Все товары
Склад, форма випуску та упаковкаМікрокристалічна целюлоза (Е460, носій), желатин*, екстракт плодів аристотелії чилійської (Aristotelia chilensis) MaquiBright® (60 мг), кальцію стеарат (Е470, антистежуючий агент), діоксид кремнію (аеросил, Е551, 1 , барвник) *, індигокармін (Е172, барвник) *. *компоненти оболонки капсули Капсули по 300 мг у блістерах по 30 капсул, упаковані в картонні пачки по 2 блістери. Маса продукту в упаковці із 30 капсул – 12 г.ХарактеристикаБіологічно активна добавка до їжі «Дельфанто®» (DELPHANTO®) – джерело природних антиоксидантів – дельфінідинів та ціанідинів. Вони не виробляються у нашому організмі. Ці антиоксиданти містяться в екстракті плодів арістотелії чилійської (Aristotelia chilensis) MaquiBright®, який виробляється світовим лідером із виробництва рослинних екстрактів – німецькою компанією Anklam Extrakt за міжнародними стандартами якості GMP. Однією із причин зменшення стабільності слізної плівки є оксидативний стрес, тобто. Нагромадження вільних радикалів. Біологічно активна добавка до їжі «Дельфанто®» (DELPHANTO) містить антоціани, які нейтралізують надмірні вільні радикали, таким чином, покращуючи стан органу зору1,2, зменшуючи неприємні відчуття та почуття «піску» в очах, знижуючи відчуття втоми очей. Чому так важливо, щоб рогівка очей зволожувалася власною слізною рідиною, а не так званою «штучною сльозою»? Власна слізна рідина містить велику кількість органічних та неорганічних сполук, які живлять та захищають рогівку ока: глюкоза, вітамін С, мінерали, муцин, ліпокалін, лакритин, лізоцим, імуноглобулін, лактоферин та багато інших. Вони створюють відчуття комфорту та здоров'я очей, запобігаючи розвитку таких важких ускладнень «сухого ока», як виразка рогівки. Відомо, що з віком відбувається зниження продукції слізної рідини, тому біологічно активна добавка до їжі «Дельфанто®» (DELPHANTO) може бути особливо корисною для людей після 50 років. Дорослі можуть приймати біологічно активну добавку до їжі «Дельфанто®» (DELPHANTO®): при втомі очей, відчутті «піску» в очах, неприємних відчуттях в очах та ін; при постійній та тривалій роботі за монітором комп'ютера; при носінні контактних лінз; після операцій лазерної корекції зору; якщо й багато курять. Для виготовлення біологічно активної добавки до їжі "Дельфанто®" (DELPHANTO®) використовується стандартизований екстракт плодів аристотелії чилійської (Aristotelia chilensis) MaquiBright®. Він має гарантований вміст антоціанів – не менше 35%, з яких дельфінідинів – не менше 20%.Фармакотерапевтична групаАнтиоксиданти.Властивості компонентівБіологічно активна добавка до їжі «Дельфанто®» (DELPHANTO) містить антоціани, які нейтралізують надмірні вільні радикали, таким чином, покращуючи стан органу зору, зменшуючи неприємні відчуття та почуття «піску» в очах, знижуючи відчуття втоми очей.РекомендуєтьсяРекомендується як біологічно активна добавка до їжі – джерела антоціанів. при втомі очей, відчутті «піску» в очах, неприємних відчуттях в очах та ін; при постійній та тривалій роботі за монітором комп'ютера; при носінні контактних лінз; після операцій лазерної корекції зору; при постійному курінні.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна непереносимість компонентів препарату, вагітність, годування груддю.Вагітність та лактаціяПри вагітності та в період лактації препарат можна застосовувати за призначенням лікаря.Спосіб застосування та дозиДорослим приймати по 1 капсулі 1 раз на день під час їжі. Тривалість прийому – 4-6 тижнів. За потреби прийом можна повторити через 2 місяці.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред застосуванням рекомендується проконсультуватися з лікарем.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовина, що діє: дезлоратадин 5,00 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (гранульована), тип 102 - 89,45 мг, целюлоза мікрокристалічна, тип 101 - 5,00 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію, тип А - 4,20 мг, магнію стеарат - 1,20 мг, червоний (Е 172) – 0,15 мг. Пігулки, 5 мг. По 10 таблеток в оПА/Ал/ПВХ/Ал блістер. По 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10 блістерів разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки рожевого кольору, з ризиком на одній стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротиалергічний засіб - блокатор H1-гістамінових рецепторів.ФармакокінетикаВсмоктування Дезлоратадин добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Визначається в плазмі через 30 хвилин після прийому внутрішньо. Максимальна концентрація досягається в середньому через 3:00 після прийому. Розподіл Зв'язок із білками плазми становить 83-87%. При застосуванні у дорослих та підлітків протягом 14 днів у дозі від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу клінічно значущої кумуляції препарату не відзначається. Одночасний прийом їжі або грейпфрутового соку не впливає на розподіл дезлоратадину при застосуванні дози 7,5 мг 1 раз на день. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Метаболізм Дезлоратадин не є інгібітором CYP3A4 та CYP2D6 і не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання з утворенням 3-ОН-дезлоратадину, сполученого з глюкуронідом. Виведення Лише невелика частина прийнятої дози виводиться нирками (ФармакодинамікаАнтигістамінний препарат тривалої дії. Чинить виборчий вплив на периферичні H1-рецептори. Є первинним активним метаболітом лоратадину. Інгібує каскад реакцій алергічного запалення, у тому числі - вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкіни ІФО , виділення молекул адгезії, таких як Р-селектин, IgE- опосередковане вивільнення гістаміну, простагландину D2 та лейкотрієну С4. Таким чином, попереджає розвиток і полегшує перебіг алергічних реакцій, має протисвербіжну та протиексудативну дію, зменшує проникність капілярів, попереджає розвиток набряку тканин, спазму гладкої мускулатури. Препарат не впливає на центральну нервову систему, практично не має седативного ефекту (не викликає сонливості) і не впливає на швидкість психомоторних реакцій. Не викликає подовження інтервалу QT на ЕКГ. Дія дезлоратадину починається протягом 30 хвилин після прийому внутрішньо та триває протягом 24 годин.Показання до застосуванняСезонний або цілорічний алергічний риніт (усунення або полегшення чхання, закладеності носа, виділення слизу з носа, свербежу в носі, свербежу неба, свербіння та почервоніння очей, сльозотечі). Кропив'янка (зменшення або усунення свербежу, висипки).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до дезлоратадину, лоратадину, а також до будь-якого з компонентів препарату; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 12 років. З обережністю: тяжка ниркова недостатність; судоми в анамнезі.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності протипоказане через відсутність клінічних даних про безпеку застосування дезлоратадину під час вагітності. Дезлоратадин, активна речовина, виводиться із грудним молоком, тому застосування лікарського препарату Делорсин під час годування груддю протипоказано.Побічна діяНайпоширеніші побічні ефекти (≥1/100 до У дітей у віці 12-17 років за результатами клінічних досліджень найпоширенішим побічним ефектом був головний біль (5,9%), частота якого була не вищою, ніж при прийомі плацебо (6,9%). Інформація про побічні ефекти представлена за результатами клінічних досліджень та спостережень післяреєстраційного періоду. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), побічні ефекти класифіковані відповідно до їх частоти розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до Порушення з боку психіки: дуже рідко – галюцинації. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль; дуже рідко – запаморочення, сонливість, безсоння, психомоторна гіперактивність, судоми. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко – підвищення активності ферментів печінки, підвищення концентрації білірубіну, гепатит; частота невідома – жовтяниця. Порушення з боку травної системи: часто – сухість у роті; дуже рідко – біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, діарея. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже рідко – тахікардія, серцебиття; частота невідома – подовження інтервалу QT. Порушення з боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – міалгія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – фотосенсибілізація. Порушення з боку обміну речовин та харчування: частота невідома – підвищення маси тіла, підвищення апетиту. Загальні розлади: часто – підвищена стомлюваність; дуже рідко – анафілаксія, ангіоневротичний набряк, задишка, свербіж, висип, у тому числі кропив'янка; частота невідома – астенія. Післяреєстраційний період Діти: частота невідома – подовження інтервалу QT, аритмія, брадикардія. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиНе виявлено клінічно значущих взаємодій у дослідженнях при спільному застосуванні з азитроміцином, кетоконазолом, еритроміцином, флуоксетином та циметидином. Одночасне вживання їжі або вживання грейпфрутового соку не впливає на ефективність препарату. Дезлоратадин не посилює дії алкоголю на центральну нервову систему. Проте під час постреєстраційного застосування було зареєстровано випадки непереносимості алкоголю та алкогольного сп'яніння. Тому дезлоратадин одночасно з алкоголем слід застосовувати з обережністю.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Таблетку слід ковтати повністю, не розжовуючи, і запивати водою. Препарат бажано приймати регулярно одночасно доби, незалежно від часу прийому їжі. Дорослим та підліткам від 12 років – по 1 таблетці (5 мг) 1 раз на добу. При сезонному (інтермітує) алергічному риніті (за наявності симптомів тривалістю менше 4 днів на тиждень або менше 4 тижнів на рік) необхідно оцінювати перебіг захворювання. При зникненні симптомів прийом дезлоратадину слід припинити, при повторній появі симптомів прийом препарату необхідно відновити. При цілорічному (персистирующем) алергічному риніті (за наявності симптомів тривалістю понад 4 дні на рік) дезлоратадин слід приймати протягом усього періоду експозиції алергену. Якщо після лікування покращення не настає або симптоми посилюються, або з'являються нові симптоми, необхідно проконсультуватися з лікарем. Застосовуйте препарат тільки згідно з тими показаннями, тим способом застосування та в тих дозах, які вказані в інструкції із застосування.ПередозуванняСимптоми. Прийом дози, що перевищує рекомендовану в 5 разів, не призводив до появи симптомів. У ході клінічних випробувань щоденне застосування у дорослих та підлітків дезлоратадину в дозі до 20 мг протягом 14 днів не супроводжувалося статистично чи клінічно значущими змінами з боку серцево-судинної системи. У клініко-фармакологічному дослідженні застосування дезлоратадину в дозі 45 мг на добу (в 9 разів вище за рекомендовану) протягом 10 днів не викликало подовження інтервалу QT і не супроводжувалося появою серйозних побічних ефектів. Лікування. При випадковому прийомі великої кількості препарату необхідно негайно звернутися до лікаря. Рекомендується промивання шлунка, прийом активованого вугілля; при необхідності – симптоматична терапія. Дезлоратадин не виводиться при гемодіалізі, ефективність перитонеального діалізу не встановлена.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДосліджень ефективності лікарського засобу при ринітах інфекційної етіології не проводилося. Необхідно бути обережними при застосуванні дезлоратадину у пацієнтів із судомами в анамнезі, особливо у пацієнтів дитячого віку. Слід припинити застосування дезлоратадину у разі розвитку судом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Слід брати до уваги потенційну можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення та сонливість. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від керування автотранспортними засобами або керування механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. речовина, що діє: дезлоратадин 5,00 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (гранульована), тип 102 - 89,45 мг, целюлоза мікрокристалічна, тип 101 - 5,00 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію, тип А - 4,20 мг, магнію стеарат - 1,20 мг, червоний (Е 172) – 0,15 мг. Пігулки, 5 мг. По 10 таблеток в оПА/Ал/ПВХ/Ал блістер. По 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10 блістерів разом з інструкцією із застосування у картонній пачці.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки рожевого кольору, з ризиком на одній стороні таблетки.Фармакотерапевтична групаПротиалергічний засіб - блокатор H1-гістамінових рецепторів.ФармакокінетикаВсмоктування Дезлоратадин добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Визначається в плазмі через 30 хвилин після прийому внутрішньо. Максимальна концентрація досягається в середньому через 3:00 після прийому. Розподіл Зв'язок із білками плазми становить 83-87%. При застосуванні у дорослих та підлітків протягом 14 днів у дозі від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу клінічно значущої кумуляції препарату не відзначається. Одночасний прийом їжі або грейпфрутового соку не впливає на розподіл дезлоратадину при застосуванні дози 7,5 мг 1 раз на день. Не проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Метаболізм Дезлоратадин не є інгібітором CYP3A4 та CYP2D6 і не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну. Інтенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання з утворенням 3-ОН-дезлоратадину, сполученого з глюкуронідом. Виведення Лише невелика частина прийнятої дози виводиться нирками (ФармакодинамікаАнтигістамінний препарат тривалої дії. Чинить виборчий вплив на периферичні H1-рецептори. Є первинним активним метаболітом лоратадину. Інгібує каскад реакцій алергічного запалення, у тому числі - вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкіни ІФО , виділення молекул адгезії, таких як Р-селектин, IgE- опосередковане вивільнення гістаміну, простагландину D2 та лейкотрієну С4. Таким чином, попереджає розвиток і полегшує перебіг алергічних реакцій, має протисвербіжну та протиексудативну дію, зменшує проникність капілярів, попереджає розвиток набряку тканин, спазму гладкої мускулатури. Препарат не впливає на центральну нервову систему, практично не має седативного ефекту (не викликає сонливості) і не впливає на швидкість психомоторних реакцій. Не викликає подовження інтервалу QT на ЕКГ. Дія дезлоратадину починається протягом 30 хвилин після прийому внутрішньо та триває протягом 24 годин.Показання до застосуванняСезонний або цілорічний алергічний риніт (усунення або полегшення чхання, закладеності носа, виділення слизу з носа, свербежу в носі, свербежу неба, свербіння та почервоніння очей, сльозотечі). Кропив'янка (зменшення або усунення свербежу, висипки).Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до дезлоратадину, лоратадину, а також до будь-якого з компонентів препарату; вагітність та період грудного вигодовування; дитячий вік до 12 років. З обережністю: тяжка ниркова недостатність; судоми в анамнезі.Вагітність та лактаціяЗастосування препарату при вагітності протипоказане через відсутність клінічних даних про безпеку застосування дезлоратадину під час вагітності. Дезлоратадин, активна речовина, виводиться із грудним молоком, тому застосування лікарського препарату Делорсин під час годування груддю протипоказано.Побічна діяНайпоширеніші побічні ефекти (≥1/100 до У дітей у віці 12-17 років за результатами клінічних досліджень найпоширенішим побічним ефектом був головний біль (5,9%), частота якого була не вищою, ніж при прийомі плацебо (6,9%). Інформація про побічні ефекти представлена за результатами клінічних досліджень та спостережень післяреєстраційного періоду. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), побічні ефекти класифіковані відповідно до їх частоти розвитку наступним чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до Порушення з боку психіки: дуже рідко – галюцинації. Порушення з боку нервової системи: часто – головний біль; дуже рідко – запаморочення, сонливість, безсоння, психомоторна гіперактивність, судоми. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко – підвищення активності ферментів печінки, підвищення концентрації білірубіну, гепатит; частота невідома – жовтяниця. Порушення з боку травної системи: часто – сухість у роті; дуже рідко – біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, діарея. Порушення з боку серцево-судинної системи: дуже рідко – тахікардія, серцебиття; частота невідома – подовження інтервалу QT. Порушення з боку опорно-рухового апарату: дуже рідко – міалгія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома – фотосенсибілізація. Порушення з боку обміну речовин та харчування: частота невідома – підвищення маси тіла, підвищення апетиту. Загальні розлади: часто – підвищена стомлюваність; дуже рідко – анафілаксія, ангіоневротичний набряк, задишка, свербіж, висип, у тому числі кропив'янка; частота невідома – астенія. Післяреєстраційний період Діти: частота невідома – подовження інтервалу QT, аритмія, брадикардія. Якщо будь-які вказані в інструкції побічні ефекти посилюються, або Ви помітили будь-які інші побічні ефекти, не вказані в інструкції, повідомте про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиНе виявлено клінічно значущих взаємодій у дослідженнях при спільному застосуванні з азитроміцином, кетоконазолом, еритроміцином, флуоксетином та циметидином. Одночасне вживання їжі або вживання грейпфрутового соку не впливає на ефективність препарату. Дезлоратадин не посилює дії алкоголю на центральну нервову систему. Проте під час постреєстраційного застосування було зареєстровано випадки непереносимості алкоголю та алкогольного сп'яніння. Тому дезлоратадин одночасно з алкоголем слід застосовувати з обережністю.Спосіб застосування та дозиДля прийому всередину. Таблетку слід ковтати повністю, не розжовуючи, і запивати водою. Препарат бажано приймати регулярно одночасно доби, незалежно від часу прийому їжі. Дорослим та підліткам від 12 років – по 1 таблетці (5 мг) 1 раз на добу. При сезонному (інтермітує) алергічному риніті (за наявності симптомів тривалістю менше 4 днів на тиждень або менше 4 тижнів на рік) необхідно оцінювати перебіг захворювання. При зникненні симптомів прийом дезлоратадину слід припинити, при повторній появі симптомів прийом препарату необхідно відновити. При цілорічному (персистирующем) алергічному риніті (за наявності симптомів тривалістю понад 4 дні на рік) дезлоратадин слід приймати протягом усього періоду експозиції алергену. Якщо після лікування покращення не настає або симптоми посилюються, або з'являються нові симптоми, необхідно проконсультуватися з лікарем. Застосовуйте препарат тільки згідно з тими показаннями, тим способом застосування та в тих дозах, які вказані в інструкції із застосування.ПередозуванняСимптоми. Прийом дози, що перевищує рекомендовану в 5 разів, не призводив до появи симптомів. У ході клінічних випробувань щоденне застосування у дорослих та підлітків дезлоратадину в дозі до 20 мг протягом 14 днів не супроводжувалося статистично чи клінічно значущими змінами з боку серцево-судинної системи. У клініко-фармакологічному дослідженні застосування дезлоратадину в дозі 45 мг на добу (в 9 разів вище за рекомендовану) протягом 10 днів не викликало подовження інтервалу QT і не супроводжувалося появою серйозних побічних ефектів. Лікування. При випадковому прийомі великої кількості препарату необхідно негайно звернутися до лікаря. Рекомендується промивання шлунка, прийом активованого вугілля; при необхідності – симптоматична терапія. Дезлоратадин не виводиться при гемодіалізі, ефективність перитонеального діалізу не встановлена.Запобіжні заходи та особливі вказівкиДосліджень ефективності лікарського засобу при ринітах інфекційної етіології не проводилося. Необхідно бути обережними при застосуванні дезлоратадину у пацієнтів із судомами в анамнезі, особливо у пацієнтів дитячого віку. Слід припинити застосування дезлоратадину у разі розвитку судом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Слід брати до уваги потенційну можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення та сонливість. З появою описаних небажаних явищ слід утриматися від керування автотранспортними засобами або керування механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
856,00 грн
807,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. діючі речовини: дроспіренон 3 мг, етинілестрадіол 0,03 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 60 мг, крохмаль кукурудзяний 12,77 мг, кремнію діоксид колоїдний 0,8 мг, гіпромелоза-2910 1,6 мг, тальк 1,2 мг, магнію стеарат 0,6 мг; плівкова оболонка: опадрай II жовтий 31F82689 2,4 мг (гіпромелоза-2910 33 %, лактози моногідрат 28 %, титану діоксид (Е171) 22,5 %, макрогол-6000 10 %, тальк 5 %, фарбник залоз 1,5%). Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 3 мг+0,03 мг. По 21 таблетці у блістері з ПВХ/алюмінієвої фольги. По 1 блістер разом з кишенькою для носіння блістер і інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.Опис лікарської формиКруглі, двоопуклі таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з гравіюванням "647" на одній стороні і гладкі на іншій. На поперечному розрізі: ядро від білого до майже білого кольору та плівкова оболонка жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаКонтрацептивний засіб комбінований (естроген + гестаген).ФармакокінетикаДроспіренон Абсорбція При внутрішньому прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Після одноразового прийому максимальна концентрація (Сmах) дроспіренону в плазмі крові дорівнює 38 нг/мл, досягається через 1-2 години. Прийом їжі не впливає на біодоступність, яка коливається в діапазоні від 76 до 85%. Розподіл Дроспіренон зв'язується з альбуміном плазми і не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ), або кортикостероїд-зв'язуючим глобуліном (КСГ). Лише 3-5 % від загальної концентрації речовини у плазмі присутня у вигляді вільного гормону. 95-97% речовини неспецифічно зв'язується з альбуміном плазми. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГСПГ не впливає на зв'язування дроспіренону білками плазми. Середній обсяг розподілу, що здається, становить 3,7±1,2 л/кг. Метаболізм Після перорального прийому дроспіренон повністю метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі крові представлені кислотними формами дроспіренону. Дроспіренон також є субстратом для окисного метаболізму, що каталізується ізоферментом CYP3A4. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону із плазми становить 1,5±0,2 мл/хв/кг. Виведення Концентрація дроспіренону в плазмі знижується двофазно. Друга, остаточна фаза має період напіввиведення (Т1/2) близько 31 години. У незміненій формі дроспіренон екскретується у кількостях. Його метаболіти виводяться через шлунково-кишковий тракт та нирками у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів дроспіренону становить приблизно 40 годин. Рівноважна концентрація Концентрація ГСПГ не впливає на показники фармакокінетики дроспіренону. Під час циклу прийому препарату внутрішньо концентрація дроспіренону в плазмі підвищується в 2-3 рази, рівноважна концентрація досягається через 8 днів прийому препарату. При порушенні функції нирок Дослідження показали, що концентрація дроспіренону в плазмі крові жінок з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) – 50-80 мл/хв) при досягненні рівноважного стану та у жінок із збереженою функцією нирок (КК – більше 80 мл/хв) порівнянна . Тим не менш, у жінок з помірним порушенням функції нирок (КК – 30-50 мл/хв) середня концентрація дроспіренону в плазмі крові була на 37% вищою, ніж у пацієнток із збереженою функцією нирок. Не відмічено зміни концентрації калію в плазмі при застосуванні дроспіренону. При порушенні функції печінки У жінок з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) площа під кривою "концентрація-час" (AUC) порівнянна з відповідним показником у здорових жінок з близькими значеннями Сmах у фазі абсорбції та розподілу. Т1/2 дроспіренону у хворих з помірним порушенням функції печінки виявився у 1,8 разів вищим, ніж у здорових добровольців. У хворих з помірним порушенням функції печінки відмічено зниження кліренсу дроспіренону приблизно на 50% порівняно зі здоровими жінками, при цьому не відмічено відмінностей у концентрації калію в плазмі у досліджуваних групах. При виявленні цукрового діабету та супутньому застосуванні спіронолактону (обидва стани розцінюються як фактори, що спричиняють розвиток гіперкаліємії) підвищення концентрації калію в плазмі крові не встановлено. Таким чином, можна зробити висновок, що переносимість дроспіренону у жінок з легким і помірним порушенням функції печінки хороша (клас В за шкалою Чайлд-П'ю). Етнічна приналежність Не встановлено впливу етнічної приналежності (дослідження проведено на когортах жінок європеоїдної раси та японок) на параметри фармакокінетики дроспіренону та етинілестрадіолу. Етинілестрадіол Абсорбція Після прийому внутрішньо етинілестрадіол швидко та повністю абсорбується. Стах - 100 мг/мл досягається протягом 1-2 годин. Під час всмоктування та "першого проходження" через печінку етинілестрадіол метаболізується. у результаті його біодоступність прийому внутрішньо становить у середньому близько 45 % за високої межиндивидуальной варіабельності - від 20 до 65 %. Одночасний прийом їжі в окремих випадках супроводжується зниженням біодоступності етинілестрадіолу на 25%. Розподіл Етинілестрадіол неспецифічно, але міцно зв'язується з альбуміном плазми (близько 98%) та індукує підвищення концентрації у плазмі крові ГСПГ. Очікуваний обсяг розподілу становить 5 л/кг. Метаболізм Етинілестрадіол піддається значному первинному метаболізму в кишечнику та печінці. Етинілестрадіол та його окисні метаболіти первинно кон'юговані з глюкуронідами або сульфатом. Швидкість метаболічного кліренсу етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг. Виведення Зниження концентрації етинілестрадіолу в плазмі носить двофазний характер; Перша фаза характеризується періодом напіввиведення близько 1 години, друга – 20 годин. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненому вигляді. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться нирками та через кишечник у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 24 год. Рівноважна концентрація Рівноважний стан досягається у другій половині циклу прийому препарату, коли концентрація етинілестрадіолу в плазмі крові підвищується на 40-110% порівняно із застосуванням разової дози.ФармакодинамікаПрепарат Делсія – це низькодозований комбінований монофазний пероральний гормональний контрацептивний препарат, що містить етинілестрадіол та дроспіренон. Контрацептивний ефект препарату Делсія в основному здійснюється за рахунок придушення овуляції, підвищення в'язкості секрету шийки матки та зміни ендометрію. При правильному застосуванні індекс Перля (показник, що відображає кількість вагітностей у 100 жінок, які застосовують контрацептивний препарат протягом року), становить менше 1. При пропусканні таблеток або неправильному застосуванні індекс Перля може зростати. У жінок, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви (КОК), менструальний цикл стає регулярнішим, рідше спостерігаються хворобливі менструації, зменшується інтенсивність менструальноподібної кровотечі, внаслідок чого знижується ризик залізодефіцитної анемії. Крім того, є дані про те. що знижується ризик розвитку раку ендометрію та раку яєчників. Дроспіренон, що міститься в препараті Делсія, має антимінералокортикоїдну дію і попереджає збільшення маси тіла та периферичних набряків, пов'язаних з естрогензалежною затримкою рідини. Дроспіренон також має антиандрогенну активність і сприяє зменшенню вугрової висипки (акне), жирності шкіри та волосся. Ця дія дроспіренону подібна до дії природного прогестерону, що виробляється в жіночому організмі. Це слід враховувати при виборі контрацептивного препарату, особливо жінкам із гормонозалежною затримкою рідини, а також жінкам з акне та себореєю.Показання до застосуванняКонтрацепція.Протипоказання до застосуванняТромбози (венозні та артеріальні) нині або в анамнезі (в т.ч. тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, цереброваскулярні порушення); стани, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, миготлива аритмія, стенокардія) в даний час або в анамнезі; виявлена схильність до венозного або артеріального тромбозу, включаючи резистентність до активованого протеїну, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемія. антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт); мігрень з осередковими неврологічними симптомами нині чи анамнезі; цукровий діабет з діабетичною ангіопатією; множинні або виражені фактори ризику венозного або артеріального тромбозу (в т.ч. ускладнені пороки клапанного апарату серця, фібриляція передсердь, захворювання судин головного мозку або коронарних артерій; неконтрольована артеріальна гіпертензія, тривала іммобілізація, об'ємний області тазу, нейрохірургічні операції, великі травми, куріння у віці старше 35 років, ожиріння з індексом маси тіла більше 30 кг/м2; важка дисліпопротеїнемія; панкреатит з вираженою гіпертригліцеридемією в даний час або в анамнезі; печінкова недостатність та тяжкі захворювання печінки (до нормалізації функціональних проб печінки та протягом трьох місяців після повернення цих показників у норму); пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) в даний час або в анамнезі; ниркова недостатність тяжкого ступеня та/або гостра ниркова недостатність; виявлені гормонозалежні злоякісні захворювання (в т.ч. статевих органів чи молочних залоз) чи підозра на них; кровотеча з піхви неясного генезу; вагітність чи підозра на неї; період грудного вигодовування; - підвищена чутливість до компонентів препарату; спадкова непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція. У разі виявлення або розвитку вперше якого-небудь із перелічених вище захворювань/станів або факторів ризику на фоні застосування препарату, прийом препарату Делсія слід негайно припинити. З обережністю: Слід оцінювати ставлення потенційного ризику та очікуваної користі застосування препарату Делсія у кожному індивідуальному випадку за наявності наступних захворювань/станів та факторів ризику: Фактори ризику розвитку тромбозу і тромбоемболій: куріння, ожиріння з індексом маси тіла менше 30 кг/м2, дисліпопротеїнемія, контрольована артеріальна гіпертензія, мігрень без вогнищевої неврологічної симптоматики, неускладнені пороки клапанного апарату серця, спадкова хвороба. кровообігу в молодому віці у когось із найближчих родичів), вік старше 35 років у жінок, що не палять; інші захворювання, при яких можуть відзначатись порушення периферичного кровообігу: цукровий діабет без діабетичної ангіопатії, системний червоний вовчак (ВКВ), гемолітико-уремічний синдром, хвороба Крона, виразковий коліт, серповидно-клітинна анемія, флебіт поверхневих вен; спадковий ангіоневротичний набряк; гіпертригліцеридемія; захворювання печінки, що не належать до протипоказань; захворювання, що вперше виникли або посилилися під час вагітності або на тлі попереднього прийому статевих гормонів (наприклад, жовтяниця та/або свербіж, пов'язані з холестазом, холелітіаз. отосклероз з погіршенням слуху, порфірія, герпес під час попередньої вагітності, хорея Сіденгама, післяпологовий період.