковок разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиТаблетки круглої форми, вкриті оболонкою, білого кольору, з двоопуклою поверхнею. На поперечному розрізі видно два шари.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний засіб.ФармакодинамікаКомбінований препарат тваринного походження, має жовчогінну дію. Травні ферменти (трипсин, амілаза, ліпаза) і жовч полегшують перетравлення білків, жирів, вуглеводів, що сприяє їх повному всмоктування в тонкому кишечнику. Покращує функціональний стан шлунково-кишкового тракту, нормалізує процес травлення.Показання до застосуванняЯк жовчогінний і травний ферментний засіб при захворюваннях і функціональних розладах шлунково-кишкового тракту: хронічний гепатит, хронічний холецистит, хронічний панкреатит, гастрит, коліт; метеоризм, діарея неінфекційного генезу. Для поліпшення перетравлення їжі в осіб із нормальною функцією шлунково-кишкового тракту у разі похибок у харчуванні (вживання жирної їжі, великої кількості їжі, нерегулярне харчування), та при порушеннях жувальної функції, малорухливому способі життя, тривалій іммобілізації.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до компонентів препарату, гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту, жовтяниця обтурації, дитяче повернення до 12 років.Побічна діяАлергічні реакції (чхання, сльозотеча, почервоніння шкіри, висипання на шкірі). При появі необхідно припинити вживання препарату і звернутися до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування антацидних засобів може призвести до зниження ефективності препарату.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Дорослим та дітям старше 12 років по 1 таблетці 1-3 рази на добу. Застосовувати таблетки не розжовуючи з великою кількістю рідини. Не рекомендується перевищувати добову дозу.ПередозуванняПри тривалому застосуванні високих доз можливі нудота, печія, діарея, свербіж шкіри, підвищення рівня трансаміназ у крові.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: жовч великої рогатої худоби, овець, кіз (жовч бичача, овець, кіз), порошок - 0,1 г, підшлункова залоза великої рогатої худоби, свиней, порошок - 0,1 г, оболонка слизова (шлям) тонкого відділу кишечника свиней, порошок – 0,1 г; Склад оболонки: сахароза (цукор-рафінад), віск бджолиний, олія соняшникова, парафін нафтовий твердий, борошно пшеничне, магнію гідроксикарбонат (магнію карбонат основний). По 20, 30, 50 таблеток у банку помаранчевого скла або у банку полімерної. По 10 або 25 таблеток у контурній комірковій упаковці. По 10 таблеток у контурній безячейковій упаковці. Одна банка, 1, 2 контурні осередкові упаковки по 25 таблеток або 1, 2, 3,4, 5 контурних упаковок по 10 таблеток з інструкцією із застосування вміщені в картонну пачку. По 100 контурних упаковок з програмою рівної кількості інструкцій поміщені в коробку з картону.Опис лікарської формиТаблетки, вкриті оболонкою, білого кольору, круглої форми з двоопуклими поверхнями.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний засіб.ФармакодинамікаКомбінований препарат тваринного походження, має жовчогінну дію. Травні ферменти (трипсин, амілаза, ліпаза) і жовч полегшують перетравлення білків, жирів, вуглеводів, що сприяє їх повному всмоктування в тонкому кишечнику. Покращує функціональний стан шлунково-кишкового тракту, нормалізує процес травлення.Показання до застосуванняЯк жовчогінний і травний ферментний засіб при захворюваннях і функціональних розладах шлунково-кишкового тракту: хронічний гепатит, хронічний холецистит, хронічний панкреатит, гастрит, коліт; метеоризм, діарея неінфекційного генезу. Для поліпшення перетравлення їжі в осіб із нормальною функцією шлунково-кишкового тракту у разі похибок у харчуванні (вживання жирної їжі, великої кількості їжі, нерегулярне харчування), та при порушеннях жувальної функції, малорухливому способі життя, тривалій іммобілізації.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до компонентів препарату, гострий панкреатит, загострення хронічного панкреатиту, жовтень обтурації, дітям до 12 років.Побічна діяАлергічні реакції (чхання, сльозотеча, почервоніння шкіри, висипання на шкірі). При появі необхідно припинити вживання препарату і звернеться до лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиОдночасне застосування антацидних засобів, що містять кальцію карбонат та/або магнію гідроксид, може призвести до зниження ефективності препарату. При тривалому застосуванні можливе зниження всмоктування заліза.Спосіб застосування та дозиВсередину, після їжі. Дорослим та дітям старше 12 років по 1 таблетці 1-3 рази на добу. Застосовувати таблетки не розжовуючи з великою кількістю рідини. Не рекомендується перевищувати добову дозу.ПередозуванняПри тривалому застосуванні високих доз можливі нудота, печія, діарея, свербіж шкіри, підвищення рівня трансаміназ у крові.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаЕкстракт артишоку (Cynara Scolymus), екстракт розторопші (Sílybum mariánum), желатин (капсула), крохмаль картопляний (наповнювач), мікрокристалічна целюлоза (Е460 (наповнювач), кальцію стеарат (Е470 (агент антистежуючий)).ХарактеристикаКапсули «Холесенол» Артишок покращують функціональний стан печінки та жовчовивідних шляхів. Рекомендуються як біологічно активна добавка до їжі – додаткового джерела цинарину, флаволігнанів.РекомендуєтьсяПоліпшення функціонального стану печінки та жовчовивідних шляхів.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість компонентів, вагітність, годування груддю.Спосіб застосування та дозиДорослим по 1 капсулі 1 раз на день під час їжі. Тривалість прийому 30 днів. Дозволяється тривале застосування до 90 днів.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням слід проконсультуватися з лікарем.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
375,00 грн
327,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат (гліцерилфосфорилхоліну гідрат) 250 мг; допоміжні речовини: вода д/і - до 1 мл. 5 ампул по 4 мл в комірково-контурній упаковці, в картонній пачці.Опис лікарської формиРозчин для інфузій та внутрішньом'язового введення безбарвний або з жовтуватим відтінком, прозорий.ФармакокінетикаПри внутрішньому прийомі абсорбується на 88 відсотків і легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. В основному накопичується в мозку, печінці та легенях. На 85 відсотків екскретується легень у діоксид вуглецю, решта 15 відсотків виводяться за допомогою нирок та кишечника.ФармакодинамікаХоліноміметік. Є попередником ацетилхоліну. Чинить вплив переважно на холінергічні рецептори в ЦНС. Гліцерофосфат, що утворюється при розщепленні холіну альфосцерату, є попередником фосфоліпідів (фосфатидилхоліну) мембрани нейрона. Полегшує передачу нервових імпульсів у холінергічних нейронах, покращує пластичність нейрональних мембран та функцію рецепторів.Клінічна фармакологіяНоотропний препарат. Холіноміметик центральної дії.Показання до застосуванняСтареча псевдомеланхолія; хорея Гентінгтона; ішемічний інсульт (ранній та пізній відновлювальний період); синдром деменції різного генезу, зокрема хвороба Альцгеймера; цереброваскулярна недостатність хронічного характеру (дисциркуляторна енцефалопатія); гострий період травми черепа та мозку.Протипоказання до застосуванняВагітність, лактація, підвищена чутливість до холіну альфосцерату.Вагітність та лактаціяПротипоказано під час вагітності.Побічна діяМожлива нудота.Спосіб застосування та дозиВнутрішньо: по 400 мг 3 рази на добу, курс лікування 3-6 міс. В/м або внутрішньовенно: 1 г/добу.ПередозуванняНудота, збудження та головний біль.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі виникнення нудоти дозу слід зменшити. У період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами і при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
266,00 грн
237,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат (гліцерилфосфорилхоліну гідрат) 250 мг; допоміжні речовини: вода д/і - до 1 мл. 3 ампули по 4 мл в комірково-контурній упаковці, в картонній пачці.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний або трохи жовтуватий розчин.ФармакокінетикаФармакокінетичні характеристики радіоактивно міченого препарату були подібні до різних видів тварин (щури, собаки, мавпи) і полягали в наступному: всмоктування зі шлунково-кишкового тракту повністю і швидко; швидко накопичується і розподіляється в різних органах та тканинах, включаючи головний мозок; ниркова екскреція становить близько 10% введеної дози за 96 годин; концентрація препарату вища у головному мозку порівняно з холіном, міченим тритієм.ФармакодинамікаХоліна альфосцерат як носій холіну і попередник фосфатидилхоліну має потенційну здатність запобігати та коригувати біохімічні пошкодження, які мають особливе значення серед патогенетичних факторів психоорганічного інволюційного синдрому, тобто може впливати на зниження холінергічної передачі та пошкоджений фосфоліпідний склад оболон. Хімічна структура холіну альфосцерат (що містить 40,5% холіну) має властивість метаболічного захисту та забезпечує вивільнення активної речовини – холіну в тканинах головного мозку. Холіна альфосцерат позитивно впливає на функції пам'яті та пізнавальні здібності, а також на показники емоційного стану та поведінки, погіршення яких було викликано розвитком інволюційної патології мозку.Клінічна фармакологіяНоотропний препарат. Холіноміметик центральної дії.Показання до застосуванняСтареча псевдомеланхолія; хорея Гентінгтона; ішемічний інсульт (ранній та пізній відновлювальний період); синдром деменції різного генезу, зокрема хвороба Альцгеймера; цереброваскулярна недостатність хронічного характеру (дисциркуляторна енцефалопатія); гострий період травми черепа та мозку.Протипоказання до застосуванняВагітність, лактація, підвищена чутливість до холіну альфосцерату.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяМожлива поява нудоти (головним чином як наслідок дофамінергічної активації), біль у животі та короткочасна сплутаність свідомості.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно (крапельно, повільно) у дозі 1000 мг (1 ампула) на добу протягом 10 днів.ПередозуванняНудота, збудження та головний біль.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі виникнення нудоти дозу слід зменшити. У період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами і при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
327,00 грн