Вагітність та лактаціяВагітність. Застосування препарату Делсія протипоказане під час вагітності. Якщо вагітність виявляється під час прийому Делсія, прийом препарату слід негайно припинити. Проведені епідеміологічні дослідження не виявили підвищеного ризику дефектів розвитку у дітей, народжених жінками, які отримували статеві гормони до вагітності, або тератогенної дії у випадках, коли статеві гормони приймалися через необережність у ранні терміни вагітності. Експериментальні дослідження на тваринах показали несприятливий вплив препарату під час вагітності та лактації у тварин. На підставі цих даних не можна виключити можливість несприятливого впливу препарату на плід або новонароджену людину. Наявні дані про результати прийому препарату Делсія при вагітності обмежені, що не дозволяє зробити будь-які висновки про негативний вплив препарату на вагітність, здоров'я плода та новонародженого. В даний час будь-які значущі епідеміологічні дані відсутні. Період грудного вигодовування. Застосування препарату Делсія протипоказане у період грудного вигодовування. КОК можуть зменшувати кількість грудного молока і змінювати його склад, тому їх застосування не рекомендується до припинення грудного вигодовування. Невелика кількість статевих гормонів та/або їх метаболітів може проникати у грудне молоко.Побічна дія Система органного класу Частота побічних реакцій Часто(≥1/100 та <1/10) Нечасто(≥1/1000 та <1/100) Рідко(≥1/10000 та <1/1000) Порушення з боку імунної системи Реакції гіперчутливості, бронхіальна астма Порушення психіки Депресивні стани Зміна лібідо Порушення з боку нервової системи Головний біль, мігрень Порушення з боку слуху та лабіринтні порушення Зниження слуху Порушення з боку судин Підвищення артеріального тиску, зниження артеріального тиску Венозна або артеріальна тромбоемболія* Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Нудота Блювота, діарея Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин Акне, екзема, свербіж, алопеція Вузловата еритема, багатоформна еритема Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз Порушення менструального циклу, ациклічні кровотечі, біль у молочних залозах, болючість молочних залоз, білі, вагінальний кандидоз Збільшення молочних залоз, вагініт Виділення із молочних залоз Загальні розлади та порушення у місці введення Затримка рідини, зміна маси тіла * Венозна або артеріальна тромбоемболія включає наступні нозологічні форми: оклюзія периферичних глибоких вен, тромбоз і тромбоемболія/оклюзія легеневих судин, тромбоз, тромбоемболія та інфаркт/інфаркт міокарда/церебральний. Наступні побічні реакції були зареєстровані у жінок, які застосовують КОК, з дуже рідкісною частотою виникнення або з відстроченими симптомами, які, як вважають, можуть бути пов'язані з прийомом КОК: рак молочної залози; пухлини печінки (доброякісні та злоякісні); підвищення артеріального тиску; панкреатит у жінок із гіпертригліцеридемією. Поява або погіршення станів, зв'язок яких із прийомом КОК остаточно не встановлений: порфірія; епілепсія; міома матки; системний червоний вовчак (ВКВ); герпес під час вагітності; хорея Сіденгама; гемолітико-уремічний синдром; холестатична жовтяниця та/або свербіж. Пов'язані з холестазом: холелітіаз; отосклероз із погіршенням слуху; Порушення функції печінки. Зміна толерантності до глюкози та розвиток інсулінорезистентності: хлоазму; хвороба Крона, виразковий коліт. У жінок із спадковим ангіоневротичним набряком прийом естрогенів може спричиняти або посилювати його симптоми.Взаємодія з лікарськими засобамиВзаємодія КОК з іншими лікарськими засобами може призвести до "проривних" кровотеч та/або зниження контрацептивної надійності. Жінки, які приймають ці препарати, повинні тимчасово використовувати бар'єрні методи контрацепції додатково до препарату Делсія або вибрати інший метод контрацепції. Взаємодії, що призводять до зниження ефективності препарату Делсія Вплив на печінковий метаболізм. Застосування препаратів, що індукують мікросомальні ферменти печінки, може призвести до зростання кліренсу статевих гормонів, що, у свою чергу, може призвести до "проривних" кровотеч або зниження надійності контрацепції. До таких лікарських засобів відносяться фенітоїн, барбітурати, примідон. карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, можливо також окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та препарати, що містять звіробій продірявлений. При сумісному застосуванні з препаратом Делсія багато інгібіторів протеаз ВІЛ та вірусу гепатиту С, а також ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази можуть як збільшувати, так і зменшувати концентрацію естрогенів або гестагенів у плазмі крові. У деяких випадках такий вплив може бути клінічно значущим. Під час прийому препаратів, що впливають на мікросомальні ферменти печінки, та протягом 28 днів після їх відміни слід додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції. Вплив на кишково-печінкову рециркуляцію. Деякі антибіотики (наприклад, пеніциліни та тетрацикліни) можуть знижувати кишково-печінкову циркуляцію естрогенів, тим самим знижуючи концентрацію етинілестрадіолу. Під час прийому антибіотиків (таких як пеніциліни та тетрацикліни) та протягом 7 днів після їх відміни слід додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції. Якщо період використання бар'єрного методу запобігання закінчується пізніше, ніж таблетки в упаковці, потрібно переходити до прийому таблеток з наступної упаковки препарату Делсія без перерви у прийомі таблеток. Інші взаємодії Сильні та помірні інгібітори CYP3A4. такі як азольні антимікотики (наприклад, ітраконазол, вориконазол, флуконазол), верапаміл. макроліди (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік можуть підвищувати плазмові концентрації естрогену або прогестину, або їх обох. Було показано, що церикоксиб у дозах 60 та 120 мг/добу при сумісному прийомі з КОК, що містять 0.035 мг етинілестрадіолу. підвищує концентрацію етинілестрадіолу в плазмі крові в 1,4 та 1,6 рази відповідно. In vitro дроспіренон здатний слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців, які приймали омепразол, симвастатин або мідазолам як маркерні субстрати, можна зробити висновок, що клінічно значущий вплив 3 мг дроспіренону на метаболізм лікарських препаратів, опосередкований ферментами цитохрому Р450, є малоймовірним. In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1А1 та CYP1А2, а також необоротним інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2. У клінічних дослідженнях призначення гормонального контрацептиву, що містить етинілестрадіол, не призводило до будь-якого підвищення або призводило лише до слабкого підвищення концентрацій субстратів CYP3A4 у плазмі крові (наприклад, мідазоламу), тоді як плазмові концентрації субстратів CYP1A2 можуть зростати слабо (наприклад, тео ) або помірно (наприклад, мелатонін та тизанідин). КОК можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів, що призводить до підвищення (наприклад, циклоспорин) або зниження (наприклад, ламотриджин) їхньої концентрації в плазмі та тканинах. Є теоретична можливість підвищення концентрації калію у плазмі крові у жінок, які отримують препарат Делсія одночасно з іншими препаратами, які можуть збільшувати концентрацію калію у плазмі крові. До цих препаратів відносяться інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II, деякі протизапальні препарати, калійзберігаючі діуретики та антагоністи альдостерону. Однак у дослідженнях, що вивчають взаємодію дроспіренону з інгібіторами АПФ або індометацином, не було виявлено достовірної різниці між концентрацією калію у плазмі у порівнянні з плацебо. Тим не менш, у жінок, які приймають препарати, що збільшують концентрацію калію в плазмі, рекомендується визначення цього показника під час першого циклу прийому Делсія. Незважаючи на те, що прийом КОК впливає на інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, корекції дози гіпоглікемічних препаратів під час прийому КОК не потрібно.Спосіб застосування та дозиТаблетки слід приймати внутрішньо по порядку, вказаному на упаковці, щодня приблизно в один і той же час, запиваючи невеликою кількістю води. Слід приймати по 1 таблетці безперервно протягом 21 дня. Прийом таблеток з наступної упаковки починається після 7-денної перерви, під час якої зазвичай спостерігається менструальноподібна кровотеча (кровотеча "скасування"). Як правило, воно починається на 2-3 день після прийому останньої пігулки і може не закінчитися до початку прийому пігулок з нової упаковки. Початок прийому препарату Делсія. За відсутності прийому будь-яких гормональних контрацептивних препаратів у попередньому місяці прийом препарату Делсія починається в 1-й день менструального циклу (тобто 1-й день менструальної кровотечі). Допускається початок прийому на 2-5 день менструального циклу, але в цьому випадку рекомендується додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток з першої упаковки. Перехід з інших комбінованих гормональних контрацептивних препаратів (КЗК, вагінального кільця або трансдермального пластиру). Переважно розпочати прийом препарату Делсія наступного дня після прийому останньої таблетки, що містить гормони, але в жодному разі не пізніше наступного дня після звичайної 7-денної перерви (для препаратів, що містять 21 таблетку) або після прийому останньої таблетки з попередньої упаковки (для препаратів , що містять 28 таблеток) Прийом препарату Делсія слід розпочинати в день видалення вагінального кільця або пластиру, але не пізніше дня, коли має бути введене нове кільце або наклеєний новий пластир. Перехід з контрацептивів, що містять лише гестагени ("міні-пили", ін'єкційні форми, імплантат або внутрішньоматкові системи (ВМС) з контрольованим вивільненням гестагену). Можна перейти з "міні-пили" на прийом препарату Делсія в будь-який день (без перерви), з імплантату або ВМС - у день їх видалення, з ін'єкційного контрацептиву - у день, коли має бути зроблена наступна ін'єкція. У всіх випадках необхідно використовувати додатково бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Після аборту у І триместрі вагітності. Можна розпочати прийом препарату негайно – у день аборту. За дотримання цієї умови жінка не потребує додаткових методів контрацепції. Після пологів або переривання вагітності у ІІ триместрі. Рекомендується розпочинати прийом препарату на 21-28 день після пологів (за відсутності грудного вигодовування) або переривання вагітності у ІІ триместрі. Якщо прийом розпочато пізніше, необхідно використовувати бар'єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Однак якщо жінка вже жила статевим життям, до початку прийому препарату Делсія повинна бути виключена вагітність або дочекатися першої менструації. Прийом пропущених пігулок. Якщо запізнення у прийомі препарату становить менше 12 годин, контрацептивний захист не знижується. Жінка повинна прийняти таблетку якнайшвидше, наступна таблетка приймається у звичайний час. Якщо запізнення у прийомі препарату становило більше 12 годин, контрацептивний захист може бути знижений. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче пропуск до 7-денної перерви у прийомі таблеток, тим більша ймовірність настання вагітності. При цьому можна керуватися двома основними правилами: прийом препарату ніколи не повинен бути перерваний більш ніж на 7 днів; Для досягнення адекватного придушення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи потрібно 7 днів безперервного прийому таблеток. Відповідно, якщо запізнення в прийомі таблеток становило більше 12 годин (інтервал з моменту прийому останньої таблетки більше 36 годин), можна рекомендувати наступне: Перший тиждень прийому препарату. Необхідно прийняти останню пропущену таблетку якнайшвидше, як тільки жінка згадає про це (навіть, якщо для цього потрібно прийняти дві таблетки одночасно). Наступну таблетку приймають у звичайний час. Додатково необхідно використовувати бар'єрний метод контрацепції (наприклад, презерватив) протягом наступних 7 днів. Якщо статевий контакт мав місце протягом тижня перед пропусканням таблетки, необхідно враховувати ймовірність настання вагітності. Другий тиждень прийому препарату. Необхідно прийняти останню пропущену таблетку якнайшвидше, як тільки жінка згадає про це (навіть, якщо для цього потрібно прийняти дві таблетки одночасно). Наступну таблетку приймають у звичайний час. За умови, що жінка приймала таблетки правильно протягом 7 днів, що передували першій пропущеній таблетці, не потрібно використовувати додаткові контрацептивні заходи. В іншому випадку, а також при пропуску двох і більше таблеток необхідно додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції (наприклад, презерватив) протягом 7 днів. Третій тиждень прийому препарату. Ризик вагітності підвищується через майбутню перерву прийому таблеток. Жінка повинна суворо дотримуватись одного з двох наступних варіантів. При цьому якщо протягом 7 днів, що передували першій пропущеній таблетці, всі таблетки приймалися правильно, немає необхідності використовувати додаткові контрацептивні методи. Інакше необхідно використовувати першу з наступних схем та додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції (наприклад, презерватив) протягом 7 днів. 1. Необхідно прийняти останню пропущену таблетку якнайшвидше, як тільки жінка згадає про це (навіть, якщо для цього потрібно прийняти дві таблетки одночасно). Наступні таблетки приймають у звичайний час, поки не закінчаться таблетки в упаковці. Наступну упаковку слід розпочати одразу ж без перерви. Кровотеча "скасування" малоймовірна, поки не закінчаться таблетки у другій упаковці, але можуть відзначатися "мажуть" кров'янисті виділення і "проривні" кровотечі під час прийому таблеток. 2. Можна також перервати прийом таблеток з поточної упаковки, розпочавши таким чином 7-денну перерву (включаючи і день пропуску таблеток), а потім розпочати прийом таблеток з нової упаковки. Якщо жінка пропустила прийом таблеток, а потім під час перерви у прийомі у неї немає кровотечі "скасування", необхідно виключити вагітність. Рекомендації у разі розладів з боку шлунково-кишкового тракту (ЖКТ). У разі виникнення тяжких шлунково-кишкових розладів (блювання, діарея) всмоктування може бути неповним, тому слід застосовувати додаткові методи контрацепції. Якщо протягом 4 годин після прийому таблетки станеться блювання, слід орієнтуватися на рекомендації під час пропуску таблеток. Зміна дня початку менструальноподібної кровотечі. Для того щоб відкласти початок менструальноподібної кровотечі, необхідно продовжити подальший прийом таблеток з нової упаковки препарату Делсія без 7-денної перерви. Таблетки з нової упаковки можуть прийматися так довго, як це необхідно, у тому числі доти, доки упаковка не закінчиться. На тлі прийому препарату з другої упаковки можливі кров'янисті виділення з піхви або "проривні" маткові кровотечі. Відновити регулярний прийом препарату Делсія з чергової упаковки слід після звичайної 7-денної перерви. Для того, щоб перенести початок менструальноподібної кровотечі на другий день тижня, жінці слід скоротити найближчу перерву в прийомі таблеток на бажану кількість днів. Чим коротший інтервал, тим вищий ризик,що у неї не буде кровотечі "скасування", і надалі спостерігатимуться "мажучі" виділення та "проривні" кровотечі під час прийому таблеток з другої упаковки (так само як у випадку, коли вона хотіла б відстрочити початок менструальноподібної кровотечі). Додаткова інформація для особливих категорій пацієнтів Застосування у дітей. Ефективність та безпека препарату як контрацептивний засіб вивчені у жінок репродуктивного віку. Застосування препарату до менархе не показано. Передбачається, що ефективність та безпека препарату у постпубертатному віці до 18 років аналогічні таким у жінок після 18 років. Наявні дані не передбачають корекції дози у цієї вікової групи. Застосування у літньому віці. Після настання менопаузи застосування препарату Делсія не показано. Застосування у разі порушення функції печінки. Протипоказано застосування препарату за наявності нині тяжких захворювань печінки (до нормалізації функціональних проб печінки та протягом трьох місяців після повернення цих показників у норму). Застосування у разі порушення функції нирок. Протипоказано застосування препарату при гострій нирковій недостатності та нирковій недостатності тяжкого ступеня.ПередозуванняПро серйозні порушення при передозуванні не повідомлялося. На підставі узагальненого досвіду застосування КОК симптоми, які можуть відзначатися при передозуванні: нудота, блювота, кров'янисті виділення з піхви або метрорагія. Лікування: проводять симптоматичну терапію. Специфічного антидоту немає.Запобіжні заходи та особливі вказівкиМедичні огляди Перед початком або поновленням застосування препарату Делсія необхідно ознайомитися з анамнезом життя, сімейним анамнезом жінки, провести ретельне загальномедичне (включаючи вимірювання артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, визначення індексу маси тіла) та гінекологічне обстеження, включаючи обстеження молочних залоз та цитологічне дослідження. (Тест з Папаніколау), виключити вагітність. Обсяг додаткових досліджень та частота контрольних оглядів визначається індивідуально. Зазвичай контрольні обстеження слід проводити не рідше 1 разу на 6 місяців. Жінка має бути поінформована про те, що препарат Делсія не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІД) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом. Якщо будь-які стани, захворювання і фактори ризику, зазначені нижче, є в даний час, то слід ретельно зважувати потенційний ризик і очікувану користь застосування КОК у кожному індивідуальному випадку і обговорити його з жінкою до того, як вона вирішить почати прийом препарату. При обтяженні, посиленні або першому прояві факторів ризику може знадобитися відміна препарату. Захворювання серцево-судинної системи Результати епідеміологічних досліджень вказують на наявність взаємозв'язку між застосуванням КОК та підвищенням частоти розвитку венозних та артеріальних тромбозів та тромбоемболій, таких як тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, цереброваскулярні захворювання. Ці захворювання відзначаються рідко. Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) є максимальним у перший рік прийому таких препаратів. Підвищений ризик присутній після початкового застосування КЗК або відновлення застосування одного і того ж або різних КЗК (після перерви між прийомами препарату в 4 тижні і більше). Дані великого проспективного дослідження за участю 3 груп пацієнток показують, що цей підвищений ризик є переважно протягом перших 3 місяців. Загальний ризик ВТЕ у жінок, які приймають низькодозовані КОК (що містять менше 50 мкг етинілестрадіолу), у 2-3 рази вищий, ніж у невагітних жінок, які не приймають КОК, проте цей ризик залишається нижчим порівняно з ризиком ВТЕ при вагітності та пологах. ВТЕ може призвести до смерті (в 1-2% випадків). За деякими даними, препарати, що містять дроспіренон, мають більш високий ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень у порівнянні з препаратами, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон. ВТЕ, що виявляється у вигляді тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), може розвинутись при застосуванні будь-яких КОК. Вкрай рідко при застосуванні КОК виникає тромбоз інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, брижових, ниркових, мозкових вен та артерій або судин сітківки. Єдиної думки щодо зв'язку між виникненням цих подій та застосуванням КОК відсутня. Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) включають: односторонній набряк нижньої кінцівки або вздовж вени на нижній кінцівці, біль або дискомфорт у нижній кінцівці тільки у вертикальному положенні або при ходьбі, локальне підвищення температури в ураженій нижній кінцівці, почервоніння або зміна забарвлення шкірних кінців . Симптоми ТЕЛА такі: утруднене або прискорене дихання; раптовий кашель, зокрема. з кровохарканням; гострий біль у грудній клітці, який може посилюватися при глибокому вдиху; почуття тривоги; сильне запаморочення; прискорене або нерегулярне серцебиття. Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути витлумачені невірно як симптоми інших більш менш важких подій (наприклад, інфекція дихальних шляхів). Артеріальна тромбоемболія може призвести до інсульту, оклюзії судин або інфаркту міокарда. Симптоми інсульту: раптова слабкість або втрата чутливості обличчя, кінцівок, особливо з одного боку тіла, раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням та розумінням; раптова одно-або двостороння втрата зору; раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги чи координації рухів; раптовий, тяжкий або тривалий головний біль без видимої причини; втрата свідомості або непритомність з епілептичним нападом або без нього. Інші ознаки оклюзії судин: раптовий біль, набряклість та невелике посиніння кінцівок, гострий живіт. Симптоми інфаркту міокарда включають біль; дискомфорт; почуття тиску, тяжкості, почуття стиснення чи розпирання у грудях, у руці чи за грудиною; дискомфорт у лівій половині грудної клітки з іррадіацією у спину, вилицю, гортань, руку, епігастральну ділянку; холодний піт, нудота, блювання, запаморочення, сильна слабкість, почуття тривоги, задишка; відчуття прискореного чи нерегулярного серцебиття. Артеріальна тромбоемболія може загрожувати життю або призвести до смерті. У жінок із поєднанням кількох факторів ризику артеріальних та венозних тромбозів та тромбоемболій або високою вираженістю одного з них слід розглядати можливість їхнього взаємопосилення. У разі сумарне значення наявних чинників ризику підвищується. У цьому випадку прийом препарату Делсія протипоказаний. Ризик розвитку тромбозу (венозного та/або артеріального) та тромбоемболії підвищується: з віком; у курців (зі збільшенням кількості сигарет або підвищенням віку ризик зростає, особливо у жінок старше 35 років); при наявності: ожиріння (індекс маси тіла більш як 30 кг/м2); сімейного анамнезу (наприклад, тромбозів або тромбоемболій у родичів першої лінії спорідненості віком до 50 років). У разі спадкової або набутої схильності жінка повинна бути оглянута відповідним спеціалістом для вирішення питання щодо можливості прийому КОК; тривалої іммобілізації, серйозному оперативному втручанні на нижніх кінцівках, області тазу, нейрохірургічних операціях або великої травми. У цих ситуаціях необхідно припинити застосування КОК (у разі планованої операції принаймні за чотири тижні до неї) і не відновлювати прийом протягом двох тижнів після закінчення іммобілізації. Тимчасова іммобілізація (наприклад, авіапереліт тривалістю понад 4 години) може також бути фактором ризику розвитку ВТЕ. особливо за наявності інших факторів ризику; важкої дисліпопротеїнемії; артеріальної гіпертензії; мігрені; захворюваннях клапанів серця; фібриляції передсердь. Питання про можливу роль варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту у розвитку венозної тромбоемболії залишається спірним. Слід враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії у післяпологовому періоді. Порушення периферичного кровообігу також можуть відзначатись при цукровому діабеті, ВКВ, гемолітико-уремічному синдромі, хронічних запальних захворюваннях кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт) та серповидно-клітинній анемії. Збільшення частоти та тяжкості нападів мігрені під час застосування КОК (що може передувати цереброваскулярним порушенням) є основою негайного припинення прийому цих препаратів. До біохімічних показників, що вказують на спадкову або набуту схильність до венозного або артеріального тромбозу, відносяться: резистентність до активованого протеїну, гіпергомоцистеїнемія. дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антитіл до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпіну. Вовчаковий антикоагулянт). Оцінюючи співвідношення ризику та користі, слід враховувати, що адекватне лікування відповідного стану може зменшити пов'язаний з ним ризик тромбозу. Також слід враховувати, що ризик тромбозів та тромбоемболії при вагітності вищий, ніж при прийомі низькодозованих пероральних контрацептивів (що містять менше 50 мкг етинілестрадіолу). Пухлини Найбільш істотним фактором ризику розвитку раку шийки матки є персистуюча папіломавірусна інфекція. Є повідомлення про деяке підвищення ризику раку шийки матки при тривалому застосуванні КОК. Проте зв'язок із прийомом КОК не доведено. Зберігаються суперечливі дані щодо того, як ці дані пов'язані зі скринінгом на предмет виявлення патології шийки матки або з особливостями статевої поведінки (рідше застосування бар'єрних методів контрацепції). Також є дані про зниження ризику розвитку раку ендометрію та яєчників при прийомі КОК. Мета-аналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що є дещо підвищений відносний ризик розвитку раку молочної залози, що діагностується у жінок, які приймають КОК в даний час (відносний ризик 1,24). Підвищений ризик поступово зникає протягом десяти років після припинення прийому цих препаратів. У зв'язку з тим, що рак молочної залози відзначається рідко у жінок віком до 40 років, збільшення кількості діагнозів раку молочної залози у жінок, які приймають КОК в даний час або приймали недавно, є незначним по відношенню до загального ризику цього захворювання. Взаємозв'язок між розвитком раку молочної залози та прийомом КОК не доведений. Підвищення ризику, що спостерігається, може бути також наслідком ретельного спостереження і більш ранньої діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують КОК. У жінок, які коли-небудь застосовували КОК.виявляються більш ранні стадії раку молочної залози, ніж у жінок, які ніколи їх не застосовували. У поодиноких випадках на тлі застосування КОК спостерігався розвиток доброякісних, а вкрай рідкісних - злоякісних пухлин печінки, які в окремих випадках призводили до загрозливого життя внутрішньочеревної кровотечі. У разі появи сильних болів у животі, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревної кровотечі, це слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу. Пухлини можуть загрожувати життю або призводити до смерті. Інші стани Клінічні дослідження показали відсутність впливу дроспіренону на концентрацію калію в плазмі у жінок з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Теоретично існує ризик розвитку гіперкаліємії у жінок з порушенням функції нирок та початковою концентрацією калію у плазмі крові на рівні верхньої межі норми або на фоні прийому лікарських засобів, що призводять до затримки калію в організмі. У жінок з гіпертригліцеридемією (або за наявності цього стану в сімейному анамнезі) можливе підвищення ризику панкреатиту під час прийому КОК. Незважаючи на те, що невелике підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймають КОК, клінічно значуща гіпертензія спостерігалася рідко. Проте, якщо під час прийому КОК розвивається стійке, клінічно значуще підвищення артеріального тиску, слід відмінити ці препарати та розпочати лікування артеріальної гіпертензії. Прийом КОК може бути продовжений, якщо за допомогою гіпотензивної терапії досягнуто нормальних значень артеріального тиску. Наступні стани, як повідомлялося, розвиваються або погіршуються як при вагітності, так і прийому КОК. але їх зв'язок з прийомом КОК не доведено: жовтяниця та/або свербіж, пов'язаний з холестазом; формування каменів у жовчному міхурі: порфірія; ВКВ: гемолітико-уремічний синдром; хорея Сіденгама: герпес під час вагітності; втрата слуху, пов'язана з отосклерозом. Також описані випадки хвороби Крона або виразкового коліту на фоні застосування КОК. При застосуванні препарату можливий розвиток хлоазми, особливо у жінок із наявністю в анамнезі хлоазми вагітних. Жінки зі схильністю до хлоазми під час прийому КОК повинні уникати тривалого перебування на сонці та впливу ультрафіолетового випромінювання. У жінок зі спадковими формами ангіоневротичного набряку екзогенні естрогени можуть викликати або погіршувати симптоми ангіоневротичного набряку. При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може знадобитися відміна препарату доти, доки показники функціональних проб печінки не повернуться до норми. Рецидивна холестатична жовтяниця, яка розвивається вперше при вагітності або під час попереднього прийому статевих гормонів, вимагає припинення прийому КОК. Хоча КОК можуть впливати на інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, немає необхідності зміни режиму дозування гіпоглікемічних засобів у жінок з цукровим діабетом, які застосовують низькодозовані КОК (що містять менше 50 мкг етинілестрадіолу). Тим не менш, жінкам із цукровим діабетом необхідний ретельний контроль концентрації глюкози у крові під час застосування препарату. Зниження ефективності Ефективність КОК може бути знижена при пропусканні таблеток, блюванні та діареї або внаслідок лікарської взаємодії. Вплив на менструальний цикл На фоні застосування КОК можуть відзначатися нерегулярні (ациклічні) кровотечі ("мажуть" кров'янисті виділення або "проривні" кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування. Тому оцінку будь-яких нерегулярних кровотеч слід проводити лише після періоду адаптації, що становить приблизно 3 цикли. Якщо нерегулярні кровотечі повторюються або розвиваються після попередніх регулярних циклів, слід провести ретельне обстеження, щоб уникнути злоякісних новоутворень або вагітності. У деяких жінок під час перерви в прийомі таблеток може не розвинутись кровотеча "скасування". Якщо прийом КОК проводився відповідно до вказівок, то вагітність малоймовірна. Тим не менш, якщо до цього прийом КОК проводився нерегулярно, або якщо відсутні поспіль дві кровотечі "скасування", то до продовження прийому препарату необхідно виключити вагітність. Вплив на показники лабораторних тестів Прийом КОК може впливати на результати деяких лабораторних тестів, включаючи показники функції печінки, нирок, щитовидної залози, надниркових залоз, концентрацію транспортних білків у плазмі, показники вуглеводного обміну, параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай не виходять за межі нормальних значень. Дроспіренон збільшує концентрацію реніну та альдостерону в плазмі крові, що пов'язано з його антимінералокортикоїдним ефектом. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не виявлено впливу на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою - 1 таб. Активна речовина: етинілестрадіол 30 мкг; дроспіренон 3 мг; Допоміжні речовини: лактози моногідрат – 60 мг, крохмаль кукурудзяний – 12.77 мг, кремнію діоксид колоїдний – 0.8 мг, гіпромелоза 2910 – 1.6 мг, тальк – 1.2 мг, магнію стеарат – 0.6 мг. Склад плівкової оболонки: опадрай II жовтий 31F82689 - 2.4 мг (гіпромелоза 2910 - 33%, лактози моногідрат - 28%, титану діоксид (Е171) - 22.5%, макрогол 6000 - 10%, тальк ) – 1.5%). 21 шт. - блістери (1) з кишенькою для носіння блістера - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "647" на одному боці і гладкі на іншій; на поперечному розрізі: ядро від білого до майже білого кольору та плівкова оболонка жовтого кольору.Фармакотерапевтична групаКомбінований монофазний гормональний контрацептивний засіб. Контрацептивний ефект ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції, підвищення в'язкості секрету шийки матки, внаслідок чого він стає непроникним для сперматозоїдів. При правильному застосуванні індекс Перля (показник, що відображає кількість вагітностей у 100 жінок, які застосовують контрацептивний препарат протягом року), становить менше 1. При пропуску прийому або неправильному застосуванні індекс Перля може зростати. У терапевтичній дозі дроспіренон також має антиандрогенні та слабкі антимінералокортикоїдні властивості. Позбавлений естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності, дроспіренон має фармакологічний профіль, подібний до такого у природного прогестерону. Маючи антиандрогенну активність, сприяє зниженню продукції секрету сальних залоз та покращенню клінічного перебігу у жінок з акне (acne vulgaris). Це слід враховувати при виборі контрацептивного препарату, особливо жінкам із гормонозалежною затримкою рідини, а також жінкам з акне та себореєю. У комбінації з етинілестрадіолом покращує ліпідний профіль та підвищує концентрацію ЛПВЩ. Застосування цієї комбінації регулює менструальноподібні кровотечі, сприяючи зменшенню вираженості больових відчуттів та обсягу менструальноподібних кровотеч, знижуючи один із факторів ризику розвитку залізодефіцитної анемії.