290,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат (гліцерилфосфорилхоліну гідрат) 250 мг; допоміжні речовини: вода д/і - до 1 мл. 5 ампул по 4 мл в комірково-контурній упаковці, в картонній пачці.Опис лікарської формиПрозорий, безбарвний або трохи жовтуватий розчин.ФармакокінетикаФармакокінетичні характеристики радіоактивно міченого препарату були подібні до різних видів тварин (щури, собаки, мавпи) і полягали в наступному: всмоктування зі шлунково-кишкового тракту повністю і швидко; швидко накопичується і розподіляється в різних органах та тканинах, включаючи головний мозок; ниркова екскреція становить близько 10% введеної дози за 96 годин; концентрація препарату вища у головному мозку порівняно з холіном, міченим тритієм.ФармакодинамікаХоліна альфосцерат як носій холіну і попередник фосфатидилхоліну має потенційну здатність запобігати та коригувати біохімічні пошкодження, які мають особливе значення серед патогенетичних факторів психоорганічного інволюційного синдрому, тобто може впливати на зниження холінергічної передачі та пошкоджений фосфоліпідний склад оболон. Хімічна структура холіну альфосцерат (що містить 40,5% холіну) має властивість метаболічного захисту та забезпечує вивільнення активної речовини – холіну в тканинах головного мозку. Холіна альфосцерат позитивно впливає на функції пам'яті та пізнавальні здібності, а також на показники емоційного стану та поведінки, погіршення яких було викликано розвитком інволюційної патології мозку.Клінічна фармакологіяНоотропний препарат. Холіноміметик центральної дії.Показання до застосуванняСтареча псевдомеланхолія; хорея Гентінгтона; ішемічний інсульт (ранній та пізній відновлювальний період); синдром деменції різного генезу, зокрема хвороба Альцгеймера; цереброваскулярна недостатність хронічного характеру (дисциркуляторна енцефалопатія); гострий період травми черепа та мозку.Протипоказання до застосуванняВагітність, лактація, підвищена чутливість до холіну альфосцерату.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяМожлива поява нудоти (головним чином як наслідок дофамінергічної активації), біль у животі та короткочасна сплутаність свідомості.Спосіб застосування та дозиПрепарат вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно (крапельно, повільно) у дозі 1000 мг (1 ампула) на добу протягом 10 днів.ПередозуванняНудота, збудження та головний біль.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ разі виникнення нудоти дозу слід зменшити. У період лікування необхідно бути обережними при керуванні транспортними засобами і при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГель стоматологічний - 1 г: Активні речовини: холіну саліцилат безводний – 87,1 мг; цеталконію хлорид - 0,1 мг; допоміжні речовини: гідроксиетилцелюлоза; гліцерин; метилоксибензоат; пропілоксибензоат; олія анісова; спирт етиловий; вода очищена. У тубах по 10 та 15 г; у пачці картонної 1 туба.Опис лікарської формиБезбарвна, прозора, желеподібна маса із запахом анісової олії.Фармакотерапевтична групаНестероїдний протизапальний препарат.ФармакокінетикаПри нанесенні на слизові оболонки добре всмоктується.ФармакодинамікаПри місцевому застосуванні головна діюча речовина холіну саліцилат швидко всмоктується через слизову оболонку порожнини рота, надаючи місцевоаналгетичну, протизапальну та жарознижувальну дію. Гальмує активність циклооксигенази, функції макрофагів та нейтрофілів, продукцію інтерлейкіну-1 та пригнічує синтез простагландинів. Має також протимікробну та протигрибкову дію (у кислому та лужному середовищі). Цеталконію хлорид -антисептик, діє на бактерії, а також гриби та віруси. Гелева етанолмістка адгезивна основа забезпечує швидкий розвиток ефекту і довго утримує на слизовій оболонці діючі речовини. Аналгезуюча дія настає через 2-3 хвилини, при цьому його тривалість становить 2-8 годин.Показання до застосуванняЗапальні, виразково-некротичні, інфекційні та трофічні ураження слизової оболонки порожнини рота: при хворобах пародонту; при герпетичному стоматиті; при афтозному стоматиті; при кандидозі ротової порожнини; при ерозивній формі червоного плоского лишаю; при Хейліт; при екссудативної мультиформної еритеми; при алергічних реакціях; при синдромі Стівенса-Джонсона (у складі комбінованої терапії); при ураженнях слизової оболонки ротової порожнини після радіотерапії новоутворень; при носінні зубних протезів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, а також саліцилатів. При місцевому застосуванні Холісалу в рекомендованих дозах клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами не встановлено. При застосуванні Холісалу в дозах, що значно перевищують рекомендовані, можливе посилення дії інших протизапальних, жарознижувальних та болезаспокійливих засобів, що одночасно застосовуються.Вагітність та лактаціяМожливе застосування Холісалу при вагітності та в період лактації за показаннями.Побічна діяКороткочасне легке печіння у місцях нанесення препарату, що проходить самостійно. Алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТільки у разі значного передозування Холісалу за рахунок загального впливу холінсаліцилату можливе посилення дії інших протизапальних, жарознижувальних та болезаспокійливих засобів.Спосіб застосування та дозиХолісал застосовують 2-3 рази на добу. Стовпчик гелю довжиною 1 см для дорослих та 0.5 см для дітей віком від 1 року видавлюють на чистий палець і обережно втирають у уражену ділянку слизової оболонки. При лікуванні хвороб пародонту гель слід 1-2 рази на добу закладати у ясенні кишені, а також застосовувати у вигляді компресів або обережно втирати. Тривалість лікування визначається залежно від клінічної ситуації.ПередозуванняВипадки передозування препарату Холісал не виявлено.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри появі перших ознак побічної дії препарату необхідно відразу повідомити про це лікаря. Використовувати препарат лише для зовнішнього застосування.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГель стоматологічний - 1 г: Активні речовини: холіну саліцилат безводний – 87,1 мг; цеталконію хлорид - 0,1 мг; допоміжні речовини: гідроксиетилцелюлоза; гліцерин; метилоксибензоат; пропілоксибензоат; олія анісова; спирт етиловий; вода очищена. У тубах по 10 та 15 г; у пачці картонної 1 туба.Опис лікарської формиБезбарвна, прозора, желеподібна маса із запахом анісової олії.Фармакотерапевтична групаНестероїдний протизапальний препарат.ФармакокінетикаПри нанесенні на слизові оболонки добре всмоктується.ФармакодинамікаПри місцевому застосуванні головна діюча речовина холіну саліцилат швидко всмоктується через слизову оболонку порожнини рота, надаючи місцевоаналгетичну, протизапальну та жарознижувальну дію. Гальмує активність циклооксигенази, функції макрофагів та нейтрофілів, продукцію інтерлейкіну-1 та пригнічує синтез простагландинів. Має також протимікробну та протигрибкову дію (у кислому та лужному середовищі). Цеталконію хлорид -антисептик, діє на бактерії, а також гриби та віруси. Гелева етанолмістка адгезивна основа забезпечує швидкий розвиток ефекту і довго утримує на слизовій оболонці діючі речовини. Аналгезуюча дія настає через 2-3 хвилини, при цьому його тривалість становить 2-8 годин.Показання до застосуванняЗапальні, виразково-некротичні, інфекційні та трофічні ураження слизової оболонки порожнини рота: при хворобах пародонту; при герпетичному стоматиті; при афтозному стоматиті; при кандидозі ротової порожнини; при ерозивній формі червоного плоского лишаю; при Хейліт; при екссудативної мультиформної еритеми; при алергічних реакціях; при синдромі Стівенса-Джонсона (у складі комбінованої терапії); при ураженнях слизової оболонки ротової порожнини після радіотерапії новоутворень; при носінні зубних протезів.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, а також саліцилатів. При місцевому застосуванні Холісалу в рекомендованих дозах клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами не встановлено. При застосуванні Холісалу в дозах, що значно перевищують рекомендовані, можливе посилення дії інших протизапальних, жарознижувальних та болезаспокійливих засобів, що одночасно застосовуються.Вагітність та лактаціяМожливе застосування Холісалу при вагітності та в період лактації за показаннями.Побічна діяКороткочасне легке печіння у місцях нанесення препарату, що проходить самостійно. Алергічні реакції.Взаємодія з лікарськими засобамиТільки у разі значного передозування Холісалу за рахунок загального впливу холінсаліцилату можливе посилення дії інших протизапальних, жарознижувальних та болезаспокійливих засобів.Спосіб застосування та дозиХолісал застосовують 2-3 рази на добу. Стовпчик гелю довжиною 1 см для дорослих та 0.5 см для дітей віком від 1 року видавлюють на чистий палець і обережно втирають у уражену ділянку слизової оболонки. При лікуванні хвороб пародонту гель слід 1-2 рази на добу закладати у ясенні кишені, а також застосовувати у вигляді компресів або обережно втирати. Тривалість лікування визначається залежно від клінічної ситуації.ПередозуванняВипадки передозування препарату Холісал не виявлено.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри появі перших ознак побічної дії препарату необхідно відразу повідомити про це лікаря. Використовувати препарат лише для зовнішнього застосування.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаЕкстракти листя ниркового чаю - 96,8 мг, листя осота городнього - 96,8 мг, листя шовковочашечника кучерявого - 88 мг, трави філлантуса нірурі - 88 мг, кореневищ імперати циліндричної - 44 мг, плодів перцю кубеби - 1 папайї (дінного дерева) – 13,2 мг. Допоміжні речовини: лактоза – 66 мг, крохмаль – 40,7 мг, стеарат магнію – 2,2 мг, аеросил – 1,1 мг. Капсули 60 шт.ХарактеристикаСприяє розпушенню та м'якому виведенню каменів з жовчного міхура та жовчних проток, надає жовчогінну, протизапальну, спазмолітичну дію та перешкоджає повторному кам'яноутворенню.Властивості компонентівПапайя (Дінне дерево). Містить комплекс протеолітичних ферментів - папаїн та ліпазу, які перешкоджають утворенню жовчного каміння, сприяють полегшенню перетравлення тваринної їжі, зниженню травного навантаження на печінку та підшлункову залозу. Динне дерево має також яскраво виражену гепатопротекторну та антиоксидантну дію. Філантус нірурі. Сприяє розчиненню конкрементів у жовчному міхурі, має сильну антимікробну, спазмолітичну та гепатозахисну дію. Нирковий чай (Ортосифон тичинковий). Чинить спазмолітичну дію, посилює жовчовиділення, підвищує секрецію шлункового соку. У хворих з хронічними та гострими холециститами та жовчнокам'яною хворобою сприяє зменшенню слизу та числа лейкоцитів у жовчі. Імперата циліндрична. Застосовується при запальних захворюваннях гепатобіліарної системи, холециститі, холангіті, а також дискінезії жовчовивідних шляхів та хронічному гепатиті. Осот городній. Має протизапальну, жовчогінну та тонізуючу дію. Ефективний при запальних процесах органів шлунково-кишкового тракту. Перець кубеба (яванський перець). Має бактерицидну дію, стимулює роботу органів травної та гепатобіліарної системи, знижує виділення газів. Шовковочашечник кучерявий (Стробілант кучерявий). Має протизапальну, спазмолітичну та імуностимулюючу дію, є сильним антиоксидантом. Його застосовують для профілактики виникнення та виведення конкрементів із сечових та жовчних шляхів.РекомендуєтьсяРекомендований як БАД до їжі - джерела дубильних речовин, органічних кислот та флавоноїдів (лютеолін, рутин, кверцетин). Сприяє покращенню функціонального стану печінки та жовчовивідних шляхів, покращенню ліпідного обміну, у тому числі обміну холестерину та жовчних кислот.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість компонентів, вагітність, годування груддю.Вагітність та лактаціяПротипоказаний під час вагітності.Побічна діяАлергічні реакції.Спосіб застосування та дозиДорослим по 2 капсули 3 десь у день. Приймати під час їжі. Тривалість прийому 3-4 тижні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУвага! У флаконі поряд з капсулами знаходиться пакетик з речовиною, що поглинає вологу. Вміст пакетика вживанню не підлягає. Перед застосуванням слід проконсультуватися з фахівцем.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат гідрат 400мг; допоміжні речовини: вода очищена – 109 мг; повідон (пласдон С15 або колідон 17PF) - 1 мг; макрогол (поліетиленгліколь 400) - до одержання маси вмісту капсули 640 мг; капсула м'яка желатинова: (желатин - 164,313 мг, гліцерол (гліцерин) - 41,09 мг, метилпарагідроксибензоат - 1,166 мг, пропілпарагідроксибензоат - 0,164 мг, сорбітол - 41,5 мг, титану діоксид - 0,6 77 мг, барвник заліза оксид червоний – 0,154 мг, барвник заліза оксид чорний – 0,169 г, вода очищена (відсутня у готовому препараті) – 250 мг. Капсули 14 штук у блістері та інд/упаковці.Опис лікарської формиКапсули м'які желатинові, овальної форми, від світло-коричневого до коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаНоотропне.ФармакокінетикаАбсорбція – 88%. Легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр (при пероральному прийомі концентрація в мозку – 45% від такої у плазмі). Виводиться переважно легкими, у вигляді діоксиду вуглецю (85%), а також нирками та через кишечник (15%).ФармакодинамікаЗабезпечує синтез ацетилхоліну та фосфатидилхоліну в нейрональних мембранах, покращує кровотік та посилює метаболічні процеси у ЦНС, активує ретикулярну формацію. Збільшує лінійну швидкість кровотоку, сприяє нормалізації просторово-часових характеристик спонтанної біоелектричної активності мозку, регресові осередкових неврологічних симптомів та відновлення свідомості; надає позитивний вплив на пізнавальні та поведінкові реакції хворих із судинними захворюваннями головного мозку (дисциркуляторною енцефалопатією та залишковими явищами порушення мозкового кровообігу). Чинить профілактичну та коригуючу дію на патогенетичні фактори інволюційного психоорганічного синдрому, знижує холінергічну активність. Стимулює дозозалежне виділення ацетилхоліну у фізіологічних умовах;беручи участь у синтезі фосфатидилхоліну (мембранного фосфоліпіду), покращує синаптичну передачу, пластичність нейрональних мембран. Не впливає на репродуктивний цикл і не має тератогенної, мутагенної дії.Показання до застосуванняЧерепно-мозкову травму з переважно стовбуровим рівнем ураження (гострий період); цереброваскулярної недостатності; психоорганічний синдром на фоні дегенеративних захворювань та інволюційних процесів головного мозку; мультиінфарктної деменції.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість; геморагічний інсульт (гостра стадія); вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяЗ боку травної системи: запор, діарея, сухість слизової оболонки ротової порожнини, фарингіт. З боку нервової системи: біль голови, сонливість, безсоння, агресивність, тривога, нервозність, запаморочення. З боку шкірних покровів: висипання, кропив'янка. Інші: біль у місці введення, почастішання сечовипускання.Спосіб застосування та дозиВсередину по 0,4 г 3 рази на добу протягом 3-6 міс. У підгострому періоді ЧМТ по 0,8 г вранці та 0,4 г вдень протягом 6 міс.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат гідрат 400мг; допоміжні речовини: вода очищена – 109 мг; повідон (пласдон С15 або колідон 17PF) - 1 мг; макрогол (поліетиленгліколь 400) - до одержання маси вмісту капсули 640 мг; капсула м'яка желатинова: (желатин - 164,313 мг, гліцерол (гліцерин) - 41,09 мг, метилпарагідроксибензоат - 1,166 мг, пропілпарагідроксибензоат - 0,164 мг, сорбітол - 41,5 мг, титану діоксид - 0,6 77 мг, барвник заліза оксид червоний – 0,154 мг, барвник заліза оксид чорний – 0,169 г, вода очищена (відсутня у готовому препараті) – 250 мг. Капсули 28 штук в інд/упаковці.Опис лікарської формиКапсули м'які желатинові, овальної форми, від світло-коричневого до коричневого кольору.Фармакотерапевтична групаНоотропне.ФармакокінетикаАбсорбція – 88%. Легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр (при пероральному прийомі концентрація в мозку – 45% від такої у плазмі). Виводиться переважно легкими, у вигляді діоксиду вуглецю (85%), а також нирками та через кишечник (15%).ФармакодинамікаЗабезпечує синтез ацетилхоліну та фосфатидилхоліну в нейрональних мембранах, покращує кровотік та посилює метаболічні процеси у ЦНС, активує ретикулярну формацію. Збільшує лінійну швидкість кровотоку, сприяє нормалізації просторово-часових характеристик спонтанної біоелектричної активності мозку, регресові осередкових неврологічних симптомів та відновлення свідомості; надає позитивний вплив на пізнавальні та поведінкові реакції хворих із судинними захворюваннями головного мозку (дисциркуляторною енцефалопатією та залишковими явищами порушення мозкового кровообігу). Чинить профілактичну та коригуючу дію на патогенетичні фактори інволюційного психоорганічного синдрому, знижує холінергічну активність. Стимулює дозозалежне виділення ацетилхоліну у фізіологічних умовах;беручи участь у синтезі фосфатидилхоліну (мембранного фосфоліпіду), покращує синаптичну передачу, пластичність нейрональних мембран. Не впливає на репродуктивний цикл і не має тератогенної, мутагенної дії.Показання до застосуванняЧерепно-мозкову травму з переважно стовбуровим рівнем ураження (гострий період); цереброваскулярної недостатності; психоорганічний синдром на фоні дегенеративних захворювань та інволюційних процесів головного мозку; мультиінфарктної деменції.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість; геморагічний інсульт (гостра стадія); вагітність; період грудного вигодовування; вік до 18 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано.Побічна діяЗ боку травної системи: запор, діарея, сухість слизової оболонки ротової порожнини, фарингіт. З боку нервової системи: біль голови, сонливість, безсоння, агресивність, тривога, нервозність, запаморочення. З боку шкірних покровів: висипання, кропив'янка. Інші: біль у місці введення, почастішання сечовипускання.Спосіб застосування та дозиВсередину по 0,4 г 3 рази на добу протягом 3-6 міс. У підгострому періоді ЧМТ по 0,8 г вранці та 0,4 г вдень протягом 6 міс.Запобіжні заходи та особливі вказівкиУ період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом та зайнятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковка1 флакон містить іфосфаміду 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г. 0,5 г, 1,0 г або 2,0 г скляний флакон прозорого безбарвного скла (тип I або III, Євр. Фарм.), номінальним об'ємом 20 мл. 30 мл або 50 мл, відповідно, закупорений гумовою пробкою та обкатаний алюмінієвим ковпачком з пластиковою кришкою типу "фліп-офф" з гладкою поверхнею або з рельєфним написом "FLIP OFF". 1 флакон з інструкцією із застосування в картонну пачку.Опис лікарської формиБілий чи майже білий кристалічний порошок.Фармакотерапевтична групаПротипухлинний засіб - алкілююча сполука.ФармакокінетикаФармакокінетика іфосфаміду у людини має дозозалежний характер. Всмоктування та розподіл Через кілька хвилин після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається в органах та тканинах. Зв'язування із білками плазми низьке. Об'єм розподілу приблизно відповідає загальному об'єму рідини в організмі та досягає 0,5-0,8 л/кг. Незмінений іфосфамід може проникати через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Здатність активних метаболітів і фосфаміду проникати через гематоенцефалічний бар'єр остаточно не з'ясована. Враховуючи структурну схожість іфосфаміду з циклофосфамідом, іншим цитотоксичним препаратом групи оксазафосфоринів, для якого був доведений тератогенний ефект, можна припустити, що іфосфамід здатний проникати через плаценту та екскретуватися у грудне молоко. Метаболізм Активна речовина - іфосфамід - є проліками (неактивною транспортною формою). Після внутрішньовенного введення іфосфамід перетворюється мікросомальними оксидазами печінки у фармакологічно активний метаболіт 4-гідроксіїфосфамід. У пацієнтів з порушеннями функції печінки активація іфосфаміду може бути сповільнена і навіть знижена. Виведення Іфосфамід та його метаболіт виводяться, переважно, нирками. Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту становить 4-8 годин. При одноразовому введенні близько 80% дози іфосфаміду виводиться протягом 24 годин. Значна кількість незміненого іфосфаміду виявляється у спинномозковій рідині, мабуть, унаслідок високої ліофільності речовини. Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв. Літні пацієнти Клінічні дослідження за участю пацієнтів віком від 40 до 71 року демонструють, що період напіввиведення іфосфаміду збільшується залежно від віку, що дозволяє припустити збільшення обсягу розподілу іфосфаміду з віком. Значних змін швидкості виведення іфосфаміду нирками чи іншим шляхом не виявлялося.ФармакодинамікаІфосфамід - алкілюючий цитостатик із групи азотистого іприту, похідне оксазафосфоринів. Протипухлинна активність іфосфаміду обумовлена алкілуванням нуклеофільних центрів, порушенням синтезу ДНК та блокуванням мітотичного поділу пухлинних клітин. Пошкодження ДНК найчастіше відбуваються у фазах G1 та G2 клітинного циклу.Показання до застосуванняЗлоякісні пухлини яєчка; рак яєчників; Рак шийки матки; Рак молочної залози; Рак легені (недрібноклітинний і дрібноклітинний); Саркоми м'яких тканин, включаючи остеосаркому та рабдоміосаркому; Саркома Юїнга; Рак підшлункової залози; Неходжкінські лімфоми; Лімфогранулематоз.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до іфосфаміду; Обструкція сечовивідних шляхів; Тяжкі порушення функції кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які раніше отримували лікування цитотоксичними препаратами або променевою терапією); Запалення сечового міхура (цистит); Гострі інфекційні захворювання; Вагітність та період грудного вигодовування. З обережністю: гіпопротеїнемія (гіпоальбумінемія), порушення електролітного балансу, літній вік, імуносупресія, цукровий діабет, порушення функції печінки, хронічна печінкова недостатність, метастази в головний мозок, церебральні симптоми, порушення функції нирок та/або утруднені сечі вітряна віспа (в т.ч. недавно перенесена або після контакту з хворими), герпес, що оперізує, попередня променева терапія, ослаблені пацієнти.