ФармакокінетикаПри пероральному прийомі дроспіренон швидко та майже повністю абсорбується. Після одноразового прийому внутрішньо Сmах у плазмі крові становить близько 35 нг/мл, Тmах у плазмі крові 1-2 год. Біодоступність 76-85%. Прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону. Зв'язується з альбуміном плазми крові і не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГСПГ) або кортикостероїд-зв'язуючим глобуліном (КСГ). Концентрація вільного дроспіренону не перевищує 3-5% від отриманої дози. Індуковане естрадіолом підвищення ГСПГ не впливає на зв'язування дроспіренону з білками плазми. Середній Vd - 3.7±1.2 л/кг. Css дроспіренону в плазмі досягається між 7 і 14 днем лікування і становить приблизно 60 нг/мл. Подальше збільшення концентрації відзначається приблизно між 1 та 6 циклами прийому,подальшого збільшення концентрації немає. Метаболізується у печінці практично без залучення системи цитохрому Р450. Метаболіти в плазмі крові, в основному, представлені кислотними формами дроспіренону, що утворюються в результаті розриву лактонного кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом. Метаболізується майже повністю. Швидкість метаболічного кліренсу 1.5±0.2 мл/хв/кг. Метаболіти виводяться через кишечник та нирками у співвідношенні 1.2:1.4. T1/2 метаболітів становить близько 40 год.2 мл/хв/кг. Метаболіти виводяться через кишечник та нирками у співвідношенні 1.2:1.4. T1/2 метаболітів становить близько 40 год.2 мл/хв/кг. Метаболіти виводяться через кишечник та нирками у співвідношенні 1.2:1.4. T1/2 метаболітів становить близько 40 год. При пероральному прийомі етинілестрадіол швидко та майже повністю абсорбується. Після одноразового прийому внутрішньо Сmах становить 88-100 нг/мл, Тmах 1-2 год. Метаболізується під час всмоктування і при "першому проходженні" через печінку. Абсолютна біодоступність прийому внутрішньо становить 60%. Супутній прийом їжі знижує біодоступність приблизно 25% добровольців. Зв'язування із білками плазми становить близько 98.5%. Етинілестрадіол індукує синтез ГСПГ у печінці. Здається, Vd етинілестрадіолу становить близько 5 л/кг. Css досягається протягом другої половини циклу прийому. Етинілестрадіол у невеликій кількості проникає у грудне молоко (0.02% від прийнятої дози). Близько 50-60% етинілестрадіолу піддається пресистемній кон'югації у слизовій оболонці тонкого кишечника та печінки (ефект "першого проходження").Основний шлях метаболізму - ароматичне гідроксилювання, в результаті чого утворюються гідроксильовані та метильовані метаболіти, як вільні, так і у вигляді кон'югатів з глюкуроновою та/або сірчаною кислотами. Частина етинілестрадіолу, кон'югованого з глюкуроновою кислотою після виведення з жовчю повторно всмоктується в кишечнику (кишково-печінкова рециркуляція). Метаболізується повністю (практично не виводиться у незміненому вигляді). Швидкість метаболічного кліренсу із плазми крові становить 5 мл/хв/кг. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться нирками та через кишечник у співвідношенні 4:6, T1/2 становить близько 24 год.кон'югованого з глюкуроновою кислотою після виведення з жовчю повторно всмоктується в кишечнику (кишково-печінкова рециркуляція). Метаболізується повністю (практично не виводиться у незміненому вигляді). Швидкість метаболічного кліренсу із плазми крові становить 5 мл/хв/кг. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться нирками та через кишечник у співвідношенні 4:6, T1/2 становить близько 24 год.кон'югованого з глюкуроновою кислотою після виведення з жовчю повторно всмоктується в кишечнику (кишково-печінкова рециркуляція). Метаболізується повністю (практично не виводиться у незміненому вигляді). Швидкість метаболічного кліренсу із плазми крові становить 5 мл/хв/кг. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться нирками та через кишечник у співвідношенні 4:6, T1/2 становить близько 24 год.Показання до застосуванняКонтрацепція.Протипоказання до застосуванняТромбози (венозні та артеріальні) нині або в анамнезі (в т.ч. тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда, цереброваскулярні порушення); стани, що передують тромбозу (в т.ч. транзиторні ішемічні атаки, миготлива аритмія, стенокардія) в даний час або в анамнезі; наявність множинних чи виражених чинників ризику венозного чи артеріального тромбозу, зокрема. ускладнені ураження клапанного апарату серця, фібриляція передсердь, захворювання судин головного мозку чи коронарних артерій; неконтрольована артеріальна гіпертензія, тривала іммобілізація, об'ємне хірургічне втручання, хірургічні операції на нижніх кінцівках, великі травми, куріння старше 35 років, ожиріння з ІМТ понад 30 кг/м2;спадкова або набута схильність до венозних або артеріальних тромбозів, така як резистентність до активованого протеїну С (АПС), недостатність антитромбіну III, недостатність протеїну С, недостатність протеїну S, гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антитіла до кардіоліпіну); мігрень з осередковою неврологічною симптоматикою нині чи анамнезі; цукровий діабет з діабетичною ангіопатією; печінкова недостатність та тяжкі захворювання печінки (до нормалізації показників функціональних проб печінки та протягом 3 місяців після повернення цих показників у норму); пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) в даний час або в анамнезі; тяжка чи гостра ниркова недостатність; виявлені гормонозалежні злоякісні захворювання (зокрема.статевих органів або молочних залоз) або підозра на них; кровотеча з піхви неясного генезу; вагітність чи підозра на неї; період лактації (грудного вигодовування); панкреатит з вираженою гіпертригліцеридемією в даний час або в анамнезі; - підвищена чутливість до компонентів комбінації. Якщо будь-які з перелічених вище захворювань або станів розвиваються вперше на тлі застосування препарату, що містить цю комбінацію, його слід негайно скасувати. З обережністю Фактори ризику розвитку тромбозу і тромбоемозу. мозкового кровообігу в молодому віці у когось із найближчих родичів); вік старше 35 років у жінок, що не палять. Захворювання, при яких можуть відзначатись порушення периферичного кровообігу: цукровий діабет без судинних порушень, ВКВ, гемолітико-уремічний синдром, хвороба Крона, виразковий коліт, серповидно-клітинна анемія, флебіт поверхневих вен. Спадковий ангіоневротичний набряк. Гіпертригліцеридемія; Захворювання печінки легкого та середнього ступеня тяжкості. Захворювання, що вперше виникли або посилилися під час вагітності або на тлі попереднього прийому статевих гормонів (в т.ч. жовтяниця та/або свербіж, пов'язані з холестазом, холелітіаз, отосклероз з погіршенням слуху, порфірія, герпес під час вагітності в анамнезі, хорі , хлоазму, післяпологовий період)Вагітність та лактаціяПротипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування). Препарат показаний лише після настання менархе.Побічна діяЗ боку імунної системи: рідко – бронхіальна астма, реакції гіперчутливості. З боку нервової системи: часто – головний біль. Психічні порушення: часто – депресивний стан; нечасто – зміна лібідо. З боку органу слуху: рідко – зниження слуху. З боку серцево-судинної системи: часто – мігрень; нечасто - підвищення АТ, зниження АТ; рідко – тромбоемболія. З боку травної системи: часто – нудота; нечасто – блювання, діарея. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – акне, екзема, свербіж; рідко – вузлувата еритема, багатоформна еритема. З боку репродуктивної системи та молочної залози: часто – порушення менструального циклу, ациклічні кровотечі, болючість молочних залоз, підвищена чутливість молочної залози, білі, кандидозний вульвовагініт; нечасто – збільшення молочної залози, вагініт; рідко – виділення з молочних залоз. Інші: нечасто – затримка рідини, зміна маси тіла.Взаємодія з лікарськими засобамиТривале лікування препаратами-індукторами мікросомальних ферментів печінки, внаслідок якого підвищується кліренс статевих гормонів, може призвести до зниження контрацептивної ефективності. До таких препаратів відносяться: фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, окскарбазепін, рифампіцин, рифабутин, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та препарати, що містять звіробій продірявлений. Інгібітори ВІЛ-протеази (ритонавір), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (невірапін) та їх комбінації також потенційно можуть впливати на печінковий метаболізм. Максимальна індукція ферментів зазвичай досягається приблизно через 10 днів після початку прийому цих лікарських засобів, але може зберігатися принаймні протягом 4 тижнів після їх відміни. При одночасному прийомі препаратів, що впливають на індукцію мікросомальних ферментів печінки та протягом 28 днів після їх відміни, необхідно тимчасово використовувати бар'єрний метод контрацепції. Контрацептивний захист знижується на фоні прийому антибіотиків пеніцилінового та тетрациклінового рядів через зменшення ними внутрішньопечінкової циркуляції естрогенів, і, як наслідок, зниження концентрації етинілестрадіолу. Під час прийому цих антибіотиків та протягом 7 днів після їх відміни необхідно додатково використовувати бар'єрний метод контрацепції. Т.к. основні метаболіти дроспіренону у плазмі людини утворюються без участі системи цитохрому Р450, інгібітори даної ферментної системи не впливають на метаболізм дроспіренону. Пероральні комбіновані естроген-гестагенні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів, що призводить до підвищення (циклоспорин), або зниження (ламотриджин) їхньої концентрації в плазмі та тканинах.Спосіб застосування та дозиПриймають внутрішньо 1 раз/сут за спеціальною схемою.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препаратів, що містять цю комбінацію, слід виключити вагітність і рекомендується пройти ретельне загальномедичне та гінекологічне обстеження, включаючи обстеження молочних залоз та цитологічне дослідження шийки матки. Крім того, слід виключити порушення системи згортання крові. У разі тривалого застосування профілактичні контрольні обстеження необхідно проходити не рідше 1 разу на 6 місяців. У ряді епідеміологічних досліджень виявлено підвищення частоти розвитку венозних та артеріальних тромбозів та тромбоемболії при прийомі КОК. Найбільший ризик розвитку цих ускладнень існує у перший рік прийому препарату (особливо у перші 3 місяці) або відновлення прийому після 4-тижневої перерви. Застосування будь-якого КОК може ускладнитися розвитком венозної тромбоемболії (ВТЕ), що виявляється як тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії. Приблизна частота ВТЕ у жінок, які приймають пероральні контрацептиви з низькою дозою естрогенів (менше 50 мкг етинілестрадіолу), становить до 4 на 10 000 жінок на рік порівняно з 0.5-3 на 10 000 жінок, які не застосовують пероральні контрацептиви. Ризик тромбозу (венозного та/або артеріального) та тромбоемболії підвищується: з віком, у курців (зі збільшенням кількості викурюваних сигарет або підвищенням віку ризик надалі підвищується, особливо у жінок старше 35 років), за наявності сімейного анамнезу (тобто венозної) або артеріальної тромбоемболії колись у близьких родичів або батьків у відносно молодому віці), ожиріння (ІМТ понад 30 кг/м2); дисліпопротеїнемії, артеріальної гіпертензії, захворювань клапанів серця, фібриляції передсердь; тривалої іммобілізації; тимчасового знерухомлення, включаючи авіаперельоти протягом більше 4 год; серйозного хірургічного втручання; будь-які операції на нижніх кінцівках або великі травми - у цих ситуаціях необхідно припинити прийом препарату;у разі планованого оперативного втручання – за 4 тижні до нього та не відновлювати прийом протягом 2 тижнів після закінчення іммобілізації. Порушення периферичного кровообігу також можуть відзначатись при цукровому діабеті, ВКВ, гемолітико-уремічному синдромі, хронічних запальних захворюваннях кишечника (хвороба Крона або виразковий коліт) та серповидно-клітинній анемії. Збільшення частоти та тяжкості мігрені під час застосування КОК (що може передувати цереброваскулярним порушенням) є підставою для негайного припинення прийому цих лікарських препаратів. У поодиноких випадках на фоні застосування КОК спостерігався розвиток пухлин печінки. У разі появи сильних болів у ділянці живота, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревної кровотечі слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу. Рецидивна холестатична жовтяниця, яка розвивається вперше при вагітності або під час попереднього прийому статевих гормонів, вимагає припинення прийому КОК. У жінок із гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом підвищується ризик розвитку панкреатиту під час прийому КОК. Хоча невелике підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймають КОК, клінічно значущі підвищення спостерігалися рідко. Взаємозв'язок між прийомом КОК та клінічно значущим підвищенням АТ не встановлено. Проте, якщо під час прийому КОК розвивається стійке, клінічно значуще підвищення АТ, необхідна відміна препарату та лікування артеріальної гіпертензії. Прийом КОК може бути продовжений після консультації лікаря, якщо за допомогою гіпотензивної терапії артеріального тиску нормалізувалося. Хоча КОК можуть впливати на інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, немає необхідності зміни терапевтичного режиму у хворих на цукровий діабет, які застосовують КОК. Тим не менш, жінки з цукровим діабетом повинні ретельно спостерігатися під час прийому КЗК. Жінки зі схильністю до хлоазми під час прийому КОК повинні уникати тривалого перебування на сонці та впливу УФ-випромінювання. Внаслідок антимінералокортикоїдної активності дроспіренон підвищує концентрацію реніну та альдостерону плазми крові. На фоні прийому КОК можливе погіршення перебігу ендогенної депресії та епілепсії. На фоні прийому КОК можуть відзначатися нерегулярні кровотечі (що кров'янисті виділення, що мажуть, або кровотеча "прориву"), особливо протягом перших місяців застосування. Тому оцінка будь-яких нерегулярних кровотеч є значущою лише після 3-4 місяців контрацепції. Якщо нерегулярні кровотечі повторюються або розвиваються після попередніх регулярних циклів, слід провести ретельне обстеження, щоб уникнути злоякісних новоутворень або вагітності. У деяких жінок під час перерви в прийомі таблеток може не розвинутись кровотеча "скасування". Якщо прийом КОК проводився відповідно до вказівок, то вагітність малоймовірна. Тим не менш, якщо до цього прийом КОК проводився нерегулярно, або якщо відсутні поспіль дві кровотечі "скасування", то до продовження прийому препарату необхідно виключити вагітність.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: донепезилу гідрохлорид (Ципла Лтд, Індія) 10,00 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 183,50 мг, крохмаль кукурудзяний 40,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,00 мг, гідроксипропілцелюлоза 6,00 мг, стеарат магнію 0,50 мг (маса ядра таблетки 27; оболонка (сепіфільм 003 прозорий): гіпромелоза 3,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 2,40 мг, макрогола стеарат 0,60 мг; оболонка (сепісперс сухий 3244 жовтий): гіпромелоза 2,40 мг, целюлоза мікрокристалічна 0,40 мг, титану діоксид Е171 1,00 мг, заліза оксид жовтий Е172 0,20 мг (теоретична маса 280,00) По 7 таблеток у ПВХ/ПВДХ-алюмінієвий блістер. По 4 або 14 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЖовті, круглі, двоопуклі покриті плівковою оболонкою таблетки.Фармакотерапевтична групаХолінестерази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування Максимальна концентрація (Сmах) донепезилу в плазмі досягається приблизно через 3-4 години після прийому внутрішньо. Плазмова концентрація та площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшуються пропорційно дозі. Період напіввиведення Т1/2 становить приблизно 70 годин, тому систематичне застосування одноразових доз призводить до досягнення стабільної концентрації, яка досягається приблизно протягом 3 тижнів після початку лікування. Рівноважна концентрація донепезилу в плазмі та пов'язана з нею фармакодинамічна дія дуже мало змінюється протягом дня. Їда не впливає на всмоктування донепезилу. Розподіл Приблизно 95% донепезилу пов'язують із білками плазми. Відомостей про зв'язування з білками плазми його активного метаболіту 6-О-десметилдонепезилу немає. Розподіл донепезилу у різних тканинах організму вивчений недостатньо. У дослідженнях розподілу на здорових чоловіках-добровольцях було встановлено, що після прийому одноразової дози 5 мг міченого 14С-донепезилу гідрохлориду приблизно 28% дози визначалося в організмі через 240 годин після введення. Це вказує на те, що донепезил та/або його метаболіти можуть зберігатись в організмі більше 10 днів. Метаболізм та виведення Донепезил виводиться нирками як у незмінному вигляді, так і у формі численних метаболітів, утворених ферментами цитохрому Р450, не всі з яких ідентифіковані. Після одноразового введення дози 5 мг міченого 14С-донепезилу гідрохлориду концентрація незміненого донепезилу в плазмі - 30% від прийнятої дози, 6-О-десметилдонепезила - 11% - 9%, 5-О-десметил-донепезилу - 7% та глюкуроніду кон'югату 5-О-десметилдонепезилу - 3%. Приблизно 57% введеної дози виявлено у сечі (17% - у незміненому вигляді) та 14,5% - у калі, на підставі чого було зроблено висновок про те, що біотрансфомація та виведення нирками є первинним шляхом елімінації. Відсутні дані, що підтверджують ентерогепатичну рециркуляцію донепезилу та/або його метаболітів. Період напіввиведення донепезилу становить близько 70 год. Підлога, етнічна приналежність та куріння не мають істотного впливу на концентрацію донепезилу в плазмі. Фармакокінетика донепезилу формально не досліджувалась ні у здорових літніх людей, ні у пацієнтів з деменцією Альцгеймерівського типу або судинною деменцією. Однак середня концентрація донепезилу у плазмі крові у цих пацієнтів відповідала концентрації, яка визначається у здорових добровольців. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки можуть спостерігатися підвищені рівноважні концентрації донепезилу у плазмі.ФармакодинамікаДонепезил - селективний, оборотний інгібітор ферменту ацетилхолінестерази, що є переважним типом холінестерази в головному мозку. In vitro донепезил пригнічує цей фермент більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу – фермент, який знаходиться в основному поза центральною нервовою системою. Інгібуючи холінестеразу в головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу збудження у центральній нервовій системі (ЦНС). Після одноразового прийому донепезилу в дозах мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази (оцінювалася на моделі мембран еритроцитів) становила 63,6 та 77,3% відповідно. Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера). Здатність донепезилу гідрохлориду змінювати перебіг супутніх неврологічних змін не досліджено. Отже, не можна вважати, що донепезил впливає прогресування захворювання. Ефективність донепезилу була досліджена у чотирьох плацебо-контрольованих випробуваннях, двох шестимісячних та двох однорічних. У шестимісячному клінічному випробуванні аналіз було виконано із застосуванням трьох критеріїв ефективності після завершення введення донепезилу. Застосовували шкалу ADAS-Cog (показник когнітивної функції): шкалу вражень клініциста про зміни на основі інтерв'ю та даних, отриманих від осіб, які доглядають пацієнтів (показник загального рівня функції); підшкалу щоденної активності клінічної шкали оцінки деменції (показник здатності пацієнта брати участь у житті суспільства, виконувати домашні відносини, улюблені відносини, обслуговувати себе). Пацієнти, які досягли наведених нижче критеріїв, вважалися на лікування. Відповідь = покращення за шкалою ADAS-Cog не менше ніж на 4 пункти, відсутність погіршення за шкалою CIBIC, відсутність погіршення за підшкалою щоденної активності клінічної шкали оцінки деменції. Донепезилу гідрохлорид викликав дозозалежне, статистично достовірне підвищення відсотка пацієнтів, які були визнані такими, що відповідають на лікування.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування деменції Альцгеймерівського типу легкого або середнього ступеня тяжкості.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до похідних піперидину; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактози моногідрат); діти до 18 років (безпека та ефективність застосування не вивчалася). З обережністю використовують у пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень в анамнезі (у тому числі з бронхіальною астмою), з порушеннями ритму серця (можливо ваготонічну дію на частоту серцевих скорочень, зокрема брадикардія), з підвищеним ризиком розвитку виразки (виразкова хвороба в анамнезі або супутня). терапія нестероїдними протизапальними препаратами), при проведенні загальної анестезії, при одночасному прийомі з холіноблокаторами або іншими інгібіторами холінестерази, у пацієнтів з судомами та конвульсіями в анамнезі, гепатитом або іншими захворюваннями печінки, утрудненням відходження сечі.Вагітність та лактаціяВагітність Досвід застосування препарату у людини під час вагітності та у період грудного вигодовування відсутній. Дослідження на тваринах не виявили тератогенного ефекту донепезилу, однак було встановлено пери- та постнатальну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Тому препарат не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли лікування є абсолютно необхідним. Період грудного вигодовування У щурів донепезил виділяється із молоком. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком людини, такі дослідження не проводились. При необхідності прийому препарату в період лактації необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами є діарея, м'язові судоми, стомлюваність, нудота, блювання та безсоння. Повідомлялося також про запаморочення, головний біль, больові відчуття, нещасні випадки і застуди. Найчастіше ці явища проходять і вимагають припинення введення препарату. Побічні ефекти наведені нижче за спаданням частоти виникнення згідно з органною класифікацією: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Інфекції та паразитарні захворювання: часто: нежить. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто: анорексія. Порушення психіки: часто: галюцинації, збудження, агресивна поведінка, ненормальні сновидіння, кошмарні сновидіння. Порушення з боку нервової системи: часто: непритомність*, запаморочення, безсоння; нечасто: судомні напади *; рідко: екстрапірамідні розлади; дуже рідко: злоякісний нейролептичний синдром. Порушення серця: нечасто: брадикардія; рідко: синоатріальна та атріовентрикулярна блокада. Порушення шлунково-кишкового тракту: дуже часто: діарея, нудота; часто: блювання, диспепсія; нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко: порушення функції печінки, у тому числі гепатит***. Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: часто: висипання, свербіж шкіри. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто: м'язові спазми; дуже рідко: рабдоміоліз****. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто: нетримання сечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто: головний біль; часто: стомлюваність, біль різної локалізації. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: нечасто: незначне підвищення концентрації м'язової креатинкінази у сироватці крові. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто: нещасний випадок. * При обстеженні пацієнтів з непритомністю або судомними нападами слід враховувати можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз. ** У повідомлених випадках галюцинацій, збудження та агресивної поведінки, ненормальних сновидінь та кошмарів ці прояви припинилися після зниження дози або відміни препарату. *** При порушенні функції печінки нез'ясованої етіології слід розглянути можливість відміни препарату. **** Надходили повідомлення про рабдоміоліз, який розвивався незалежно від злоякісного нейролептичного синдрому, у тісному зв'язку або з початком прийому донепезилу або з підвищенням дози. Надання даних про передбачувані побічні реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПри призначенні донепезилу необхідно враховувати ризик невідомих досі взаємодій з іншими засобами. Донепезил та/або його метаболіти не пригнічують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Одночасний прийом дигоксину або циметидину не впливає на метаболізм донепезилу. In vitro дослідження показали, що ізоферменти 3А4 та незначною мірою 2D6 цитохрому Р450 залучаються до метаболізму донепезилу. Проведені дослідження препарату in vitro показують, що кетоконазол та хінідин, інгібітори відповідно CYP3A4 та 2D6, пригнічують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як інтраконазол та еритроміцин, та інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин можуть пригнічувати метаболізм донепезилу. У дослідженнях на здорових добровольцях кетоконазол збільшував значення концентрації донепезилу приблизно на 30%. Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та етанол можуть знижувати концентрацію донепезилу у крові. Оскільки величина інгібуючого або індукуючого ефекту невідома, слід особливо обережно використовувати такі поєднання лікарських засобів. Донепезил може впливати на активність препаратів із антихолінергічною активністю. Донепезил може проявляти синергетичну активність щодо таких препаратів як сукцинілхолін, інших нейром'язових блокаторів або холінергічних агоністів або β-блокаторів, що впливають на систему серця.Спосіб застосування та дозиВсередину. Приймають увечері (перед сном), запиваючи достатньою кількістю води (100 мл). Дорослі / літні Початкова доза становить 5 мг один раз на добу (на ніч). Дозу 5 мг/добу необхідно приймати не менше 1 місяця до досягнення рівноважних концентрацій донепезилу у плазмі та оцінки клінічного ефекту. Через місяць, при необхідності, дозу можна збільшити до 10 мг один раз на добу. Максимальна добова доза становить 10 мг. Тривалість терапії визначається лікарем. У разі пропуску прийому чергової дози, наступна доза приймається у звичайний час (не слід приймати дві дози одночасно). У разі неодноразового пропуску прийому препарату (перерва більше 1 тижня) слід звернутися до лікаря. Лікування повинен призначати та проводити лікар-спеціаліст, який має досвід ведення пацієнтів з деменцією Альцгеймерівського типу. Діагноз повинен бути поставлений відповідно до загальноприйнятих критеріїв (наприклад, DSM IV - Діагностичний та статистичний посібник з психічних розладів четвертого перегляду, МКБ 10 - Міжнародна класифікація хвороб десятого перегляду). Лікування може проводитися тільки за наявності осіб, які доглядають пацієнта, здатних регулярно стежити за прийомом препарату. Лікування проводиться доти, доки існує терапевтичний ефект, який слід регулярно оцінювати. За відсутності терапевтичного ефекту слід розглянути можливість відміни лікування. Після відміни препарату може спостерігатись поступове зниження сприятливого ефекту лікування. Відомостей про "синдром скасування" у разі різкого припинення прийому донепезилу немає. Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки Пацієнти з порушенням функції нирок не потребують зміни схеми лікування, оскільки цей стан не впливає на кліренс донепезилу. У зв'язку з можливим збільшенням експозиції при легкому або помірному порушенні функції печінки підвищення дози слід виконувати з урахуванням індивідуальної переносимості. Відсутні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки. Діти та підлітки Препарат не призначений для лікування дітей та підлітків.ПередозуванняПередозування донепезилом може призвести до холінергічного кризу. Симптоми: холінергічний криз (виражена нудота, блювання, рясна слинотеча, пітливість, брадикардія, зниження артеріального тиску, пригнічення дихання, втрата свідомості, судоми). Можлива наростаюча міастенія, яка може призвести до смерті в разі ураження дихальних м'язів. Лікування: у випадках передбачуваного передозування показана симптоматична терапія. Як антидот можна використовувати третинні антихолінергічні засоби, зокрема атропіну сульфат у початковій дозі 1-2 мг внутрішньовенно, з наступним титруванням дози – залежно від ефекту. Невідомо, чи видаляються донепезил та/або його метаболіти при діалізі (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).Запобіжні заходи та особливі вказівкиІндивідуальну реакцію на терапію донепезилом передбачити неможливо. Ефективність донепезилу у пацієнтів із тяжкою формою деменції Альцгеймерівського типу, іншими типами деменції або іншими типами порушення пам'яті (наприклад, віковим погіршенням когнітивної функції) не вивчалась. Анестезія: як інгібітор холінестерази, донепезил може посилювати міорелаксацію сукцинілового типу під час анестезії. Серцево-судинні захворювання: донепезил може чинити ваготонічну дію на частоту серцевих скорочень (зокрема, викликати брадикардію). Потенційна можливість такої дії може мати важливе значення для пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, такими як синоатріальна або атріовентрикулярна блокада. Шлунково-кишкові захворювання: будучи холіноміметиком, донепезил може посилювати секрецію кислоти в шлунку, тому пацієнти з ризиком розвитку виразки (наприклад, хворі на виразкову хворобу в анамнезі або які отримують нестероїдні протизапальні препарати), повинні перебувати під ретельним спостереженням. У той же час у плацебо-контрольованих дослідженнях донепезилу не було виявлено збільшення частоти розвитку пептичних виразок або шлунково-кишкової кровотечі. Сечостатева система: будучи холіноміметиком, донепезил може викликати утруднення відтоку сечі. Неврологічні захворювання: будучи холіноміметиком, донепезил може викликати генералізовані судоми, проте поява судом може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Як холіноміметик донепезил може посилювати або викликати екстрапірамідні розлади. Порушення функції легень: інгібітори холінестерази, у зв'язку з їхньою фармакологічною дією, слід призначати з обережністю пацієнтам, які мають в анамнезі астму або обструктивну хворобу легень. Слід уникати одночасного введення донепезилу та інших інгібіторів ацетилхолінестерази, а також агоністів або антагоністів холінергічної системи. Тяжкі порушення функції печінки: немає даних про застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями печінки. Злоякісний нейролептичний синдром: це потенційно небезпечний для життя розлад, який характеризується гіпертермією (лихоманкою), м'язовою ригідністю, розладами вегетативної нервової системи, зміненою свідомістю, підвищеними рівнями сироваткової креатинінфосфокінази. Додаткові симптоми можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Існують дуже рідкісні повідомлення про розвиток злоякісного нейролептичного синдрому, пов'язаного із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які також отримують супутню терапію антипсихотичними лікарськими засобами. Якщо у пацієнта розвинулися ознаки та симптоми злоякісного нейролептичного синдрому або присутня незрозуміла висока температура без додаткових клінічних проявів, лікування слід припинити. Смертність у клінічних дослідженнях судинної деменції: були проведені три клінічні випробування тривалістю 6 місяців за участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN можливої або ймовірної судинної деменції (ЦД). Критерії NINDS-AIIJEN розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути пов'язана лише з судинними причинами, та виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота випадків смерті була 2/198 (1%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, 5/206 (2,4%) у групі, що одержує 10 мг донепезилу гідрохлориду та 7/199 (3,5%). у групі плацебо. У другому дослідженні частота випадків смерті була 4/208 (1,9%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, 3/215 (1,4%) у групі, що одержує 10 мг донепезилу гідрохлориду та 1/193 (0,5 %) у групі плацебо. У третьому дослідженні частота випадків смерті була 11/648 (1,7%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, та 0/326 (0%) у групі плацебо. Частота випадків смерті у всіх групах, які отримують донепезилу гідрохлорид, у трьох дослідженнях ЦД (1,7%) була чисельно вищою, ніж у групі плацебо (1,1%), проте ця відмінність не була статистично достовірною. Більшість випадків смерті пацієнтів, які приймають донепезилу гідрохлорид або плацебо, наставала внаслідок різних судинних порушень, які є очікуваними у цій популяції літніх осіб з супутніми ураженнями судин. Аналіз усіх серйозних несмертельних і смертельних судинних порушень не виявив відмінності у частоті їх появи у групах, які отримують донепезилу гідрохлорид та плацебо. В об'єднаних матеріалах досліджень хвороби Альцгеймера (п=414&), а також тих же досліджень хвороби Альцгеймера з додаванням досліджень судинної деменції (загальна кількість пацієнтів 6888) показники смертності в групах плацебо чисельно перевершують такі ж показники у групах, які отримували донепезилу гідро. Препарат містить лактозу, тому не рекомендується особам, які страждають на дефіцит лактази, галактоземію або синдром мальабсорбції глюкози/галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат впливає на психофізичні здібності. Деменція Альцгеймерівського типу сама може супроводжуватися порушенням здатності до керування автомобілем та використання складної техніки. Крім цього, препарат може викликати стомлюваність, запаморочення, судини м'язів (особливо на початку лікування або при перевищенні дози). Здатність пацієнта до керування автомобілем або користуватися складною технікою повинна оцінюватися лікарем.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активна речовина: донепезилу гідрохлорид (Ципла Лтд, Індія) 10,00 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат 183,50 мг, крохмаль кукурудзяний 40,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 30,00 мг, гідроксипропілцелюлоза 6,00 мг, стеарат магнію 0,50 мг (маса ядра таблетки 27; оболонка (сепіфільм 003 прозорий): гіпромелоза 3,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 2,40 мг, макрогола стеарат 0,60 мг; оболонка (сепісперс сухий 3244 жовтий): гіпромелоза 2,40 мг, целюлоза мікрокристалічна 0,40 мг, титану діоксид Е171 1,00 мг, заліза оксид жовтий Е172 0,20 мг (теоретична маса 280,00) По 7 таблеток у ПВХ/ПВДХ-алюмінієвий блістер. По 4 або 14 блістерів разом з інструкцією із застосування поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиЖовті, круглі, двоопуклі покриті плівковою оболонкою таблетки.Фармакотерапевтична групаХолінестерази інгібітор.ФармакокінетикаВсмоктування Максимальна концентрація (Сmах) донепезилу в плазмі досягається приблизно через 3-4 години після прийому внутрішньо. Плазмова концентрація та площа під кривою "концентрація-час" (AUC) збільшуються пропорційно дозі. Період напіввиведення Т1/2 становить приблизно 70 годин, тому систематичне застосування одноразових доз призводить до досягнення стабільної концентрації, яка досягається приблизно протягом 3 тижнів після початку лікування. Рівноважна концентрація донепезилу в плазмі та пов'язана з нею фармакодинамічна дія дуже мало змінюється протягом дня. Їда не впливає на всмоктування донепезилу. Розподіл Приблизно 95% донепезилу пов'язують із білками плазми. Відомостей про зв'язування з білками плазми його активного метаболіту 6-О-десметилдонепезилу немає. Розподіл донепезилу у різних тканинах організму вивчений недостатньо. У дослідженнях розподілу на здорових чоловіках-добровольцях було встановлено, що після прийому одноразової дози 5 мг міченого 14С-донепезилу гідрохлориду приблизно 28% дози визначалося в організмі через 240 годин після введення. Це вказує на те, що донепезил та/або його метаболіти можуть зберігатись в організмі більше 10 днів. Метаболізм та виведення Донепезил виводиться нирками як у незмінному вигляді, так і у формі численних метаболітів, утворених ферментами цитохрому Р450, не всі з яких ідентифіковані. Після одноразового введення дози 5 мг міченого 14С-донепезилу гідрохлориду концентрація незміненого донепезилу в плазмі - 30% від прийнятої дози, 6-О-десметилдонепезила - 11% - 9%, 5-О-десметил-донепезилу - 7% та глюкуроніду кон'югату 5-О-десметилдонепезилу - 3%. Приблизно 57% введеної дози виявлено у сечі (17% - у незміненому вигляді) та 14,5% - у калі, на підставі чого було зроблено висновок про те, що біотрансфомація та виведення нирками є первинним шляхом елімінації. Відсутні дані, що підтверджують ентерогепатичну рециркуляцію донепезилу та/або його метаболітів. Період напіввиведення донепезилу становить близько 70 год. Підлога, етнічна приналежність та куріння не мають істотного впливу на концентрацію донепезилу в плазмі. Фармакокінетика донепезилу формально не досліджувалась ні у здорових літніх людей, ні у пацієнтів з деменцією Альцгеймерівського типу або судинною деменцією. Однак середня концентрація донепезилу у плазмі крові у цих пацієнтів відповідала концентрації, яка визначається у здорових добровольців. У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки можуть спостерігатися підвищені рівноважні концентрації донепезилу у плазмі.ФармакодинамікаДонепезил - селективний, оборотний інгібітор ферменту ацетилхолінестерази, що є переважним типом холінестерази в головному мозку. In vitro донепезил пригнічує цей фермент більш ніж у 1000 разів сильніше, ніж бутирилхолінестеразу – фермент, який знаходиться в основному поза центральною нервовою системою. Інгібуючи холінестеразу в головному мозку, донепезил блокує розпад ацетилхоліну, що здійснює передачу збудження у центральній нервовій системі (ЦНС). Після одноразового прийому донепезилу в дозах мг або 10 мг ступінь пригнічення активності ацетилхолінестерази (оцінювалася на моделі мембран еритроцитів) становила 63,6 та 77,3% відповідно. Інгібування ацетилхолінестерази в еритроцитах під дією донепезилу корелює зі змінами шкали ADAS-cog (шкала оцінки когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера). Здатність донепезилу гідрохлориду змінювати перебіг супутніх неврологічних змін не досліджено. Отже, не можна вважати, що донепезил впливає прогресування захворювання. Ефективність донепезилу була досліджена у чотирьох плацебо-контрольованих випробуваннях, двох шестимісячних та двох однорічних. У шестимісячному клінічному випробуванні аналіз було виконано із застосуванням трьох критеріїв ефективності після завершення введення донепезилу. Застосовували шкалу ADAS-Cog (показник когнітивної функції): шкалу вражень клініциста про зміни на основі інтерв'ю та даних, отриманих від осіб, які доглядають пацієнтів (показник загального рівня функції); підшкалу щоденної активності клінічної шкали оцінки деменції (показник здатності пацієнта брати участь у житті суспільства, виконувати домашні відносини, улюблені відносини, обслуговувати себе). Пацієнти, які досягли наведених нижче критеріїв, вважалися на лікування. Відповідь = покращення за шкалою ADAS-Cog не менше ніж на 4 пункти, відсутність погіршення за шкалою CIBIC, відсутність погіршення за підшкалою щоденної активності клінічної шкали оцінки деменції. Донепезилу гідрохлорид викликав дозозалежне, статистично достовірне підвищення відсотка пацієнтів, які були визнані такими, що відповідають на лікування.Показання до застосуванняСимптоматичне лікування деменції Альцгеймерівського типу легкого або середнього ступеня тяжкості.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до похідних піперидину; непереносимість лактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки до складу препарату входить лактози моногідрат); діти до 18 років (безпека та ефективність застосування не вивчалася). З обережністю використовують у пацієнтів з обструктивними захворюваннями легень в анамнезі (у тому числі з бронхіальною астмою), з порушеннями ритму серця (можливо ваготонічну дію на частоту серцевих скорочень, зокрема брадикардія), з підвищеним ризиком розвитку виразки (виразкова хвороба в анамнезі або супутня). терапія нестероїдними протизапальними препаратами), при проведенні загальної анестезії, при одночасному прийомі з холіноблокаторами або іншими інгібіторами холінестерази, у пацієнтів з судомами та конвульсіями в анамнезі, гепатитом або іншими захворюваннями печінки, утрудненням відходження сечі.Вагітність та лактаціяВагітність Досвід застосування препарату у людини під час вагітності та у період грудного вигодовування відсутній. Дослідження на тваринах не виявили тератогенного ефекту донепезилу, однак було встановлено пери- та постнатальну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Тому препарат не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли лікування є абсолютно необхідним. Період грудного вигодовування У щурів донепезил виділяється із молоком. Невідомо, чи виділяється препарат із грудним молоком людини, такі дослідження не проводились. При необхідності прийому препарату в період лактації необхідно вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Побічна діяНайчастішими небажаними явищами є діарея, м'язові судоми, стомлюваність, нудота, блювання та безсоння. Повідомлялося також про запаморочення, головний біль, больові відчуття, нещасні випадки і застуди. Найчастіше ці явища проходять і вимагають припинення введення препарату. Побічні ефекти наведені нижче за спаданням частоти виникнення згідно з органною класифікацією: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, Інфекції та паразитарні захворювання: часто: нежить. Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто: анорексія. Порушення психіки: часто: галюцинації, збудження, агресивна поведінка, ненормальні сновидіння, кошмарні сновидіння. Порушення з боку нервової системи: часто: непритомність*, запаморочення, безсоння; нечасто: судомні напади *; рідко: екстрапірамідні розлади; дуже рідко: злоякісний нейролептичний синдром. Порушення серця: нечасто: брадикардія; рідко: синоатріальна та атріовентрикулярна блокада. Порушення шлунково-кишкового тракту: дуже часто: діарея, нудота; часто: блювання, диспепсія; нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко: порушення функції печінки, у тому числі гепатит***. Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: часто: висипання, свербіж шкіри. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто: м'язові спазми; дуже рідко: рабдоміоліз****. З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто: нетримання сечі. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто: головний біль; часто: стомлюваність, біль різної локалізації. Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: нечасто: незначне підвищення концентрації м'язової креатинкінази у сироватці крові. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: часто: нещасний випадок. * При обстеженні пацієнтів з непритомністю або судомними нападами слід враховувати можливість серцевої блокади або тривалих синусових пауз. ** У повідомлених випадках галюцинацій, збудження та агресивної поведінки, ненормальних сновидінь та кошмарів ці прояви припинилися після зниження дози або відміни препарату. *** При порушенні функції печінки нез'ясованої етіології слід розглянути можливість відміни препарату. **** Надходили повідомлення про рабдоміоліз, який розвивався незалежно від злоякісного нейролептичного синдрому, у тісному зв'язку або з початком прийому донепезилу або з підвищенням дози. Надання даних про передбачувані побічні реакції препарату є дуже важливим моментом, що дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/корисність лікарського засобу. Медичним працівникам слід надавати інформацію про будь-які передбачувані несприятливі реакції за вказаними в кінці інструкції контактами, а також через національну систему збору інформації.Взаємодія з лікарськими засобамиПри призначенні донепезилу необхідно враховувати ризик невідомих досі взаємодій з іншими засобами. Донепезил та/або його метаболіти не пригнічують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людей. Одночасний прийом дигоксину або циметидину не впливає на метаболізм донепезилу. In vitro дослідження показали, що ізоферменти 3А4 та незначною мірою 2D6 цитохрому Р450 залучаються до метаболізму донепезилу. Проведені дослідження препарату in vitro показують, що кетоконазол та хінідин, інгібітори відповідно CYP3A4 та 2D6, пригнічують метаболізм донепезилу. Таким чином, ці та інші інгібітори CYP3A4, такі як інтраконазол та еритроміцин, та інгібітори CYP2D6, такі як флуоксетин можуть пригнічувати метаболізм донепезилу. У дослідженнях на здорових добровольцях кетоконазол збільшував значення концентрації донепезилу приблизно на 30%. Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та етанол можуть знижувати концентрацію донепезилу у крові. Оскільки величина інгібуючого або індукуючого ефекту невідома, слід особливо обережно використовувати такі поєднання лікарських засобів. Донепезил може впливати на активність препаратів із антихолінергічною активністю. Донепезил може проявляти синергетичну активність щодо таких препаратів як сукцинілхолін, інших нейром'язових блокаторів або холінергічних агоністів або β-блокаторів, що впливають на систему серця.Спосіб застосування та дозиВсередину. Приймають увечері (перед сном), запиваючи достатньою кількістю води (100 мл). Дорослі / літні Початкова доза становить 5 мг один раз на добу (на ніч). Дозу 5 мг/добу необхідно приймати не менше 1 місяця до досягнення рівноважних концентрацій донепезилу у плазмі та оцінки клінічного ефекту. Через місяць, при необхідності, дозу можна збільшити до 10 мг один раз на добу. Максимальна добова доза становить 10 мг. Тривалість терапії визначається лікарем. У разі пропуску прийому чергової дози, наступна доза приймається у звичайний час (не слід приймати дві дози одночасно). У разі неодноразового пропуску прийому препарату (перерва більше 1 тижня) слід звернутися до лікаря. Лікування повинен призначати та проводити лікар-спеціаліст, який має досвід ведення пацієнтів з деменцією Альцгеймерівського типу. Діагноз повинен бути поставлений відповідно до загальноприйнятих критеріїв (наприклад, DSM IV - Діагностичний та статистичний посібник з психічних розладів четвертого перегляду, МКБ 10 - Міжнародна класифікація хвороб десятого перегляду). Лікування може проводитися тільки за наявності осіб, які доглядають пацієнта, здатних регулярно стежити за прийомом препарату. Лікування проводиться доти, доки існує терапевтичний ефект, який слід регулярно оцінювати. За відсутності терапевтичного ефекту слід розглянути можливість відміни лікування. Після відміни препарату може спостерігатись поступове зниження сприятливого ефекту лікування. Відомостей про "синдром скасування" у разі різкого припинення прийому донепезилу немає. Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки Пацієнти з порушенням функції нирок не потребують зміни схеми лікування, оскільки цей стан не впливає на кліренс донепезилу. У зв'язку з можливим збільшенням експозиції при легкому або помірному порушенні функції печінки підвищення дози слід виконувати з урахуванням індивідуальної переносимості. Відсутні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки. Діти та підлітки Препарат не призначений для лікування дітей та підлітків.ПередозуванняПередозування донепезилом може призвести до холінергічного кризу. Симптоми: холінергічний криз (виражена нудота, блювання, рясна слинотеча, пітливість, брадикардія, зниження артеріального тиску, пригнічення дихання, втрата свідомості, судоми). Можлива наростаюча міастенія, яка може призвести до смерті в разі ураження дихальних м'язів. Лікування: у випадках передбачуваного передозування показана симптоматична терапія. Як антидот можна використовувати третинні антихолінергічні засоби, зокрема атропіну сульфат у початковій дозі 1-2 мг внутрішньовенно, з наступним титруванням дози – залежно від ефекту. Невідомо, чи видаляються донепезил та/або його метаболіти при діалізі (гемодіаліз, перитонеальний діаліз або гемофільтрація).Запобіжні заходи та особливі вказівкиІндивідуальну реакцію на терапію донепезилом передбачити неможливо. Ефективність донепезилу у пацієнтів із тяжкою формою деменції Альцгеймерівського типу, іншими типами деменції або іншими типами порушення пам'яті (наприклад, віковим погіршенням когнітивної функції) не вивчалась. Анестезія: як інгібітор холінестерази, донепезил може посилювати міорелаксацію сукцинілового типу під час анестезії. Серцево-судинні захворювання: донепезил може чинити ваготонічну дію на частоту серцевих скорочень (зокрема, викликати брадикардію). Потенційна можливість такої дії може мати важливе значення для пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, такими як синоатріальна або атріовентрикулярна блокада. Шлунково-кишкові захворювання: будучи холіноміметиком, донепезил може посилювати секрецію кислоти в шлунку, тому пацієнти з ризиком розвитку виразки (наприклад, хворі на виразкову хворобу в анамнезі або які отримують нестероїдні протизапальні препарати), повинні перебувати під ретельним спостереженням. У той же час у плацебо-контрольованих дослідженнях донепезилу не було виявлено збільшення частоти розвитку пептичних виразок або шлунково-кишкової кровотечі. Сечостатева система: будучи холіноміметиком, донепезил може викликати утруднення відтоку сечі. Неврологічні захворювання: будучи холіноміметиком, донепезил може викликати генералізовані судоми, проте поява судом може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Як холіноміметик донепезил може посилювати або викликати екстрапірамідні розлади. Порушення функції легень: інгібітори холінестерази, у зв'язку з їхньою фармакологічною дією, слід призначати з обережністю пацієнтам, які мають в анамнезі астму або обструктивну хворобу легень. Слід уникати одночасного введення донепезилу та інших інгібіторів ацетилхолінестерази, а також агоністів або антагоністів холінергічної системи. Тяжкі порушення функції печінки: немає даних про застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями печінки. Злоякісний нейролептичний синдром: це потенційно небезпечний для життя розлад, який характеризується гіпертермією (лихоманкою), м'язовою ригідністю, розладами вегетативної нервової системи, зміненою свідомістю, підвищеними рівнями сироваткової креатинінфосфокінази. Додаткові симптоми можуть включати міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Існують дуже рідкісні повідомлення про розвиток злоякісного нейролептичного синдрому, пов'язаного із застосуванням донепезилу, особливо у пацієнтів, які також отримують супутню терапію антипсихотичними лікарськими засобами. Якщо у пацієнта розвинулися ознаки та симптоми злоякісного нейролептичного синдрому або присутня незрозуміла висока температура без додаткових клінічних проявів, лікування слід припинити. Смертність у клінічних дослідженнях судинної деменції: були проведені три клінічні випробування тривалістю 6 місяців за участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN можливої або ймовірної судинної деменції (ЦД). Критерії NINDS-AIIJEN розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути пов'язана лише з судинними причинами, та виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота випадків смерті була 2/198 (1%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, 5/206 (2,4%) у групі, що одержує 10 мг донепезилу гідрохлориду та 7/199 (3,5%). у групі плацебо. У другому дослідженні частота випадків смерті була 4/208 (1,9%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, 3/215 (1,4%) у групі, що одержує 10 мг донепезилу гідрохлориду та 1/193 (0,5 %) у групі плацебо. У третьому дослідженні частота випадків смерті була 11/648 (1,7%) у групі, що одержує 5 мг донепезилу гідрохлориду, та 0/326 (0%) у групі плацебо. Частота випадків смерті у всіх групах, які отримують донепезилу гідрохлорид, у трьох дослідженнях ЦД (1,7%) була чисельно вищою, ніж у групі плацебо (1,1%), проте ця відмінність не була статистично достовірною. Більшість випадків смерті пацієнтів, які приймають донепезилу гідрохлорид або плацебо, наставала внаслідок різних судинних порушень, які є очікуваними у цій популяції літніх осіб з супутніми ураженнями судин. Аналіз усіх серйозних несмертельних і смертельних судинних порушень не виявив відмінності у частоті їх появи у групах, які отримують донепезилу гідрохлорид та плацебо. В об'єднаних матеріалах досліджень хвороби Альцгеймера (п=414&), а також тих же досліджень хвороби Альцгеймера з додаванням досліджень судинної деменції (загальна кількість пацієнтів 6888) показники смертності в групах плацебо чисельно перевершують такі ж показники у групах, які отримували донепезилу гідро. Препарат містить лактозу, тому не рекомендується особам, які страждають на дефіцит лактази, галактоземію або синдром мальабсорбції глюкози/галактози. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Препарат впливає на психофізичні здібності. Деменція Альцгеймерівського типу сама може супроводжуватися порушенням здатності до керування автомобілем та використання складної техніки. Крім цього, препарат може викликати стомлюваність, запаморочення, судини м'язів (особливо на початку лікування або при перевищенні дози). Здатність пацієнта до керування автомобілем або користуватися складною технікою повинна оцінюватися лікарем.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаЕліксир - 1000 мл. Для отримання препарату використовують: сосни кедрового сибірського насіння - 5,34 г, чорниці звичайної плоди - 2,99 г, звіробою продірявленого трава - 1,06 г, солодки голого коріння - 0,526 г, деревію звичайного трава - 0,44 г перцевого листя - 0,21 г, перстачу прямостоячого кореневища - 0,16 г, берези повислої нирки - 0,16 г, глоду різних видів плоди - 0,16 г, материнки звичайної трава - 0,13 г, коріандру посівного плоду г, шипшини різних видів плоди - 0,105 г, женьшеню коріння - 0,084 г, дуба звичайного кора - 0,074 г, бадану товстолистого кореневища - 0,021 г, аїру звичайного кореневища - 0,021 г, 0,0 допоміжні речовини: сахароза - 53,42 г, кольори еліксирні - 88,10 г, мед - 34,70 г, сік яблучний - 128,20 г, етанол - 270,70 г, вода очищена - до 1000 мл. По 100, 200, 250 мл у пляшки скляні безбарвні для харчових рідин з гвинтовою горловиною, закупорені ковпачками алюмінієвими. На пляшки наклеюють етикетки з паперу етикеточним або письмовим, або самоклеючі. Кожну пляшку разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку з подальшим укладанням пачок у ящики з картону. Допускається нанесення тексту інструкції із застосування на пачку. Допускається упаковка пляшок без пачок за умови нанесення тексту інструкції із застосування на етикетку.Опис лікарської формиРідина темно-коричневого кольору з червоним відтінком, зі специфічним запахом. Допускається випадання незначного осаду під час зберігання.Фармакотерапевтична групаЖовчогінний засіб рослинного походження.ФармакокінетикаДані відсутні.ФармакодинамікаКомбінований препарат. Має спазмолітичну, жовчогінну дію, стимулює секреторну функцію і моторику шлунково-кишкового тракту; має загальнозміцнюючу дію.Показання до застосуванняЗастосовується у дорослих при захворюваннях шлунково-кишкового тракту: хронічний гастрит із секреторною недостатністю, хронічний некалькульозний холецистит, дискінезія товстого кишечника та жовчного міхура; анорексія; як загальнозміцнюючий засіб - у період реконвалесценції після перенесених захворювань.Протипоказання до застосуванняПідвищена чутливість до компонентів препарату, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки в період загострення, панкреатит, калькульозний холецистит, гепатит, цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, підвищена нервова збудливість, розлад сну, гострий період перебігу інфекційних захворювань , захворювання головного мозку, дефіцит сахарози/ізомальтози, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбція, вагітність, період грудного вигодовування, дитячий вік (до 18 років у зв'язку з відсутністю клінічних даних). З обережністю: цукровий діабет.Побічна діяМожливі алергічні реакції, у поодиноких випадках діарея.Взаємодія з лікарськими засобамиНе виявлено.Спосіб застосування та дозиВсередину по 2-3 чайні ложки (10-15 мл) на 100 мл води, 2 десь у день 10-15 хв до їжі. Пацієнти старше 60 років – по 5-10 мл на склянку води 2 рази на день. Курс лікування 5-7 днів. Курс лікування може бути продовжений до 2-3 тижнів за рекомендацією лікаря.ПередозуванняВідомості про передозування досі відсутні.Запобіжні заходи та особливі вказівкиНе рекомендується приймати у вечірній час, щоб уникнути сну. У складі препарату міститься 39-42% етилового спирту. Разова доза містить 3,16-4,74 г абсолютного етилового спирту. Максимальна добова доза містить 9,48 г абсолютного етилового спирту. Разова доза препарату містить 0,15 хлібних одиниць. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами При застосуванні препарату слід утриматися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (у тому числі керування транспортними засобами, робота з механізмами, що рухаються).Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГель. Активні речовини: препарат сірки, гіалуронова кислота, сік Aloe Vera, полівінілпіролідон. Флакон 100мл.Опис лікарської формиГель прозорий.ХарактеристикаГель покращує колір та тургор шкіри, заспокоює її, зменшує запальні явища, регулює природний жировий баланс, не пересушуючи шкіру.Властивості компонентівПрепарат сірки і Сік Aloe Vera, що містяться в "Демотені", мають протизапальну дію і сприяють регенерації епідермісу, гіалуронова кислота зволожує шкіру, покращує колір і тургор шкіри.ІнструкціяНанести на очищену особу та масажними рухами розподілити по шкірі. Чи не змивати. Для профілактики запальних захворювань застосовувати щодня перед сном після вмивання. При виражених симптомах запалення застосовувати 2 рази на день уранці та ввечері. Наносити 1 раз на день.РекомендуєтьсяКосметичний гель для догляду за жирною та проблемною шкірою обличчя, профілактики демодекозу, акне, вугрової висипки, розацеа та інших запальних явищ шкіри.Протипоказання до застосуванняІндивідуальна нестерпність компонентів препарату.Запобіжні заходи та особливі вказівкиТільки для зовнішнього застосування. Уникайте попадання в очі. У разі попадання в очі, негайно промийте їх водою.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
289,00 грн
207,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаВода демінералізована, пропіленгліколь, карбомер, ментол, метронідазол, натрію сахаринат, хлогексидину біглюконат, триетаноламін. Гель для ясен у полімерній тубі 25 г.ХарактеристикаГель для ясен Дентадез актив з антибактеріальним та антисептичним ефектом – засіб гігієни порожнини рота та призначений для профілактичного та гігієнічного догляду за порожниною рота, у тому числі за наявності стоматологічних конструкцій, що потребують ретельної гігієни.Властивості компонентівМетронідазол - похідне нітроімідазолу, що володіє антипротозойною та антибактеріальною дією проти анаеробних найпростіших та анаеробних бактерій, що викликають періодонтит: Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella denticola, Fusobacterium sorіno . Неактивний щодо аеробних бактерій. Хлоргексидин – дезінфікуючий засіб, що активно стосується широкого спектру вегетативних форм грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів, дріжджів, дерматофітів та ліпофільних вірусів. На суперечки бактерій діє лише за підвищеної температурі.Бактерицидний ефект обумовлений зв'язуванням катіонів (результат дисоціації солі хлоргексидину у фізіологічному середовищі) з негативно зарядженими стінками бактеріальних клітин та екстрамікробних комплексів. У низьких концентраціях, порушуючи осмотичну рівновагу бактеріальних клітин та вихід з них K+ та фосфору, має бактеріостатичну дію; при високих концентраціях цитоплазматичний вміст бактеріальної клітини осаджується, що веде зрештою до загибелі бактерій.РекомендуєтьсяЯк допоміжний засіб та при комплексній профілактиці проблемних станів ясен; для поліпшення стану та захисту слизової оболонки порожнини рота при неприємних відчуттях, що викликають дискомфорт у ротовій порожнині.Спосіб застосування та дозиЯк допоміжний засіб – вранці та ввечері після чищення зубів нанести гель на ясна за допомогою ватної палички або чистим сухим пальцем, розподіливши його по всій поверхні ясен локально. Для досягнення максимального ефекту після нанесення гелю не обполіскувати порожнину рота, не приймати їжу та рідину протягом 30 хвилин. З профілактичною метою рекомендується застосовувати на поверхню ясен 2 рази на день протягом 7-10 днів. Не слід використовувати гель більше 10 днів поспіль без перерви.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЧи не ковтати! Не використовувати при індивідуальній непереносимості компонентів, гіперчутливості, вагітності та кромленні груддю. Уникати попадання в очі, при попаданні – промити водою. Не застосовувати дітям віком до 18 років.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГель: Активні речовини: метронідазол 10 мг, хлоргексидину біглюконат (20% розчин) 5 мг. Допоміжні речовини (адгезивна гелева основа): ментол 0,25 г, гліцерин (гліцерол) 5г, пропіленгліколь 5г, триетаноламін термостабільний 0,47г, ареспол1,25 г, сахарин розчинний 0,25 г, вода очищена 86,2 Гель у тубі 25 г.Фармакотерапевтична групаКомбіноване протимікробне лікарський засіб для місцевого застосування. Метронідазол - похідне нітроімідазолу, що володіє антипротозойною та антибактеріальною дією проти анаеробних найпростіших та анаеробних бактерій, що викликають періодонтит: Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella denticola, Fusobacterium sorіno . Неактивний щодо аеробних бактерій. Механізм дії полягає у біохімічному відновленні 5-нітрогрупи метронідазолу внутрішньоклітинними транспортними протеїнами анаеробних мікроорганізмів та найпростіших. Відновлена 5-нітрогрупа метронідазолу взаємодіє з ДНК клітин мікроорганізмів, інгібуючи синтез їх нуклеїнових кислот, що веде до загибелі бактерій. Хлоргексидин – дезінфікуючий засіб, активний щодо широкого спектру вегетативних форм грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів, дріжджів, дерматофітів та ліпофільних вірусів. На суперечки бактерій діє лише за підвищеної температурі. Бактерицидний ефект обумовлений зв'язуванням катіонів (результат дисоціації солі хлоргексидину у фізіологічному середовищі) з негативно зарядженими стінками бактеріальних клітин та екстрамікробних комплексів. У низьких концентраціях, порушуючи осмотичну рівновагу бактеріальних клітин та вихід з них іонів калію та фосфору, має бактеріостатичну дію; при високих концентраціях цитоплазматичний вміст бактеріальної клітини осаджується, що веде зрештою до загибелі бактерій.Клінічна фармакологіяПрепарат із протимікробною дією для місцевого застосування у стоматології.ІнструкціяЛише для стоматологічного застосування! Дорослим та дітям старше 6 років. Утриматися від їди протягом 30 хвилин. Тривалість лікування становить середньому 710 днів. Профілактичні курси лікування проводяться 2-3 рази на рік.Показання до застосуванняГострий гінгівіт; гострий некротичний виразковий гінгівіт Вінцента; хронічний набряковий гінгівіт; хронічний гіперпластичний гінгівіт; хронічний атрофічний (десквамативний) гінгівіт; хронічний періодонтит; періодонтальний абсцес; рецидивуючий афтозний (виразковий) стоматит; гангренозний пульпіт; постекстракційний альвеоліт; юнацький пародонтит; зубний біль інфекційного походженняПротипоказання до застосуванняГіперчутливість (в т.ч. до метронідазолу, хлоргексидину та похідним нітроімідазолу).Вагітність та лактаціяЗастосування при вагітності та в період грудного вигодовування протипоказане. Протипоказане застосування препарату віком до 6 років.Побічна діяМісцеві реакції: "металевий" присмак у роті. Системні реакції: головний біль, алергічні реакції (шкірний висип, свербіж, кропив'янка).Взаємодія з лікарськими засобамиПідсилює антикоагулянтну дію варфарину (збільшення часу утворення протромбіну). Одночасне застосування з дисульфірамом посилює токсичність, що може спричинити розвиток неврологічних симптомів. Протимікробна активність метронідазолу знижується при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та фенітоїном через прискорений метаболізм метронідазолу. Циметидин пригнічує метаболізм метронідазолу, що може призвести до підвищення концентрації метронідазолу у сироватці крові.Спосіб застосування та дозиНаносити на область ясен 2 десь у день.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗастосування лікарського засобу не замінює гігієнічного чищення зубів, тому під час курсу лікування препаратом чищення зубів має бути продовжено. Однак не слід поєднувати накладання гелю одночасно із зубною пастою. Уникати влучення в очі.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Форма выпуска: эликсир Упаковка: фл. Производитель: ХБО при РАН Вита ООО Завод-производитель: ХБО при РАН Вита ООО(Россия). .