Вагітність та лактаціяУ дослідженнях на тваринах встановлено, що введення іфосфаміду може супроводжуватися проявами гено- та фетотоксичності, що дозволяє припустити можливість порушень розвитку плода у вагітних жінок при терапії іфосфамідом. Повідомлялося про затримку зростання плода та неонатальну анемію після проведення хіміотерапії іфосфамідом під час вагітності. Крім того, вплив циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів, подібного до структури з іфосфамідом. було причиною мимовільного аборту, вад розвитку (мальформацій) після дії протягом першого триместру, а також неонатальних порушень, у тому числі лейкопенії, панцитопенії, тяжкої гіпоплазії кісткового мозку та гастроентериту. Дані застосування циклофосфаміду у тварин свідчать про те, що підвищений ризик невиношування вагітності та мальформацій може зберігатися і після припинення дії препарату, оскільки ооцити та/або фолікули, що зазнали впливу у будь-якій фазі дозрівання, існують тривалий час, (див. розділ "Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність"). Під час лікування іфосфамідом жінкам не слід вагітніти. Жінки дітородного віку, за життєвими показаннями, що отримують терапію іфосфамідом, повинні використовувати надійні способи контрацепції, як під час терапії, так і протягом не менше шести місяців після її закінчення. У разі настання вагітності під час проведення циклу хіміотерапії і фосфамідом. або після його завершення, пацієнтка має бути поінформована про потенційну небезпеку для плода. Іфосфамід може екскретуватися у грудне молоко. Внаслідок цього у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, можуть розвиватися токсичні ефекти, зокрема, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження концентрації гемоглобіну та діарею. На час лікування іфосфамідом грудне вигодовування слід припинити.Побічна діяУ пацієнтів, які отримують іфосфамід як монотерапію загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс, критеріями для обмеження дози є такі токсичні ефекти як мієлосупресія та уротоксичність. Застосування місни як уропротектора, а також інтенсивна гідратація та фракціонування дози можуть суттєво знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов'язаної з геморагічним циститом. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання та токсичні явища з боку центральної нервової системи. Побічні реакції, що зустрічалися при застосуванні іфосфаміду під час проведення клінічних досліджень та під час післяреєстраційного спостереження, перераховані відповідно до наступної градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100; Інфекційні та паразитарні захворювання: часто – інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – вторинні пухлини**, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз** (гострий мієлоїдний лейкоз**, гострий промієлозний) ; частота невідома – лімфома (неходжкінська лімфома), саркома**, нирково-клітинна карцинома, рак щитовидної залози, прогресування супутніх злоякісних новоутворень. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія**, лейкопенія1, нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз, фебрильна аплазія кісткового мозку, десиміноване внутрішньосудинне згортання, гемолітичний уремічний синдром, гемолітична анемія, неонатальна анемія, метгемоглобінемія. Порушення з боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – шок; частота невідома – набряк Квінке**, анафілактичні реакції, імуносупресія, кропив'янка. Порушення з боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто – анорексія, метаболічний ацидоз; рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром розпаду пухлини, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія, полідипсія. Порушення психіки: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, тривожність, сплутаність свідомості; частота невідома – панічні атаки, кататонія, манія, параноя, маячня, делірій, брадифренія, мутизм, зміна психічного статусу, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – ЦНС-токсичність4,5, енцефалопатія, млявість; нечасто - сонливість, периферична нейропатія, забудькуватість, запаморочення; рідко – мозочковий синдром, судоми**; дуже рідко – кома, полінейропатія; частота невідома - дизартрія, епілептичний статус, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, екстрапірамідні розлади, астериксис (печінковий тремор), апраксія, дизестезія, гіпестезія, парестезії, невралгія, порушення рухів, порушення. Порушення з боку органу зору: рідко – порушення зору; частота невідома - "розмите" зір, кон'юнктивіт, подразнення очей. Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: частота невідома – глухота, приглухуватість, системне запаморочення, дзвін у вухах. Порушення з боку серця: нечасто – кардіотоксичність6**, шлуночкова аритмія, шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова аритмія, надшлуночкова екстрасистолія. серцева недостатність**; частота невідома - фібриляція шлуночків**, шлуночкова тахікардія**, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, передчасна деполяризація передсердь, брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда**, кардіогенний шок**, блокада лівий/правий , міокардіальний крововилив, стенокардія, порушення функції лівого шлуночка, кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, депресія міокарда, прискорене серцебиття, зниження фракції викиду'*, зміни на електрокардіограмі (зміна сегмента ST, ін) . Порушення з боку судин: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотеч; дуже рідко – флебіти8; частота невідома – тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен, синдром підвищеної проникності капілярів, васкуліт, гіпертензія, припливи крові до шкіри обличчя. Порушення з боку дихальної системи, органів грудної кзетки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальний фіброз легень**, інтерстиціальний пневмоніт, набряк легенів**; частота невідома – дихальна недостатність**, гострий респіраторний дистрес-синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт, пневмонія**, плевральний випіт, бронхоспазм, задишка, гіпоксія, кашель. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, обстипація; дуже рідко – панкреатит; частота невідома - запалення сліпої кишки, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, шлунково-кишкові кровотечі, виразка слизової оболонки, біль у животі, гіперсекреція слини. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: Нечасто – гепатотоксичність9**, печінкова недостатність; частота невідома – фульмінантний гепатит**, венооклюзійна хвороба печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичний гепатит, холестаз. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко - дерматит, папульозний висип; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона. долонно-підошовна еритродизестезія, місцева запальна реакція в раніше опроміненій ділянці, некроз шкіри, набряк обличчя, петехії, висип, макулярний висип, свербіж, еритема, гіперпігментація шкіри, пітливість, ураження нігтів. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко – остеомаляція, рахіт; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м'язові спазми. Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – геморагічний цистит10, гематурія (на фоні та без застосування місни), макрогематурія (без застосування місни), порушення функції нирок11, структурні ушкодження нирок12; часто – макрогематурія (на фоні застосування місни), нефропатія, тубулярна дисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – порушення гломерулярної фільтрації, тубулярний ацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдром де Тоні-Дебре-Фанконі; частота невідома – тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, фосфатурія, аміноацидурія, поліурія, енурез, почуття неповного випорожнення сечового міхура, гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**. Вагітність, післяпологові та перинатальні стани: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену в крові; рідко – азооспермія, олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, розлад овуляції, підвищення рівня гонадотропіну в крові. Порушення з боку статевих органів та молочної залози: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка розвитку плода. Вроджені, спадкові та генетичні порушення: дуже рідко – посилення реакції на променеву терапію. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – лихоманка; часто - нейтропенічна лихоманка13, слабкість; нечасто – підвищена стомлюваність; частота невідома - дисфорія, поліорганна недостатність**, загальне фізичне виснаження, реакції на місці ін'єкції/інфузії****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, гіпертермія, озноб. *включаючи реактивацію прихованих інфекцій, таких як вірусний гепатит, пневмоцистна пневмонія. оперізувальний герпес, стронгілоїдоз, прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія та інші вірусні та грибкові інфекції **включаючи випадки з летальним кінцем ***мієлосупресія. виражена недостатністю кісткового мозку ****включаючи набряклість, запалення, біль, почервоніння, хворобливу чутливість та свербіння 1 Повідомлялися такі симптоми лейкопенії: нейтропенія, гранулоцитопенія. лімфопенія та панцитопенія. 2 Тромбоцитопенія може ускладнюватися розвитком кровотечі. Повідомлялося про розвиток кровотеч із летальним результатом. 3 Включає випадки анемії та зниження гемоглобіну/гематокриту. 4 Надходили повідомлення про енцефалопатію з розвитком коми та летальним результатом. 5 ЦНС-токсичність виявлялася наступними симптомами: зміненою поведінкою. афективною лабільністю, агресією, збудженням, тривожністю, афазією, астенією, атаксією, мозочковим синдромом, недостатністю церебральної функції, когнітивними розладами, комою, сплутаністю свідомості, дисфункцією черепно-мозкових нервів, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом, депресивним станом енцефалопатією, сплощеним афектом, галюцинаціями, головним болем, порушенням мислення, млявістю, погіршенням пам'яті, зміною настрою, руховими розладами, м'язовими спазмами, міоклонусом, прогресуючою втратою стовбурових рефлексів, безтремтністю, психотичними реакціями. 6 Кардіотоксичність виявлялася застійною серцевою недостатністю, тахікардією, набряком легень. 7 Повідомлялося про гіпотензію, що призводить до шоку та летального результату. 8 Включає випадки, повідомлені як флебіт та подразнення стінок вени. 9 Гепатотоксичність виявлялася підвищенням активності ферментів печінки (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази) та підвищенням концентрації білірубіну, жовтяничної та печінково-. 10 Частота геморагічного циститу оцінювалася за частотою гематурії. Симптоми включали дизурію та поллакіурію. 11 Порушення функції нирок виявлялося нирковою недостатністю (у тому числі, гострою нирковою недостатністю, незворотною нирковою недостатністю; зареєстровані летальні наслідки), підвищенням концентрації креатиніну в сироватці, підвищенням концентрації азоту сечовини крові, зниженням кліренсу креатиніну, метаболічним ацидозом, гіпонатріємія, уремія, підвищення кліренсу креатиніну. 12 Пошкодження структури нирок виявлялося у вигляді гострого тубулярного некрозу, пошкодження ниркової паренхіми, ферментурії, циліндрурії, протеїнурії. 13 При оцінці частоти нейтропенічної лихоманки враховували випадки гранулоцитопенічної лихоманки. Клас-специфічні реакції: Наступні реакції були зареєстровані для циклофосфаміду - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину: рак ниркової балії, рак сечоводу, рак сечового міхура, некроз сечового міхура, фіброз сечового міхура, контрактура сечового міхура, геморагічний пієліт, геморагічний уретрит, виразковий цистит; внутрішньоутробна загибель плода, порушення розвитку плода, фетотоксичність (включаючи мієлосупресію та гастроентерит), передчасні пологи, атрофія яєчок та олігоменорея.