ХарактеристикаСпрей-дезінфектор для рук DEONICA призначений для ефективної гігієнічної санації рук у будь-яких умовах. Надійний захист без липкості та сухості шкіри! Ефективна гігієнічна санація рук – без відчуття липкості та сухості шкіри, вбиває до 99% вірусів, бактерій та грибків на шкірі, містить 80% етилового спирту, застосовується без використання води – не вимагає змивання, миттєвий ефект!ІнструкціяПеред використанням балон струсити. Сухі кисті рук (без попереднього миття водою та милом) рясно зволожити засобом, тримаючи балон вертикально, і втирати засіб у шкіру до повного висихання, але не менше 30 секунд, звертаючи увагу на ретельність обробки шкіри бічних поверхонь та кінчиків пальців.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗасіб використовувати лише за призначенням відповідно до інструкції із застосування. Тільки для зовнішнього застосування! Не використовувати у харчових цілях! Не використовувати після закінчення терміну придатності. Не обробляти рани та слизові оболонки очей. Не наносити на шкіру обличчя із підвищеною чутливістю до хімічних речовин. ЗАСІБ Вогнебезпечно! Балон перебуває під тиском. Не відкривати та не спалювати балон навіть після використання! Запобігати впливу сонячних променів та нагрівання вище +50 С! Не розпорошувати поблизу відкритого вогню та розпечених предметів! Не розбирати та не давати дітям! При попаданні засобу в очі їх слід промити під струменем води протягом 10-15 хвилин і закапати 20% розчином сульфацилу натрію. За необхідності звернутися до офтальмолога. При випадковому ковтанні випити кілька склянок води кімнатної температури, потім випити склянку води з 10-15 таблетками подрібненого активованого вугілля. За необхідності звернутися до лікаря. При появі подразнення органів дихання необхідно вийти на свіже повітря або в приміщення, що добре провітрюється. Прополоскати носоглотку водою, випити тепле питво. За необхідності звернутися до лікаря.Умови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаСироп - 100 мл: активна речовина: вальпроат натрію – 5,764 г; допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат - 0,1 г; пропілпарагідроксибензоат - 0,02 г; сахароза (67% розчин, у перерахунку на суху речовину) - 60 г; сорбітол 70% (кристалізується) - 15 г; гліцерол - 15 г; штучний ароматизатор вишневий - 0,03 г; хлористоводнева кислота концентрована або розчин гідроксиду натрію концентрований - qs до рН = 7,3-7,7; вода очищена - qs до 100 мл. Сироп, 57,64 мг/мл. По 150 мл у флаконі темного скла з кришкою, що нагвинчується, з контролем першого розтину. 1 фл. разом із дозувальним шприцом поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиПрозора сиропоподібна рідина світло-жовтого кольору із запахом вишневої кісточки.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція. Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл. Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові, її концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм. Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-, та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукуючого ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на швидкість як власного метаболізму, так і метаболізму естрогенів, прогестагенів та непрямих антикоагулянтів. Виведення. Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. У новонароджених та дітей до 18 місяців T1/2 з плазми становить від 10 до 67 год. Найбільший T1/2 спостерігався відразу після народження. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності. При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняМонотерапія або комбіноване (з іншими протиепілептичними засобами) лікування наступних захворювань та станів у дорослих та дітей Дорослі та діти: генералізовані епілептичні напади (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); парціальні епілептичні напади (парціальні напади з вторинною генералізацією чи ні). Діти, додатково профілактика рецидивів фебрильних судом за наявності в анамнезі одного або декількох епізодів судом, зумовлених лихоманкою, якщо профілактика похідними бензодіазепіну є неефективною.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та/або його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера, та підозра на захворювання, зумовлені дефектами (POLG), у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація з препаратами звіробою продірявленого; дефіцит сахарази/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозогалактозна мальабсорбція, т.к. лікарський препарат містить сахарозу та сорбітол. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей); інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів концентрації вальпроєвої кислоти), одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або на рівні зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або ЛЗ та/або вальпроєвої кислоти; одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії), пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти), дитячий вік до 3 років.одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти); дитячий вік до 3 років.одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); пацієнти з наявною недостатністю карнітин-пальмітоілтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти); дитячий вік до 3 років.Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть представляти особливий ризик як для матері, так і для плода, у зв'язку з можливістю летального результату. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® сироп під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадій, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів, у дітей, які народилися у дітей. , які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, у порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримки раннього розвитку (такі як затримки оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності,погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику),включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії).є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії).є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії).асоціюється з вищим ризиком несприятливого результату вагітності порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії).асоціюється з вищим ризиком несприятливого результату вагітності порівняно з монотерапією вальпроєвою кислотою (тобто ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® сироп не повинен застосовуватися при вагітності і у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® сироп або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® сироп, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін® сироп. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка з епілепсією планує вагітність, або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою. Питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® сироп все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к.фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД.та в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД.та в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД. Перед пологами. До пологів у матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену і часу згортання (АЧТВ). Ризик для немовлят. Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність. У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® сироп, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, що особливо викликаються ним гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (НР) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто блювота, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії. Ці реакції можна зменшити, приймаючи препарат під час або після їди; нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази); частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на фоні гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочної залози і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпо (див. нижче З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто – ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся – зникнення хвилястості та кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості волосся в осіб із спочатку прямим волоссям); рідко – токсичний епідермальний некроліз,синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко — гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамомонії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи: рідко – мієлодиспластичний синдром). З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки (відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком, необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочної залози: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги, депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. ** Небажані реакції, які в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних ЛЗ, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу, у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (таких як седативна дія); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії, з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий катаболізм). Тому при одночасному застосуванні фенітоїну та вальпроєвої кислоти рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабко вираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22-50% і відповідно збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватись у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення її печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за два дні спільної терапії спостерігалося 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді супроводжувалося виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат слід приймати лише за допомогою дозувального шприца, що знаходиться у картонній пачці. Дана лікарська форма препарату Депакін® (сироп) переважно призначена для прийому дітей. На дозувальний шприц нанесено градуювання у міліграмах вальпроату натрію. Після розтину флакон можна зберігати за температури не вище 25 °C протягом 1 міс. Режим дозування Дозу слід встановлювати з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Добову дозу рекомендується ділити: на два прийоми пацієнтам віком до 1 року; на три прийоми пацієнтам віком від 1 року. Початкова добова доза для дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг становить зазвичай 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) - 30 мг/кг (переважний прийом препарату у формі сиропу); для підлітків (14-18 років) - 25 мг/кг (переважний прийом твердих лікарських форм препарату Депакін®); для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг (переважний прийом твердих лікарських форм препарату Депакін®). Таким чином, рекомендуються представлені у таблиці середні добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти 3-6 міс 5,5-7,5 150 Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість мг вальпроату натрію. Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти виникає не відразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлено. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® сироп слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. За необхідності застосування вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® сироп. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо пацієнтка планує вагітність або завагітніла, необхідно негайно повідомити про це свого лікаря. Лікування препаратом Депакін® сироп слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у таких пацієнтів повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна включати: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним призначення активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи, підтримання ефективного діурезу, проведення симптоматичної терапії. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін® сироп і періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів із групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які приймають одночасно кілька протиепілептичних препаратів; діти молодші 3-річного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін® сироп. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. Панкреатит Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалося кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, із збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, нудота, блювання та/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® сироп, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG). Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо пацієнтка планує вагітність або завагітніла, необхідно негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® сироп не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та поінформувати про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® сироп під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® сироп під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або коли вона передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом. Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку). У дітей молодше 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується його застосування в монотерапії та в рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність. Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції у сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини). При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти із системним червоним вовчаком Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® сироп порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідно вжити заходів, переважно призначити дієту, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Вплив на здатність керувати автомобілем або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® сироп з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою - 1 таб. Активні речовини: натрію вальпроат – 300 мг; Допоміжні речовини: повідон К-90 (полівідон К-90) – 8 мг, кальцію силікату гідрат – 15 мг, тальк – 9 мг, магнію стеарат – 3 мг; Склад оболонки: сополімер метакрилової кислоти та метилметакрилату (1:1) – прибл. 19.63 мг, тальк – прибл. 19.63 мг, Опаспрей білий (типу К1-7000) (титану діоксид – 17.5 мг, гіпролоза – 0.29 мг) – прибл. 17.79 мг, целацефат (целюлози ацетатфталат) – прибл. 23.22 мг, діетілфталат – прибл. 9.73 мг. 10 шт. - блістери (10) - пачки картонні.Опис лікарської формиТаблетки, покриті кишковорозчинною оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний засіб.ФармакокінетикаВальпроєва кислота швидко і майже повністю абсорбується із шлунково-кишкового тракту, біодоступність при прийомі внутрішньо становить близько 93%. Прийом їжі не впливає на рівень всмоктування. Cmax у плазмі досягається через 1-3 год. Терапевтична концентрація вальпроєвої кислоти в плазмі становить 50-100 мг/л. Css досягається на 2-4 день лікування, залежно від інтервалів між прийомами. Зв'язування із білками плазми становить 80-95%. Рівні концентрації у спинномозковій рідині корелюють з величиною незв'язаної з білками фракції. Вальпроєва кислота проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком. Метаболізується шляхом глюкуронізації та окиснення в печінці. Вальпроєва кислота (1-3%) та її метаболіти виводяться нирками. T1/2 при монотерапії та у здорових добровольців становить 8-20 год. При поєднанні з іншими лікарськими засобами T1/2 може становити 6-8 годин через індукцію метаболічних ферментів.ФармакодинамікаПротиепілептичний засіб. Вважають, що механізм дії пов'язаний із підвищенням вмісту GABA у ЦНС, що обумовлено інгібуванням GABA-трансамінази, а також зменшенням зворотного захоплення GABA у тканинах головного мозку. Це, мабуть, призводить до зменшення збудливості та судомної готовності моторних зон головного мозку. Сприяє покращенню психічного стану та настрою хворих.Показання до застосуванняЕпілептичні напади: генералізовані, осередкові (фокальні, парціальні) з простою та складною симптоматикою, малі. Судорожний синдром при органічних захворюваннях мозку. Розлади поведінки, пов'язані з епілепсією. Маніакально-депресивний психоз з біполярною течією, що не піддається лікуванню препаратами літію або іншими лікарськими засобами. Фебрильні судоми у дітей, дитячий тик.Протипоказання до застосуванняТяжкі порушення функції печінки; тяжкі порушення функції підшлункової залози; порфірія; геморагічний діатез; виражена тромбоцитопенія; І триместр вагітності; лактація (грудне вигодовування); підвищена чутливість до вальпроєвої кислотиВагітність та лактаціяЗастосування при вагітності не рекомендується, особливо у І триместрі. Слід пам'ятати, що вальпроевая кислота може викликати різні вроджені аномалії, особливо spina bifida. Вальпроєва кислота виділяється із грудним молоком. Є повідомлення, що концентрації вальпроату у грудному молоці становили 1-10% концентрації у плазмі крові матері. Застосування у період грудного вигодовування протипоказане. Жінкам дітородного віку під час лікування рекомендується використовувати надійні методи контрацепції. У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується.Побічна діяЗ боку ЦНС: можливе тремтіння кистей або рук; рідко - зміни поведінки, настрою чи психічного стану, диплопія, ністагм, плями перед очима, порушення координації рухів, запаморочення, сонливість, біль голови, незвичайне збудження, рухове занепокоєння чи дратівливість. З боку травної системи: можливі слабкі спазми в животі або області шлунка, втрата апетиту, діарея, порушення травлення, нудота, блювання; рідко – запори, панкреатит. З боку системи зсідання крові: тромбоцитопенія, подовження часу кровотечі. З боку обміну речовин: незвичне зменшення чи збільшення маси тіла. З боку гінекологічного статусу: Порушення менструального циклу. Дерматологічні реакції: алопеція. Алергічні реакції: шкірний висип.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні нейролептиків, антидепресантів, інгібіторів МАО, похідних бензодіазепіну, етанолу посилюється пригнічуючий вплив на ЦНС. При одночасному застосуванні засобів, що мають гепатотоксичну дію, можливе посилення гепатотоксичної дії. При одночасному застосуванні посилюються ефекти антиагрегантів (в т.ч. ацетилсаліцилової кислоти) та антикоагулянтів. При одночасному застосуванні підвищується концентрація зидовудину в плазмі, що призводить до посилення його токсичності. При одночасному застосуванні з карбамазепіном зменшується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові внаслідок підвищення швидкості її метаболізму, зумовленого індукцією мікросомальних ферментів печінки під впливом карбамазепіну. Вальпроєва кислота потенціює токсичну дію карбамазепіну. При одночасному застосуванні сповільнюється метаболізм ламотриджину та збільшується його T1/2. При одночасному застосуванні з мефлохіном підвищується метаболізм вальпроєвої кислоти у плазмі крові та підвищується ризик розвитку судом. При одночасному застосуванні з меропенемом можливе зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі; з примідоном – підвищення концентрації примідону у плазмі крові; із саліцилатами – можливе посилення ефектів вальпроєвої кислоти внаслідок її витіснення саліцилатами із зв'язку з білками плазми крові. При одночасному застосуванні з фелбаматом підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові, що супроводжується проявами токсичної дії (нудота, сонливість, біль голови, зменшення кількості тромбоцитів, когнітивні порушення). При одночасному застосуванні з фенітоїном протягом декількох перших тижнів загальна концентрація фенітоїну в плазмі може зменшуватися за рахунок його витіснення з місць зв'язування з білками плазми вальпроатом натрію, індукції мікросомальних ферментів печінки та прискорення метаболізму фенітоїну. Далі відбувається пригнічення метаболізму фенітоїну вальпроатом і, внаслідок цього, підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Фенітоїн зменшує концентрацію вальпроату в плазмі, ймовірно, за рахунок підвищення його метаболізму в печінці. Вважають, що фенітоїн як індуктор печінкових ферментів, можливо, також підвищує утворення другорядного, але має метаболіту вальпроєвої кислоти. При одночасному застосуванні вальпроєва кислота витісняє фенобарбітал із зв'язку з білками плазми, внаслідок чого збільшується його концентрація у плазмі крові. Фенобарбітал підвищує швидкість метаболізму вальпроєвої кислоти, що призводить до зменшення концентрації в плазмі крові. Є повідомлення про посилення ефектів флувоксаміну та флуоксетину при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. При одночасному застосуванні з флуоксетином у деяких пацієнтів спостерігалося збільшення або зменшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі. При одночасному застосуванні циметидину, еритроміцину можливе підвищення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі за рахунок зниження її метаболізму в печінці.Спосіб застосування та дозиІндивідуальний. Для прийому внутрішньо у дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг початкова доза становить 10-15 мг/кг/добу. Потім дозу поступово збільшують на 200 мг на добу з інтервалом 3-4 дні до досягнення клінічного ефекту. Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Для дітей з масою тіла менше 25 кг та новонароджених середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Частота прийому – 2-3 рази на добу під час їжі. В/в (у формі вальпроату натрію) вводять у дозі 400-800 мг або краплинно з розрахунку 25 мг/кг протягом 24, 36 та 48 год. При необхідності одночасного застосування внутрішньо та внутрішньовенне перше введення проводять шляхом внутрішньовенного вливання у дозі 0.5-1 мг/кг/год через 4-6 годин після останнього прийому внутрішньо. Максимальні дози: при прийомі внутрішньо для дорослих та дітей з масою тіла понад 25 кг – 50 мг/кг/добу. Застосування у дозі більше 50 мг/кг/добу можливе за умови контролю концентрації вальпроату у плазмі. При концентрації в плазмі більше 200 мг/л дозу вальпроєвої кислоти слід зменшити.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують у пацієнтів з патологічними змінами крові, при органічних захворюваннях мозку, захворюваннях печінки в анамнезі, гіпопротеїнемії, порушення функції нирок. Пацієнтам, які отримують інші протисудомні засоби, лікування вальпроєвою кислотою слід розпочинати поступово, досягаючи клінічно ефективної дози через 2 тижні. Потім проводять поступове скасування інших протисудомних засобів. У пацієнтів, які не отримували лікування іншими протисудомними засобами, клінічно ефективна доза повинна бути досягнута через 1 тиждень. Слід пам'ятати, що ризик розвитку побічних ефектів із боку печінки підвищений під час проведення комбінованої протисудомної терапії. У період лікування необхідно регулярно контролювати функцію печінки, картину периферичної крові, стан системи згортання крові (особливо протягом перших 6 місяців лікування). У дітей підвищений ризик розвитку тяжкого чи загрозливого життя гепатотоксичної дії. У пацієнтів віком до 2 років та у дітей, які отримують комбіновану терапію, ризик ще більш високий, але зі збільшенням віку він знижується. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами У період лікування слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та інших видах діяльності, що вимагають високої концентрації уваги та швидких психомоторних реакцій.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
309,00 грн
281,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: вальпроат натрію – 199,8 мг; вальпроєва кислота – 87 мг; допоміжні речовини: метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа · с (гіпромелоза) - 105,6 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 7,2 мг; натрію сахаринат – 6 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований - 32,4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 4,8 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк – 4,8 мг; титану діоксид – 0,8 мг. За 50 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 2 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, вкриті оболонкою, майже білого кольору, з ризиком з обох боків.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. При прийомі препарату Депакін® хроно 500 мг у дозі 1000 мг на добу Cmin у плазмі становить (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax у плазмі – (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax становить 6,58±2,23 год. Css досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату. Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, т.к. при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові її концентрація у грудному молоці становить від 1 до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестогени та непрямі. Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менш 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв. T1/2 становить 15-17 год. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. Значення T1/2 у дітей старше 2-місячного віку близькі до таких у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшується її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти. Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким: відсутністю часу затримки всмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; ідентичною біодоступністю; меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з стабільнішою фазою плато від 4 до 14 год після прийому; більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату в плазмі.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищення вмісту ГАМК у ЦНС та активування ГАМКергічної передачі.Показання до застосуванняДорослі лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії чи комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. Діти лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG), у дітей молодше 2-річного віку (ставиться до застосування лікарських форм препарату ®, призначені для прийому дітьми); комбінація з мефлохіном; комбінація з препаратами звіробою продірявленого; дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; пацієнти, які приймають кілька протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, оланзапіну, пропофолу, азтреонаму, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіар, зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяПрепарат Депакін® хроно не повинен застосовуватися у дітей та підлітків жіночої статі, жінок дітородного віку та вагітних жінок, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб перевести пацієнтку, яка планує вагітність, до зачаття на відповідне альтернативне лікування, якщо це можливо. Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® хроно під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів, у дітей, які народилися у дітей. , які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, у порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (в т.ч. затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності,погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 пунктів нижче, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-кратне збільшення ризику),включаючи дитячий аутизм (приблизно 5-кратне збільшення ризику). Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе лише в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® хроно, планує вагітність. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність планування вагітності та контролю за її перебігом. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® хроно все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичну дію щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД. Перед пологами. До пологів матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену і часу згортання (АЧТВ). Ризик для немовлят. Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму). Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час ІІІ триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® хроно, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів зсідання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, обтяження судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто – панкреатит, іноді – з летальним кінцем (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи адрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире (див. нижче З боку ендокринної системи, З боку нігтів та нігтьового ложа); нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості та кучерявості волосся або навпаки - поява кучерявості волосся у осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона,мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко — гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамомонії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичні синдроми. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). *Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. ** Небажані реакції, що в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну можливе збільшення плазмової концентрації активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Повідомлялося виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепину, т.к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з відповідною корекцією дози карбамазепіну за необхідності. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину, особливо гематологічних ефектів, за рахунок уповільнення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Необхідне постійне клінічне спостереження та моніторинг лабораторних показників. Слід робити аналіз крові для виключення розвитку анемії протягом перших 2 місяців комбінованої терапії. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, оскільки цей ефект найбільш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін (для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (за рахунок інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабко вираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, примідон, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Азтреонів. Ризик розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти та можлива корекція дози протисудомного препарату під час лікування цим антибактеріальним препаратом та після його припинення. Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Необхідне клінічне спостереження та контроль лабораторних показників, можлива корекція дози вальпроату під час лікування та після припинення прийому фелбамату. Карбамазепін. Можливе зменшення плазмової концентрації вальпроєвої кислоти через прискорення карбамазепіном її метаболізму у печінці. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій та можлива корекція доз обох протисудомних препаратів. Ламотріджін. Можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі (через уповільнення вальпроатом метаболізму ламотриджину у печінці). Якщо потрібне одночасне застосування цих препаратів, потрібне проведення клінічного контролю. Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО та протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60–100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові під час лікування карбапенемами та після його відміни. ріфампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину та після його відміни. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей старше 6 років з масою тіла понад 17 кг. Дана лікарська форма не рекомендується для дітей віком до 6 років (ризик потрапляння таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). Депакін® хроно є формою пролонгованого вивільнення діючої речовини. Пролонговане вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату і більш довго підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові протягом доби. Таблетки пролонгованої дії Депакін® хроно 300/500 мг можуть ділитись для полегшення прийому індивідуально підібраної дози. Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх. Режим дозування при епілепсії Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної. Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг/кг, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти/кг до дози, необхідної для досягнення контролю над нападами епілепсії. Середні добові дози (при тривалому застосуванні): для дітей 6–14 років (маса тіла 20–30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг (600–1200 мг); для підлітків (маса тіла 40-60 кг) - 25 мг вальпроєвої кислоти/кг (1000-1500 мг); для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг (1200–2100 мг). Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату. Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову раніше цього терміну. Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську форму препарату Депакін® непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії одразу або протягом кількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану раніше добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо такий препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу . При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово. Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах Дорослі. Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Рекомендована початкова добова доза становить 750 мг. Крім цього, у клінічних дослідженнях початкова доза, що становила 20 мг натрію/кг вальпроату, також показала прийнятний профіль безпеки. Форми випуску з пролонгованим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної, яка викликає бажаний клінічний ефект. Середнє значення добової дози становить 1000–2000 мг вальпроату натрію. Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинно проводитись шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози. Діти та підлітки. Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® хроно слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Пацієнти похилого віку. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення забезпечення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін® хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Існували окремі повідомлення про розвиток тяжких уражень печінки, іноді зі смертельним результатом. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які одночасно приймають кілька протиепілептичних препаратів; грудні діти та діти молодші за трирічний вік з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й та 12-й тижнів лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, підозрілі на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу у бік його зниження, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати,їх прийом може бути також припинено. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, нудота, блювання та/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено, і розпочато відповідне лікування. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, негайно слід повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® хроно не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® хроно під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® хроно під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® хроно, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти із встановленими мітохондріальними захворюваннями чи підозрою на них. Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад, у пацієнтів із синдромом Альперса-Хуттенлохера із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію,рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус, затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість поліпшення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі обтяження судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку) У дітей молодше 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується монотерапія у рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції у сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти із системним червоним вовчаком Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідність вжити заходів, переважно призначення дієти для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® хроно (препарату пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. У 1 табл. препарату Депакін хроно 300 мг міститься 1,2 ммоль (27,6 мг) натрію; препарату Депакін® хроно 500 мг – 2 ммоль (46,1 мг) натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію. Вплив на здатність керувати автомобілем або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® хроно з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
244,00 грн
206,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаПігулки - 1 таб. активні речовини: вальпроат натрію – 333 мг; вальпроєва кислота – 145 мг; допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний - 4 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 4000 мПа · с (гіпромелоза) - 176 мг; етилцелюлоза (20 мПа · с) - 12 мг; сахаринат натрію – 10 мг; кремнію діоксид колоїдний гідратований - 50 мг; метилгідроксипропілцелюлоза 6 мПа·с (гіпромелоза) - 7,2 мг; 30% дисперсія поліакрилату – 24 мг; макрогол 6000 - 7,2 мг; тальк – 7,2 мг; титану діоксид – 1,2 мг. За 30 табл. у поліпропіленовому флаконі, що закривається ПЕ-пробкою, з вологопоглиначем. 1 фл. поміщають у картонну пачку.Опис лікарської формиДовгасті пігулки, вкриті оболонкою, майже білого кольору, з ризиком з обох боків.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроату натрію та вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. При прийомі препарату Депакін® хроно 500 мг у дозі 1000 мг на добу Cmin у плазмі становить (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax у плазмі – (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax становить 6,58±2,23 год. Css досягається протягом 3-4 днів регулярного прийому препарату. Середній терапевтичний діапазон сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти становить 50-100 мг/л. При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у плазмі слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозалежних, т.к. при концентраціях понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. При плазмовій концентрації понад 150 мг/л потрібне зниження дози препарату. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичуваний. У пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми крові фракції) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми крові) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% від відповідної концентрації у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові її концентрація у грудному молоці становить від 1 до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега-і омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестогени та непрямі. Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. Менш 5% вальпроєвої кислоти виводиться нирками у незміненому вигляді. Плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти у пацієнтів з епілепсією становить 12,7 мл/хв. T1/2 становить 15-17 год. При комбінації з протиепілептичними препаратами, що індукують мікросомальні ферменти печінки, плазмовий кліренс вальпроєвої кислоти збільшується, а T1/2 зменшується, ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. Значення T1/2 у дітей старше 2-місячного віку близькі до таких у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшується її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти. Порівняно з формою, покритою кишковорозчинною оболонкою, форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах характеризується таким: відсутністю часу затримки всмоктування після прийому; продовженою абсорбцією; ідентичною біодоступністю; меншим значенням Cmax (зниження Cmax приблизно на 25%), але з стабільнішою фазою плато від 4 до 14 год після прийому; більш лінійною кореляцією між дозою та концентрацією препарату в плазмі.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм його дії, мабуть, пов'язаний з впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищення вмісту ГАМК у ЦНС та активування ГАМКергічної передачі.Показання до застосуванняДорослі лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії чи комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. Діти лікування генералізованих епілептичних нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами); лікування парціальних епілептичних нападів: парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї (у монотерапії або комбінації з іншими протиепілептичними засобами).Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів лікарського препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG), у дітей молодше 2-річного віку (ставиться до застосування лікарських форм препарату ®, призначені для прийому дітьми); комбінація з мефлохіном; комбінація з препаратами звіробою продірявленого; дитячий вік до 6 років (ризик влучення таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція доз); гіпопротеїнемія; пацієнти, які приймають кілька протисудомних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, оланзапіну, пропофолу, азтреонаму, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіар, зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавір, ритонавір), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичними взаємодіями на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти), топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).наявна недостатність карнітин пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяПрепарат Депакін® хроно не повинен застосовуватися у дітей та підлітків жіночої статі, жінок дітородного віку та вагітних жінок, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнткою. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб перевести пацієнтку, яка планує вагітність, до зачаття на відповідне альтернативне лікування, якщо це можливо. Ризик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності. Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® хроно під час вагітності. Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку. Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів, у дітей, які народилися у дітей. , які приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, у порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку. Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30-40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (в т.ч. затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності,погані мовні навички (власна мова та розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроату, був у середньому на 7-10 пунктів нижче, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-кратне збільшення ризику),включаючи дитячий аутизм (приблизно 5-кратне збільшення ризику). Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Монотерапія вальпроєвою кислотою і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності в порівнянні з монотерапією. розвитку порушень у плода менше при застосуванні вальпроєвої кислоти у монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® хроно не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе лише в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® хроно або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® хроно, планує вагітність. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність планування вагітності та контролю за її перебігом. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін хроно. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® хроно все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичну дію щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода, що включає докладне УЗД. Перед пологами. До пологів матері слід провести коагуляційні тести, зокрема визначення кількості тромбоцитів, концентрації фібриногену і часу згортання (АЧТВ). Ризик для немовлят. Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму). Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час ІІІ триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозних яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® хроно, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів зсідання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу, МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати протягом декількох хвилин і проходити спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, обтяження судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких пацієнтів на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто – панкреатит, іноді – з летальним кінцем (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома – спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи адрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. нижче З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире (див. нижче З боку ендокринної системи, З боку нігтів та нігтьового ложа); нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури волосся, зміна кольору волосся, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості та кучерявості волосся або навпаки - поява кучерявості волосся у осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона,мультиформна еритема, синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрації андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко — гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамомонії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичні синдроми. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, такі як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). *Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. ** Небажані реакції, що в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну можливе збільшення плазмової концентрації активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Повідомлялося виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепину, т.к. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з відповідною корекцією дози карбамазепіну за необхідності. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких шкірних реакцій, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину, особливо гематологічних ефектів, за рахунок уповільнення його метаболізму вальпроєвою кислотою. Необхідне постійне клінічне спостереження та моніторинг лабораторних показників. Слід робити аналіз крові для виключення розвитку анемії протягом перших 2 місяців комбінованої терапії. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, оскільки цей ефект найбільш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін (для прийому внутрішньо та (по екстраполяції) розчин для парентерального введення). Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з тим, що одночасне застосування німодипіну з вальпроєвою кислотою може збільшувати плазмові концентрації німодипіну на 50% (за рахунок інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Одночасний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабко вираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферменти печінки (включаючи фенітоїн, примідон, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Азтреонів. Ризик розвитку судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти та можлива корекція дози протисудомного препарату під час лікування цим антибактеріальним препаратом та після його припинення. Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Необхідне клінічне спостереження та контроль лабораторних показників, можлива корекція дози вальпроату під час лікування та після припинення прийому фелбамату. Карбамазепін. Можливе зменшення плазмової концентрації вальпроєвої кислоти через прискорення карбамазепіном її метаболізму у печінці. Необхідне клінічне спостереження, визначення плазмових концентрацій та можлива корекція доз обох протисудомних препаратів. Ламотріджін. Можливе підвищення концентрації ламотриджину у плазмі (через уповільнення вальпроатом метаболізму ламотриджину у печінці). Якщо потрібне одночасне застосування цих препаратів, потрібне проведення клінічного контролю. Мефлохін. Мефлохін прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному застосуванні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти, включаючи варфарин та інші похідні кумарину. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібен ретельний контроль МНО та протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами: за 2 дні спільної терапії спостерігалося 60–100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти в крові під час лікування карбапенемами та після його відміни. ріфампіцин. Рифампіцин може знижувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати терапевтичної дії вальпроєвої кислоти. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину та після його відміни. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір, знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які застосовують гормональні методи контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Даний препарат призначений тільки для дорослих та дітей старше 6 років з масою тіла понад 17 кг. Дана лікарська форма не рекомендується для дітей віком до 6 років (ризик потрапляння таблетки в дихальні шляхи при ковтанні). Депакін® хроно є формою пролонгованого вивільнення діючої речовини. Пролонговане вивільнення дозволяє уникнути різких підйомів концентрації вальпроєвої кислоти в крові після прийому препарату і більш довго підтримує постійну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові протягом доби. Таблетки пролонгованої дії Депакін® хроно 300/500 мг можуть ділитись для полегшення прийому індивідуально підібраної дози. Таблетки приймають, не роздавлюючи і не розжовуючи їх. Режим дозування при епілепсії Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Слід підбирати мінімальну ефективну для запобігання розвитку нападів епілепсії дозу (особливо під час вагітності). Добова доза повинна встановлюватися відповідно до віку та маси тіла. Рекомендовано ступінчасте (поступове) збільшення дози до досягнення мінімальної ефективної. Не було встановлено чіткого зв'язку між добовою дозою, концентрацією у плазмі та терапевтичним ефектом. Тому оптимальна доза повинна визначатися переважно за клінічною відповіддю. Визначення рівня вальпроєвої кислоти в плазмі може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтичної концентрації у крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При монотерапії початкова доза зазвичай становить 5-10 мг/кг, яку потім поступово підвищують кожні 4-7 днів із розрахунку 5 мг вальпроєвої кислоти/кг до дози, необхідної для досягнення контролю над нападами епілепсії. Середні добові дози (при тривалому застосуванні): для дітей 6–14 років (маса тіла 20–30 кг) – 30 мг вальпроєвої кислоти/кг (600–1200 мг); для підлітків (маса тіла 40-60 кг) - 25 мг вальпроєвої кислоти/кг (1000-1500 мг); для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – у середньому 20 мг вальпроєвої кислоти/кг (1200–2100 мг). Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату. Якщо епілепсія не піддається контролю за таких доз, їх можна збільшити під контролем стану пацієнта та концентрації вальпроєвої кислоти в крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову раніше цього терміну. Добову дозу можна розділити на 1-2 прийоми, переважно під час їжі. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Більшість пацієнтів, які вже приймають лікарську форму препарату Депакін® непролонгованої дії, можуть бути переведені на лікарську форму цього препарату пролонгованої дії одразу або протягом кількох днів, при цьому пацієнти повинні продовжувати приймати підібрану раніше добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® хроно слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо такий препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. Так як інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові і при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу . При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати до лікування поступово. Режим дозування при маніакальних епізодах при біполярних розладах Дорослі. Добова доза підбирається лікарем індивідуально. Рекомендована початкова добова доза становить 750 мг. Крім цього, у клінічних дослідженнях початкова доза, що становила 20 мг натрію/кг вальпроату, також показала прийнятний профіль безпеки. Форми випуску з пролонгованим вивільненням можна набувати один або два рази на добу. Доза повинна збільшуватися якнайшвидше до досягнення мінімальної терапевтичної, яка викликає бажаний клінічний ефект. Середнє значення добової дози становить 1000–2000 мг вальпроату натрію. Пацієнти, які отримують добову дозу вище 45 мг/кг/добу, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Продовження лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах повинно проводитись шляхом прийому індивідуально підібраної мінімальної ефективної дози. Діти та підлітки. Ефективність та безпека застосування препарату при лікуванні маніакальних епізодів при біполярних розладах у пацієнтів віком до 18 років не оцінювалися. Застосування препарату у спеціальних груп пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® хроно слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Пацієнти похилого віку. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення забезпечення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та при необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільної фракції та фракції, пов'язаної з білками плазми крові, разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін® хроно та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Існували окремі повідомлення про розвиток тяжких уражень печінки, іноді зі смертельним результатом. Клінічний досвід показує, що до групи ризику входять пацієнти, які одночасно приймають кілька протиепілептичних препаратів; грудні діти та діти молодші за трирічний вік з важкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й та 12-й тижнів лікування і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, підозрілі на ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу у бік його зниження, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансаміназ), а також поява інших симптомів, печінки (див. вище), вимагає припинення застосування препарату Депакін хроно. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти приймали одночасно саліцилати,їх прийом може бути також припинено. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, які розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини цей ризик зменшується. Факторами ризику розвитку панкреатиту можуть бути тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, нудота, блювання та/або анорексія, повинні бути негайно обстежені. У разі підтвердження діагнозу панкреатиту, зокрема при підвищеній активності ферментів підшлункової залози в крові, застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено, і розпочато відповідне лікування. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, негайно слід повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® хроно не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® хроно під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® хроно під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку для неї співвідношення користі та ризиків від лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок та спроб у пацієнтів, які приймають протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Мета аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати з приводу епілепсії), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін® хроно, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок та спроб, а у разі їх виникнення проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти із встановленими мітохондріальними захворюваннями чи підозрою на них. Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG; наприклад, у пацієнтів із синдромом Альперса-Хуттенлохера із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних наслідків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію,рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус, затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість поліпшення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі обтяження судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти (інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку) У дітей молодше 3-річного віку, у разі необхідності застосування препарату, рекомендується монотерапія у рекомендованій для дітей лікарській формі. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної фракції у сироватці крові. У разі неможливості моніторування плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема визначення присутності аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти із системним червоним вовчаком Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® хроно порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування, і необхідність вжити заходів, переважно призначення дієти для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® хроно (препарату пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. У 1 табл. препарату Депакін хроно 300 мг міститься 1,2 ммоль (27,6 мг) натрію; препарату Депакін® хроно 500 мг – 2 ммоль (46,1 мг) натрію. Це необхідно брати до уваги у пацієнтів, які дотримуються суворої дієти з низьким вмістом натрію. Вплив на здатність керувати автомобілем або займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® хроно з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 666,6 мг; вальпроєва кислота – 290,27 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 1000 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 1012,63 мг; гліцеролу дибегенат – 1060,5 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® Хроносфера з бензодіазепінами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 66,66 мг; вальпроєва кислота – 29,03 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 100 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 101,26 мг; гліцеролу дибегенат - 106,05 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
232,00 грн
200,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 166,76 мг; вальпроєва кислота – 72,61 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 250 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 253,32 мг; гліцеролу дибегенат - 265,3 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
399,00 грн
243,00 грн
Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 333,3 мг; вальпроєва кислота – 145,14 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 500 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 506,31 мг; гліцеролу дибегенат - 530,25 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® Хроносфера з бензодіазепінами.Умови зберіганняПри кімнатній температуріУмови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаГранули з пролонгованим вивільненням - 1 пакетик: активні речовини: вальпроат натрію – 500,06 мг; вальпроєва кислота – 217,75 мг (загалом у перерахунку на вальпроат натрію – 750 мг); допоміжні речовини: парафін твердий – 759,64 мг; гліцеролу дибегенат - 795,55 мг; кремнію діоксид колоїдний водний*. * Додають розбризкуванням після процесу охолодження розплаву і виражають у відсотках від кількості чотирьох інших компонентів: 0,7% (приблизна кількість, що абсорбується на гранулах - 0,56%) Гранули з пролонгованим вивільненням у пакетиках із тришарового комплексу (папір/алюміній/іономірна смола). По 30 або 50 пак. у картонній пачці.Опис лікарської формиЛегко сипкі без утворення агломератів воскоподібні мікрогранули майже білого або злегка жовтуватого кольору.Фармакотерапевтична групаПротиепілептичний, протисудомний, нормотимічний.ФармакокінетикаАбсорбція Біодоступність вальпроєвої кислоти при внутрішньому прийомі близька до 100%. Їда не впливає на фармакокінетичний профіль препарату. Cmax вальпроєвої кислоти у плазмі крові після прийому препарату Депакін® Хроносфера™ внутрішньо досягається приблизно через 7 год. У порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, еквівалентні дози препарату Депакін® Хроносфера характеризуються більш тривалою абсорбцією, ідентичною біодоступністю, більш лінійною кореляцією між дозами та плазмовою концентрацією вальпроєвої кислоти (загальною концентрацією та концентрацією вільної фракції). Крім цього, Cmax і Cmax вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі є нижчими (зниження становить близько 25%), але при цьому є відносно стабільніша фаза плато плазмових концентрацій від 4 до 14 год після прийому, величина коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін ® Хроносфера™ в порівнянні з лікарською формою таблеток, покритих кишковорозчинною оболонкою, зменшується вдвічі,внаслідок чого вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється у тканинах протягом доби. При курсовому прийомі препарату Css вальпроєвої кислоти в сироватці досягається протягом 3-14 днів. Зазвичай ефективними є сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л) (визначаються перед прийомом першої доби препарату протягом доби). При сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Розподіл Vd залежить від віку та зазвичай становить 0,13–0,23 л/кг або у людей молодого віку – 0,13–0,19 л/кг. У зв'язку зі зменшенням величини коливань плазмових концентрацій при прийомі препарату Депакін Хроносфера вальпроєва кислота більш рівномірно розподіляється в тканинах протягом доби порівняно з лікарською формою вальпроєвої кислоти з негайним вивільненням. Зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми крові (переважно з альбуміном) високий (90-95%), дозозалежний і насичений. У пацієнтів похилого віку, осіб з нирковою та печінковою недостатністю зв'язок з білками плазми зменшується. При тяжкій нирковій недостатності концентрація вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти може підвищуватися до 8,5-20%. При гіпопротеїнемії загальна концентрація вальпроєвої кислоти (вільна + пов'язана з білками плазми фракція) може не змінюватися, але може і знижуватися через збільшення метаболізму вільної (не пов'язаної з білками плазми) фракції вальпроєвої кислоти. Вальпроєва кислота проникає в цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроєвої кислоти у лікворі становить 10% відповідної концентрації в сироватці крові, тобто. близька до концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Вальпроєва кислота проникає в грудне молоко матерів-годувальниць. У стані досягнення Css вальпроєвої кислоти у сироватці крові концентрація у грудному молоці становить до 10% від її концентрації у сироватці крові. Метаболізм Метаболізм вальпроєвої кислоти здійснюється в печінці шляхом глюкуронування, а також бета-, омега- та омега1-окислення. Виявлено більше 20 метаболітів, метаболіти після омега-окислення мають гепатотоксичну дію. Вальпроєва кислота не має індукувального ефекту на ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р450: на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроєва кислота не впливає на ступінь як власного метаболізму, так і на ступінь метаболізму інших речовин, таких як естрогени, прогестагени та . Виведення Вальпроєва кислота переважно виводиться нирками після кон'югації з глюкуроновою кислотою та бета-окисленням. При застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії її T1/2 складає 12-17 год. ступінь їхньої зміни залежить від ступеня індукції мікросомальних ферментів печінки іншими протиепілептичними препаратами. T1/2 у дітей віком від 2-місячного віку близький до такого у дорослих. У пацієнтів із захворюваннями печінки T1/2 вальпроєвої кислоти збільшується. При передозуванні спостерігалося збільшення T1/2 до 30 год. Гемодіалізу піддається лише вільна фракція вальпроєвої кислоти у крові (5–10%). Особливості фармакокінетики при вагітності При збільшенні Vd вальпроєвої кислоти у III триместрі вагітності збільшуються її нирковий та печінковий кліренс. При цьому, незважаючи на прийом препарату у постійній дозі, можливе зниження сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти. Крім цього, при вагітності може змінюватися зв'язок вальпроєвої кислоти з білками плазми, що може призводити до збільшення вмісту у сироватці крові вільної терапевтично активної фракції вальпроєвої кислоти.ФармакодинамікаПротиепілептичний препарат, що має центральну міорелаксуючу та седативну дію. Виявляє протиепілептичну активність при різних типах епілепсії. Основний механізм дії, мабуть, пов'язаний із впливом вальпроєвої кислоти на ГАМКергічну систему: підвищує вміст ГАМК у ЦНС та активує ГАМКергічну передачу.Показання до застосуванняУ дорослих - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); лікування та профілактика біполярних афективних розладів. У дітей (в т.ч. грудних, починаючи з 6-го міс життя) - як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними засобами: лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні; синдром Леннокса-Гасто); лікування парціальних епілептичних нападів (парціальні напади з вторинною генералізацією або без неї); профілактика судом за високої температури, коли така профілактика необхідна.Протипоказання до застосуванняпідвищена чутливість до вальпроату натрію, вальпроєвої кислоти, вальпроату семінарію, вальпроміду або будь-якого з компонентів препарату; гострий гепатит; хронічний гепатит; тяжкі захворювання печінки (особливо лікарський гепатит) в анамнезі у пацієнта та його близьких кровних родичів; тяжкі ураження печінки з летальним кінцем при застосуванні вальпроєвої кислоти у близьких кровних родичів пацієнта; тяжкі порушення функції печінки або підшлункової залози; печінкова порфірія; встановлені мітохондріальні захворювання, спричинені мутаціями ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент γ-полімеразу (POLG), наприклад синдром Альперса-Хуттенлохера та підозру на захворювання, зумовлені дефектами (POLG) у дітей віком до 2-річного віку; пацієнти із встановленими порушеннями карбамідного циклу (циклу сечовини); геморагічний діатез, тромбоцитопенія; комбінація з мефлохіном; комбінація зі звіробою продірявленим; дитячий вік до 6 місяців. З обережністю: захворювання печінки та підшлункової залози в анамнезі; вагітність; уроджені ферментопатії; пригнічення кістковомозкового кровотворення (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія); ниркова недостатність (потрібна корекція дози); гіпопротеїнемія; одночасний прийом кількох протисудинних препаратів (через підвищений ризик ураження печінки); одночасний прийом препаратів, що провокують судомні напади або знижують поріг судомної готовності, таких як трициклічні антидепресанти, СІЗЗС, похідні фенотіазину, похідні бутирофенону, хлорохін, бупропіон, трамадол (ризик провокування судомних нападів); одночасний прийом нейролептиків, інгібіторів МАО, антидепресантів, бензодіазепінів (можливість потенціювання їх ефектів); одночасний прийом фенобарбіталу, примідону, фенітоїну, ламотриджину, зидовудину,фелбамату, ацетилсаліцилової кислоти, непрямих антикоагулянтів, циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з взаємодією фарм зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).циметидину, еритроміцину, карбапенемів, рифампіцину, німодипіну, руфінаміду (особливо у дітей), інгібіторів протеаз (лопінавіру, ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові, можлива зміна цих плазм. або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).ритонавіру), колестираміну (у зв'язку з фармакокінетичною взаємодією на рівні метаболізму або зв'язку з білками плазми крові можлива зміна плазмових концентрацій або цих препаратів та/або вальпроєвої кислоти); одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).одночасне застосування карбамазепіну (ризик потенціювання токсичних ефектів карбамазепіну та зниження плазмової концентрації вальпроєвої кислоти); одночасне застосування топірамату або ацетазоламіду (ризик розвитку енцефалопатії); наявна недостатність карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу II (вищий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти).Вагітність та лактаціяРизик, пов'язаний із розвитком епілептичних нападів під час вагітності Під час вагітності розвиток генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападів, епілептичного статусу з розвитком гіпоксії можуть становити особливий ризик як для матері, так і для плода у зв'язку з можливістю смерті. Ризик, пов'язаний із застосуванням препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності Експериментальні дослідження репродуктивної токсичності, проведені на мишах, щурах та кроликах, продемонстрували наявність у вальпроєвої кислоти тератогенної дії. Вроджені вади розвитку Наявні клінічні дані продемонстрували більшу частоту виникнення малих і тяжких вад розвитку, зокрема вроджених дефектів нервової трубки, черепно-лицьових деформацій, вад розвитку кінцівок і ССС, гіпоспадії, а також множинних вад розвитку, що зачіпають різні системи органів у дітей, що народилися приймали під час вагітності вальпроєву кислоту, в порівнянні з їх частотою при прийомі під час вагітності інших протиепілептичних препаратів. Так, ризик виникнення вроджених вад розвитку у дітей, що народилися у матерів з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроєвою кислотою під час вагітності, був приблизно 1,5; 2,3; 2,3 та 3,7 рази вище порівняно з монотерапією фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом та ламотриджином відповідно. Дані метааналізу, що включав регістрові та когортні дослідження, показали, що частота виникнення вроджених вад розвитку у дітей, народжених матерями з епілепсією, які отримували під час вагітності монотерапію вальпроєвою кислотою, становила 10,73% (95% ДІ: 8,16–13, 29%). Цей ризик є більшим, ніж ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку в загальній популяції, що становив 2–3%. Цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Порушення психічного та фізичного розвитку Показано, що внутрішньоутробна дія вальпроєвої кислоти може мати небажані ефекти на психічний та фізичний розвиток дітей, які зазнали такої дії. Очевидно, цей ризик є дозозалежним, але порогову дозу, нижче якої немає такого ризику, встановити неможливо. Точний гестаційний період для ризику цих ефектів не встановлений, і ризик не виключений протягом всієї вагітності. Дослідження дітей дошкільного віку, що піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, показали, що до 30–40% таких дітей мали затримку раннього розвитку (такі як затримка оволодіння навичками ходьби та мовного розвитку), а також нижчі інтелектуальні здібності (погані мовні і розуміння мови) та проблеми з пам'яттю. Коефіцієнт розумового розвитку (індекс IQ), визначений у дітей віком 6 років з анамнезом внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти, був у середньому на 7-10 пунктів нижчим, ніж у дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу інших протиепілептичних препаратів. Хоча не можна виключити роль інших факторів, здатних небажано вплинути на інтелектуальний розвиток дітей, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, очевидно, що у таких дітей ризик інтелектуальних порушень може бути незалежним від індексу IQ матері. Дані щодо довгострокових результатів є обмеженими. Є дані, що свідчать на користь того, що діти, які піддавалися внутрішньоутробному впливу вальпроєвої кислоти, мають підвищений ризик розвитку спектра аутичних розладів (приблизно 3-5-кратне збільшення ризику), включаючи дитячий аутизм. Обмежені дані свідчать на користь того, що у дітей, які піддавалися внутрішньоутробно впливу вальпроєвої кислоти, є велика ймовірність розвитку синдрому дефіциту уваги/гіперактивності. Як монотерапія вальпроєвої кислотою, так і комбінована терапія з включенням вальпроєвої кислоти асоціюються з несприятливим результатом вагітності, але, за наявними даними, комбінована протиепілептична терапія, що включає вальпроєву кислоту, асоціюється з більш високим ризиком несприятливого результату вагітності (порівняно з монотерапією). тобто.ризик розвитку порушень у плода менший при застосуванні вальпроєвої кислоти в монотерапії). Факторами ризику виникнення вад розвитку плода є: доза більше 1000 мг на добу (проте менша доза не виключає цього ризику) та поєднання вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами. У зв'язку з вищевикладеним препарат Депакин® Хроносфера не повинен застосовуватися при вагітності та у жінок з дітородним потенціалом без крайньої необхідності, тобто. його застосування можливе в ситуаціях, коли інші протиепілептичні препарати є неефективними або пацієнтка їх не переносить. Питання про необхідність застосування препарату Депакін® Хроносфера або можливість відмови від його застосування має вирішуватися до початку застосування препарату або переглядатися у випадку, якщо жінка, яка приймає препарат Депакін® Хроносфера, планує вагітність. Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом Депакін Хроносфера. Жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про ризики та користь від застосування вальпроєвої кислоти під час вагітності. Якщо жінка планує вагітність або у неї діагностована вагітність, слід провести переоцінку необхідності лікування вальпроєвою кислотою в залежності від показань (див. нижче): при показанні біполярного розладу слід розглянути питання про припинення лікування вальпроєвою кислотою; при показанні епілепсія питання про продовження лікування вальпроєвою кислотою або її скасування вирішується після переоцінки співвідношення користі та ризику. Якщо після переоцінки співвідношення користі та ризику лікування препаратом Депакін® Хроносфера все-таки має бути продовжено під час вагітності, то рекомендується застосовувати його у мінімальній ефективній добовій дозі, розділеній на кілька прийомів. Слід зазначити, що при вагітності кращим є застосування лікарських форм препарату пролонгованого вивільнення, ніж інших лікарських форм. По можливості, ще до настання вагітності додатково слід розпочати прийом фолієвої кислоти (доза 5 мг/сут), т.к. фолієва кислота може зменшувати ризик виникнення вад розвитку нервової трубки. Однак дані, що є в даний час, не підтверджують її профілактичної дії щодо вроджених вад розвитку, що виникають під впливом вальпроєвої кислоти. Слід проводити постійну (в т.ч. і в III триместрі вагітності) спеціальну пренатальну діагностику, що включає докладний УЗД, для виявлення можливих вад формування нервової трубки або інших вад розвитку плода. Ризик для новонароджених Повідомлялося про поодинокі випадки геморагічного синдрому у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром пов'язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням вмісту інших факторів згортання крові. Також повідомлялося про розвиток афібриногенемії, яка могла призводити до смертельного результату. Цей геморагічний синдром слід відрізняти від дефіциту вітаміну К, який викликається фенобарбіталом та іншими індукторами мікросомальних ферментів печінки. Тому у новонароджених, чиї матері отримували лікування препаратами вальпроєвої кислоти під час вагітності, слід обов'язково проводити коагуляційні тести (визначати кількість тромбоцитів у периферичній крові, плазмову концентрацію фібриногену, фактори зсідання крові та коагулограму).Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених, матері яких приймали вальпроєву кислоту під час III триместру вагітності. Повідомлялося про випадки розвитку гіпотиреозу у новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту під час вагітності. У новонароджених, чиї матері приймали вальпроєву кислоту в останньому триместрі вагітності, може виникати синдром відміни (зокрема поява ажитації, дратівливості, гіперрефлексії, тремтіння, гіперкінезії, порушень м'язового тонусу, тремору, судом та ускладнень при вигодовуванні). Фертильність У зв'язку з можливістю розвитку дисменореї, аменореї, полікістозу яєчників, збільшення концентрації тестостерону у крові можливе зниження фертильності у жінок. У чоловіків вальпроєва кислота може зменшувати рухливість сперматозоїдів та порушувати фертильність. Встановлено, що ці порушення фертильності є оборотними після припинення лікування. Період грудного вигодовування. Екскреція вальпроєвої кислоти у грудне молоко низька, концентрація у молоці становить 1–10% від її концентрації у сироватці крові. Є обмежені клінічні дані щодо застосування вальпроєвої кислоти при грудному вигодовуванні, тому застосування препарату в цей період не рекомендується. Виходячи з даних літератури та невеликого клінічного досвіду, можна розглянути питання про грудне вигодовування при монотерапії препаратом Депакін® Хроносфера, але при цьому слід брати до уваги профіль побічних ефектів препарату, особливо гематологічні порушення.Побічна діяДля визначення частоти розвитку небажаних реакцій (HP) використовується класифікація ВООЗ: дуже часто ≥10%; часто ≥1 та Вроджені, спадкові та генетичні порушення: тератогенний ризик. З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія, тромбоцитопенія; нечасто - панцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Лейкопенія та панцитопенія можуть бути як з депресією кісткового мозку, так і без неї. Після відміни препарату картина крові повертається до норми; рідко – порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи ізольовану аплазію/гіпоплазію еритроцитів, агранулоцитоз, макроцитарну анемію, макроцитоз; зниження вмісту факторів згортання крові (як мінімум одного), відхилення від норми показників згортання крові (таких як збільшення ПВ, АЧТВ, тромбінового часу та МНО). Поява спонтанних екхімозів та кровотеч свідчить про необхідність відміни препарату та проведення обстеження. Лабораторні та інструментальні дані: рідко – дефіцит біотину/недостатність біотинідази. З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - екстрапірамідні розлади, ступор, сонливість, судоми, порушення пам'яті, головний біль, ністагм; запаморочення (при внутрішньовенному введенні запаморочення може виникати і зникати спонтанно протягом декількох хвилин); нечасто - кома *, енцефалопатія *, летаргія *, оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом; рідко - оборотна деменція, що поєднується з оборотною атрофією головного мозку, когнітивні розлади; частота невідома – седація. З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто — оборотна та необоротна глухота. З боку органу зору: частота невідома – диплопія. З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – плевральний випіт. З боку травної системи: дуже часто – нудота; часто - блювання, зміни ясен (головним чином гіперплазія), стоматит, біль в епігастрії, діарея, які часто виникають у деяких хворих на початку лікування, але, як правило, зникають через кілька днів і не вимагають припинення терапії (часті реакції з боку травної системи можна знизити, приймаючи препарат під час або після їди); нечасто - панкреатит, іноді з летальним результатом (розвиток панкреатиту можливий протягом перших 6 місяців лікування; у разі виникнення гострого болю в животі необхідно контролювати активність сироваткової амілази; частота невідома - спазми в животі, анорексія, підвищення апетиту. З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – ниркова недостатність; рідко – енурез, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (комплекс біохімічних та клінічних проявів ураження проксимальних ниркових канальців з порушенням канальцевої реабсорбції фосфату, глюкози, амінокислот та бікарбонату), механізм розвитку якого поки що не зрозумілий. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – реакції гіперчутливості, наприклад кропив'янка, свербіж; минуще (оборотне) та/або дозозалежне патологічне випадання волосся (алопеція), включаючи андрогенну алопецію на тлі гіперандрогенії, полікістозу яєчників (див. З боку статевих органів і молочних залоз і З боку ендокринної системи), а також алопецію на тлі розвиненого гіпотире див. З боку ендокринної системи), порушення з боку нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, висипання, порушення з боку волосся (такі як порушення нормальної структури, зміна кольору, ненормальний ріст волосся (зникнення хвилястості і кучерявості волосся або, навпаки, поява кучерявості в осіб з спочатку прямим волоссям); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема,синдром лікарського висипу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром). З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто – зменшення МПКТ, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які тривало приймають препарати Депакін®. Механізм впливу препаратів Депакін на метаболізм кісткової тканини не встановлений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз. З боку ендокринної системи: нечасто – синдром неадекватної секреції АДГ, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізація, акне, алопеція за чоловічим типом та/або підвищення концентрацій андрогенів у крові); рідко – гіпотиреоз. З боку обміну речовин і харчування: часто - гіпонатріємія, збільшення маси тіла (треба ретельно моніторувати збільшення маси тіла, тому що збільшення маси тіла є фактором, що сприяє розвитку синдрому полікістозних яєчників); рідко - гіперамоніємія (можуть виникати випадки ізольованої та помірної гіперамоніємії без зміни показників функції печінки, які не вимагають припинення лікування. Також повідомлялося про виникнення гіперамоніємії, що супроводжується появою неврологічної симптоматики (наприклад розвиток енцефалопатії, блювання, атакси прийому вальпроєвої кислоти та проведення додаткового обстеження, ожиріння. Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи): рідко – мієлодиспластичний синдром. З боку судин: часто - кровотечі та крововиливу; нечасто – васкуліт. Загальні розлади та зміни в місці введення: нечасто – гіпотермія, легкі периферичні набряки. З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – ураження печінки: відхилення від норми показників функціонального стану печінки, таких як зниження протромбінового індексу, особливо у поєднанні зі значним зниженням вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності печінкових трансназ; печінкова недостатність, у виняткових випадках - зі смертельним наслідком; необхідний контроль пацієнтів щодо можливих порушень функції печінки. З боку статевих органів та молочних залоз: часто – дисменорея; нечасто – аменорея; рідко – чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників; частота невідома – нерегулярні менструації, збільшення молочних залоз, галакторея. Порушення психіки: часто - стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресивність, ажитація, порушення уваги; депресія (при комбінуванні вальпроєвої кислоти з іншими протисудомними препаратами); рідко - поведінкові розлади, психомоторна гіперактивність, порушення здатності до навчання; депресія (при монотерапії вальпроєвою кислотою). * Ступор і летаргія іноді призводили до минущої коми/енцефалопатії і були або ізольованими, або поєднувалися з почастішанням судомних нападів на фоні лікування, а також зменшувалися при відміні препарату або при зменшенні його дози. Більшість подібних випадків була описана на тлі комбінованої терапії, особливо при одночасному застосуванні фенобарбіталу або топірамату, або після різкого збільшення дози вальпроєвої кислоти. * НР в основному спостерігалися у пацієнтів дитячого віку.Взаємодія з лікарськими засобамиВплив вальпроєвої кислоти на інші препарати Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти, бензодіазепіни. Вальпроєва кислота може потенціювати дію інших психотропних препаратів, таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни; тому при їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою рекомендується ретельне медичне спостереження та при необхідності корекція доз. Препарати літію. Вальпроєва кислота не впливає на сироваткові концентрації літію. Фенобарбітал. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу (за рахунок зменшення його печінкового метаболізму), у зв'язку з чим можливий розвиток седативної дії останньої, особливо у дітей. Тому рекомендується ретельне медичне спостереження за пацієнтом протягом перших 15 днів комбінованої терапії з негайним зниженням дози фенобарбіталу у разі розвитку седативної дії та при необхідності визначення плазмових концентрацій фенобарбіталу. Примідон. Вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації примідону з посиленням його побічних ефектів (в т.ч. седативної дії); при тривалому лікуванні ці симптоми зникають. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією дози примідону за необхідності. Фенітоїн. Вальпроєва кислота знижує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Крім цього, вальпроєва кислота підвищує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливістю розвитку симптомів передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн із зв'язку з білками плазми та уповільнює його печінковий метаболізм). Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та визначення концентрацій фенітоїну та його вільної фракції у крові. Карбамазепін. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та карбамазепіну повідомлялося про виникнення клінічних проявів токсичності карбамазепіну, т.я. вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну Рекомендується ретельне клінічне спостереження за такими пацієнтами, особливо на початку комбінованої терапії з корекцією за необхідності дози карбамазепіну. Ламотріджін. Вальпроєва кислота уповільнює метаболізм ламотриджину в печінці та збільшує T1/2 ламотриджину майже вдвічі. Ця взаємодія може призводити до збільшення токсичності ламотриджину, зокрема до розвитку тяжких реакцій шкіри, включаючи токсичний епідермальний некроліз. Тому рекомендується ретельне клінічне спостереження і при необхідності корекція (зниження) дози ламотриджину. Зідовудін. Вальпроєва кислота може підвищувати плазмові концентрації зидовудину, що призводить до збільшення токсичності зидовудину. Фелбамат. Вальпроєва кислота може знижувати середні значення кліренсу фелбамату на 16%. Оланзапін. Вальпроєва кислота може зменшувати плазмові концентрації оланзапіну. Руфінамід. Вальпроєва кислота може спричинити збільшення плазмової концентрації руфінаміду. Це збільшення залежить від концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Слід бути обережним, особливо в дітей віком, т.к. цей ефект більш виражений у цій популяції. Пропофол. Вальпроєва кислота може призводити до збільшення плазмових концентрацій пропофолу. Слід розглянути питання щодо зменшення дози пропофолу при його одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою. Німодипін для прийому внутрішньо та (по екстраполяції), розчин для парентерального введення. Посилення гіпотензивного ефекту німодипіну у зв'язку з підвищенням його плазмової концентрації (інгібування метаболізму німодипіну вальпроєвою кислотою). Темозоломід. Спільний прийом темозоломіду з вальпроєвою кислотою призводить до слабовираженого, але статистично значущого зниження кліренсу темозоломіду. Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту Протиепілептичні препарати, здатні індукувати мікросомальні ферментні системи печінки (включаючи фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), знижують плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. У разі комбінованої терапії дози вальпроєвої кислоти повинні коригуватися залежно від клінічної реакції та концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Концентрація метаболітів вальпроєвої кислоти у сироватці крові може бути збільшена у разі її одночасного застосування з фенітоїном або фенобарбіталом. Тому пацієнти, які отримують лікування цими двома препаратами, повинні ретельно моніторуватися щодо ознак і симптомів гіперамоніємії, т.к. деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть пригнічувати ферменти карбамідного циклу (циклу сечовини). Фелбамат. При поєднанні фелбамату та вальпроєвої кислоти кліренс вальпроєвої кислоти знижується на 22–50% і, відповідно, збільшуються плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Слід контролювати плазмові концентрації вальпроєвої кислоти. Мефлохін. Прискорює метаболізм вальпроєвої кислоти і сам здатний викликати судоми, тому при їх одночасному використанні можливий розвиток епілептичного нападу. Препарати звіробою продірявленого. При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та препаратів звіробою продірявленого можливе зниження протисудомної ефективності вальпроєвої кислоти. Препарати, що мають високий і сильний зв'язок з білками плазми (ацетилсаліцилова кислота). У разі одночасного застосування вальпроєвої кислоти та препаратів, що мають високий та сильний зв'язок з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), можливе підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. Непрямі антикоагулянти (варфарин та інші похідні кумарину). При одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та непрямих антикоагулянтів потрібний ретельний контроль протромбінового індексу. Циметидин, еритроміцин. Сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти можуть збільшуватися у разі одночасного застосування циметидину або еритроміцину (внаслідок уповільнення печінкового метаболізму). Карбапенеми (паніпенем, меропенем, іміпенем). Зниження концентрацій вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемами, що призводить до 60-100% зниження концентрації вальпроєвої кислоти в крові за 2 дні спільної терапії, яке іноді поєднувалося з виникненням судом. Слід уникати одночасного застосування карбапенемів у пацієнтів з підібраною дозою вальпроєвої кислоти у зв'язку з їх здатністю швидко та інтенсивно знижувати концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Якщо не можна уникнути лікування карбапенемами, слід проводити ретельний моніторинг концентрацій вальпроєвої кислоти у крові. ріфампіцин. Може знижувати концентрацію вальпроєвої кислоти в крові, що призводить до втрати її терапевтичної дії. Тому може знадобитися збільшення дози вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні рифампіцину. Інгібітори протеаз. Інгібітори протеаз, такі як лопінавір, ритонавір знижують плазмову концентрацію вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Колестирамін. Колестирамін може призводити до зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти при одночасному застосуванні. Інші взаємодії З топіраматом чи ацетазоламідом. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та топірамату або ацетазоламіду асоціювалося з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Пацієнти, які приймають ці препарати одночасно з вальпроєвою кислотою, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом щодо розвитку симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії. З кветіапін. Одночасне застосування вальпроєвої кислоти та кветіапіну може підвищувати ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії. З естроген-прогестогенними препаратами. Вальпроєва кислота не має здатності індукувати мікросомальні ферменти печінки і внаслідок цього не зменшує ефективність естроген-прогестогенних препаратів у жінок, які користуються гормональними способами контрацепції. З етанолом та іншими потенційно гепатотоксичними препаратами. При їх застосуванні одночасно з вальпроєвою кислотою можливе посилення гепатотоксичного ефекту вальпроєвої кислоти. З клоназепамом. Одночасне застосування клоназепаму з вальпроєвою кислотою може призводити в поодиноких випадках до посилення абсансного статусу. З мієлотоксичними ЛЗ. При їх одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою підвищується ризик пригнічення кістковомозкового кровотворення.Спосіб застосування та дозиВсередину. Препарат Депакін® Хроносфера є лікарською формою, яка особливо добре підходить для лікування дітей (якщо вони здатні проковтнути м'яку їжу) або дорослих із утрудненим ковтанням. Препарат Депакін® Хроносфера являє собою гранули з пролонгованим вивільненням, що забезпечують більш рівномірні концентрації вальпроєвої кислоти в крові та, відповідно, більш рівномірний протягом доби її розподіл у тканинах. Режим дозування Маніакальні епізоди при біполярних розладах. Доза повинна підбиратися і контролюватись лікарем індивідуально. Добова доза повинна бути встановлена з урахуванням віку та маси тіла пацієнта. Початкова доза, що рекомендується, становить 20 мг/кг (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна бути по можливості швидко збільшена до мінімальної дози, що забезпечує потрібний терапевтичний ефект. Підтримуюча доза, що рекомендується, для лікування біполярних розладів знаходиться в діапазоні між 1000 і 2000 мг на добу (у перерахунку на вальпроат натрію). Доза повинна підбиратися відповідно до індивідуальної клінічної відповіді пацієнта. Для профілактики маніакальних станів слід застосовувати індивідуально підібрану мінімальну клінічно ефективну дозу. Епілепсія. У монотерапії початкова добова доза становить зазвичай (у перерахунку на вальпроат натрію) 5-10 мг/кг, потім її підвищують на 5 мг/кг кожні 4-7 днів до досягнення оптимальної дози, що дозволяє запобігати виникненню нападів епілепсії. Середня добова доза: для дітей (до 14 років) – 30 мг/кг; для підлітків 14–18 років – 25 мг/кг; для дорослих та пацієнтів похилого віку (маса тіла від 60 кг і вище) – 20 мг/кг. Таким чином, рекомендуються подані нижче добові дози. Вік Маса тіла, кг Середня добова доза*, мг на добу Грудні діти від 6 до 12 місяців близько 7,5-10 150-300 Діти від 1 до 3 років близько 10-15 300–450 Діти від 3 до 6 років близько 15-25 450-750 Діти від 7 до 14 років близько 25-40 750-1200 Підлітки від 14 років близько 40-60 1000-1500 Дорослі від 60 кг і вище 1200–2100 * Доза у перерахунку на кількість вальпроату натрію (мг). Середня добова доза може бути збільшена під контролем концентрації вальпроєвої кислоти у крові. У деяких випадках повний терапевтичний ефект вальпроєвої кислоти проявляється не одразу, а розвивається протягом 4-6 тижнів. Тому не слід збільшувати добову дозу вище за рекомендовану середню добову дозу раніше цього терміну. Хоча добова доза визначається залежно від віку та маси тіла хворого, слід брати до уваги широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроєвої кислоти. Чітка кореляція між добовою дозою, концентрацією вальпроєвої кислоти у сироватці крові та терапевтичним ефектом не встановлена. Тому оптимальна доза препарату повинна підбиратись головним чином на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в сироватці крові може бути доповненням до клінічного спостереження, якщо епілепсія не піддається контролю або підозрюється розвиток побічних ефектів. Зазвичай ефективними є дози, що забезпечують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти, що становлять 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При обґрунтованій необхідності досягнення вищих концентрацій у сироватці крові слід ретельно зважувати співвідношення очікуваної користі та ризику виникнення побічних ефектів, особливо дозозависимых, т.к.при сироваткових концентраціях вальпроєвої кислоти понад 100 мг/л очікується збільшення побічних ефектів до розвитку інтоксикації. Тому сироваткова концентрація, що визначається перед прийомом першої дози на добу, повинна перевищувати 100 мг/л. При переході з лікарських форм препарату Депакін® негайного або уповільненого вивільнення, які добре контролювали епілепсію, на Депакін® Хроносфера рекомендується зберігати ту саму добову дозу. Для пацієнтів, які приймали раніше протиепілептичні засоби, переведення на прийом препарату Депакін® Хроносфера слід проводити поступово, досягаючи оптимальної дози препарату приблизно протягом 2 тижнів. При цьому відразу знижується доза раніше протиепілептичного препарату, особливо фенобарбіталу. Якщо раніше прийманий протиепілептичний препарат скасовується, його відміна повинна проводитися поступово. При необхідності комбінації вальпроєвої кислоти з іншими протиепілептичними засобами слід додавати поступово. Оскільки інші протиепілептичні препарати можуть оборотно індукувати мікросомальні ферменти печінки, слід протягом 4-6 тижнів після прийому останньої дози цих протиепілептичних препаратів моніторувати концентрації вальпроєвої кислоти в крові та при необхідності (у міру зменшення індукуючого метаболізму ефекту цих препаратів) знижувати добову дозу препарату. ® Хроносфера. Особливі групи пацієнтів Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки. Лікування препаратом Депакін® Хроносфера слід розпочинати під наглядом фахівця, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів. Лікування слід розпочинати лише в тому випадку, якщо інші види лікування неефективні або не переносяться, а при регулярному перегляді лікування слід ретельно повторно оцінювати співвідношення користі та ризику. Переважним є застосування препаратів Депакін у монотерапії та найменших ефективних дозах і, якщо можливо, у лікарських формах з пролонгованим вивільненням. Під час вагітності добова доза повинна ділитися щонайменше на 2 разові дози. Літній вік. Хоча пацієнти похилого віку мають зміни фармакокінетики вальпроєвої кислоти, вони мають обмежену клінічну значущість, і доза вальпроєвої кислоти у пацієнтів похилого віку повинна підбиратися відповідно до досягнення контролю над нападами епілепсії. Ниркова недостатність та/або гіпопротеїнемія. У пацієнтів з нирковою недостатністю та/або гіпопротеїнемією слід враховувати можливість збільшення концентрації вільної (терапевтично активної) фракції вальпроєвої кислоти у сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу вальпроєвої кислоти, орієнтуючись при доборі дози головним чином на клінічну картину, а не на загальний вміст вальпроєвої кислоти. у сироватці крові (вільна фракція та пов'язана з білками плазми крові фракція разом), щоб уникнути можливих помилок у підборі дози. Спосіб застосування Препарат приймається внутрішньо. Пакетики Депакін® Хроносфера 100 мг застосовуються тільки у дітей та немовлят. Пакетики Депакін® Хроносфера 1000 мг застосовуються лише у дорослих. Добову дозу рекомендується приймати в один або два прийоми, переважно під час їди. Застосування в один прийом можливе за добре контрольованої епілепсії. Препарат Депакін® Хроносфера має насипатися на поверхню холодної (або кімнатної температури) м'якої їжі або напою (йогурт, апельсиновий сік, фруктове пюре тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна застосовувати з гарячою їжею або напоями (такими як супи, кава, чай тощо). Препарат Депакін® Хроносфера не можна насипати у пляшечку із соскою, т.к. гранули можуть забити отвір соски. Якщо препарат Депакін® Хроносфера приймається з рідиною, рекомендується обполоснути склянку невеликою кількістю води та випити воду, т.к. гранули можуть прилипнути до скла. Суміш завжди слід ковтати відразу, не розжовуючи. Її не слід зберігати для наступного прийому.ПередозуванняСимптоми: клінічні прояви гострого масивного передозування зазвичай протікають у вигляді коми з гіпотонією м'язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання, метаболічним ацидозом, надмірним зниженням артеріального тиску та судинним колапсом/шоком. Описувалися випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком мозку. Наявність натрію у складі препаратів вальпроєвої кислоти при їх передозуванні може призводити до розвитку гіпернатріємії. При масивному передозуванні можливий летальний кінець, проте зазвичай прогноз при передозуванні сприятливий. Симптоми передозування можуть змінюватись, повідомлялося про розвиток судомних нападів при дуже високих плазмових концентраціях вальпроєвої кислоти. Лікування: невідкладна допомога при передозуванні в стаціонарі повинна бути наступною: промивання шлунка, яке є ефективним протягом 10-12 годин після прийому препарату. Для зменшення всмоктування вальпроєвої кислоти може бути ефективним прийом активованого вугілля, зокрема. його запровадження через назогастральний зонд. Потрібне спостереження за станом ССС та дихальної системи та підтримання ефективного діурезу. Необхідно контролювати функції печінки та підшлункової залози. При пригніченні дихання може знадобитися проведення ШВЛ. В окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У дуже тяжких випадках масивного передозування були ефективні гемодіаліз та гемоперфузія.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПеред початком застосування препарату Депакін Хроносфера та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів з групи ризику ураження печінки, слід проводити дослідження функції печінки. Як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, при застосуванні вальпроєвої кислоти можливе незначне підвищення активності печінкових ферментів, особливо на початку лікування, яке протікає без клінічних проявів і є тимчасовим. У цих пацієнтів необхідне проведення більш детального дослідження біологічних показників, включаючи протромбіновий індекс, і може знадобитися корекція дози препарату, а при необхідності повторне клінічне та лабораторне обстеження. Перед початком терапії або перед хірургічним втручанням при спонтанному виникненні підшкірних гематом або кровотеч рекомендується провести визначення часу кровотечі, кількості формених елементів у периферичній крові, включаючи тромбоцити. Тяжке ураження печінки Сприятливі фактори. Клінічний досвід показує, що до групи ризику відносяться пацієнти, які отримують одночасно кілька протиепілептичних препаратів, діти молодше трирічного віку з тяжкими судомними нападами, особливо на тлі ураження головного мозку, затримки розумового розвитку та/або вроджених метаболічних або дегенеративних захворювань; пацієнти, що одночасно приймають саліцилати (т.к. саліцилати метаболізуються тим же метаболічним шляхом, що і вальпроєва кислота). Після 3-річного віку ризик ураження печінки значно знижується та прогресивно зменшується у міру збільшення віку пацієнта. У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, найчастіше між 2-й і 12-й тижнів лікування, і зазвичай при застосуванні вальпроєвої кислоти у складі комбінованої протиепілептичної терапії. Симптоми, що вказують на можливе ураження печінки. Для ранньої діагностики ураження печінки обов'язковим є клінічне спостереження за пацієнтами. Зокрема, слід звернути увагу на появу наступних симптомів, які можуть передувати виникненню жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище): неспецифічні симптоми, що особливо раптово розпочалися, такі як астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болями в животі; відновлення судомних нападів у пацієнтів з епілепсією Слід попереджати пацієнтів або членів їх сімей (при застосуванні препарату дітьми) про те, що вони повинні негайно повідомити про виникнення будь-якого з цих симптомів лікарю. Пацієнтам слід негайно провести клінічне обстеження та лабораторне дослідження показників функції печінки. Виявлення. Визначення функціональних проб печінки слід проводити перед початком лікування та потім періодично протягом перших 6 місяців лікування. Серед звичайних досліджень найбільш інформативними є дослідження, що відображають стан білково-синтетичної функції печінки, особливо визначення протромбінового індексу. Підтвердження відхилення від норми протромбінового індексу, особливо у поєднанні з відхиленнями від норми інших лабораторних показників (значне зниження вмісту фібриногену та факторів згортання крові, збільшення концентрації білірубіну та підвищення активності трансаміназ), а також поява інших симптомів, що вказують на ураження печінки. ), вимагає припинення застосування препарату Депакін® Хроносфера. З метою обережності у випадку, якщо пацієнти отримували одночасно саліцилати, їх прийом також повинен бути припинений. панкреатит. Є зареєстровані рідкісні випадки важких форм панкреатиту у дітей та дорослих, що розвивалися незалежно від віку та тривалості лікування. Спостерігалися кілька випадків геморагічного панкреатиту із швидким прогресуванням захворювання від перших симптомів до смертельного результату. Діти молодшого віку перебувають у групі підвищеного ризику розвитку панкреатиту, зі збільшенням віку дитини ризик зменшується. Тяжкі судоми, неврологічні порушення або протисудомна терапія можуть бути факторами ризику розвитку панкреатиту. Печінкова недостатність, що поєднується з панкреатитом, збільшує ризик смерті. Пацієнти, у яких виникають сильні болі у животі, мають бути негайно обстежені.У разі підтвердження панкреатиту застосування вальпроєвої кислоти має бути припинено та розпочато відповідне лікування. Суїцидальні думки та спроби Повідомлялося про виникнення суїцидальних думок чи спроб у пацієнтів, які отримують протиепілептичні препарати за деякими показаннями. Метааналіз рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів також показав збільшення ризику суїцидальних думок та спроб на 0,19% у всіх пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати (в т.ч. збільшення цього ризику на 0,24% у пацієнтів, які приймали протиепілептичні препарати), у порівнянні з їх частотою у пацієнтів, які приймали плацебо. Механізм цього ефекту невідомий. Тому пацієнтів, які приймають препарат Депакін Хроносфера, слід постійно контролювати на предмет суїцидальних думок або спроб, а у разі їх виникнення необхідно проводити відповідне лікування.Пацієнтам та особам, що доглядають за ними, рекомендується при появі у пацієнта суїцидальних думок або спроб негайно звернутися до лікаря. Карбапенеми Одночасне застосування карбапенемів не рекомендується. Пацієнти з встановленими мітохондріальними захворюваннями або підозрою на них Вальпроєва кислота може ініціювати або обтяжувати прояви наявних у пацієнта мітохондріальних захворювань, що викликаються мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гена, що кодує мітохондріальний фермент POLG. Зокрема, у пацієнтів з уродженими нейрометаболічними синдромами, що викликаються мутаціями гена, що кодує POLG, наприклад із синдромом Альперса-Хуттенлохера, із застосуванням вальпроєвої кислоти асоціювалася вища частота розвитку гострої печінкової недостатності та пов'язаних з ураженням печінки смертельних випадків. Захворювання, зумовлені дефектами POLG, можуть бути запідозрені у пацієнтів із сімейним анамнезом таких захворювань або симптомами, підозрілими на їх наявність, включаючи незрозумілу енцефалопатію, рефрактерну епілепсію (фокальну, міоклонічну), епілептичний статус,затримку психічного та фізичного розвитку, психомоторну регресію, аксональну сенсомоторну нейропатію, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень із зоровою (потиличною) аурою. Відповідно до сучасної клінічної практики для діагностики таких захворювань слід провести тестування на мутації гена POLG. Парадоксальне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, при прийомі вальпроєвої кислоти у деяких пацієнтів спостерігалося замість покращення оборотне збільшення частоти та тяжкості судомних нападів (включаючи розвиток епілептичного статусу) або поява нових видів судом. У разі посилення судом пацієнтам слід негайно проконсультуватися з лікарем. Діти та підлітки жіночої статі, жінки з дітородним потенціалом та вагітні жінки Попередження для пацієнток жіночої статі. У разі настання вагітності препарати вальпроєвої кислоти можуть завдати серйозної шкоди майбутній дитині. Завжди необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування. Якщо жінка планує вагітність або завагітніла, їй слід негайно повідомити про це свого лікаря. Препарат Депакін® Хроносфера не слід застосовувати у дітей та підлітків жіночої статі, жінок з дітородним потенціалом та вагітних жінок, за винятком випадків, коли альтернативні види лікування неефективні або не переносяться. Це обмеження пов'язане з високим ризиком тератогенної дії та порушень психічного та фізичного розвитку у дітей, які внутрішньоутробно були піддані впливу вальпроєвої кислоти. Слід ретельно переоцінювати ставлення користь/ризик у таких випадках: під час регулярного перегляду лікування, при досягненні дівчинкою статевої зрілості та терміново – у разі планування або настання вагітності у жінки, яка приймає вальпроєву кислоту. Під час лікування вальпроєвою кислотою жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати надійні методи контрацепції та бути поінформовані про ризики,пов'язаних із прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Для допомоги у розумінні пацієнткою цих ризиків лікар, який призначає їй вальпроєву кислоту, повинен надати пацієнтці всебічну інформацію про ризики, пов'язані з прийомом препарату Депакін® Хроносфера під час вагітності. Зокрема, лікар, який призначає вальпроєву кислоту, повинен переконатися, що пацієнтка розуміє: природу та величину ризиків при застосуванні вальпроєвої кислоти під час вагітності, зокрема, ризиків тератогенної дії, а також порушень психічного та фізичного розвитку дитини; необхідність використання ефективної контрацепції; необхідність регулярного перегляду лікування; необхідність термінової консультації зі своїм лікарем, якщо вона підозрює, що завагітніла, або передбачає можливість настання вагітності. Жінку, яка планує вагітність, слід обов'язково спробувати, якщо це можливо, перевести на альтернативне лікування перед тим, як вона спробує зачаття. Лікування вальпроєвою кислотою слід продовжувати лише після того, як лікар, який має досвід лікування епілепсії та біполярних розладів, проведе переоцінку співвідношення користі та ризиків від лікування препаратом для пацієнтки. Діти. Інформація відноситься до лікарських форм препарату Депакін, які можуть прийматися дітьми молодше 3-річного віку. У дітей віком до 3-річного віку в разі необхідності застосування препарату рекомендується його застосування в монотерапії. При цьому перед початком лікування слід зважувати співвідношення потенційної користі від застосування вальпроєвої кислоти та ризику ураження печінки та розвитку панкреатиту при її застосуванні. У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування вальпроєвої кислоти та саліцилатів у зв'язку з ризиком токсичного впливу на печінку. Ниркова недостатність Може знадобитися зниження дози вальпроєвої кислоти через підвищення концентрації її вільної форми в сироватці крові. У разі неможливості моніторингу плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, дозу препарату слід коригувати на підставі клінічного спостереження за пацієнтом. Ферментна недостатність карбамідного циклу (цикл сечовини) При підозрі на ферментну недостатність карбамідного циклу застосування вальпроєвої кислоти протипоказане. У таких пацієнтів було описано кілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою. У цих випадках дослідження метаболізму слід проводити до початку лікування вальпроєвою кислотою. У дітей з незрозумілими шлунково-кишковими симптомами (анорексія, блювота, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, затримкою розумового розвитку або при сімейному анамнезі загибелі новонародженого або дитини до початку лікування вальпроєвою кислотою повинні бути проведені дослідження метаболізму, зокрема, визначення (Присутність аміаку та його сполук у крові) натще і після їди. Пацієнти з ВКВ Хоча показано, що в процесі лікування препаратом Депакін® Хроносфера порушення функцій імунної системи зустрічаються виключно рідко, потенційну користь від його застосування необхідно порівняти з потенційним ризиком при застосуванні препарату у пацієнтів із системним червоним вовчаком. Збільшення маси тіла Пацієнтів слід попередити про ризик підвищення маси тіла на початку лікування та необхідності вжити заходів, переважно призначення дієти, для зведення цього явища до мінімуму. Пацієнти з цукровим діабетом Враховуючи можливість несприятливого впливу вальпроєвої кислоти на підшлункову залозу, при застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід ретельно моніторувати концентрацію глюкози у крові. При дослідженні сечі на наявність кетонових тіл у пацієнтів з цукровим діабетом можливе отримання неправдивих результатів, т.к. вальпроєва кислота виводиться нирками, частково як кетонових тіл. Пацієнти, інфіковані ВІЛ У дослідженнях in vitro було встановлено, що вальпроєва кислота стимулює реплікацію ВІЛ за певних експериментальних умов. Клінічне значення цього факту, якщо є, невідомо. Крім цього, не встановлено значення цих даних, отриманих у дослідженнях in vitro, для пацієнтів, які отримують максимальну супресивну протиретровірусну терапію. Однак ці дані слід враховувати при інтерпретації результатів постійного моніторингу вірусного навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту. Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II Пацієнти з наявною недостатністю КПТ типу II повинні бути попереджені про високий ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроєвої кислоти. Етанол Під час лікування вальпроєвою кислотою не рекомендується вживання етанолу. Інші особливі вказівки Інертна матриця препарату Депакін® Хроносфера (препарат пролонгованого вивільнення) у зв'язку з природою його допоміжних речовин не абсорбується із ШКТ; після вивільнення активних речовин інертна матриця виводиться із каловими масами. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку сонливості, особливо у разі комбінованої протисудомної терапії або при поєднанні препарату Депакін® Хроносфера з бензодіазепінами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаСупозиторії – 1 супп.: діючі речовини: декспантенол - 100 мг, хлоргексидину біглюконату розчин 20% - 85,2 мг (у перерахунку на хлоргексидину біглюконат - 16 мг); допоміжні речовини: суміш макроголів (макрогол 400 - 2%, макрогол 1500 - 98%). 5 супозиторіїв у контурне осередкове пакування з плівки полівінілхлоридної ламінованої поліетиленом. 1 або 2 контурні осередкові упаковки разом з інструкцією щодо застосування лікарського препарату в пачку з картону.Опис лікарської формиСупозиторії торпедоподібної форми білого або білого з сіруватим або жовтуватим відтінком кольору. Допускається мармуровість та наявність на зрізі повітряного стрижня та лійкоподібного заглиблення.Фармакотерапевтична групаСтимулятор репарації тканин.ФармакодинамікаДепантол® - комбінований препарат для місцевого застосування, що має регенеруючу, антисептичну, метаболічну дію. Хлоргексидин, що входить до складу препарату, активний щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій: Treponema pallidum, Chlamidia spp., Ureaplasma spp. дріжджі, дерматофити, найпростіші (Trichomonas vaginalis). До препарату слабочутливі деякі штами Pseudomonas spp., Proteus spp., а також стійкі кислотостійкі форми бактерій, суперечки бактерій. Декспантенол, що входить до складу препарату, стимулює регенерацію слизових оболонок, нормалізує клітинний метаболізм, прискорює мітоз та збільшує міцність колагенових волокон. Депантол не порушує функціональної активності лактобацил. Зберігає активність (хоч і трохи знижену) у присутності крові, гною.Показання до застосуванняЛікування гострих та хронічних вагінітів; бактеріального вагінозу; ендо-/екзоцервіцитів. Лікування ерозій шийки матки специфічної етіології (у складі комплексної терапії). Профілактика інфекційно-запальних ускладнень в акушерстві та гінекології: перед оперативним лікуванням гінекологічних захворювань, розродженням, медичним перериванням вагітності, внутрішньоматковими обстеженнями (в т.ч. гістероскопії, гістеросальпінгографії), перед встановленням внутрішньоматкового контрацептиву. Препарат застосовується для покращення регенерації слизової оболонки піхви та шийки матки після деструктуючих методів лікування (діатермокоагуляції, кріодеструкції, лазеродеструкції) у післяопераційному, післяпологовому періодах.Протипоказання до застосуванняГіперчутливість до компонентів препарату.Вагітність та лактаціяМожливе застосування при вагітності та в період грудного вигодовування.Побічна діяМожливі алергічні реакції (висипання, свербіж), печіння. Хлоргексидин у дуже рідкісних випадках ( Якщо будь-які з побічних ефектів, що вказані в інструкції, посилюються або відзначаються будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, слід негайно повідомити про це лікаря.Взаємодія з лікарськими засобамиЯк запобіжний засіб щодо можливої взаємодії (антагонізм або інактивація), не слід застосовувати одночасно з іншими антисептиками, що вводяться інтравагінально. Депантол® не сумісний з детергентами, що містять аніонну групу (сапоніни, лаурилсульфат натрію, карбоксиметилцелюлоза натрію) і милами, якщо вони вводяться інтравагінально. Не рекомендується одночасне застосування з йодовмісними препаратами, що використовуються інтравагінально. Якщо Ви застосовуєте вищезгадані або інші лікарські препарати (у тому числі безрецептурні), перед застосуванням Депантолу проконсультуйтеся з лікарем.Спосіб застосування та дозиЗастосовують інтравагінально. Перед застосуванням супозиторій звільняють від контурної упаковки. Вводити по 1 супозиторію 2 рази на добу протягом 7-10 днів. При необхідності можливе продовження курсу лікування до 20 днів. Якщо після лікування покращення не настає, або симптоми посилюються, або з'являються нові симптоми, необхідно проконсультуватися з лікарем. Застосовуйте препарат тільки згідно з тими показаннями, тим способом застосування та в тих дозах, які вказані в інструкції із застосування.ПередозуванняВипадки передозування невідомі. При застосуванні препарату відповідно до інструкції щодо застосування передозування малоймовірне.Запобіжні заходи та особливі вказівкиПри появі побічних ефектів слід припинити застосування препарату та звернутися до лікаря. У період лікування рекомендується утримуватись від статевих контактів. До та після застосування препарату слід вимити руки. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Застосування препарату не впливає на здатність керувати транспортними засобами, роботу з механізмами.Умови зберіганняУ прохолодному місці +8+15 градусУмови відпустки з аптекБез рецептаВідео на цю тему
Склад, форма випуску та упаковкаТаблетки, покриті плівковою оболонкою 1 таб.: клопідогрел 75 мг. 28 шт. - блістери, пачки картонні.Фармакотерапевтична групаІнгібітор агрегації тромбоцитів. Селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів та активацію комплексу GPIIb/IIIa, таким чином пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Також інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами шляхом блокади підвищення активності тромбоцитів звільненим АДФ. Чи не впливає на активність ФДЕ. Клопідогрел необоротно змінює рецептори АДФ на тромбоцитах, тому тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається в міру їх оновлення (приблизно через 7 днів).ФармакокінетикаПісля прийому внутрішньо в дозі 75 мг клопідогрел швидко абсорбується із ШКТ. Однак концентрація в плазмі крові підвищується незначно і через 2 години після прийому не досягає рівня, що піддається визначенню (0.025 мкг/л). Інтенсивно метаболізується у печінці. Основний метаболіт є неактивним похідним карбоксилової кислоти і становить близько 85% циркулюючої в плазмі вихідної речовини. Cmax даного метаболіту в плазмі після повторних прийомів клопідогрелу становить близько 3 мг/л і спостерігається приблизно через 1 годину після прийому. Фармакокінетика основного метаболіту характеризується лінійною залежністю у діапазоні доз клопідогрелу 50-150 мг. Клопідогрел і основний метаболіт необоротно зв'язуються з білками плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Цей зв'язок залишається ненасиченим in vitro в широких межах концентрацій. Після прийому внутрь14С-міченого клопідогрелу близько 50% прийнятої дози виділяється із сечею і приблизно 46% з калом протягом 120 год. T1/2 основного метаболіту становить 8 год. У порівнянні зі здоровими добровольцями молодого віку концентрація в плазмі крові основного метаболіту значно вища у літніх пацієнтів (у віці 75 років і старше), при цьому не відзначається змін агрегації тромбоцитів та часу кровотечі. При тяжких захворюваннях нирок (КК 5-15 мл/хв) концентрації основного метаболіту в плазмі крові нижчі, ніж при захворюваннях нирок середньої тяжкості (КК 30-60 мл/хв) та у здорових добровольців. Хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів зменшувався порівняно з таким у здорових добровольців, час кровотечі збільшувався так само, як і у здорових добровольців.Показання до застосуванняПрофілактика тромботичних ускладнень у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом або оклюзією периферичних артерій. У комбінації з ацетилсаліциловою кислотою для профілактики тромботичних ускладнень при гострому коронарному синдромі: з підйомом сегмента ST за можливості проведення тромболітичної терапії; без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q), у т.ч. у пацієнтів, що піддаються стентуванню. Профілактика тромботичних та тромбоемболічних ускладнень, включаючи інсульт, при фібриляції передсердь (миготливої аритмії) за наявності, як мінімум, одного фактора ризику судинних ускладнень, відсутності можливості прийому непрямих антикоагулянтів та наявності низького ризику розвитку кровотечі (в комбінації).Протипоказання до застосуванняГостра кровотеча (в т.ч. при пептичній виразці або внутрішньочерепний крововилив), тяжка печінкова недостатність, вагітність, період лактації (грудне вигодовування), дитячий та підлітковий вік до 18 років, підвищена чутливість до клопідогрелу.Вагітність та лактаціяАдекватних та строго контрольованих клінічних досліджень безпеки застосування клопідогрелу при вагітності не проводилося. Застосування можливе лише у випадках нагальної потреби. Невідомо, чи виділяється клопідогрел з грудним молоком у людини. За необхідності застосування в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування. В експериментальних дослідженнях на тваринах при застосуванні клопідогрелу в дозах 300-500 мг/кг/добу не виявлено тератогенної дії та негативного впливу на фертильність та розвиток плода. Встановлено, що клопідогрел та його метаболіти виділяються з грудним молоком.Побічна діяЗ боку системи згортання крові: часто - кровотечі; нечасто – збільшення часу кровотечі. З боку травної системи: дуже часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, біль у животі, диспепсія; нечасто - виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, блювання, нудота, запор, здуття живота; рідко – заочеревинний крововилив; дуже рідко – шлунково-кишкова кровотеча та заочеревинний крововилив зі смертельним наслідком, панкреатит, коліт (включаючи неспецифічний виразковий коліт або лімфоцитарний коліт), стоматит, гостра печінкова недостатність, гепатит, відхилення від норми показників функції печінки. З боку системи кровотворення: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи важку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія. З боку нервової системи: нечасто – внутрішньочерепний крововилив (було повідомлено про декілька випадків зі смертельним результатом), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко – порушення смакового сприйняття, галюцинації, сплутаність свідомості. З боку органів чуття: нечасто – очні крововиливи (кон'юнктивальні, у тканині та сітківку ока); рідко – вертиго. З боку серцево-судинної системи: дуже рідко – васкуліт, зниження артеріального тиску. З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровотеча з дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиційна пневмонія. З боку імунної системи: дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції. З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – підшкірні синці; нечасто - висип, свербіж, пурпура (підшкірний крововилив); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема); ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, екзема, плоский лишай. З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко – крововилив у м'язи та суглоби, артрит, артралгія, міалгія. З боку сечовивідної системи: нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, збільшення концентрації креатину в крові. Інші: часто – кровотеча з місця пунктування судин; дуже рідко – лихоманка.Взаємодія з лікарськими засобамиПри одночасному застосуванні з НПЗЗ (в т.ч. напроксеном) підвищується ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч. При одночасному застосуванні з ацетилсаліцилової кислотою можливе посилення антиагрегантної дії. Оскільки клопідогрел може інгібувати активність ізоферменту CYP2C9, при одночасному застосуванні з препаратами, що метаболізуються за участю даного ізоферменту (в т.ч. з фенітоїном, толбутаміном) не можна виключити підвищення їх концентрацій у плазмі крові.Спосіб застосування та дозиПриймають внутрішньо 1 раз на добу. Початкова та підтримуюча доза – 75 мг на добу. Доза навантаження - 300 мг на добу. Схема застосування залежить від показань та клінічної ситуації.Запобіжні заходи та особливі вказівкиЗ обережністю застосовують клопідогрел при підвищеному ризику кровотеч внаслідок травми, оперативних втручань, порушення системи гемостазу. При планованих хірургічних втручаннях (якщо антиагрегантна дія небажана) клопідогрел слід відмінити за 7 днів до операції. З обережністю застосовують клопідогрел у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, при яких можливе виникнення геморагічного діатезу. З появою симптомів надмірної кровоточивості (кровоточивість ясен, менорагії, гематурія) показано дослідження системи гемостазу (час кровотечі, кількість тромбоцитів, тести функціональної активності тромбоцитів). Рекомендується регулярний контроль показників лабораторних функціональної активності печінки. З обережністю застосовувати одночасно з варфарином, гепарином, НПЗЗ, тривало - з ацетилсаліцилової кислотою, т.к. наразі остаточно не встановлено безпеки такого застосування. В експериментальних дослідженнях не виявлено канцерогенної та генотоксичної дії. Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами Не встановлено вплив клопідогрілу на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами.Умови відпустки з аптекЗа рецептомВідео на цю тему