Взаємодія з лікарськими засобамиПланове спільне або супутнє призначення інших речовин або методів терапії, які здатні збільшити ймовірність та тяжкість токсичних ефектів за рахунок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій, потребує ретельної індивідуальної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику. З метою своєчасного втручання необхідно ретельно стежити за хворими, які отримують подібну комбіновану терапію. Пацієнти, які отримують іфосфамід разом із препаратами, здатними уповільнювати його активацію через можливе зниження ефективності терапії або необхідність корекції дози, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Посилення гематотоксичності та/або імуносупресії може виникнути в результаті спільного застосування іфосфаміду та інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (можуть викликати лейкопенію), карбоплатину, цисплатину та наталізумабу. Комбінація іфосфаміду з антрациклінами або з опроміненням області серця може призводити до підвищення кардіотоксичності. Внаслідок комбінованого застосування іфосфаміду з аміодароном або Г-КСФ, ГМ-КСФ може збільшуватися легенева токсичність. Підвищена нефротоксичність може бути результатом спільного застосування препарату з ацикловіром, аміноглікозидами, амфотерицином, карбоплатином і цисплатином. Комбіноване застосування іфосфаміду з бусульфаном, а також при опроміненні ділянок сечового міхура може призводити до підвищення ризику розвитку геморагічного циститу. При сумісному призначенні іфосфаміду з протиблювотними засобами, антигістамінними препаратами, наркотичними анальгетиками та седативними препаратами можуть бути додаткові побічні ефекти з боку ЦНС. Індуктори мікросомальних ферментів печінки, зокрема, цитохрому Р450 та позапечінкових мікросомальних ферментів Слід враховувати можливість посиленого утворення цитотоксичних метаболітів у разі попереднього або супутнього застосування карбамазепіну, глюкокортикостероїдів, рифампіцину, фенобарбіталу, бензодіазепінів, хлоралгідрату, фенітоїну та препаратів звіробою продірявленого. Інгібітори ізоферменту CYP3A4 Зниження активації та метаболізму іфосфаміду може змінити ефективність терапії. Інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, можуть призвести до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, що мають ЦНС-токсичність і нефротоксичність. Апрепітант Вказують на взаємозв'язок нейротоксичності іфосфаміду з прийомом апрепітанту для профілактики блювоти, що є індуктором, так і помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Доцетаксел У випадках, коли іфосфамід вводили до інфузії доцетакселу, спостерігалося збільшення шлунково-кишкової токсичності. Похідні кумарину У пацієнтів, які отримують іфосфамід та варфарин, відзначалося збільшення міжнародного нормалізованого відношення. Вакцини Очікується, що іфосфамід, будучи імуносупресором, знижує відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призвести до інфекції, спричиненої вакциною. Тамоксифен Спільне застосування тамоксифену та іфосфаміду може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень. Цисплатин Спричинена цисплатином втрата слуху може посилюватися при одночасному призначенні іфосфаміду (див. також взаємодії вище). Іринотекан Утворення активних метаболітів іринотекану може знижуватися при одночасному застосуванні з іфосфамідом. Етанол У деяких пацієнтів етанол може викликати нудоту та блювання при одночасному прийомі з іфосфамідом. Слід зважати на посилення мієлотоксичності іфосфаміду внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами або опроміненням. Одночасне застосування іфосфаміду та алопуринолу або гідрохлортіазиду може також збільшувати мієлосупресивний ефект. Попереднє або одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В може посилювати нефротоксичні ефекти іфосфаміду і, внаслідок цього, гематотоксичність та неврологічну токсичність. Препарати, що діють на ЦНС, зокрема, протиблювотні, транквілізатори, наркотичні анальгетики та антигістамінні препарати, повинні застосовуватися з особливою обережністю, і у разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, по можливості, скасовані. Іфосфамід посилює цукрознижувальний ефект похідних сульфонілсечовини. Іфосфамід посилює міорелаксуючу дію суксаметонію. Результати експериментів in vitro свідчать, що бупропіон переважно катаболізується за допомогою мікросомального ізоферменту CYP2B6. Тому необхідно виявляти обережність у разі одночасного застосування бупропіону та препаратів, що діють на ізофермент CYP2B6 (таких як орфенадрин, циклофосфамід та іфосфамід). Грейпфрут містить речовину, яка спричиняє пригнічення ізоферментів цитохрому Р450, і тому може знижувати метаболічну активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. При лікуванні іфосфамідом пацієнтам слід уникати вживання грейпфруту та/або продуктів або напоїв, що містять цей фрукт. Іфосфамід може посилювати шкірні реакції на опромінення (ретроспективний радіаційний синдром). Для іфосфаміду, подібно до циклофосфаміду, можливі наступні взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватися при одночасному застосуванні хлорпромазину, трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).Спосіб застосування та дозиДози внутрішньовенно у вигляді інфузії. Призначати препарат Холоксан може лікар, який має досвід застосування цього лікарського засобу, і лише за умови постійного моніторингу формули клінічних, біохімічних та гематологічних параметрів як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. Доза препарату підбирається індивідуально. Як монотерапія у дорослих пацієнтів найчастіше використовується фракціоноване застосування. Дози, тривалість циклів терапії та інтервалів між циклами залежать від показань до застосування, загального стану пацієнта, функціонування органів та результатів лабораторних досліджень. Застосування препаратів, що стимулюють кровотворення (колонієстимулюючих факторів та стимуляторів еритропоезу) може розглядатися як міра зниження ризику ускладнень у вигляді мієлосупресії та/або як міра, що сприяє досягненню необхідної терапевтичної концентрації препарату. При цьому необхідно пам'ятати про потенційну взаємодію з гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) та гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГM-КСФ), оскільки вони можуть викликати токсичні легеневі ефекти. Перед введенням розчин слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору. Використовують розчин із концентрацією іфосфаміду не вище 4%. Якщо не зазначено інакше, препарат Холоксан рекомендується застосовувати за такими схемами: 1. Загальна доза за цикл - 8-12 г/м2 (200-300 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 (40-60 мг/кг маси тіла) щодня протягом 3-5 днів. Введення виконується у вигляді внутрішньовенної короткочасної інфузії протягом періоду часу від 30 хв до 2 годин залежно від обсягу, що вводиться. 2. Загальна доза за цикл – 5-6 г/м2 (125-150 мг/кг маси тіла) – не повинна перевищувати 10 г/м2 (250 мг/кг маси тіла) – у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у ході тривалої 24-годинної інфузії. Введення іфосфаміду у вигляді одноразової високої дози може призводити до тяжких проявів гематологічної, урологічної. нефрологічної та неврологічної токсичності. Частота застосування препарату Холоксан визначається ступенем мієлосупресії та часу, необхідного для відновлення адекватної функції кісткового мозку. Зазвичай проводять 4 курси терапії, але у клінічній практиці проводили до 7 курсів (у вигляді інфузій від 6 до 24 год). Повторний курс проводився після рецидиву захворювання. Наведені вище рекомендації щодо дозування належать переважно до монотерапії препаратом Холоксан. При використанні з іншими цитостатиками у складі комбінованої терапії повинні дотримуватися інструкції з дозування відповідно до терапевтичної схеми. При використанні комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами, що мають подібну токсичність, може знадобитися зниження дози та/або збільшення інтервалів між введеннями. Під час або відразу після введення препарату Холоксан необхідно забезпечити організм достатньою кількістю рідини (можна у вигляді інфузії) для форсування діурезу з метою зниження утеліальної токсичності. Для профілактики геморагічного циститу препарат Холоксан необхідно застосовувати у комбінації з місною. При застосуванні препарату Холоксан у комбінації з будь-яким іншим цитостатиком потрібно проводити моніторинг формули периферичної крові як перед початком кожного циклу хіміотерапії, так і в проміжках між циклами. За результатами моніторингу формули периферичної крові може знадобитися корекція дози препарату. Цикли терапії можуть бути відновлені через 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від факторів, що включають показники клінічного аналізу крові, та ступінь відновлення будь-яких небажаних явищ або супутніх симптомів. Мієлосупресія У разі розвитку мієлосупресії доза іфосфаміду повинна бути знижена відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці нижче: Лімфоцити/мкл Тромбоцити/мкл Дії >4000 >100000 100% планової дози 4000 – 2500 100000-50000 50% планової дози <2500 <50000 Скасування терапії до нормалізації чи індивідуальне рішення Кількість лейкоцитів, тромбоцитів та концентрацію гемоглобіну слід визначати перед кожним введенням іфосфаміду та з певними інтервалами після введення, при необхідності щодня. Крім необхідних випадків, іфосфамід не слід призначати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500/мкл. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів токсичності (нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності), та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну у сироватці та порушення функції печінки є факторами ризику прояву токсичності щодо центральної нервової системи (ЦНС-токсичності). Порушення функції печінки можуть призводити до збільшення утворення метаболітів і фосфаміду, які, можливо, викликають ЦНС-токсичність та нефротоксичність або сприяють її розвитку. Це необхідно враховувати при доборі дози препарату Холоксан та оцінці відповіді на вибрану дозу. Застосування у дітей Дозування та режим введення препарату Холоксан у дітей залежать від типу пухлини, стадії її розвитку, загального стану пацієнта, що проводилася раніше терапії цитостатиками та можливості поєднати хіміотерапію та променеву терапію. У клінічних дослідженнях використовувалися такі дози: 1. 5 г/м2 (125 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 24-годинної інфузії; 2. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді фракціонованої дози, що застосовується зазвичай протягом 5 днів; 3. 9 г/м2 (225 мг/кг маси тіла) у вигляді високої одноразової дози, що застосовується зазвичай у вигляді тривалої 72-годинної інфузії. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Приготування розчину для інфузій Перед застосуванням препарату необхідно провести візуальну оцінку розчину для виявлення наявності твердих частинок та/або зміни кольору. Перед введенням препарат має бути повністю розчиненим. Порошок розчиняють у воді для ін'єкцій таким чином: 500 мг препарату Холоксан - 13 мл; 1000 мг препарату Холоксан – у 25 мл; 2000 мг препарату Холоксан – у 50 мл. Після збільшення води для ін'єкцій флакони слід енергійно струсити, щоб порошок повністю розчинився. Зазвичай розчинення відбувається за 30-60 с. Якщо цей час порошок повністю не розчинився, дозволяється залишити флакони з розчином на кілька хвилин. Для інфузії рекомендується розбавляти відновлений розчин 5% розчином декстрози, 0.9% розчином натрію хлориду або розчином Рінгера. Для інфузії протягом 30-60 хв використовують розведення до 250 мл, а інфузії протягом 1-2 год - до 500 мл. Для тривалої 24-годинної інфузії високої дози іфосфаміду (наприклад, 5 г/м2) рекомендується використовувати розведення в 3 л 5 % розчину декстрози та/або 0,9 % розчину натрію хлориду. Відновлені та розведені розчини можуть зберігатись протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.ПередозуванняДля іфосфаміду немає специфічного антидоту. Іфосфамід та його метаболіти можуть бути видалені за допомогою діалізу. При суїцидальному або ненавмисному передозуванні або інтоксикації слід проводити екстрений гемодіаліз. Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежної токсичності, такої як ЦНС-токсичність, а також нефротоксичність, мієлосупресія та запалення слизових оболонок. У разі передозування слід уважно стежити за станом пацієнта у зв'язку з можливим розвитком токсичності. Мієлосупресія проявляється в основному лейкопенією. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від ступеня передозування. Потрібний регулярний контроль картини крові, а також ретельний моніторинг стану пацієнта. Якщо внаслідок передозування іфосфаміду розвинулася нейтропенія, необхідно здійснювати профілактику інфекцій. У разі розвитку тромбоцитопенії необхідно забезпечити заповнення тромбоцитів відповідно до потреби. Можливий розвиток важкого геморагічного циститу, якщо його профілактика не проводилася взагалі або була недостатньою. При розвитку енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду, можна розглянути можливість застосування метиленового синього. Для лікування передозування слід застосовувати підтримуючу терапію, спрямовану на своєчасну профілактику та лікування змішаної інфекції, мієлосупресії або інших можливих проявів токсичності. Для профілактики циститу та зниження уротоксическіх ефектів показано застосування місни.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМієлосупресія Лікування іфосфамідом може викликати мієлосупресію та значне пригнічення імунної відповіді, що може призвести до серйозних інфекцій, включаючи пневмонію та інші бактеріальні, грибкові, вірусні або паразитарні інфекції, а також до сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки мієлосупресії та пов'язаний з нею розвитком важких інфекцій на фоні застосування іфосфаміду. Терапія іфосфамідом може спровокувати реактивацію латентних вірусних інфекцій, що потребує відповідного лікування. Іфосфамід-індукована мієлосупресія може виявлятися лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією (пов'язаною з підвищеним ризиком кровотеч) та анемією. Введення іфосфаміду зазвичай супроводжується зниженням кількості лейкоцитів. Цей показник досягає мінімуму через 2 тижні після початку введення іфосфаміду. а потім знову підвищується. У деяких випадках при нейтропенії за рішенням лікаря може бути призначена антимікробна профілактика. При нейтропенічній лихоманці необхідна терапія антибіотиками та/або антимікотиками. У пацієнтів, яким попередньо або одночасно проводили хіміотерапію гематотоксичними препаратами, імуносупресорами та/або променевою терапією, а також у пацієнтів з порушеною функцією нирок або цукровим діабетом слід очікувати розвитку тяжкої мієлосупресії та імуносупресії (див. розділ "Взаємодія з іншими". Спільне застосування інших імуносупресорів може посилювати імуносупресію, спричинену іфосфамідом. Ризик розвитку мієлосупресії має дозозалежний характер і збільшується при введенні одноразової дози порівняно з фракціонованою дозою. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку, тяжкої імуносупресії та за наявності інфекцій. Нейротоксичність При терапії іфосфамідом може розвиватися ЦНС-токсичність та інші нейротоксичні ефекти. Симптоми ЦНС-токсичності при лікуванні іфосфамідом включали: сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, "розмите" зір, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми. Надходили повідомлення про розвиток периферичної невропатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Нейротоксичність іфосфаміду може виявлятися в період від декількох годин до декількох днів після першого застосування препарату, і в більшості випадків усувається через 48-72 години після припинення введення препарату. У деяких випадках ці симптоми можуть зберігатися довше 72 годин. Іноді відновлення було неповним. Повідомлялося про летальні наслідки ЦНС-токсичності, а також про повторний прояв ЦНС-токсичності після кількох курсів лікування. Про ЦНС-токсичність іфосфаміду повідомляється досить часто і, очевидно, цей побічний ефект є дозозалежним. Іншими факторами ризику розвитку нейротоксичності і фосфаміду, які були продемонстровані або обговорювалися в літературі, є: порушення функції нирок та підвищена концентрація креатиніну у сироватці; низький вміст альбуміну у сироватці; порушення функції печінки; низька концентрація білірубіну, гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів; ацидоз; низька концентрація бікарбонату сироватки; порушення балансу електролітів, гіпонатріємія та неадекватна секреція антидіуретичного гормону (вазопресину), водна інтоксикація, низьке споживання рідини; наявність метастазів у мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення мозку; церебральний склероз, периферична васкулопатія; наявність пухлини в нижній частині черевної порожнини, генералізована лімфаденопатія; зниження працездатності, похилого віку, молодий вік; ожиріння,жіноча стать, індивідуальна схильність; взаємодія з іншими лікарськими засобами (зокрема, з апрепітантом, інгібіторами ізоферменту CYP3A4), алкогольна або лікарська залежність або попередня терапія цисплатином. Оскільки нейротоксичність може виявлятися за відсутності виявлених факторів ризику її розвитку, це потребує ретельного моніторингу стану пацієнта. У разі розвитку енцефалопатії застосування іфосфаміду слід припинити. Можливість відновлення застосування іфосфаміду має бути визначена після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику індивідуально для кожного пацієнта. Повідомляється як про успішні, так і про невдалі випадки застосування метиленового синього для купірування та профілактики енцефалопатії, пов'язаної із застосуванням іфосфаміду. Враховуючи небажані ефекти іфосфаміду на ЦНС, пацієнтам слід вчасно приймати протиблювотні засоби. При цьому через можливий адитивний ефект лікарські засоби, що діють на ЦНС (протиблювотні, седативні, наркотичні анальгетики або антигістамінні препарати), повинні застосовуватися з особливою обережністю. У разі розвитку іфосфамід-індукованої енцефалопатії їх прийом має бути принаймні припинено. Нефротоксичність та уротоксичність Іфосфамід є як нефротоксичним, і уротоксичним препаратом. До початку лікування іфосфамідом слід оцінити гломерулярну та тубулярну функції нирок та моніторувати їх стан під час та після лікування. При терапії іфосфамідом необхідно регулярно контролювати сечовий осад щодо присутності еритроцитів та інших ознак уро- або нефротоксичності. Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій та інші лабораторні параметри, що застосовуються для ідентифікації нефротоксичності та уротеліальної токсичності. За показаннями має призначатися відповідна замісна терапія. Нефротоксичні ефекти Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів з наявними ушкодженнями нирок або зниженням функції нирок слід розглядати індивідуально, уважно оцінивши ставлення очікуваної користі до можливого ризику. У пацієнтів, які отримували терапію іфосфамідом, спостерігався некроз ниркової паренхіми та тубулярний некроз. Дуже поширені порушення гломерулярної та/або тубулярної функції нирок, що виникають після застосування іфосфаміду. Дані прояви включають зниження швидкості гломерулярної фільтрації та підвищення вмісту сироваткового креатиніну, протеїнурію, ферментурії. циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію та глюкозурію, а також ацидоз ниркових канальців, синдром Фанконі, нирковий рахіт, та уповільнення росту у дітей, а також остеомаляцію у дорослих. В окремих випадках відзначалася гіпокаліємія. Дистальна тубулярна дисфункція призводить до порушення здатності нирок концентрувати сечу. Повідомлялося про розвиток синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону на фоні застосування іфосфаміду. Тубулярні ушкодження можуть бути виявлені під час терапії іфосфамідом, через кілька місяців або навіть років після припинення лікування. Гломерулярна або тубулярна дисфункція може купуватися, залишатися стабільною або прогресувати через місяці та роки після закінчення лікування іфосфамідом. Надходили також повідомлення про те, що гострий тубулярний некроз, гостра ниркова недостатність та хронічна ниркова недостатність були вторинними по відношенню до терапії іфосфамідом. У разі потреби спільного застосування з такими потенційно нефротоксичними препаратами як аміноглікозиди, ацикловір та амфотерицин В слід бути особливо уважними. Хоча зазначені препарати не посилюють ниркову дисбукцію тубулярної, вони можуть порушувати гломерулярну функцію нирок. Факторами ризику розвитку нефротоксичності є застосування високих кумулятивних доз іфосфаміду, наявність ниркової патології, попередня або супутня терапія потенційно нефротоксичними препаратами (зокрема, цисплатином), ранній вік у дітей (до 5 років), відсутність однієї нирки як у пацієнтів з пухлинами і тих, кому проводилося опромінення області нирок чи унилатеральная нефрэктомия. При лікуванні іфосфамідом таких пацієнтів необхідно бути обережними,оскільки у них може бути підвищена частота та інтенсивність проявів мієлотоксичності. нефротоксичності та неврологічної токсичності. Уротеліальні ефекти Геморагічний цистит, що супроводжується мікро або макрогематурією, є частим дозозалежним ускладненням при лікуванні іфосфамідом. Повідомлялося про розвиток геморагічного циститу, що потребує переливання крові. Ризик розвитку геморагічного циститу підвищується при використанні високих одноразових доз порівняно з фракціонованим введенням. Є дані про розвиток геморагічного циститу після одноразового застосування іфосфаміду. Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід завжди необхідно застосовувати у комбінації з місною. Місна значно знижує частоту та вираженість геморагічного циститу і не впливає на терапевтичну дію препарату. До початку терапії іфосфамідом повинні бути виключені або усунені будь-які порушення прохідності сечовивідних шляхів, цистит та інші інфекції нирок та сечовивідних шляхів, а також дисбаланс електролітів (див. розділ "Протипоказання"). Перед введенням чергової дози іфосфаміду рекомендується провести загальний аналіз сечі та дослідження сечового осаду. При тривалому застосуванні іфосфаміду дуже важливо забезпечити регулярний контроль функції нирок, діурезу та сечового осаду, особливо у дітей. Необхідно приділяти особливу увагу достатньої гідратації та регулярному випорожненню сечового міхура. Під час інфузії іфосфаміду або одразу після її закінчення пацієнт повинен випити необхідну кількість рідини для форсування діурезу та зниження ризику розвитку ротоксичних ефектів. Якщо при терапії іфосфамідом розвивається цистит, що супроводжується макро- або мікрогематурією, препарат слід відмінити доти, доки цистит не буде вилікувано. У разі розвитку нефропатії та подальшого продовження терапії іфосфамідом слід очікувати на розвиток незворотного пошкодження нирок. При вирішенні питання щодо продовження лікування іфосфамідом слід ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі до можливого ризику. Іфосфамід слід застосовувати з обережністю, якщо застосовувати взагалі, у пацієнтів з активними інфекціями сечовивідних шляхів. Наявне в анамнезі опромінення сечового міхура або лікування бусульфаном може збільшити ризик розвитку геморагічного циститу. Для циклофосфаміду. іншого препарату групи оксазафосфоринів. були зареєстровані наступні прояви уротоксичності: летальний результат уротеліальної токсичності, а також необхідність цистектомії через фіброзу, кровотечу або вторинну зловживання; геморагічний цистит, у тому числі, з важкими формами виразок та некрозів; гематурія, яка може бути більш тяжкою та рецидивною; на відміну від звичайної гематурії, що проходить протягом декількох днів після припинення лікування, вона може зберігатись; ознаки уротеліального подразнення (наприклад, хворобливе сечовипускання, відчуття залишкової сечі, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, невеликої ємності сечового міхура, телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура: пієліт та у. Кардіотоксичні ефекти Повідомлялося про летальні наслідки кардіотоксичної дії іфосфаміду. Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів іфосфаміду залежить від дози і збільшується у пацієнтів із попереднім або супутнім лікуванням іншими кардіотоксичними препаратами або застосуванням опромінення області серця та, можливо, при порушенні функції нирок. У зв'язку з цим необхідно дотримуватись особливої обережності при застосуванні іфосфаміду у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку кардіотоксичності та у хворих із захворюваннями серця. Потрібно проводити регулярний контроль електролітного балансу. Проявами кардіотоксичності є: надшлуночкова або шлуночкова аритмія, у тому числі передсердна/наджелудочкова тахікардія, фібриляція передсердь, шлуночкова тахікардія без пульсу: знижений вольтаж комплексу QRS та зміни сегмента ST або зубця Т; токсична кардіоміопатія, що призводить до серцевої недостатності з явищами застою та гіпотензії: ексудативний перикардит, фібринозний перикардит та епікардіальний фіброз. Легенева токсичність Відзначалися летальні випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності. Повідомляється, що на фоні лікування іфосфамідом розвиваються інтерстиціальний пневмоніт та пневмосклероз, а також інші форми легеневої токсичності. Вторинні пухлини Подібно до будь-якої цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом пов'язане з ризиком розвитку вторинних пухлин та їх клітин-попередників. Вторинне озлокачествление може розвинутись навіть через кілька років після припинення хіміотерапії. Зокрема, підвищується ризик розвитку мієлодиспластичних змін та їх прогресії у гострі лейкози. Іншими злоякісними пухлинами, про які повідомлялося після використання іфосфаміду або терапевтичних схем з його застосуванням, є лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми. Злоякісні новоутворення також мали місце після внутрішньоутробної дії циклофосфаміду – іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфорину. Венооклюзійна хвороба Надходили повідомлення про венооклюзійну хворобу печінки, що розвинулася при хіміотерапії із застосуванням іфосфаміду. Добре відомо також про розвиток цього ускладнення при застосуванні циклофосфаміду. - іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. Мутагенність, канцерогенність та генотоксичність У зв'язку з наявністю алкілуючої дії, іфосфамід є мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Слід уникати контактів препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Іфосфамід має мутагенний потенціал і генотоксичність щодо чоловічих та жіночих статевих клітин. Жінки не повинні вагітніти під час лікування іфосфамідом. У разі виявлення вагітності під час терапії рекомендується генетичне консультування. Чоловіків, яким має бути призначений іфосфамід, необхідно інформувати про консервацію сперми перед початком лікування та про те, що їм не слід зачинати дітей ні під час терапії, ні, як мінімум, протягом шести місяців після її закінчення. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні користуватися надійними засобами контрацепції під час лікування іфосфамідом (див. розділ "Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування"). Результати досліджень на тваринах, отримані для циклофосфаміду, іншого цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів. демонструють, що вплив на ооцити під час розвитку фолікула може призвести до зниження показника імплантацій та розвитку життєздатної вагітності та підвищення ризику пороків розвитку плода. Це слід враховувати при штучному заплідненні або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини не відома, але вона може тривати понад 12 місяців. Оогенез та сперматогенез Іфосфамід впливає на процеси оогенезу та сперматогенезу. Відомі випадки аменореї, азооспермії та безпліддя у обох статей. Розвиток безпліддя, ймовірно, залежить від дози іфосфаміду. тривалості терапії, та стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів розвинене безпліддя може стати необоротним. Повідомлялося про розвиток аменореї у пацієнток, які отримували іфосфамід. Циклофосфамід, інший цитотоксичний препарат групи оксазафосфоринів. здатний викликати олігоменорею. Постійна хіміотерапія підвищує ризик аменореї у жінок похилого віку. У дівчаток, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть надалі нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, регулярні менструації та здатність до зачаття. Однак у дівчаток із збереженою функцією яєчників після завершення лікування існує підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи. У чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, хоча статева функція та лібідо, як правило, не торкаються. У хлопчиків, які отримують лікування іфосфамідом у період до статевого дозрівання, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але може розвиватися і олігоспермія або азооспермія. Ймовірно також розвиток певної міри атрофії яєчок. Азооспермія може бути оборотною у деяких пацієнтів, хоча відновлення нормального сперматогенезу може тривати кілька років. Відповідно до наявних спостережень чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, згодом мали здатність до зачаття. Протягом зазначених періодів сексуально активним чоловікам і жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції. Тривалість періоду контрацепції після хіміотерапії повинна визначатися відповідно до прогнозу основного захворювання та бажання батьків мати дітей. І тут показано генетичне консультування. Анафілактичні/анафілактоїдні реакції Під час лікування іфосфамідом були зареєстровані анафілактичні/анафілактоїдні реакції, а також перехресна чутливість між цитостатиками групи оксазафосфоринів. Репаративна здатність Іфосфамід може впливати на процес нормального загоєння ран. Алопеція При терапії іфосфамідом частим дозозалежним ускладненням є алопеція, що іноді призводить до повного облисіння. Надалі волосся може відрости знову, але може відрізнятися за фактурою та кольором. Нудота та блювота Введення іфосфаміду може викликати нудоту та блювання. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо застосування протиблювотних препаратів для попередження та зниження тяжкості нудоти та блювання. Споживання етанолу може посилювати викликану іфосфамідом нудоту та блювання. Стоматит Введення іфосфаміду може призводити до розвитку стоматиту (оральний мукозит). Щоб уникнути розвитку стоматиту, слід приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота. Необхідно слідувати існуючим рекомендаціям щодо попередження та зниження тяжкості стоматиту. Екстравазація Оскільки цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється лише після його активації у печінці, ризик пошкодження тканин при випадковій екстравазації відсутній. Однак у разі екстравазації рекомендується негайно припинити інфузію, аспірувати екстравазат за допомогою канюлі, промити 0.9% розчином хлориду натрію та провести іммобілізацію кінцівки. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із нирковою недостатністю слід розглядати індивідуально. У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у тяжкій формі, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення концентрації іфосфаміду та його метаболітів у плазмі. Це, у свою чергу, може спричинити посилення проявів нейротоксичності, нефротоксичності та гематотоксичності, та має враховуватися при визначенні дози іфосфаміду для таких хворих. Іфосфамід та його метаболіти піддаються діалізу. При необхідності проведення діалізу слід розглянути можливість використання постійного інтервалу між призначенням іфосфаміду і проведенням процедури діалізу. Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю Можливість застосування іфосфаміду у пацієнтів із печінковою недостатністю слід розглядати індивідуально. При прийнятті рішення про терапію іфосфамідом слід ретельно контролювати стан цих пацієнтів. Ураження печінки, особливо тяжке, може бути пов'язане зі зниженням активації іфосфаміду. що може вплинути на ефективність терапії. Зниження вмісту альбуміну та порушення функції печінки є факторами ризику розвитку ЦНС-токсичності. Порушення печінки можуть посилювати утворення метаболітів. які здатні викликати або сприяти розвитку ЦНС-токсичності та нефротоксичності, що необхідно враховувати при доборі дози іфосфаміду та оцінці відповіді на обрану дозу. Вживання етанолу збільшує ризик розвитку дисфункції печінки. Застосування у пацієнтів похилого віку При доборі дози та проведенні моніторингу токсичності іфосфаміду у пацієнтів похилого віку слід враховувати знижену функцію печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні захворювання або застосування інших видів терапії. Шкірні реакції Внаслідок випадкового впливу іфосфаміду можуть спостерігатися шкірні реакції. Щоб мінімізувати ризик впливу на шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, слід завжди надягати водонепроникні рукавички. Якщо розчин іфосфаміду потрапив на шкіру або слизову оболонку, негайно промити шкіру водою з милом або промити слизову оболонку великою кількістю води. Необхідно ретельно моніторувати стан пацієнтів з ослабленим імунним захистом, зокрема з цукровим діабетом або хронічними порушеннями функції печінки або нирок. У пацієнтів з цукровим діабетом необхідно регулярно перевіряти показники метаболізму цукрів з метою корекції протидіабетичної терапії. Контроль пацієнтів із метастазами в головний мозок та/або з церебральними симптомами повинен здійснюватися на регулярній основі. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Іфосфамід може призводити до погіршення здатності до керування автотранспортом та управління механізмами безпосередньо, викликаючи енцефалопатію, або опосередковано, призводячи до нудоти та блювання, - особливо при супутньому застосуванні лікарських препаратів, що діють на ЦНС, або вживанні етанолу.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаСироп – 100 р.: Активна речовина: шипшини екстракту рідкого (1,32: 1) із вмістом суми органічних кислот у перерахунку на яблучну кислоту не менше 2,5% - 40 г; допоміжна речовина: цукор (цукроза) – 60 г. Сироп у скляному флаконі 140 р. у картонній упаковці.Опис лікарської формиГуста рідина темно-коричневого кольору із характерним запахом.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний, сечогінний, протизапальний.Показання до застосуванняНекалькульозний холецистит, хронічний гепатит, гепатохолецистит (у складі комплексної терапії).Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до компонентів препарату, холелітіаз, дефіцит цукрози/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція, дитячий вік до 12 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано дітям віком до 12 років. Не рекомендується застосовувати при вагітності через відсутність спеціальних досліджень.Побічна діяМожливі алергічні реакції, печія.Спосіб застосування та дозиДорослим та дітям старше 12 років – по 1 чайній ложці (5 мл) 2-3 рази на день. Всередину за 30 хвилин до їди.ПередозуванняРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат гідрат 400мг; допоміжні речовини: вода очищена – 109 мг; повідон (пласдон С15 або колідон 17PF) - 1 мг; макрогол (поліетиленгліколь 400) - до одержання маси вмісту капсули 640 мг; капсула м'яка желатинова: (желатин - 164,313 мг, гліцерол (гліцерин) - 41,09 мг, метилпарагідроксибензоат - 1,166 мг, пропілпарагідроксибензоат - 0,164 мг, сорбітол - 41,5 мг, титану діоксид - 0,6 77 мг, барвник заліза оксид червоний – 0,154 мг, барвник заліза оксид чорний – 0,169 г, вода очищена (відсутня у готовому препараті) – 250 мг. Капсули 14 штук у блістері та інд/упаковці.Запобіжні заходи та особливі вказівкиХворим на цукровий діабет необхідно враховувати, що в 1 чайній ложці сиропу міститься близько 4,1 г сахарози (0,34 ХЕ).Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаСироп – 100 р.: Активна речовина: шипшини екстракту рідкого (1,32: 1) із вмістом суми органічних кислот у перерахунку на яблучну кислоту не менше 2,5% - 40 г; допоміжна речовина: цукор (цукроза) – 60 г. Сироп у скляному флаконі 340 р. у картонній упаковці.Опис лікарської формиГуста рідина темно-коричневого кольору із характерним запахом.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний, сечогінний, протизапальний.Показання до застосуванняНекалькульозний холецистит, хронічний гепатит, гепатохолецистит (у складі комплексної терапії).Протипоказання до застосуванняПідвищена індивідуальна чутливість до компонентів препарату, холелітіаз, дефіцит цукрози/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція, дитячий вік до 12 років.Вагітність та лактаціяПротипоказано дітям віком до 12 років. Не рекомендується застосовувати при вагітності через відсутність спеціальних досліджень.Побічна діяМожливі алергічні реакції, печія.Спосіб застосування та дозиДорослим та дітям старше 12 років – по 1 чайній ложці (5 мл) 2-3 рази на день. Всередину за 30 хвилин до їди.ПередозуванняРозчин - 1 мл: Активна речовина: холіну альфосцерат гідрат 400мг; допоміжні речовини: вода очищена – 109 мг; повідон (пласдон С15 або колідон 17PF) - 1 мг; макрогол (поліетиленгліколь 400) - до одержання маси вмісту капсули 640 мг; капсула м'яка желатинова: (желатин - 164,313 мг, гліцерол (гліцерин) - 41,09 мг, метилпарагідроксибензоат - 1,166 мг, пропілпарагідроксибензоат - 0,164 мг, сорбітол - 41,5 мг, титану діоксид - 0,6 77 мг, барвник заліза оксид червоний – 0,154 мг, барвник заліза оксид чорний – 0,169 г, вода очищена (відсутня у готовому препараті) – 250 мг. Капсули 14 штук у блістері та інд/упаковці.Запобіжні заходи та особливі вказівкиХворим на цукровий діабет необхідно враховувати, що в 1 чайній ложці сиропу міститься близько 4,1 г сахарози (0,34 ХЕ).Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему.
Склад, форма випуску та упаковкаСироп - 1000 гр. Шипшини екстракту (з кислотністю не менше 2,5% у перерахунку на яблучну кислоту) – 400 г; Цукор (цукрози) - 600 г По 130 г, 135 г, 140 г у флаконах чи банках темного скла; або 300 г у флаконах чи пляшках темного скла. Флакон, банку або пляшку разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.Опис лікарської формиГуста сироподібна рідина, темно-коричневого кольору, зі специфічним запахом.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний засіб рослинного походження.ФармакодинамікаПрепарат має жовчогінну дію, зумовлену, головним чином, вмістом флавоноїдів.РекомендуєтьсяХолецистит (некалькульозний), гепатит.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до компонентів препарату, вагітність, період лактації, дитячий вік до 12 років. З обережністю: цукровий діабет (препарат містить цукор).Побічна діяМожливі алергічні реакції, печія.Взаємодія з лікарськими засобамиВідомості відсутні.Спосіб застосування та дозиВсередину за 30 хв до їди. Дорослим та дітям старше 12 років – по 1 ч. ложці (5 мл) 2-3 рази на день.Запобіжні заходи та особливі вказівкиХолосас® сироп містить цукор, тому прийом лікарського засобу не рекомендований пацієнтам з рідкісною вродженою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією, сахарозно-ізомальтазною недостатністю. Приймати з обережністю пацієнтам із цукровим діабетом. Разова доза (5 мл) містить 0,34 хлібних одиниць (ХЕ). Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами Препарат не впливає на здатність керувати транспортом або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.Умови зберіганняУ прохолодному місці +8+15 градусУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Умови зберіганняУ прохолодному місці +8+15 градусУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему.
Склад, форма випуску та упаковкаСироп - 100 г: екстракт плодів шипшини 25% (з кислотністю не менше 2.5% у перерахунку на яблучну кислоту) 40 г. 95 г – пляшки темного скла (1) – пачки картонні.Фармакотерапевтична групаЗасіб рослинного походження. Фармакологічна активність плодів шипшини визначається, головним чином, комплексом вітамінів (вітаміни групи В, вітамін Е, вітамін Р, бетакаротен) і, насамперед, аскорбіновою кислотою. Стимулює неспецифічну резистентність організму, посилює регенерацію тканин та синтез гормонів, зменшує проникність судин, бере участь у вуглеводному обміні, має протизапальні властивості.Клінічна фармакологіяФітопрепарат з жовчогінною та спазмолітичною дією.Показання до застосуванняДля профілактики та лікування гіповітамінозів C та P.Протипоказання до застосуванняЖовчнокам'яна хвороба, підвищена чутливість до рослини.Вагітність та лактаціяЗастосування можливе згідно з режимом дозування.Побічна діяМожливо: алергічні реакції.Спосіб застосування та дозиПриготовлений настій (10 г сировини на 200 мл води) приймають внутрішньо по 1/4-1/2 склянки 2 рази на добу; дітям - по 1/8-1/4 склянки приймання.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПриготовлений настій зберігати у прохолодному місці трохи більше 2 діб.Умови зберіганняУ прохолодному місці +8+15 градусУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаВітамін В2, вітамін С, гіалуронова кислота, глюкозаміну гідрохлорид, метилсульфонілметан, пептидний гідролізат колагену, хондроїтин сульфат.Характеристика«Хонда drink» – це смачний напій для посиленого харчування суглобів та хребта! З ним ви вперше отримаєте цілий комплекс компонентів, необхідних для здоров'я суглобів, у максимальному дозуванні! Що таке колаген і чому він такий важливий для здоров'я суглобів? Колаген – це «будівельний матеріал» наших суглобів – білок, який надає їм пружності, міцності та стійкості до навантажень. Але після 25 років вироблення власного колагену скорочується, і його вже не вистачає для того, щоби наші суглоби залишалися здоровими. Тому необхідний додатковий прийом колагену. Однак для того, щоб він засвоїв організм, потрібно чимало умов. По-перше, необхідно, щоб вона вже була максимально «підготовлена». Колаген у чистому вигляді практично не засвоюється організмом – лише попередньо розщеплені молекули цього білка можуть проникнути у тканини. По-друге, для швидшого і глибше проникнення колаген необхідний у вигляді напою. І, нарешті, дія колагену має бути додатково посилена комплексом поживних речовин. Колагеновий напій "Хонда drink" від компанії Евалар повністю відповідає всім цим умовам! У чому полягає секрет колагенового напою «Хонда drink»? Колаген у «Хонді drink» представлений в особливій формі — пептидного гідролізату. Він має унікальну структуру: дрібні частинки колагену, отримання яких стало можливим лише завдяки високим технологіям гідролізу, максимально засвоюються організмом та надходять у хрящові тканини суглобів. Спеціальна формула питного колагену та унікальна технологія виробництва цього продукту також забезпечує швидке та глибоке проникнення активних інгредієнтів у тканини. Крім того, напій «Хонда drink» має комбінований склад з максимальним дозуванням інгредієнтів. Дія колагену посилена гіалуроновою кислотою – головним компонентом суглобової рідини, яка сприяє покращенню рухливості суглобів. Глюкозамін гідрохлорид та хондроїтин сульфат у складі «Хонда drink» сприяють природному оновленню хрящової тканини суглобів та хребта. А метилсульфонілметан (MSM) значно підвищує провідність поживних речовин у хрящову тканину суглобів та хребта, забезпечуючи їхнє посилене харчування. Колагеновий напій «Хонда drink» для посиленого харчування суглобів та хребта сприяє: природному оновленню хрящової тканини, покращенню рухливості суглобів.Показання до застосуванняДля посиленого живлення суглобів та хребта.Протипоказання до застосуванняПри індивідуальній непереносимості компонентів Хонда drink, вагітності та годуванні груддю.Побічна діяАлергічні реакції.Спосіб застосування та дозиВміст пакету-саші розчинити в 1 склянці (200 мл) води кімнатної температури, приймати дорослим по 1 склянці щодня під час їжі. Тривалість прийому – 20 днів. Після 10-денної перерви повторити.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням слід проконсультуватися з лікарем.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему